医药生物行业:PD-1单抗适应症按照标志物进行分类,精准医疗的里程碑事件

2017年5月23日,FDA批准默沙东PD-1单抗Keytruda用于治疗带有微卫星序列不稳定(MSI)或DNA错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤发病部位,而是依照肿瘤生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,是精准医疗的里程碑事件。

    中泰医药事件解读:

    1. MSI与dMMR:在癌症病人中,往往伴随着高频率的微卫星序列不稳定(MSI)。导致HNPCC病人微卫星序列不稳定的最主要因素,是由于DNA错配修复(MMR)系统中一个或者多个蛋白组分的缺失,造成DNA错配修复(MMR)体系缺失。DNA错配修复系统识别在DNA复制过程中产生的碱基错配并进行修复,错配修复系统的缺失会导致细胞DNA突变频率增加。第一个被发现的与MSI相关的肿瘤,是遗传性非息肉性结肠直肠癌(HNPCC)。在所有的结肠直肠癌病人中,大约有15%的病人表现出微卫星序列不稳定。微卫星序列不稳定还经常与子宫内膜、皮肤、大脑、胃、小肠的恶性肿瘤以及卵巢癌相关。

    2. PD-1单抗对于dMMR肿瘤有更好的疗效。在一项Keytruda治疗转移性肿瘤的II期临床试验中,37位病人根据DNA错配修复是否缺失,被分为MMR未缺失的结直肠癌、dMMR结直肠癌和dMMR非结直肠癌三组。

    在dMMR结直肠癌组,Keytruda ORR为40%,PFS比例78%;在dMMR非结直肠癌组,Keytruda ORR为71%,PFS比例67%;两组dMMR患者均显著优于MMR未缺失的结直肠癌患者(ORR为0%,PFS比例11%)。

    MMR未缺失的结直肠癌患者无进展生存期中位数为2.2个月、总生存期中位数为5个月,显著低于dMMR患者(试验过程没有达到相应指标)。

    全外显子测序结果表明,dMMR组平均每个肿瘤拥有1782个体细胞突变,而MMR未缺失组每个肿瘤仅拥有73个体细胞突变(P=0.007);高体细胞突变比例与延长疾病无进展生存期正相关(P=0.02)。

    3. PD-1单抗对于dMMR肿瘤可能的作用机制。

    A:dMMR肿瘤突变率更高、免疫系统可识别的抗原更多,T细胞介导的抗肿瘤免疫效果更强;

    B:dMMR会激活相关信号通路,增强肿瘤微环境的炎症反应;

    C:dMMR会造成细胞应激(cellular stress),可能会增强T细胞或NK细胞的聚集效应和肿瘤识别能力。

    推荐关注:关注布局PD-1单抗和免疫检查点抑制剂的恒瑞医药、君实生物、百济神州和复星医药。恒瑞医药PD-1单抗进入III期临床,并布局PDL-1和IDO等免疫治疗品种;君实生物PD-1单抗进入II期临床;百济神州PD-1单抗进入I期临床,PD-L1单抗处于临床前研究;复星医药有国内顶尖的生物药研发平台,后续PD-1、PD-L1单抗有望陆续进入临床。

    风险提示:研发失败的风险。