关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的第二轮审核问询函
的回复
保荐机构（主承销商）
（住所:山东省济南市经七路86号）
二〇二三年九月
关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请
文件的第二轮审核问询函的回复北京证券交易所:
贵所于2023年8月24日出具的《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的第二轮审核问询函》（以下简称“问询函”）已收悉，中泰证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”）作为北京诺思兰德生物技术股份有限公司（以下简称“诺思兰德”、“发行人”或“公司”）向特定对象发行股票的保荐机构（主承销商），会同发行人及发行人律师北京海润天睿律师事务所（以下简称“发行人律师”）和申报会计师中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”）等相关各方，本着勤勉尽责、诚实守信的原则，就问询函所提问题逐项进行认真讨论、核查与落实，并逐项进行了回复说明。如无特别说明，本回复中使用的简称或名词释义与《北京诺思兰德生物技术股份有限公司2023年度向特定对象发行股票募集说明书》（以下简称“募集说明书”）一致。本回复中若出现总计数尾数与所列数值总和尾数不符的情况，均为四舍五入所致。本回复报告中的字体代表以下含义:
| 黑体 | 反馈意见所列问题 |
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目录
问题1.关于未按要求回复首轮问询相关事项................................................................................4
问题1.关于未按要求回复首轮问询相关事项
（1）问询回复遗漏最近一期研发支出相关内容。根据申请文件，①2022年NL003试验材料费用627.77万元，较2021年35.96万元增加591.81万元，回复称主要受突发公共卫生事件的影响，NL003项目临床试验进度延后时间较长，公司前期委托生产的临床样品临近有效期，公司委托生产、使用临床样品数量较多，导致公司材料费用增加。②发行人以2021年、2022年及2023年1-3月份财务数据申报，但问询回复中未包含2023年1-3月份相应数据。请发行人：
①说明试验材料费用与报告期各期入组人数、试剂用量、有效期的匹配关系，结合主要试验材料供应商基本情况、采购单价及总额、试验材料成本归集等，说明试验材料费用发生是否真实、准确。②说明前次问询回复未涵盖完整报告期的原因并予以更正。③根据2023年半年度报告的相关情况，更新申请文件。
（2）未回复说明股票期权行权情况即更改募集说明书。根据申请文件及上市公司公告，上市公司审核期间存在股权激励计划预留部分股票期权行权的情形，上市公司股本总额增加104.97万元。请发行人：①说明上市公司截至问询回复日的总股本、上市公司已行权与尚未行权的股权激励计划股票期权总额，上市公司本次发行实施前是否存在其他股本总额变动的可能性及具体情形。②结合股权激励计划对发行人总股本的影响，说明股权期权行权及其他股权激励计划是否影响上市公司本次发行完成后的实际控制人控制权稳定性。③补充披露股票期权行权、股权激励计划对本次发行的影响。
（3）NL003项目产业化必要性论证不充分。根据申请文件及问询回复文件，募集资金主要用于NL003项目产业化。NL003项目II期临床试验结果显示，NL003对静息痛和溃疡有明显的治疗作用，但其安全性和有效性仍需要III期临床试验的进一步验证。请发行人：①补充说明确定NL003项目能否研发成功的主要参数、指标及试验结果，及前述参数、指标、试验结果报告期内及期后是否存在未达预期的情形；NL003项目各阶段入组人数情况、是否符合相关规定，是否存在需要增加入组人数或新增其他试验程序的情形，是否存在因前述情况导致研发进度延期的风险，如是，请在募集说明书等信息披露文件中补充揭示风险。②说明发行人是否无法判断NL003项目能否研发成功，如是，说明募集
资金用于厂房建设等产业化项目是否具有实施必要性、募投项目设计是否谨慎、募集资金规模测算是否合理，发行人是否具有其他应对措施维持上市公司持续经营能力。③说明是否存在简单以风险揭示的方式替代客观解释说明的情形，在前次问询回复基础上，结合NL005项目近期出现的研发效果不及预期的情形，进一步分析说明目前发行人NL003产品是否已经存在或在可预见的未来，存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制，说明发行人是否具备NL003商业化的研发能力、前次盈亏平衡点的测算是否审慎。
请保荐机构核查并发表意见，请申报会计师核查问题（1）并发表明确意见，请发行人律师核查问题（2）并发表明确意见。
回复：
一、问询回复遗漏最近一期研发支出相关内容
（一）说明试验材料费用与报告期各期入组人数、试剂用量、有效期的匹配关系，结合主要试验材料供应商基本情况、采购单价及总额、试验材料成本归集等，说明试验材料费用发生是否真实、准确
1、报告期内，发行人NL003项目材料费用与报告期各期入组人数如下：
| 项目 | 2023年1-6月 | 2022年 | 2021年 |
| 试验材料（万元） | 64.64 | 627.77 | 35.96 |
| 其中：NL003样品制剂（万元） | 17.58 | 529.52 | 0.00 |
| NL003临床试验基础用药（万元） | 40.80 | 67.88 | 14.59 |
| 其他试剂耗材、低值易耗品等（万元） | 6.26 | 30.37 | 21.37 |
| 各期入组人数（个） | 169 | 142 | 99 |
注1：NL003临床试验基础用药为公司购买的提供给受试者使用的基础药品；注2：各期入组人数为溃疡适应症和静息痛适应症合计数量。
（
）发行人2022年试验材料发生金额较大
如上表所示，2022年NL003试验材料费用
627.77万元，较2021年
35.96万元增加
591.81万元。其中，NL003样品制剂及临床试验基础用药金额为
597.40万元，占试验材料的比重为
95.16%。报告期内，NL003样品制剂的领用包括临床试验和药学研究，其中临床试验作为各试验中心临床试验样品供受试者使用；药学研究主要用于NL003样品制
剂的稳定性研究，公司根据《临床试验用药品（试行）》和《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》的规定，结合公司NL003产品的具体情况，制定NL003产品稳定性研究试验方案，对NL003产品的稳定性进行研究。
2022年NL003样品制剂及临床试验基础用药金额较大，主要原因如下：1）公司NL003样品制剂及临床试验基础用药一旦领用即成为沉没成本，实践中无法收回再次使用，根据会计处理的谨慎性原则，公司于领用时一次计入费用。2021年NL003样品制剂已在2020年领用，相关费用已确认至2020年研发费用，导致2021年NL003样品制剂金额为0.00万元。2）2020年4月公司委托江苏耀海生物制药有限公司（以下简称“江苏耀海”）生产NL003样品制剂，样品制剂有效期为两年，有效期至2022年3月。原计划可以满足III期临床试验使用，但受突发公共卫生事件的影响，NL003进度不及预期。鉴于药品已临近有效期，已无法满足临床试验和产品的稳定性研究的需求，公司再次委托江苏耀海补充生产NL003样品制剂用于临床试验以及产品稳定性研究，并于2022年2月起开始使用新生产的样品制剂。2022年公司因临床试验、药学研究等实际领用NL003样品制剂确认研发费用529.52万元，导致当年研发费用中NL003样品制剂金额较大。
如上所述，公司2020年4月委托生产的NL003样品制剂于2022年3月到期，并在临近到期前即2022年2月开始使用新生产的NL003样品制剂，符合公司实际情况，与试验进度及报告期各期试验材料费用具有匹配关系。但由于公司NL003样品制剂在领用时一次确认为研发费用，确认研发费用时尚未提供给受试者使用，因此NL003样品制剂与受试者报告期各期入组进度、入组人数匹配性不强。
（2）报告期各期试验材料费用与试剂用量匹配性分析
报告期内，公司仅在2022年委托江苏耀海生产了一批NL003样品制剂，其使用情况如下：
| 项目 | 数量（盒） | 研发费用金额（万元） | |
| 1.生产数量/金额 | 1,891.33 | -- | |
| 2.使用数量/金额 | 2022年使用 | ||
| 其中：临床试验领用 | 724.00 | 231.46 | |
| 药学研究领用 | 932.33 | 298.06 | |
| 小计 | 1,656.33 | 529.52 | |
| 项目 | 数量（盒） | 研发费用金额（万元） | |
| 2023年1-6月使用 | |||
| 其中：临床试验领用 | 55.00 | 17.58 | |
| 药学研究领用 | |||
| 小计 | 55.00 | 17.58 | |
| 合计 | 1,711.33 | 547.10 | |
| 3.2023年6月末结余数量/金额 | 180.00 | -- | |
报告期内，在委托生产NL003样品制剂时，公司综合考虑NL003样品制剂的用途、运输过程的损耗、高温等因素的影响，委托江苏耀海生产NL003样品制剂1,891.33盒。
如上表所示，公司NL003样品制剂主要用于NL003临床试验、药学研究。临床试验样品领用方面，每位受试者整个试验周期理论用量为1盒（12支）。根据试验方案设定，两个适应症共需完成入组540例。由于多中心临床试验存在各中心间入组快慢不均、入组速度无法预估、试验中心入组例数最终不一定会满足合同签约例数等情况，为了加快试验的入组进程，公司在试验方案设定入组人数标准（540例）基础上扩大确定各中心的入组人数并签订临床试验协议，各中心根据实际情况竞争入组，受试者总数达到试验方案设定入组人数时各中心均停止入组。为充分保障各中心在入组顺利情况下可能的用药需求，按照临床试验协议签订的受试者总人数874例，扣除使用前批试验用样品制剂的人数176例，本批次的受试者的理论样品制剂领用量为698盒。NL003项目III期临床试验采取“多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照”的临床试验设计方案，IRTON艾而通系统（随机与药物管理系统）会测算临床试验中心样品试剂需求量以及最低安全库存，并根据各临床试验中心使用情况自动推送订单申请，公司与CRO确认发货数量后向试验中心发货。综合考虑以上因素及样品制剂在运输过程存在损耗、超温等情况，临床试验实际领用数量大于理论用量。截至2023年6月末，公司NL003项目临床试验领用样品制剂779盒（研发费用金额为249.04万元）。因此，虽然试验用NL003样品制剂与受试者报告期各期入组进度、入组人数匹配性不强，但报告期累计领用量与试验整体入组需求量具有匹配性。
药学研究领用方面，公司药学研究包括NL003样品的稳定性研究、滤器、储液袋相容性研究及学术研究等，其中主要用于NL003产品的稳定性研究。公司根据NL003产品稳定性研究试验方案及实际需要，对NL003产品的稳定性、
滤器、储液袋相容性进行研究。2022年研发部门领用932.33盒（研发费用金额为298.05万元）用于药学研究。
2、结合主要试验材料供应商基本情况、采购单价及总额、试验材料成本归集等，说明试验材料费用发生是否真实、准确
（1）主要试验材料供应商基本情况
NL003试验材料主要为NL003样品制剂及临床试验基础用药。公司NL003样品制剂通过CMO的方式委托江苏耀海生产；NL003临床试验基础用药主要从北京圆心妙手大药房有限公司（以下简称“圆心大药房”）采购，主要供应商的基本情况如下：
| 序号 | 公司名称 | 公司简介 | 资质/经营范围 | 基本信息 |
| 1 | 江苏耀海 | 微生物表达体系CDMO服务提供商，业务聚焦在重组蛋白/多肽、纳米抗体、基因治疗、新型重组疫苗等领域；目前已为包括人福医药、天士力集团、君盟生物、亚宝药业、诺思兰德等多家上市企业提供了CDMO服务。 | 营业执照（经营范围包括生物工程产品生产）；药品生产许可证（治疗用生物制品） | 成立于2010年8月18日，注册资本：20,431.20万元人民币 |
| 2 | 圆心大药房 | 圆心大药房是圆心科技旗下药店连锁品牌，目前在中国66个主要城市已建立了200多家院边及DTP药房，与2000多家国内外药企合作，服务覆盖26000多种药品，包含新特药300多种，其中靶向药和免疫药品100多种。同时，圆心大药房已建立了妙手商城等线上电商平台。 | 经营范围包括生物工程产品生产药品零售、卫生用品和一次性使用医疗用品生产 | 成立于2009年8月3日，注册资本：500.00万元人民币 |
注：主要供应商的资料来源于天眼查及其官网。
（
）公司单位材料成本及费用总额
报告期内，公司NL003样品制剂及临床试验基础用药的数量、单位成本及费用总额如下：
单元：万元、盒、元/盒
| 药品 | 2023年1-6月 | 2022年 | 2021年 | ||||||
| 数量 | 单位成本 | 总金额 | 数量 | 单位成本 | 总金额 | 数量 | 单位成本 | 总金额 | |
| NL003样品制剂 | 55 | 3,196.95 | 17.58 | 1,656.33 | 3,196.95 | 529.52 | |||
| 贝前列素钠片 | 5,890 | 50.44 | 29.72 | 9,750 | 51.41 | 50.12 | 2,220 | 52.55 | 11.67 |
| 药品 | 2023年1-6月 | 2022年 | 2021年 | ||||||
| 数量 | 单位成本 | 总金额 | 数量 | 单位成本 | 总金额 | 数量 | 单位成本 | 总金额 | |
| NL003样品制剂 | 55 | 3,196.95 | 17.58 | 1,656.33 | 3,196.95 | 529.52 | |||
| 复方利多卡因乳膏 | 530 | 45.13 | 2.39 | 335 | 45.13 | 1.51 | 600 | 48.67 | 2.92 |
| 西洛他挫片 | 1,900 | 45.76 | 8.69 | 3,550 | 45.76 | 16.25 | |||
| 总计 | 58.38 | 597.40 | 14.59 | ||||||
如上表所示，报告期内，公司委托江苏耀海生产NL003样品制剂用于临床试验及药学研究；公司的基础用药主要为贝前列素钠片、复方利多卡因乳膏和西洛他挫片，主要用来改善慢性动脉闭塞症引起的下肢缺血性症状及注射样品前局部麻醉。
（3）试验材料的成本归集
NL003样品制剂采用委托方式进行生产，具体情况如下：公司委派专业技术人员进行关键环节的把控，并提供主要原料，委托第三方进行生产。样品制剂生产成本内容包含公司委派人员的薪酬、原料费用及加工费。其中人员薪酬归集公司派驻的与样品制剂生产直接相关人员的薪酬；原料费用归集委托生产过程中从公司实际领用的原料费用；加工费归集应付给受托方的费用，主要包括受托方生产车间使用费、样品检测费用等。
公司采购的基础用药、其他试剂耗材、低值易耗品等商品不涉及生产加工过程，其成本为公司的采购成本。
综上，公司2022年NL003试验材料费用发生额较大且同比增加较多主要受公司研发费用确认政策及NL003样品制剂有效期的影响。虽然报告期各期NL003样品制剂费用与受试者入组进度、入组人数匹配性不强，但报告期试验用样品制剂累计领用量与试验整体入组需求量具有匹配性。报告期内，公司按需向主要供应商委托生产、采购试验材料，并按照上述方法归集试验材料成本，并在领用时确认研发费用。公司试验材料成本归集完整，相关费用真实、准确。
（二）说明前次问询回复未涵盖完整报告期的原因并予以更正
前次问询回复未涵盖完整报告期主要原因：前次问询函内容主要是比较2021年、2022年的数据差异及其原因，考虑到公司2023年1-3月研发费用发生额较小，且与2021年、2022年两个完整的会计年度数据不具有可比性。发行人
已在《诺思兰德及中泰证券关于第一轮问询的回复（2023年半年报财务数据更新版）》对相关事项予以更正。
（三）根据2023年半年度报告的相关情况，更新申请文件发行人已根据2023年半年度报告的相关情况，更新了申请文件，相关内容详见《募集说明书（修订稿）》《诺思兰德及中泰证券关于第一轮问询的回复（2023年半年报财务数据更新版）》等文件。
二、未回复说明股票期权行权情况即更改募集说明书发行人于2023年7月3日提交本次发行申请文件，在提交申请文件后的审核期间存在股票期权行权的情形，导致股本总额增加104.97万元。因此，发行人于2023年8月11日提交第一轮问询回复相关文件时根据变更后的股本总额更新了募集说明书相关内容，并以此作为本次发行前的持股情况。针对股票期权行权、股权激励计划等对本次发行前后股本变动以及对控制权的影响具体如下：
（一）说明上市公司截至问询回复日的总股本、上市公司已行权与尚未行权的股权激励计划股票期权总额，上市公司本次发行实施前是否存在其他股本总额变动的可能性及具体情形
截至本回复出具日，公司总股本为258,767,903元。
2021年4月20日，发行人召开2021年第一次临时股东大会，审议通过了《关于<公司第一期股权激励计划（草案）>的议案》，根据《第一期股权激励计划（草案）》，本次股权激励计划分三期行权（预留部分分两期行权），本激励计划的行权考核年度为2021-2023年三个会计年度，分三个考核期，每个会计年度考核一次，公司各年度业绩指标如下：
| 行权期/解除限售期 | 公司业绩指标 |
| 第一个行权期/第一个解除限售期 | 2021年完成NL005项目IIa期临床试验入组。 |
| 第二个行权期/第二个解除限售期 | 2022年NL005项目启动IIb期临床试验并开始入组或完成NL003项目III期临床试验并提交上市申请（其中一个适应症满足即可）。 |
| 第三个行权期/第三个解除限售期 | 2023年NL003项目获得上市批准或生物工程新药产业化生产车间获得药品生产许可证。 |
第一期股权激励计划股票期权第一个行权期已于本次发行报告期内（2022年6月）行权完毕，实际行权数量46.80万份；报告期后，第一期股权激励计划股票期权第二个行权期及预留部分股票期权第一个行权期于2023年7月行权完毕，实际行权数量104.97万份，导致公司股本总额257,718,203元增加至258,767,903元。
截至目前，本次股权激励计划仅第一期股权激励计划股票期权第三个行权期及预留部分股票期权第二个行权期尚未达到行权时间，尚未行权的股票期权总额
227.95万份，对应的业绩指标为“2023年NL003项目获得上市批准或生物工程新药产业化生产车间获得药品生产许可证”。NL003项目目前仍处于受试者入组阶段，根据目前进度预计2024年递交NDA；根据生物工程新药产业化建设进度，生产车间无法于2023年获得药品生产许可证，即股票期权尚未行权部分对应的业绩指标无法完成，激励对象未来将不得行权。
同时，发行人本次发行实施前不存在送股、资本公积金转增股本、缩股等计划，因此本次发行实施前不存在其他股本总额变动的可能性。
（二）结合股权激励计划对发行人总股本的影响，说明股权期权行权及其他股权激励计划是否影响上市公司本次发行完成后的实际控制人控制权稳定性
1、2023年7月股票期权行权对发行人控制权稳定性产生的影响
截至2023年6月30日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山持有公司36,566,730股股份，占公司总股本的14.19%；许日山持有公司29,325,957股股份，占公司总股本的11.38%；许松山和许日山为兄弟关系，为一致行动人，两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的25.57%，为公司共同控股股东及实际控制人。
2023年7月，公司第一期股权激励计划股票期权第二个行权期及预留部分股票期权第一个行权期行权完毕，实际行权数量104.97万份，导致公司股本总额增加104.97万元，结合发行方案中本次发行股票的数量上限30,000,000股（含本数）测算，行权前后及发行前后前五大股东持股变动情况如下：
| 序号 | 股东名称/姓名 | 本次发行前、行权前（2023年6月末） | 本次发行前、行权后（2023年8月末） | 本次发行后 |
| 持股数量（股） | 持股比例（%） | 持股数量（股） | 持股比例（%） | 持股数量（股） | 持股比例（%） | ||
| 1 | 许松山 | 36,566,730 | 14.1886 | 36,566,730 | 14.1311 | 36,566,730 | 12.6630 |
| 2 | 许日山 | 29,325,957 | 11.3791 | 29,325,957 | 11.3329 | 29,325,957 | 10.1555 |
| 3 | 聂李亚 | 17,675,951 | 6.8586 | 17,675,951 | 6.8308 | 17,675,951 | 6.1212 |
| 4 | 许成日 | 15,532,008 | 6.0267 | 15,532,008 | 6.0023 | 15,532,008 | 5.3787 |
| 5 | 李相哲 | 10,360,066 | 4.0199 | 10,308,457 | 3.9837 | 10,308,457 | 3.5698 |
| 其他股东 | 148,257,491 | 57.5271 | 149,358,800 | 57.7192 | 179,358,800 | 62.1118 | |
| 合计 | 257,718,203 | 100.0000 | 258,767,903 | 100.0000 | 288,767,903 | 100.0000 | |
如上表所示，本次股权激励行权登记完成后，公司的实际控制人许松山、许日山先生的合计直接持股比例由25.57%下降为25.46%，未对公司控股股东、实际控制人控制权稳定性产生重大不利影响。
同时，根据测算，本次发行完成后公司的实际控制人许松山、许日山先生的合计直接持股比例由25.46%下降为22.82%，虽然不足50%，但二人在报告期内一直分别担任董事长兼总经理、董事职务，能够对公司的股东大会和董事会决议以及重大经营决策事项产生重大影响，发行人历次董事会决议、股东大会决议、重大事项决策，在行使有关股东权利及董事权利时二人均保持一致。报告期内历次股东大会审议事项均以超过90%比例高票通过。同时由于发行人的股权结构比较分散，其他持股比例超过5%的股东聂李亚、许成日之间不存在关联关系或一致行动关系，前五大股东均不参与发行人本次发行，故本次发行完成后，前五大股东所持有发行人的股份数量将同比例稀释，因此，本次发行后许松山、许日山依其合计持有的发行人股份所享有的表决权依然足以对发行人股东大会的决议产生重大影响，即本次发行不会导致公司的控制权发生变化，不会对发行人控制权稳定性产生重大不利影响。
2、尚未行权的股票期权及其他股权激励计划后续对发行人控制权稳定性产生的影响
如上文所述，股权激励计划尚未行权部分对应的业绩指标将无法完成，激励对象未来将不得行权。
同时公司目前实行的股权激励计划还包括限制性股票，根据《第一期股权激
励计划（草案）》，本激励计划授予的限制性股票分为三个解限售期，其中第一、二个解限售条件已达成并完成解除限售，尚未解除限售部分对应的业绩指标与股票期权第三个行权期相同。由于第三个解限售条件将无法达成，根据约定，公司未满足业绩指标的，所有激励对象对应考核当年计划可解除限售的限制性股票均不得解除限售，由公司回购注销。2021年4月20日，公司向激励对象授予限制性股票，由于第三个解限售期解除限售期间为自首次授予日起36个月后的首个交易日起至首次授予日起48个月内的最后一个交易日当日止，即2024年4月20日起至2025年4月19日止，因此注销限制性股票事项将在2024年4月20日之后进行，不会对本次发行产生影响。不考虑其他因素，后续限制性股票注销将导致许松山持股数量减少70,000股，公司总股本减少602,000股，经测算，注销后公司实际控制人许松山、许日山先生的合计直接持股比例将由22.82%上升至22.84%，不会对公司控股股东、实际控制人控制权稳定性产生重大不利影响。
除此之外，公司未有其他股权激励计划，因此不存在本次发行完成后对公司控股股东、实际控制人控制权稳定性产生影响的股权期权行权情形或其他股权激励计划。
（三）补充披露股票期权行权、股权激励计划对本次发行的影响
发行人已在募集说明书“第五节关于本次发行对公司影响”之“五、本次发行前后上市公司控制权变动情况”中补充披露了股票期权行权、股权激励计划对本次发行的影响。
“截至2023年6月30日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山持有公司36,566,730股股份，占公司总股本的14.19%；许日山持有公司29,325,957股股份，占公司总股本的11.38%；两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的25.57%，许松山和许日山为兄弟关系，为一致行动人。2023年7月，公司第一期股权激励计划股票期权第二个行权期及预留部分股票期权第一个行权期行权完毕，实际行权数量104.97万份，导致公司股本总额增加104.97万元，受此影响，截至本募集说明书签署日，许松山、许日山两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的比例下降至25.46%，但仍为公司共同控股股东及实际控制人。
公司尚未行权的股票期权、尚未解除限售的限制性股票将无法达成行权、解除限售条件，同时公司不存在其他股权激励计划，不会对本次发行产生影响，根据发行方案中本次发行股票的数量上限测算，本次发行完成后，许松山、许日山合计控制本公司22.82%的股份，因公司股权结构比较分散，二人合计持有的发行人股份所享有的表决权足以对发行人股东大会的决议产生重大影响，仍为公司的实际控制人。
本次发行不会导致公司控股股东及实际控制人发生变化。”
三、NL003项目产业化必要性论证不充分
（一）补充说明确定NL003项目能否研发成功的主要参数、指标及试验结果，及前述参数、指标、试验结果报告期内及期后是否存在未达预期的情形；NL003项目各阶段入组人数情况、是否符合相关规定，是否存在需要增加入组人数或新增其他试验程序的情形，是否存在因前述情况导致研发进度延期的风险，如是，请在募集说明书等信息披露文件中补充揭示风险
1、补充说明确定NL003项目能否研发成功的主要参数、指标及试验结果，及前述参数、指标、试验结果报告期内及期后是否存在未达预期的情形
NL003项目已完成I、II期临床试验，目前正在开展III期临床试验。III期临床试验是新药临床研究阶段的关键性试验，根据《药品注册管理办法》并参考ICH（E8）对于药物临床试验的相关定义，III期临床试验为确证性临床试验，其研究目的为确证药物疗效、评估药物的风险与获益，即在I、II期临床研究的基础上，进一步扩大样本量，评价药物对目标适应症人群的有效性和安全性，为药物注册申请提供充分的依据。而根据《药物临床试验质量管理规范》，临床试验的科学性和试验数据的可靠性主要取决于试验设计。因此，结合NL003项目I、II期临床研究基础、III期临床试验方案设计情况，将NL003项目能否研发成功的主要参数、指标、试验结果及报告期内、期后情况，列示具体如下：
（1）与NL003能否研发成功相关的I、II期临床研究基础
通过I期临床研究，NL003用于CLI受试者的有效性、耐受性、安全性已得到初步评价。I期试验共入组21例受试者，I期试验数据显示，试验期间未发生
严重不良事件（SAE），无严重不良反应，受试者对本品的耐受性良好，NL003采用局部肌肉注射且本品为局部表达，不影响其他组织细胞，安全性较高，I期临床研究已获取进一步开展临床研究的良好依据。通过II期临床研究，NL003局部肌肉注射治疗CLI的安全性和初步有效性得到证明。II期试验共入组200例受试者，II期试验数据显示，NL003的II期临床试验期间未发生与药物有关的严重不良事件，无严重不良反应，本品局部肌肉注射治疗CLI具有良好的安全性和耐受性；II期试验数据表明，NL003对CLI的疼痛和溃疡具有良好改善作用，D180（180天）后在不服用镇痛药物前提下静息痛完全消失率可达56.25%，溃疡完全愈合率可达66.67%，均显著高于安慰剂组，II期临床研究为进一步开展III期临床试验提供了指导意义结论及有力佐证。
（2）与NL003能否研发成功相关的试验方案设计及主要参数、指标、试验结果
NL003的III期临床试验采用“多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照”设计，系基于国家药品监督管理局对临床试验方案设计的技术要素要求进行的科学严谨设计；III期试验设计整体沿用II期设计思路并基于II期临床研究取得的结论进行了进一步优化，III期试验的有效性终点评价指标系依据III期临床试验批件的意见进行设定，以取得确证性强、监管部门认可度高的试验结论，为药物注册申请提供充分的依据。结合NL003的II期临床试验设计及结论，与NL003能否研发成功相关的主要参数、指标情况具体如下：
| 主要参数/指标 | II期临床试验 | III期临床试验 | |
| 试验目的 | 初步评价NL003局部肌肉注射治疗CLI的安全性和有效性 | 评价NL003局部肌肉注射治疗CLI的安全性和有效性 | |
| 试验设计 | 试验类型/范围 | 多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 | 与II期一致 |
| 试验分组 | 试验药组-低剂量（4mg/次）试验药组-中剂量（6mg/次）试验药组-高剂量（8mg/次） | 试验药组-高剂量（8mg/次）该给药剂量（8mg/次）为II期试验结论的推荐用药剂量 | |
| 对照组-氯化钠生理盐水注射液（4ml/次） | 与II期一致 | ||
| 给药方式 | 试验药：注射液2mg/1ml/支；局部 | 与II期一致 | |
| 肌肉注射，每次取4支药物，室温融化，每支用3ml生理盐水稀释，间隔14天，共给药3次 | |||
| 安慰剂组：注射液1ml/支；局部肌肉注射，每次取4支药物，室温融化，每支用3ml生理盐水稀释，间隔14天，共给药3次 | 与II期一致 | ||
| 入选/排除标准 | 结合相关规范指导及研究者会议判断确定入选及排除具体标准 | 基本沿用II期试验设计：①根据适应症细化入排标准，按照CLI静息痛（Rutherford4级）、溃疡（Rutherford5级）受试者分别入组②基于II期试验结论对入排标准进行了优化，使得入组标准更科学、入组受试者更具均衡可比性，保障更高试验样本质量 | |
| 试验人数 | 200例（溃疡与静息痛患者） | 540例（溃疡适应症240例，静息痛适应症300例） | |
| 主要终点指标及试验结果 | 安全性 | 不良事件（实验室检查、注射位点观察等） | 与II期一致 |
| II期临床试验期间未发生与药物有关的严重不良事件，无严重不良反应，本品局部肌肉注射治疗CLI具有良好的安全性和耐受性 | 根据截至本回复出具日的现有盲态数据显示，试验期间尚未观察到与试验药物相关的严重不良事件。 | ||
| 有效性 | D180疼痛VAS评分与基线值的改变 | D180疼痛完全消失率 | |
| II期试验数据已验证，D180高剂量组的疼痛完全消失率显著优于安慰剂组（p＜0.05） | III期试验尚未揭盲，因此暂无法获知试验药物与安慰剂相比在有效性方面的差异。关于该III期评价指标：①该指标设定基于III期临床试验批件意见，对于NL003有效性的确证性更强、认可度更高；②该指标已经获得II期临床试验验证 | ||
| D180溃疡面积与基线值的改变 | D180溃疡完全愈合率 | ||
| II期试验数据已验证，D180高剂量组的溃疡完全愈合率显著优于安慰剂组（p＜0.05） | III期试验尚未揭盲，因此暂无法获知试验药物与安慰剂相比在有效性方面的差异。关于该III期评价指标：①该指标设定基于III期临床试验批件意见，对于NL003有效性的确证性更强、认可度更高；②该有效性终点指标已经获得II期临床试验验证 |
（3）前述参数、指标、试验结果报告期内及期后情况基于上述可知，NL003的III期临床试验设置的主要终点指标分为安全性评
价指标、有效性评价指标。截至本回复出具日，上述指标、相关试验结果在报告期内及期后未发生未达预期的情形：
①安全性评价指标及试验结果I、II期临床试验已经对NL003的安全性进行初步验证，已完成的I、II期试验入组受试者已达221例，前期试验结果表明NL003具备良好的安全性。根据NL003的III期临床试验方案，III期试验设置评价药物安全性指标沿用I、II期临床试验的思路，未超出I、II期临床试验的评价范围，其不确定性较小。NL003目前仍处于III期临床试验的入组及访视阶段，暂无法获知试验药物与安慰剂相比在安全性方面的差异，但根据截至本回复出具日的现有盲态数据，III期临床试验溃疡适应症已完成全部受试者入组，静息痛入组进度已超过85%，试验期间尚未观察到与试验药物相关的严重不良事件，基于现有数据认为NL003的安全性风险总体可控，不存在报告期内及期后未达预期的情形。
②有效性评价指标及试验结果已完成的本品I期、II期临床试验结果表明，NL003对CLI的疼痛和溃疡具有良好的改善作用，II临床试验结果符合NL003具备有效性的预期。根据NL003的III期临床试验方案，III期试验设计整体沿用II期临床试验的思路，其中，试验类型/范围、给药方式与II期试验完全一致；试验分组、入选/排除标准与II期试验基本一致，变化部分为基于II实验数据进行的择优调整（主要包括选取II期试验结论的推荐用药剂量（8mg/次）作为给药剂量、入排标准根据II期试验总结进行了调整，使得入组标准更科学、入组受试者更具均衡可比性，保障更高试验质量）。为进一步确证NL003有效性的临床意义，III期临床试验将有效性评价的主要终点指标设置为“D180疼痛完全消失率/溃疡完全愈合率”，上述指标均已经II期临床试验验证（II期临床试验结果显示，D180试验药组（8mg/次）的疼痛完全消失率、溃疡完全愈合率显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义（P＜0.05）），在整体沿用II期试验方案思路的基础上，III期试验的重要变化为样本量的扩大，基于统计学原理，认为在其他条件保持不变情况下，样本量越大，抽样误差越小，在已有试验具有显著性差异的基础上，样本量增大，得到差异性结论的概率也会增加。
因NL003的III期临床试验采用双盲设计，目前试验尚未揭盲，因此暂无法获知试验药物与安慰剂相比在有效性方面的差异。但综合上述内容，基于NL003具备指导意义结论及佐证作用的I、II期临床试验结论、更加科学严谨的试验方案设计、确证性强且已经验证的终点指标设定以及III期试验进展情况，尚未有迹象表明NL003的有效性存在报告期内及期后未达预期的情形。
2、NL003项目各阶段入组人数情况、是否符合相关规定，是否存在需要增加入组人数或新增其他试验程序的情形，是否存在因前述情况导致研发进度延期的风险，如是，请在募集说明书等信息披露文件中补充揭示风险
根据国家药品监督管理局颁布的相关法规及指导原则，监管部门对于临床试验样本量设计的现行规定主要基于能否满足统计学检验要求的角度。根据《药物临床试验质量管理规范（2020修订）》“第六章试验方案”之“第六十八条统计通常包括：（一）确定受试者样本量，并根据前期试验或者文献数据说明理由”；根据《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，“临床试验中所需的样本量应具有足够大的统计学检验把握度，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答……样本的大小通常以试验的主要疗效指标来确定，如果需要同时考虑主要疗效指标外的其他指标时（如安全性指标或重要的次要指标），应明确说明其合理性……”。
NL003各期临床试验在实施前均已获得药物临床试验批件，即试验样本量的设定作为试验方案内容已作为临床试验申请材料报送获批。其中，NL003的I、II期临床试验均已完成，I、II期临床试验的实际入组人数分别为21例、200例，I、II期临床试验均按照方案预设的受试者样本量实施，其受试者样本量以及依据该样本取得的具有统计学意义的试验结论均已经过CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）认可，并均已获批下一阶段临床试验；NL003的III期临床试验正在开展，试验方案设计的入组人数为540例（溃疡试验240例、静息痛试验300例），试验启动前已就具体的试验方案与CDE沟通，并于CDE药物临床试验登记与信息公示平台完成临床试验方案的备案登记。按照现行有效的相关规定及指导原则，基于试验的主要疗效指标、临床上认为有意义的差值、脱落率等测算，可满足III期临床试验统计学检验要求的样本量约为300例（溃疡试验150例，静息痛试验150例），在此满足有效性评价的样本量基础上，为了更好地获
取药物确证的充分依据，最终将受试者数量放大为目前方案的540例。相较可知，III期试验方案设定的样本量已远超出满足试验方案的统计学要求的测算样本量，符合相关规定。
截至本回复出具日，NL003经备案登记的III期临床试验方案未发生变更，按照符合统计学检验需求的III期临床试验样本量设计以及现有试验执行操作流程，暂不存在需要增加入组人数或新增试验程序的情形，但NL003III期临床试验尚未完成，由于新药研发存在的固有风险，临床试验完成前仍可能因上述情形导致临床方案调整或变更，从而导致研发进度延期，发行人已于募集说明书之“七、本次发行相关特有风险的说明”之“（二）产品管线研发及商业化相关风险”做相关风险揭示，具体如下：
“1、与NL003有关的风险
公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，受突发公共卫生事件等因素影响项目研发进度不及预期。虽然公司已制定较为可行的措施，但临床试验本身存在的难度及外部环境不确定性均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；NL003作为1类生物创新药且为基因治疗药物，相关监管严格且可借鉴的成熟经验较少，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，仍存在临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等创新药研发的固有风险。
……
综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”。
（二）说明发行人是否无法判断NL003项目能否研发成功，如是，说明募集资金用于厂房建设等产业化项目是否具有实施必要性、募投项目设计是否谨慎、募集资金规模测算是否合理，发行人是否具有其他应对措施维持上市公司持续经营能力
目前NL003项目缺血性溃疡、静息痛适应症处于III期临床试验阶段，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，其临床试验本身存在的难度及外部环境不确
定性均可能给研发顺利完成带来风险，因此，虽然公司已制定较为可行的措施，但仍无法判断NL003项目能否研发成功。
1、募集资金用于厂房建设等产业化项目的必要性新药成药应具备安全、有效、质量可控和临床需求等四大要素，其中NL003项目安全性、有效性的评价详见本问题（一）的回复。药品质量是确保药物安全性和有效性的基础，为保障质量，公司已针对NL003项目制订了药品质量标准，该标准的超螺线质粒含量指标高于美国FDA的质粒质量标准，并建立了500L规模生产工艺流程以及完善的药物质量保证体系。
在临床需求方面，在目前国内尚无针对CLI的有效治愈药物的背景下，NL003与传统手术治疗比较，可实现所有给药流程均可在门诊完成，治疗方式简便，病人依从性高，在中国老龄化进程等因素影响下，预计CLI患病人数仍将持续增加，因此NL003产品存在日益增长的临床需求。
因此，虽然NL003项目III期试验尚未完成，无法确定该项目最终能否研发成功，但从药物安全、有效、质量可控和临床需求四大成药性因素综合评价，NL003研发成功率相对较高，项目开发结果可期，本次募集资金用于厂房建设等产业化项目具有实施必要性，具体如下：
（1）符合生物医药产业发展政策，填补裸质粒基因治疗产业化空白
近年来，我国政府主管部门出台了一系列政策，扶持和鼓励医药行业开展创新药品的研发和产业化。2022年5月，国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》，将生物医药产业位列四大重点发展领域之首；《“十四五”医药工业发展规划》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等政策中，对具有明显临床价值、技术水平和国际接轨的创新药物的产业化提出了鼓励和扶持。
医药健康产业是我国发展战略性新兴产业的重点方向，也是助推北京创新发展的“双发动机”之一。NL003项目是在基因治疗新思路下针对下肢缺血性疾病的无创治疗手段，目前国内尚无专业生产裸质粒基因药物的生产线，该项目研发及产业化的完成能填补国内在该类疾病基因治疗的空白，改善CLI患者截肢率、
病死率高的临床问题。发行人为北京市裸质粒基因治疗药物工程技术研究中心，当地政府一直以来积极推动裸质粒基因治疗药物NL003项目的研发，并鼓励和支持该项目研发成功后在当地实现产业化。
（2）符合公司业务战略规划，实现集研发、生产和销售一体的经营目标创新药开发及商业竞争激烈，研发技术实力和研发成果产业化的速度决定了公司未来在市场上的竞争地位。公司专注于基因治疗药物、重新蛋白质类药物和眼科用药物的研发，NL003是公司自主研发的1类生物创新药，该项目获得了国家“十一五”“十三五”重大新药创制科技重大专项的专项荣誉。NL003项目目前处于临床III期，通过对产品的技术积累及开展中试生产，公司已经建立完善的NL003生产工艺流程及产品质量标准。然而，公司现有场地及设备设施不具备GMP生产条件，未来无法满足新药商业化生产的需求。此外，随着未来公司发展规模以及在研项目数量不断增长，公司目前租用的研发及办公场地同样难以满足未来研发及日常管理工作开展的需要。
本次发行募集资金将加快实现公司产品从研发到生产的高效衔接，推动公司成为集新药研发、生产及销售于一体的综合性现代化制药企业，有利于实现公司可持续发展。
（3）保证药品质量和产量，满足临床需求，控制生产成本
生物创新药对产品质量有着较为严格的要求，对生产线的技术水平要求较高。质量可靠的商业化产品是生物创新药物完成产业化的关键步骤，是生物创新药物能够在市场上持续推广应用的基础。为确保产品的安全性及效力，必须加强基础设施建设，制定严格的质量管理体系，国家亦鼓励生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具备自行生产能力。
近年来创新药进入医保速度加快、周期大幅缩短，超过80%的新药能够在上市两年内纳入医保。NL003产品有望2025年获批上市，2027年纳入医保，产品将迎来快速放量期，NL003产品通过CMO的方式委托江苏耀海生产，其年产能仅为30万支，同时该生产线还受托生产其他产品，受其车间产能、生产排期等因素的影响，预计可用于生产NL003产能为12~15万支，最多仅可满足1~1.25万人次需求。本次募投项目建设规划年产能为120万支，预计可满足10万人次治疗需求。
若公司不能提前进行产业化项目的规划和建设，产能不足将成为制约公司未来市场发展的瓶颈。
同时，药品监管部门对药品生产设施有着严格的要求，同一药品不能随意变更生产线，如需变更受托生产企业，应严格按照《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则的要求，履行相应的审批手续。因此，若受托生产方无法按期排产或提高委托生产价格，公司可能短期内无法保证有效的成本控制和市场的充足供应。公司自建工厂，自己组织生产，生产计划和生产时间可控，能够有效控制生产成本，形成价格优势和竞争力。
（4）保护创新药的知识产权和技术、商业秘密
公司在自主生产线尚未建成前，NL003临床试验阶段的样品通过委托第三方完成生产。由于目前国内尚无专业生产裸质粒基因药物的生产线，公司在生产过程中采取了如下措施保障知识产权、技术、商业秘密：1）在临床样品委托生产过程中，公司委派专人负责生产制备过程，确保产品品质，原液生产主要工序的生产操作均由公司人员独立完成；2）与受托方签订保密协议。
若NL003产品获批上市时，公司产业化项目尚未建成，短期内公司仍将继续委托第三方进行生产，上述措施虽具有有效性，但是从长期来看，从保护成本支出和泄密可能性角度，自主生产较委托生产更能有效保护创新药的知识产权和技术、商业秘密。
（5）产业化项目建设周期长，规范要求高，需提前进行规划布局
虽然目前公司研发的项目尚未获得上市许可，但进展最快的NL003项目有望于2025年取得药品注册批件。根据本次募投项目建设计划，本期建设内容均为满足NL003上市前生产工艺放大与验证的必备内容，预计2024年底完工，2025年试运行。
目前，NL003产品临床III期样品生产通过CMO的方式外协完成，其生产（发酵）规模为500L，而本次募投项目设计生产（发酵）规模为2000L，需提前开展项目建设以及产品规模化生产工艺放大与验证工作，并对其进行产品质量的药学可比性研究以及GMP检查。优先建设原液车间提前开展工艺放大与验证
工作，有利于缩短自主生产转移的时间。此外，若实现自主生产还需完成质检楼、仓库装修以及制剂设备的购置及安装，按目前进度预计最早于2026年下半年才可实现自主生产。产业化项目建设周期较长，为尽快实现自主生产，产业化建设需结合研发进度提前进行规划布局。
（6）产业化项目已处于建设阶段，资金需求亟待解决本次募投项目总投资规模为21,086.47万元（包括前次公开发行时已募集资金8,044.76万元），本次拟募集资金10,427.20万元，剩余资金缺口自行解决。该项目计划建设优先满足NL003产品的生产需求，具体实施进度如下：2022年4月，公司与中建安装集团有限公司签署了《建设工程施工合同》，并于2022年5月正式开工建设。截至2023年6月末，主体工程实现全面封顶，后续将开展建筑外墙、机电安装、4#自研药车间室内装修等工作。公司在积极组织工程施工的同时，同步开展了车间工艺流程优化、生产设备选型等多项工作，以顺利实现公司NL003产品的自主生产。
截至2023年8月末，公司应付工程款3,696.72万元，产业化项目前次募集资金剩余金额2,124.88万元，无法满足后续产业化项目建设的资金需求，若短期内无法筹措到资金，可能导致项目进度延后或停滞，本次募集资金进行产业化建设具有必要性。
（7）新药产业化项目建设符合行业惯例
根据上市公司披露的公开信息，在科创板上市的同行业生物医药企业（科创板第五套标准上市）基于自身发展需求使用募集资金用于研发生产基地建设的安排较为普遍。由于产业化建设周期较长，一般在新药研发临床阶段即开始规划建设生产基地，建设内容通常为生产厂房、仓库、辅助设施等，具体如下表所示：
| 公司名称及股票代码 | 相关募投项目名称 | 建设内容 | 投资额（亿元） | 建设周期 |
| 海创药业-688302 | 研发生产基地建设项目 | 总部综合楼、国际研发中心、符合国际标准的GMP生产厂房、配套运行设施等 | 6.24 | 48个月 |
| 公司名称及股票代码 | 相关募投项目名称 | 建设内容 | 投资额（亿元） | 建设周期 |
| 亚虹医药-688176 | 药品、医疗器械及配套用乳膏生产项目 | 建立自动化生产车间及配套设施、购置先进生产和检测设备并组建相应生产团队 | 5.34 | 36个月 |
| 首药控股-688197 | 首药控股新药研发与产业化基地 | 生产厂房、质控实验室、中试楼、仓库、辅助楼等 | 7.87 | 30个月 |
| 泽璟制药-688266 | 新药研发生产中心二期工程建设项目 | 抗体药物生产厂房、办公实验综合楼、动力厂房、甲类辅料库等 | 4.25 | 36个月 |
| 君实生物-688180 | 君实生物科技产业化临港项目 | 建设原液车间、生产车间、质检车间、其他配套设施，购置国内外生产、灌装、检测等设备 | 18.00 | 54个月 |
| 康希诺-688185 | 生产基地二期建设 | 生产车间、质量中心、仓库及辅助用房建设、洁净车间装修、设备购置以及配套设施等工程内容 | 5.75 | 36个月 |
| 欧林生物-688319 | 重组金黄色葡萄球菌疫苗、AC-Hib联合疫苗及肺炎疫苗产业化项目 | 重组金葡菌疫苗生产车间、AC-Hib联合疫苗分装线以及配套公用设施、23价肺炎多糖疫苗生产车间和13价肺炎多糖结合疫苗生产车间 | 1.41 | 36个月 |
| 金迪克-688670 | 新型四价流感病毒裂解疫苗车间建设项目 | 生产车间、分包装车间、废胚无害化处理车间，以及配电站、污水处理站等公用工程及配套辅助设施 | 8.45 | 36个月 |
| 益方生物-688382 | 总部基地建设项目 | 综合办公楼、综合服务中心、厂房 | 5.10 | 21个月 |
| 荣昌生物-688331 | 生物新药产业化项目 | 抗体原液楼、抗体制剂楼、ADC楼、低架仓库、高架仓库、质检大楼、中央连廊、预留车间、动力中心、危险品库等 | 37.05 | 40个月 |
注：上述信息来源于上市公司披露的公开信息。
综上，药物研发及商业化竞争激烈，产业化速度将决定公司未来在市场的竞争地位，因新药产业化项目建设周期较长，以及委托第三方生产存在商业秘密泄露、产品质量及成本难以把控、产能受限、无法稳定市场供应等诸多风险，生物医药企业为尽快实现自主生产，普遍结合研发进度提前筹备产业化建设。临床III期为临床研究的最后一个阶段，研发成功概率相对较高，完成后即将进行药品审批和药品上市，在此阶段募集资金用于厂房建设等产业化项目符合公司实际情况和行业惯例，具有必要性。
、产业化项目设计的谨慎性
（1）产业化项目整体设计谨慎2019年12月，公司委托全球知名生物工程建筑公司韩国（株）绿十字EM公司（该公司是韩国唯一一家能够提供从咨询到设计、施工、验证和维护的全方位服务的生物公司）为公司新药产业化项目制作项目总体规划设计方案。在总体规划设计方案的基础上，公司又委托国内最大的医药健康企业中国医药集团有限公司的控股子公司中国医药集团联合工程有限公司（该公司为医药行业设计标准的编制单位，业务量连续多年稳居行业首位）开展项目详细规划和施工图设计，对规划布局进行了优化调整以符合国内建筑消防规定及解决分期施工难度较大的问题。
调整前后的规划布局及“生物工程新药产业化项目”建设内容变化如下图所示：
调整前后规划布局及募投项目建设内容变化对比图
注：1#质检楼计划用于质检、研发及综合办公；2#CMO车间计划未来用于对外提供生产、研发服务；3#仓库计划用于存货存储；4#自研药生产车间计划用于公司自研药的生产
上图中红色边框内的部分为产业化项目整体规划的内容，调整前后黄色区域分别为前次公开发行及本次募投项目“生物工程新药产业化项目”拟建设的内容，非黄色区域不是募投项目拟建设内容。
中国医药集团联合工程有限公司结合公司实际情况以及国内建筑消防相关规定对产业化项目进行了合理谨慎的优化设计，具体体现如下：1）自研药车间
包括中试车间功能：中试车间面积小且未来建成后可用于公司新药研发使用，公司将中试车间功能整合到自研药品生产车间内部，有利于降低建设成本。2）质检楼综合办公、质检、研发等多种功能：考虑到公司研发中心在海淀区、生产基地位于通州区，办公场所距离较远，管理和沟通成本较高，不利于研产销一体化发展，公司质检楼综合了办公、质检、研发、会议、餐厅及地下停车功能。3）建设独立仓库：独立的高架立体库能较好地满足后期扩产和CMO服务的各种物料存放。
综上，出于布局未来产业化项目的长远考虑，公司聘请知名专业机构进行总体设计规划，并多方论证不断优化，确保项目总体规划即能满足NL003项目生产线需求，同时符合公司可持续发展战略。公司制定了“整体设计和分项建设”的方案，在第一期优先建设NL003产品生产线的前提下，亦为后续的CMO车间及其他生产线的建设进行了总体规划布局，公司产业化项目整体设计合理谨慎。
（2）本次产业化项目建设内容设计谨慎
根据业务规划及资金安排等，公司采取“整体设计和分项建设”的方案，考虑到NL003产品预计于2024年递交NDA并有望2025年获批上市，作为发行人研发管线中成熟度最高的产品，已进入商业化前期的关键准备阶段，因此，公司计划第一期建设优先满足NL003产品的生产需求。
生物工程新药产业化项目规划布局如下：
公司生物工程新药产业化项目建设的具体分期规划如下表所示：
| 项目分期 | 建设内容 | 本次募集资金建设内容 |
| 项目建设一期 | 1#质检楼、3#仓库、4#自研药车间及其附属工程等、NL003项目生产线 | 1#质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（含装修）及其附属工程、NL003项目生产线（仅建设原液车间） |
| 项目建设二期 | 2#CMO车间及其他生产线 | __ |
公司根据实际情况和轻重缓急的原则，本次募投资金用来建设1#质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（含装修）及其附属工程，并购置安装其原液车间的设备、QC实验仪器、公用动力设备，以达到原液车间生产条件，尽早开展NL003产品上市前生产工艺放大与验证工作，加快实现NL003产品自产。本次募集资金建设内容均为满足NL003上市前生产工艺放大与验证的必备内容（不包括质检楼、仓库装修以及制剂设备的购置及安装），分步建设既能满足NL003项目产业化现阶段紧迫需求，同时尽可能降低资金投入，避免资产闲置风险。
综上，结合公司NL003产品的研发及产业化进度并考虑投资风险，公司本次生物新药产业化项目募投项目设计仅为满足NL003产品上市前生产工艺放大与验证工作的必要投入，因此本次募投项目建设内容设计合理谨慎。
（3）产业化项目产能设计谨慎
NL003的建设规划产能为120万支，按每人每疗程需要打3次，每次4针，合计12针折算，每年产品生产量仅可满足10万人左右治疗需求，结合2025年我国CLI患者可达566万人的可观市场规模，以及国内尚无竞品获批上市、临床试验阶段竞品与发行人处于相同进度阶段的情况，若NL003顺利完成研发并获批上市，其产能消化具有市场空间保障。
综上所述，本次募集资金用于厂房建设等产业化项目设计合理谨慎。
3、产业化项目募集资金规模测算的合理性
本次新药产业化项目总投资21,086.47万元，具体建设内容及预算编制依据
如下：
单位：万元
| 项目名称 | 明细项目 | 本次估算金额 | 估算依据 |
| 建筑及装修工程 | 质检楼（土建） | 4,491.00 | 委托业造价公司-北京安诚建工程造价咨询有限公司，根据已完成的项目施工图纸，依据《工程量清单项目计量规范》（2013-北京）、《北京市建设工程预算定额》（2012）、《北京建设工程造价信息》2021年本及现行相关配套计价文件进行编制 |
| 仓库（土建） | 1,874.19 | ||
| 自研药品生产车间（土建及装修） | 7,186.86 | ||
| 污水处理站 | 330.00 | ||
| 消防水池 | 43.70 | ||
| 其他配套工程 | 700.00 | ||
| 建筑及装修工程小计 | 14,625.75 | ||
| 设备购置及安装 | 原液车间工艺设备 | 2,568.69 | 设备购置及安装费用主要依据相关厂商提供的报价资料，部分设备结合市场行情价格综合测算 |
| QC实验仪器 | 1,146.40 | ||
| 公用动力设备 | 1,225.00 | ||
| 设备购置及安装小计 | 4,940.09 | ||
| 其他费用 | 项目设计费 | 280.00 | 签约合同价 |
| 建设单位管理费 | 225.35 | 依据《关于印发基本建设项目建设成本管理规定的通知》（财建[2016]504号文）八折测算 | |
| 工程造价咨询费 | 160.91 | 施工期全过程造价咨询费用，依据《北京建设工程造价咨询服务参考费用》京价协（2015）011号文八折测算 | |
| 工程监理费 | 120.00 | 依据甲方市场询价 | |
| 其他政府规费（市政配套费） | 650.00 | 住建类收费标准 | |
| 其他 | 84.37 | ||
| 其他费用小计 | 1,520.63 | ||
| 合计 | 21,086.47 | ||
（1）建筑及装修工程本项目建筑及装修工程费用为14,625.75万元，建设内容包括自研药车间、质检楼（不含装修）、仓库（不含装修）及其他附属工程等。由于公司尚未有生物工程药生产销售，首次建设涉及较多基础设施导致建筑及装修支出较大但具有必要性。本次募投项目造价预算是委托专业造价公司—北京安诚建工程造价咨询有限公司，根据已完成的项目施工图纸，依据《工程量清单项目计量规范》（2013—北京）、《北京市建设工程预算定额》（2012）、《北京建设工程造价信息》2021年及现行相关配套计价文件进行编制，包括对主要材料（钢构件、钢筋、混凝土）、辅材、人工、施工措施费、安全文明施工费、规费、税费等进行详细测算。公司就本次募投项目聘请专业的造价公司对各项支出进行了详细测算，相关支出测算合理。
建筑及装修工程投资测算依据和过程具体情况如下：
单位：万元
| 序号 | 工程名称 | 工程明细 | 单位 | 工程量 | 单价 | 本次估算金额 |
| 1 | 质检楼 | 土建工程 | ㎡ | 16,908.88 | 0.2656 | 4,491.00 |
| 装修工程 | ㎡ | —— | —— | |||
| 2 | 仓库 | 土建工程 | ㎡ | 3,941.13 | 0.4755 | 1,874.19 |
| 装修工程 | ㎡ | —— | —— | |||
| 3 | 自研药品生产车间 | 土建工程 | ㎡ | 13,281.35 | 0.3482 | 4,624.90 |
| 装修工程 | ㎡ | 0.1929 | 2,561.96 | |||
| 4 | 污水处理站 | —— | 项 | 1 | 330.00 | 330.00 |
| 5 | 消防水池 | —— | 项 | 11 | 43.70 | 43.70 |
| 6 | 其他配套工程 | 厂区电力工程 | 项 | 1 | 220.00 | 220.00 |
| 厂区道路 | 项 | 1 | 200.00 | 200.00 | ||
| 厂区景观绿化 | 项 | 1 | 100.00 | 100.00 | ||
| 其他 | —— | —— | 180.00 | |||
| 合计 | 14,625.75 |
（2）设备购置及安装本项目的设备购置及安装费用为4,940.09万元，主要用于购买原液车间工艺设备、QC实验仪器以及公用动力设备等，均为满足NL003产品上市前工艺放大与工艺验证的必备设备。上述设备购置及安装费用主要依据相关厂商提供的报价资料，部分设备结合市场行情价格综合测算，具体投资明细、测算依据如下：
单位：万元
| 序号 | 设备名称 | 本次估算金额 | 本次估算依据 |
| 1 | 原液车间工艺设备 | 2,568.69 | 原液车间工艺设备包括发酵系统1套600.00万元、前处理及配液系统1套600.00万元、层析系统3套180.00万元、超滤系统2套140.00万元、离心机1台300.00万元以及其他配套设备748.69万元，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行情）进行测算 |
| 2 | QC实验仪器 | 1,146.40 | QC实验仪器包括稳定性试验箱、恒温恒湿培养箱、HPLC（万向罩）、GC（万向罩）、湿热灭菌柜、电脑、冰柜、TOC仪、电子天平、电泳仪、凝胶成像仪、通风橱、PCR仪、VHP传递窗、集菌仪、液氮罐、马弗炉、转膜仪、自动容器具清洗机、红外检测仪、紫外分光光度计、渗透压检测仪、荧光酶标仪、通风橱、自动洗板机、荧光定量PCR仪、卡尔费休水分滴定仪、立式压力蒸汽灭菌锅、照度试验箱等，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行情）进行测算 |
| 3 | 公用动力设备 | 1,225.00 | 公用动力设备包括锅炉及辅助系统、电梯、变配电系统、工艺管道系统、压缩空气制备、纯化水机组、注射水机组、水冷螺杆机、纯蒸汽机组、冷冻水、冷却水循环系统等，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行 |
| 序号 | 设备名称 | 本次估算金额 | 本次估算依据 |
| 情）进行测算 | |||
| 合计 | 4,940.09 |
（
）其他费用本项目的其他费用为1,520.63万元，主要包括项目设计费、建设单位管理费、工程造价咨询费、工程监理费、其他政府规费及其他等。其中项目设计费依据签约合同价测算、建设单位管理费依据《关于印发基本建设项目建设成本管理规定的通知》（财建[2016]504号文）八折测算、工程造价咨询费用依据《北京建设工程造价咨询服务参考费用》京价协（2015）
号文八折测算、工程监理费依据甲方市场询价测算、其他政府规费（市政配套费）依据住建类收费标准测算。
综上，本项目的建筑装修工程、设备购置及安装、其他费用等投资系参考工程量、市场价格、第三方报价等并结合项目特点进行的合理估算，本项目募集资金测算合理。
、发行人具有其他维持上市公司持续经营能力的措施
发行人具备良好的筹集资金能力和外部融资渠道。发行人资金来源主要包括股权融资、银行贷款、政府补助以及技术转让与技术服务等。现阶段，针对资金缺口，发行人融资渠道仍主要为股权融资。除股权融资外，发行人研发及营运资金主要来源还包括银行贷款、政府补助、技术转让与技术服务以及子公司的资金支持等。
若发行人本次发行成功且募足资金，公司将会按照募集资金用途合理规划使用，本次募集资金能够满足发行人截至2024年底的各项资金需求，并可满足NL003项目完成III期临床试验并递交NDA的资金需求。若本次发行未募足或未发行成功，公司可通过包括银行贷款、政府补助及子公司资金支持获取的资金维持持续经营能力，具体如下：
（
）截至2023年
月末，公司货币资金和交易性金融资产合计为10,500.26万元（未经审计）。截至本回复出具日，公司已获得流动资金贷款授信3,000.00万元，正在申请固定资产银行贷款3,900.00万元。上述授信或银行贷款可为公司
提供较长的持续的资金支持。发行人可通过外部银行贷款结合现有货币资金、交易性金融资产，满足一定期间内营运资金需求。
（2）此外，发行人子公司汇恩兰德拥有7个眼科药物产品注册批件，另有多个品种处于注册评审、研发阶段，眼科药产品销售及CMO/CDMO收入实现稳步增长。2021年、2022年、2023年1-6月汇恩兰德净利润分别为195.74万元、
584.50万元、287.71万元，考虑到目前汇恩兰德正在实施扩充产能计划，预计业绩将持续增长，未来亦可获得部分现金流支持公司运营和研发。
（3）2021年、2022年、2023年1-6月公司取得政府补助金额分别为229.51万元、1,137.00万元、10.00万元，未来政府补助能够继续为公司持续经营尤其是研发开支提供部分资金支持。
综上，除股权融资外，发行人可通过银行贷款、政府补助等途径，解决发展过程中的资金问题。同时，随着子公司汇恩兰德盈利能力逐渐增强，亦可进一步增强公司现金流的“造血能力”，发行人采取的上述筹资途径可以维持上市公司的持续经营能力。
（三）说明是否存在简单以风险揭示的方式替代客观解释说明的情形，在前次问询回复基础上，结合NL005项目近期出现的研发效果不及预期的情形，进一步分析说明目前发行人NL003产品是否已经存在或在可预见的未来，存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制，说明发行人是否具备NL003商业化的研发能力、前次盈亏平衡点的测算是否审慎
1、说明是否存在简单以风险揭示的方式替代客观解释说明的情形
针对与NL003有关的风险，发行人于募集说明书之“七、本次发行相关特有风险的说明”之“（二）产品管线研发及商业化相关风险”的风险揭示具体情况如下：
“1、与NL003有关的风险
公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，受突发公共卫生事件等因素影响项目研发进度不及预期。虽然公司已制定较为可行的措施，但临床试验本身存在的难
度及外部环境不确定性均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；NL003作为1类生物创新药且为基因治疗药物，相关监管严格且可借鉴的成熟经验较少，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，仍存在临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等创新药研发的固有风险。
此外，临床试验的实施及上市获批还受到与临床试验机构等第三方的合作、试验所需资金筹集、主管部门审批及与监管机构沟通等诸多因素影响。由于创新药研发固有风险及审批风险，如因公司的临床进度或产品疗效不及预期无法如期获准上市，可能存在较长时间内难以实现产业化的风险。
由于目前国内基因治疗药物研发管线整体处于前期阶段，商业化程度不高，在NL003尚无同类产品上市的情况下，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程，上市初期的销售收入可能增长缓慢。同时，已有其他公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，也可能损害或延迟公司产品成功商业化的进度。
综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”
如上所述，公司针对NL003相关风险提示主要包括创新药的研发固有风险（临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等）、审批风险以及上市后商业化风险三个维度。
针对NL003作为创新药的研发固有风险，结合本题前文①问的回复内容，基于现有具备指导意义及佐证作用的I、II期临床试验结论、科学严谨的III期试验方案设计、已经验证的终点指标设定及试验进展判断，尚无迹象表明临床试验效果不及预期；同时，根据现有的I、II期试验结果以及盲态下III期临床试验数据的持续观察，NL003的安全性良好，符合预期；NL003在取得临床试验批件后启动III期临床试验，按照符合统计学检验需求的样本量设计以及现有试验执行操作流程，暂不存在需要增加入组人数或新增试验程序的情形，尚无需进行临床方案调整或变更的情形；此外，因NL003目前仍在进行III期临床试验，尚未进入上市审批及商业化阶段，审批及上市后商业化阶段存在的不确定性确属药物开发过程中的风险，亦非已有迹象表明的客观事实。
综上，公司关于NL003的风险揭示系基于新药研发固有风险的通常性提示，并非已有迹象表明的客观事实，不存在简单以风险揭示的方式替代客观解释说明的情形。
2、结合NL005项目近期出现的研发效果不及预期的情形，进一步分析说明目前发行人NL003产品是否已经存在或在可预见的未来，存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制
NL005与NL003作为发行人在研的不同项目，从药物的形态、机理、适应症及研发阶段等方面都存在较大差异，项目之间无关联性，研发效果也不具备可比性，如下所示。
| 产品名称 | NL005（注射用重组人胸腺素β4） | NL003（重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液） | |
| 适应症 | 急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI） | 严重下肢缺血性疾病（溃疡） | 严重下肢缺血性疾病（静息痛） |
| 临床试验进程 | 临床IIb期已揭盲，正在进行分析总结 | 临床III期入组及访视中，尚未揭盲 | |
| 与前期临床试验的联系 | I期试验入组为健康受试者人群，以初步证明其安全性，II期试验首次用于目标适应症受试者 | I、II期已取得显著效果，初步证明其安全性与有效性 | |
| 发病机理 | MIRI是急性心肌梗死再灌注治疗后多种复杂原因导致的病理生理改变过程，其机理尚不完全明确，可能与再灌注时较短时间内引起的氧活性自由基（ROS）的大量产生、细胞内钙离子超载、线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放、微血管阻塞（MVO）以及再灌注后也持续发生的炎症反应与细胞凋亡等诸多的因素有关，最终导致不可逆的心肌细胞死亡并加大梗死面积 | 下肢缺血性疾病是由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病 | |
| 作用机理 | NL005具有调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、缺血部位血管新生及抗纤维化等活性，与MIRI的致病机理较为吻合 | 通过在缺血部位的局部肌肉注射本品，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有血管生长作用的肝细胞生长因子（HGF）蛋白，促进血管新生，在缺血部位形成侧支循环，增加缺血部位的血流供应，以达到治疗缺血性疾病的目的 | |
| 主要终点指标 | 首次用药第5天（D5）和第90天（D90）的心肌梗死面积百分比差值 | 第180天（D180）溃疡完全愈合率 | 第180天（D180）疼痛完全消失率 |
虽然NL003临床III期仍处于入组及访视中，尚未揭盲，无法判断试验效果，但通过多种因素对比，NL003III期临床试验成功率相对较高，具体分析如下：
（1）NL003目前所处的III临床阶段成功率相对较高对于研发风险，根据PharmaIntelligence报告临床II期阶段的失败风险最高，其主要原因为I期阶段通常在小规模人群中以多剂量下观察用药耐受性及药代动力学参数等为主要目的，而在II期阶段会开始增加样本数量初步观察对于目标适应症的有效性，虽然在临床前研究过程中会通过对多种动物的疾病模型验证有效性，但无法完全模拟人体疾病的复杂因素，是否能在II期阶段重现出动物实验中获得的理想结果是药物研发过程中较大的难点之一。
NL003项目已进入III期阶段，由于II期结果较为理想，III期也基本沿用II期试验设计框架，在尽可能保持原有成功研究方法的同时进行优化并扩大样本量，相较不确定较大的II期阶段的NL005项目，NL003已获得数据更为充分，已取得的II期结果较为理想，试验方法方面更为成熟，相对的研发成功率也更高。
（2）严重下肢缺血性疾病（CLI）的发病机理明确，且与NL003药物的作用机理高度契合
NL005项目适应症急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）是多种复杂原因导致的病理生理改变过程，其机理尚不完全明确，可能与再灌注时较短时间内引起的氧活性自由基（ROS）的大量产生、细胞内钙离子超载、线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放、微血管阻塞（MVO）以及再灌注后也持续发生的炎症反应与细胞凋亡等诸多的因素有关，最终导致心肌细胞的死亡与纤维化。NL005可通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、缺血部位新生血管及组织修复功能，从而达到治疗疾病的目的。该适应症的发病机理以及药物作用机理均相对复杂，试验监测和评价指标亦相对复杂。
而下肢缺血性疾病是因动脉粥样硬化或其他原因造成的下肢供血动脉内膜增厚、管腔狭窄或闭塞，病变肢体血液供应不足，从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病。NL003通过在缺血部位的局部肌肉注射本品，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进血管新生，在缺血部位形成侧支循环，增加缺血部位的血流供应，以达到治疗缺血性疾病的目的，该类患者在严重阶段的典型临床表现为缺血性静息痛和难愈性溃疡，因此以静息痛完全消失率与溃疡完全愈合率作为试验
的主要终点指标，易于获取和判断，有利于试验开展和疗效评价。
（3）NL003本身的成药性与试验方案成熟度均相对较高NL005作为在国内外未有上市产品适应症领域的首次尝试，因适应症的机理复杂、适合评价患者人群的选定、入排标准、评价方法等方面可借鉴的学术和临床成果甚少，要验证药物的成药性需大量的探索性研究，且其目前所处的II期临床试验为首次在目标适应症患者人群中开展研究，与在健康受试者人群开展I期临床试验的区别较大，导致目前阶段试验风险进一步增加，试验结果未达到本次试验方案设定的预期。
与NL005有所不同，NL003虽国内尚无同类药物获批，但全球范围内已有一款同类型产品获批用于CLI的溃疡治疗（AnGes研发的Collategene产品已在日本有条件获批），并且国内人福医药正在研发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液与NL003同处于III期临床研究阶段，药物的作用机理与临床方案设计均有相对成熟的可借鉴研究基础。NL003和同类产品均在已完成的I、II期临床试验中开展取得了较好的试验效果。因存在相同机理药物获批以及可借鉴试验案例，相较于NL005，NL003本身的成药性更强，临床试验设计风险更小。
（4）NL003III期临床研究目前进展顺利，尚无影响取得上市许可的障碍
NL003项目目前正处于III期临床试验的受试者入组阶段，截至本回复出具日，溃疡适应症已完成全部受试者入组，静息痛适应症受试者入组进度已超过85%，研发活动目前正常有序开展。
根据《药品注册管理办法》第三十四条：“申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。”同时，根据《药品生产监督管理办法》，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人还应申请办理药品生产许可证。NL003项目已完成药学、药理毒理学研究并已确定质量标准、完成了商业化规模工艺验证。根据上述法规，为达到上市许可的要求，公司还需成功完成III期临床试验并办理药品生产许可证。截至本回复出具日，尚未发现临床试验效果不及预期、
患者缺乏耐受性的情形或迹象，尚未出现与试验药物有关的明显的不良事件，无严重不良反应发生；截至本回复出具日，临床方案未发生过调整或变更，亦未出现监管机构政策或要求变化等其他可能导致研发失败的事项或迹象。同时公司已具备申请办理药品生产许可证相应条件，并且公司受托生产方已于2023年7月向当地药监局递交药品生产许可证增加生产范围的申请，公司将于受托生产方完成增项后向当地药监局申请办理药品生产许可证。因此，NL003项目在上市许可申请前的待完成事项正在有序开展，尚无客观障碍及条件限制。
综上，NL003项目较NL005项目研发成功的确定性更强，成功率较高。虽然NL003临床III期仍处于入组及访视中，尚未揭盲，无法判断试验效果，但通过现有情况分析，NL003项目目前以及在可预见的未来均不存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制。
3、说明发行人是否具备NL003商业化的研发能力、前次盈亏平衡点的测算是否审慎
（1）发行人具备NL003商业化的研发能力
作为专注于生物工程药物研发的高新技术企业，公司深耕生物医药行业近二十载，一直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的药物研发经验。公司拥有裸质粒基因治疗药物的研发平台、生物技术药物工艺放大和规模化生产的研发平台等技术平台，已具备NL003项目药物开发所需关键技术。NL003是公司自主研发的治疗用生物制品1类药品、基因治疗药物，目前处于临床III期，通过对产品的技术积累及开展中试生产，公司已经建立完善的NL003生产工艺流程及16项产品质量标准。该项目为十一五、十三五“重大新药创制”科技重大专项、G20后备企业培育项目、中关村国家自主创新示范区重大高精尖成果产业化项目。如上文所述，发行人NL003研发活动正在有序开展，目前不存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制的情况，临床III期为临床研究的最后一个阶段，研发成功概率相对较高，完成后即将进行药品审批和药品上市。
除上述研发方面外，根据目前进展，发行人已结合市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等方面，从市场调研、组建团队等各维度制定实施商
业化方案以推进NL003的商业化顺利实施，尽早实现药品销售并扩大市场占有率，具体如下：
1）在生产方面，上市初期通过委托生产保障产品供应，同时加快产业化项目建设
考虑到产业化项目建设周期较长，在新药上市后产业化基地建成前，公司计划暂时以委托生产的方式保障NL003产品的生产供应，依托公司自主研发的工艺制备技术，受托生产方可实现规模化制备，可用于生产NL003产能为12~15万支，可满足药品上市初期的生产及其产能要求。目前公司生物工程新药产业化项目正在建设中，通过自建工厂的方式，可充分发挥技术优势和产能优势，保障产品稳定市场供应并有效控制产品质量与生产成本，以有效应对将来可能出现的日益加剧的降价竞争，同时，发行人将根据新的市场竞争持续优化生产工艺，进一步提高生产能力，做好需要进一步降低价格以获得市场竞争优势和市场份额的准备。
）在销售方面，多措并举，加强销售推广
发行人已聘请艾昆纬就NL003产品的市场全景、产品价值、医保策略、商业化策略、销售预测等方面开展调研，进行启动商业化前的准备工作。
发行人已开始搭建市场营销团队，计划组建一支高素质、专业化的营销团队，目前公司已招聘1名销售总监，计划下半年招聘2名销售人员开展销售准备工作，将逐步建立自有的销售渠道，以进行药品的早期推广、市场拓展及商业活动；公司还将以药品临床部门的研究人员为核心建立专业的市场推广团队，以曾承担过药品临床试验的医院或“定点示范医院”为核心，建立区域性的医院网络，以药品疗效为根本，积极加强市场推广。同时，公司可结合代理销售模式，通过代理商的市场网络快速开拓市场。
发行人将基于两个适应症进行针对性市场推广，提升市场渗透率。发行人NL003的适应症为静息痛、溃疡两个，而国内处于临床试验阶段竞品PUDK-HGF的适应症仅为静息痛一个，相较之下，NL003具有更广的适应症范围及更大的市场规模，公司可有针对性的做技术推广和市场推广销售，提升市场渗透率。
根据国家医疗保障局发布的医保动态等公开信息，支持医药技术创新为当前的政策方向，近年来创新药进入医保速度加快、周期大幅缩短，相当一部分药品
实现了当年获批、当年纳入医保目录。公司计划积极参与国家医保，争取列入医保名单以增强药物的可及性，减轻患者负担、扩大上市后的市场占有规模。
3）在管理方面，成熟的管理经营经验可保障NL003商业化实施公司拥有一支药物研发全产业链高素质研发及管理团队，涵盖研发、临床、注册、生产、质量管理、知识产权、资本运营、企业管理等方面，具有坚实的专业知识和多样化的专业技能。同时，公司子公司汇恩兰德多年来从事眼科药物研发、生产及销售，通过不断探索，构建了完备的采购、生产、研发、销售管理体系，具有专业的管理团队、完善的质量体系以及丰富的销售经验，近年来业务快速增长，已实现盈利，其成熟完整的管理经营经验为NL003未来生产及销售提供了管理保障。
（
）前次盈亏平衡点的测算审慎
）测算的假设前提
①公司所遵循的国家和地方现行有关法律、法规和经济政策无重大改变；
②国家宏观经济继续平稳发展；
③本次发行成功，募集资金顺利到位，募集资金投资项目能够顺利实施；
④公司所处行业与市场环境不会发生重大变化；
⑤公司无重大经营决策失误和足以严重影响公司正常运转的重大人事变动；
⑥不会发生对公司正常经营造成重大不利影响的突发性事件或其它不可抗力因素。
2）公司实现盈亏平衡的具体分析
基于上述假设前提，根据预测，公司盈亏平衡点预计最早出现在2026年，该预计的具体影响因素如下：
①药品上市时间
随着国内突发公共卫生事件的结束，NL003项目入组进度明显提升，2023年1-6月平均入组速率为1.17例/月/中心，根据截至目前的入组进度及速率，该项目预计2024年两个适应症均可完成III期临床试验并递交NDA。根据米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期约为9-19个月。根据实施进度，公司预计
NL003项目溃疡、静息痛适应症可分别于2024年第二季度、第四季度提交NDA，结合上述审批周期，有望在2025年底前取得药品注册批件。根据现行规定，在进行药品注册核查时可同步开展GMP检查，减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，药品取得注册批件后即可组织生产销售。
虽然公司NL003项目产品若按计划2025年取得药品注册批件，当年即可组织生产销售。出于审慎性考虑，公司预计最早于2026年可实现完整年度销售，并作为可实现盈亏平衡的时间点。
②市场规模的预测
CLI是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，因此，可通过国内PAD患病人群来预测CLI患者人数。具体预测数据及依据如下：
根据弗若斯特沙利文数据，2021年中国PAD患者已达5,187.20万人，随着年龄增长，发生外周动脉疾病的风险在逐渐增加，在中国老龄化进程等因素影响下，未来外周动脉疾病的患病人数仍将持续增加，预计2025年患病人数增长至5,656.26万人。结合《中国普外基础与临床杂志》（2022年8月第29卷）文献总结，约10%的PAD患者甚至进一步发展为CLI，临床表现为静息痛、溃疡或者坏疽。因此，采取PAD患者中10%发展为CLI的合理患病率推测，2025年我国CLI患者人数可达566万人。由于目前市场上不存在可参考的有效治疗药物，因此基于当前腔内介入手术市场价格（平均60,000元/次）测算，市场渗透率仅达到0.08%，即治疗4,284人次即可实现盈亏平衡点的销售额2.57亿元。因此在庞大的市场规模前提之下，少量患者转化为公司实际消费者即可达到盈亏平衡点。
③毛利率、销售费用率的预测
国内同行业创新药上市企业毛利率、销售费用率如下：
| 公司简称 | 2022年主要产品毛利率 | 2022年销售费用率 |
| 百奥泰 | 89.40% | 31.70% |
| 泽璟制药 | 91.48% | 75.32% |
| 诺诚健华 | 83.17% | 70.13% |
| 神州细胞 | 96.69% | 25.88% |
| 艾力斯 | 96.02% | 54.57% |
| 公司简称 | 2022年主要产品毛利率 | 2022年销售费用率 |
| 君实生物 | 65.48% | 49.24% |
| 百济神州 | 77.60% | 62.69% |
| 平均数 | 85.69% | 52.79% |
注：数据来源于wind、可比公司年报，选取在科创板上市报告期内生物创新药已上市销售的公司。
NL003项目选用大肠杆菌系统生产，该项系统易于复制、培养周期短、成本低、产量高，公司利用该系统研究和生产样品费用远低于利用动物细胞表达的真核生产平台，降低了成本支出，因此实际毛利率可能高于以2022年国内同行业创新药上市企业毛利率计算的平均数。但出于审慎性考虑，以2022年国内同行业创新药上市企业毛利率平均数85.69%作为公司预测的数据。
虽然医药行业销售费率呈下降趋势，但出于谨慎考虑，2026年公司销售费率参照同行业创新药上市企业销售费用率平均数52.79%加发行人需支付给合作方的销售提成4%，即56.79%测算。
④研发费用、管理费用的预测
研发费用和管理费用未来支出情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2023年 | 2024年 | 2025年 | 2026年 |
| 管理费用支出 | 1,220.75 | 1,375.21 | 1,549.14 | 1,745.07 |
| 研发费用支出 | 5,592.77 | 4,294.48 | 4,944.17 | 5,647.53 |
注：假定管理费用折旧摊销的付现支出不变，其他费用无折旧摊销。
管理费用方面，公司根据所处发展阶段，保持相对合理的人员结构，随着公司业务规模扩大，公司将适当扩充管理团队，以保证研发管线顺利推进。未来管理费用也将逐渐增长，预计2026年管理费用约为1,745.07万元。
研发费用方面，目前，公司主要研发项目均处于研发过程中，未来公司仍将持续加大研发投入。公司研发费用将根据业务发展需求、流动资金情况以及未来产品销售产生的现金流预测等多方面因素，预计保持增长。按照公司的研发计划，预计2026年研发费用约为5,647.53万元。
⑤销售额及盈亏平衡预测
基于上述市场规模数据以及公司产品商业化的进程预测，公司可对NL003产品的销售额进行预测。在公司所处行业发展政策及产业环境持续向好、在研管线顺利推进、产业化能力配套发展、销售团队建设不断加强的条件下并不考虑汇恩兰德滴眼液业务条线盈利情况下，预计当NL003产品2025年顺利上市，市场稳步拓展，于2026年预计销售收入达到2.57亿元时可以实现盈亏平衡，测算及依据如下：
| 项目 | 预计值 | 预计依据 |
| 达到盈亏平衡时点 | 2026年 | |
| 达到盈亏平衡点时的销售收入A=D/（B-C） | 2.57亿元 | |
| 毛利率B | 85.69% | 同行业毛利率平均数，详见③毛利率、销售费用的预测 |
| 销售费用率及销售分成率C=C1+C2 | 56.79% | - |
| 其中：销售费用率C1 | 52.79% | 同行业销售费用率平均数，详见③毛利率、销售费用的预测 |
| 销售分成率C2 | 4.00% | 公司与合作研发方Helixmith签订的协议 |
| 运营及研发支出D=D1+D2 | 7,423.17万元 | - |
| 其中：管理费用支出（含折旧摊销）D1 | 1,775.64万元 | 以2021年、2022年付现管理费用平均增长率测算 |
| 研发费用支出D2 | 5,647.53万元 | 结合临床前研发项目及其他日常研发开支预计 |
公司上述预计实现盈亏平衡点的时间以及销售金额等经营情况为本公司根据当前经营情况进行的合理预测，不构成业绩承诺。由于药品研发、上市审批及未来市场变化等因素存在较大不确定性，公司实际实现盈利的时间可能会延后，发行人已于募集说明书之“七、本次发行相关特有风险的说明”揭示了相关风险，具体如下：
“（三）存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险
创新药研发资金投入大、周期长。2021年度、2022年度和2023年1-6月，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为-5,156.67万元、-6,761.68万元和-3,475.83万元，扣除非经常性损益后归属于母公司普通股股东的净利润分别为-5,790.44万元、-7,070.38万元和-3,525.96万元，截至2023年6月30日，公司累计未分配利润为-32,332.98万元。截至本募集说明书签署日，公司尚未
盈利且存在累计未弥补亏损，主要原因是公司仍处于产品研发阶段、研发支出较大。公司预计最早于2026年可实现当年盈亏平衡，但由于药品研发、上市审批及未来市场变化等因素存在较大不确定性，若NLO03研发、上市审批以及上市后销售情况不及预期，公司实际实现盈利的时间可能会延后，甚至未来较长一段时间仍存在累计未弥补亏损及持续亏损。”
综上所述，公司具备多年的技术积累、建立了完善的生产工艺及质量标准，并从市场调研、组建团队等生产、销售、管理各维度制定实施商业化方案；公司根据现有的研发计划、项目研发预算、管理费用等合理预期未来研发、运营投入，结合国内同行业创新药上市企业平均数据和公司与合作研发方约定的销售分成预计毛利率、销售费用率及销售分成，根据近期入组速率和审评进度合理预测NL003产品上市时间，根据NL003产品市场容量、生产销售策略及价格环境分析合理预测未来销售收入，综合前述因素综合测算盈亏平衡。因此发行人具备NL003研发及商业化能力，前次盈亏平衡点的测算合理审慎。
四、保荐机构、申报会计师、发行人律师核查并发表意见
（一）针对事项（1）的核查方式与核查意见
1、核查方式
保荐机构、申报会计师实施了以下核查程序：
（1）取得并查阅公司存货明细账、研发费用明细账，了解公司委托生产及采购原材料的成本归集过程，了解公司研发费用中试验材料的核算内容；获取报告期内NL003样品制剂的生产及领用明细表，分析与受试者入组进度、入组人数、有效期的匹配性；
（2）取得公司与江苏耀海签署的委托合同及补充协议、委托费用结算清单，核实委托生产成本的真实性、准确性；取得向圆心大药房采购基础用药的采购合同，核实采购的真实性、准确性；取得公司试验材料盘点表及收发存记录并对试验材料实施抽盘程序；
（
）对江苏耀海进行函证、视频访谈，验证实际付款情况的真实性，了解其生产线产能情况及受托生产的情况，并取得其出具的委托生产场地使用情况的说明；
（4）通过天眼查及主要供应商的官网，查询主要供应商的成立日期、注册资本、经营规模数据等基本资料；
（5）访谈公司研发人员，了解NL003样品制剂生产及领用的情况。
2、核查意见
经核查，保荐机构、申报会计师认为：
（1）公司2022年NL003试验材料费用发生额较大且同比增加较多主要受公司研发费用确认政策及NL003样品制剂有效期的影响，公司的NL003样品制剂费用与受试者入组进度、入组人数匹配性不强，但报告期试验用样品制剂累计领用量与试验整体入组需求量具有匹配性；报告期内，公司试验材料成本归集完整，试验材料费用真实、准确；
（2）前次问询回复未涵盖完整报告期主要原因为前次问询内容主要是比较2021年、2022年的数据差异及其原因；考虑到2023年1-3月研发费用发生额较小，与2021年、2022年两个完整的会计年度数据不具有可比性；发行人已在《诺思兰德及中泰证券关于第一轮问询的回复（2023年半年报财务数据更新版）》对相关事项予以更正；
（3）发行人已根据2023年半年度报告的相关情况，更新了申请文件。
（二）针对事项（2）的核查方式与核查意见
1、核查方式
保荐机构、发行人律师实施了以下核查程序：
（
）取得并查阅发行人2023年
月末、
月末股东名册，按发行股票上限计算发行后实际控制人的持股比例；
（2）取得并查阅发行人《第一期股权激励计划（草案）》及行权相关公告。
2、核查意见经核查，保荐机构、发行人律师认为：
（1）截至本回复出具日，公司总股本为258,767,903元；上市公司已行权的股权激励计划股票期权总额为151.77万份，尚未行权的股票期权总额227.95万
份，对应的业绩指标将无法完成，预计未来将不得行权；上市公司本次发行实施前不存在其他股本总额变动的可能性；
（2）股权激励计划对发行人总股本的影响较小；股权激励计划股票期权尚未行权部分、限制性股票尚未解除限售部分对应的业绩指标将无法完成，预计未来将不得行权、解除限售，未来注销限制性股票事项将在2024年4月20日之后进行且不会对公司控股股东、实际控制人控制权稳定性产生重大不利影响；同时公司未有其他股权激励计划，因此不存在本次发行完成后对公司控股股东、实际控制人控制权稳定性产生影响的股权期权行权情形或其他股权激励计划；
（3）发行人已补充披露股票期权行权、股权激励计划对本次发行的影响。
（三）针对事项（3）的核查方式与核查意见
1、核查方式
保荐机构实施了以下核查程序：
（1）获取并查阅NL003项目I、II期临床试验方案及试验总结资料相关内容，III期临床试验方案及过程进展资料相关内容，以及向国家药品监督管理局提交的药品开发安全更新报告；
（2）查阅《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范（2020修订）》等相关规定；获取并查阅NL003项目受试者样本量测定过程文件、与CDE的临床试验方案沟通记录、临床试验批件；
（3）查阅药物临床试验登记与信息公示平台的临床试验公示信息、临床试验方案备案登记信息、访谈公司研发人员，了解NL003临床试验设计及进展，III期临床试验执行操作、是否具备NL003商业化的研发能力、是否存在与方案预期差异较大等情况以及在药物的形态、机理、适应症及研发阶段等方面与NL005项目的区别；
（4）访谈NL003的CRO单位，了解NL003临床试验样本测定、试验执行操作等情况，了解临床试验的主要参数、指标、试验结果及进展等情况，了解NL003试验用样品制剂的发货管理情况；访谈NL003主要临床服务机构，了解临床试验的主要参数、指标、实验结果及进展、当前腔内介入手术市场价格等；
（5）查阅生物医药产业发展及与药品生产相关的政策及规定；访谈公司管理人员，了解公司业务战略规划以及产业化项目建设进展及必要性；实地查看产业化项目建设进展情况；取得并查阅公司在建工程、应付账款明细账；通过科创板上市的同行业生物医药公司公开披露的资料了解其使用募集资金用于研发生产基地建设的情况；
（6）获取并查阅与产业化项目设计规划相关的资料文件、产业化项目投资估算书及估算主要依据资料、主要设备的询价资料；查阅公司临时公告及定期报告，了解产业化项目规划调整过程、募集资金需求及使用情况，了解公司财务状况、子公司盈利情况、银行授信、政府补助等其他与维持公司持续经营能力有关的资料；
（7）查询米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，了解2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期；
（8）查询《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》等规定，访谈公司研发人员，了解药品取得上市许可的条件以及公司对应进展；
（9）查阅同行业可比上市公司的年度报告等公开文件，获取其主要产品毛利率、销售费用率等相关情况；
（10）查询弗若斯特沙利文数据、《中国普外基础与临床杂志》，了解NL003产品市场规模，获取公司项目研发预算，2021年、2022年付现管理费用数据，复核前次盈亏平衡测算及合理性。
2、核查意见
经核查，保荐机构认为：
（1）与NL003项目能否研发成功相关的主要终点指标分为安全性、有效性指标，基于NL003具备指导意义结论及佐证作用的I、II期临床试验结论、更加科学严谨的试验方案设计、确证性强且已经验证的终点指标设定以及III期试验进展情况，尚未有迹象表明NL003的安全性、有效性存在报告期内及期后未达预期的情形；NL003项目I、II、III期临床试验入组人数分别为21例、200例和540例，符合相关规定；NL003各期临床试验在实施前均已获得药物临床试验批
件，NL003经备案登记的III期临床试验方案未发生变更，按照符合统计学检验需求的III期临床试验样本量设计以及现有试验执行操作流程，暂不存在需要增加入组人数或新增试验程序的情形，但由于新药研发存在的固有风险，临床试验完成前仍可能因上述情形导致临床方案调整或变更，从而导致研发进度延期，发行人已于募集说明书做相关风险揭示。
（2）NL003项目III期试验尚未完成，无法确定该项目最终能否研发成功，但预计NL003项目研发成功率相对较高，本次募集资金用于厂房建设等产业化项目具有实施必要性；公司生物工程新药产业化项目设计谨慎；产业化项目的建筑装修工程、设备购置及安装、其他费用等投资系参考工程量、市场价格、第三方报价等并结合项目特点进行的合理估算，募集资金测算合理；除股权融资外，发行人可通过银行贷款、政府补助等途径，解决发展过程中的资金问题。同时，随着子公司汇恩兰德盈利能力逐渐增强，亦可进一步增强公司现金流的“造血能力”和持续经营能力，发行人采取的上述筹资途径可以维持上市公司的持续经营能力。
（3）发行人不存在简单以风险揭示的方式替代客观解释说明的情形；NL005项目IIb期临床试验主要有效性评价指标未达到本次试验方案设定的预期，主要与其所处试验阶段、药物及试验本身的特有风险以及适应症作用机理复杂等因素有关，虽然NL003临床III期仍处于入组及访视中，尚未揭盲，无法判断试验效果，但通过各因素比较分析，NL003III期临床试验成功率相对较高，发行人NL003产品在目前及在可预见的未来，不存在长期无法通过III期临床试验、无法取得上市许可的客观障碍、条件限制情况；发行人具备NL003商业化的研发能力，前次盈亏平衡点的测算审慎。
除上述问题外，请发行人、保荐机构、申报会计师、发行人律师对照《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第49号——北京证券交易所上市公司向特定对象发行股票募集说明书和发行情况报告书》《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第52号——北京证券交易所上市公司发行证券申请文件》《北京证券交易所股票上市规则（试行）》等规定，如存在涉及股票公开发行并在北交所上市要求、
信息披露要求以及影响投资者判断决策的其他重要事项，请予以补充说明。回复：
发行人、保荐机构、申报会计师、发行人律师已对照北京证券交易所相关审核要求与规定进行审慎核查，发行人不存在涉及股票公开发行并在北交所上市要求、信息披露要求以及影响投资者判断决策的其他重要事项。
（以下无正文）
（此页无正文，为《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件第二轮审核问询函的回复》之签章页）
北京诺思兰德生物技术股份有限公司
年月日
（此页无正文，为《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件第二轮审核问询函的回复》之签章页）
| 保荐代表人： | |||
| 丁邵楠 | 王作维 |
中泰证券股份有限公司
年月日
保荐人法定代表人声明本人已认真阅读关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件审核问询函的回复的全部内容，了解本审核问询函回复涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本审核问询函回复不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对本审核问询函回复的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应的法律责任。
法定代表人：
王洪
中泰证券股份有限公司
年月日