关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特
定对象发行股票申请文件审核问询函的回复
保荐机构（主承销商）
（住所:山东省济南市经七路86号）
二〇二三年八月
关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请
文件审核问询函的回复北京证券交易所:
贵所于2023年7月11日出具的《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件的审核问询函》（以下简称“问询函”）已收悉，中泰证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”）作为北京诺思兰德生物技术股份有限公司（以下简称“诺思兰德”、“发行人”或“公司”）向特定对象发行股票的保荐机构（主承销商），会同发行人及发行人律师北京海润天睿律师事务所（以下简称“发行人律师”）和申报会计师中审亚太会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”）等相关各方，本着勤勉尽责、诚实守信的原则，就问询函所提问题逐项进行认真讨论、核查与落实，并逐项进行了回复说明。如无特别说明，本回复中使用的简称或名词释义与《北京诺思兰德生物技术股份有限公司2023年度向特定对象发行股票募集说明书》（以下简称“募集说明书”）一致。本回复中若出现总计数尾数与所列数值总和尾数不符的情况，均为四舍五入所致。本回复报告中的字体代表以下含义:
| 黑体 | 反馈意见所列问题 |
| 宋体 | 对反馈意见所列问题的回复 |
| 楷体（不加粗） | 对募集说明书原文的引用 |
| 楷体（加粗） | 对募集说明书的修改、补充 |
目录
问题1.本次发行对上市公司控制权的影响 ............................................................... 3
问题2.是否存在持续经营能力风险 ........................................................................... 9
问题3.募集资金投资项目必要性与信息披露充分性 ............................................. 26
问题4.研发支出的真实性及准确性 ......................................................................... 65
问题5.其他问题 ......................................................................................................... 84
问题1.本次发行对上市公司控制权的影响根据申请文件，发行人控股股东、实际控制人许松山、许日山合计持有发行人25.57%股份，上市公司本次向特定对象发行的股票数量不超过30,000,000股（含本数），按截至上市公司第六届董事会第二次会议决议公告日公司股本总数257,718,203股测算，占比11.64%。请发行人说明：（1）本次发行是否会对发行人控制权稳定性产生重大不利影响，并结合前述情况充分揭示控制权变动风险，补充说明如发生控制权变动对发行人各主要研发项目进度、后续生产、经营工作的影响情况。（2）结合本次证券发行后实际控制人持股比例较低的情况，说明后续发行人资金需求的主要解决方式，是否存在现金流断裂风险。请保荐机构、发行人律师进行核查并发表明确意见。
回复：
一、本次发行是否会对发行人控制权稳定性产生重大不利影响，并结合前述情况充分揭示控制权变动风险，补充说明如发生控制权变动对发行人各主要研发项目进度、后续生产、经营工作的影响情况截至本回复出具日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山持有公司36,566,730股股份，占公司总股本的14.13%；许日山持有公司29,325,957股股份，占公司总股本的11.33%；许松山和许日山为兄弟关系，为一致行动人，两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的25.46%，为公司共同控股股东及实际控制人。根据发行方案中本次发行股票的数量上限30,000,000股测算，本次发行完成后许松山、许日山合计持有公司22.82%的股份，持股比例进一步降低，但二人合计持有的发行人股份所享有的表决权足以对发行人股东大会的决议产生重大影响，仍为公司的控股股东、实际控制人，主要原因如下：
1、目前公司董事会成员共9人（其中独立董事3人），除陈垒曾为投资机构提名后续换届一直连任外，发行人其他5名非独立董事（许松山、许日山、聂李亚、韩成权、高洁）均为许松山及许日山推荐后经董事会提名产生并连选连任，许松山及许日山推荐董事占全体董事席位的半数以上，其中董事许松山、聂李亚、
韩成权、高洁为发行人现任高级管理人员（第六届董事会任期自2023年5月17日至2026年5月16日）。发行人的董事会根据《公司章程》等制度规定设立，能够保证公司日常经营决策的做出与实施，报告期内历次董事会所议事项均系全票通过。
2、根据发行方案中本次发行股票的数量上限30,000,000股（含本数）测算，本次发行完成后许松山和许日山二人合计直接持有发行人22.82%的股份，虽然不足50%，但二人在报告期内一直分别担任董事长兼总经理、董事职务，能够对公司的股东大会和董事会决议以及重大经营决策事项产生重大影响，发行人历次董事会决议、股东大会决议、重大事项决策，在行使有关股东权利及董事权利时二人均保持一致。报告期内历次股东大会审议事项均以超过90%比例高票通过。同时由于发行人的股权结构比较分散，其他持股比例超过5%的股东聂李亚、许成日之间不存在关联关系或一致行动关系，前五大股东均不参与发行人本次发行，故本次发行完成后，前五大股东所持有发行人的股份数量将同比例稀释（详见下表），因此，本次发行后许松山、许日山依其合计持有的发行人股份所享有的表决权依然足以对发行人股东大会的决议产生重大影响。
| 序号 | 股东名称/姓名 | 本次发行前 | 本次发行后 | ||
| 持股数量（股） | 持股比例 | 持股数量（股） | 持股比例 | ||
| 1 | 许松山 | 36,566,730 | 14.1311% | 36,566,730 | 12.6630% |
| 2 | 许日山 | 29,325,957 | 11.3329% | 29,325,957 | 10.1555% |
| 3 | 聂李亚 | 17,675,951 | 6.8308% | 17,675,951 | 6.1212% |
| 4 | 许成日 | 15,532,008 | 6.0023% | 15,532,008 | 5.3787% |
| 5 | 李相哲 | 10,459,457 | 4.0420% | 10,459,457 | 3.6221% |
现有其他股东
| 现有其他股东 | 149,207,800 | 57.6609% | 149,207,800 | 51.6705% |
本次发行股份
| 本次发行股份 | - | - | 30,000,000 | 10.3890% |
合计
| 合计 | 258,767,903 | 100.0000% | 288,767,903 | 100.0000% |
注：上表中本次发行前持股数量与比例为截至2023年7月31日数据。
发行人系一家创新型生物制药企业，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的研发、生产与销售。发行人自成立以来近20年的发展中，一
直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的药物研发经验，自主建立了六大核心技术平台，掌握了基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工艺及其规模化生产技术以及眼科药物开发的核心技术，因此公司研发战略清晰且符合行业发展方向、技术平台成熟。NL003项目的III期临床试验处于关键时期，预计2024年可完成III期临床试验并递交NDA，有望2025年实现上市销售。同时，发行人建立了一支高素质研发及管理团队，2023年5月公司完成新一届董事、高管换届，全体董事、高管均连选连任，任期至2026年5月16日，报告期内及预期本任期内公司研发管理团队稳定，依托内部管理决策机制能够保证日常经营决策的连续性。综上，本次发行不会导致公司的控制权发生变化，不会对发行人控制权稳定性产生重大不利影响。虽然公司研发方向明确、技术平台成熟，且预计未来任期内研发管理团队稳定，内部管理决策机制能够保证日常经营决策的稳定性、连续性，但实际控制人持股比例较低可能导致公司未来股权结构发生变化以及实际控制人调整。如未来发生控制权变动，可能因经营理念、管理风格不同、业务发展方向分歧等对发行人各主要研发项目进度、后续生产、经营工作产生一定不利影响。发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次发行相关特有风险的说明”之“（五）实际控制人控制的风险”中披露了控制权变动的相关风险。
“截至本募集说明书签署日，公司实际控制人许松山、许日山通过直接方式合计控制公司25.46%的股份。根据本次发行方案中发行股票的数量上限测算，本次发行完成后，许松山、许日山持股比例将进一步降低至22.82%。实际控制人持股比例较低可能导致公司未来股权结构发生变化以及实际控制人调整，进而可能影响公司研发项目进度、后续生产以及经营政策的稳定性、连续性。”
二、结合本次证券发行后实际控制人持股比例较低的情况，说明后续发行人资金需求的主要解决方式，是否存在现金流断裂风险
如上所述，发行人生物创新药最快于2025年实现上市销售，新药上市销售前公司研发及营运资金仍将通过股权融资、银行贷款、政府补助以及技术转让与技术服务等方式解决。因此，股权融资仍是未来3年内公司主要融资方式。本次
发行后实际控制人持股比例较低，未来若再次进行股权融资，实际控制人持股比例将进一步降低，发行人为维持控制权稳定性采取了如下必要的措施：
1、发行人取得了前五大股东许松山、许日山、聂李亚、许成日、李相哲出具的声明，上述股东均不参与发行人本次发行，故本次发行完成后，前五大股东将同比例稀释所持有发行人的股份数量，发行人股权结构相对分散，进一步稀释对控制权影响较小。
2、股东许成日、李相哲出具了《不谋求控制权的承诺》，承诺“本人对诺思兰德的股权投资系以获取投资收益为目的，不参与公司的经营管理，从未谋求公司的控制权，在持有公司的股份期间，亦不会通过任何形式谋求对公司的实际控制。”
3、未来若出现可能影响发行人控股股东、实际控制人地位的情形，发行人控股股东、实际控制人将根据资本市场情况与实际需要，通过与发行人部分发起人股东、高级管理人员等签订一致行动协议等方式，维护公司控制权稳定。
截至2023年3月末，公司货币资金和交易性金融资产合计为14,961.38万元。报告期后，公司获得银行授信2,000.00万元，且目前另有其他银行贷款正在协商中。此外，随着公司子公司汇恩兰德盈利能力逐渐加强，未来也可为公司业务发展提供一定资金支持。
发行人根据研发进度和资金需求合理安排融资计划，历史上不存在因现金周转困难导致公司面临现金流断裂的情形，发行人具备良好的筹集资金能力和外部融资渠道，短期内不存在现金流断裂风险。本次发行募集资金可满足NL003项目完成III期临床试验并递交NDA。该项目产品有望在2025年取得药品注册批件并实现销售，可能成为公司未来业务发展的主要资金来源。
综上，发行人股权结构比较分散且前五大股东均不参与本次认购，本次发行不会对许松山、许日山的控制权造成实质性影响。同时，发行人股东许成日、李相哲出具了《不谋求控制权的承诺》，以上措施能够有效的维持发行人实际控制人的控制权稳定。发行人根据研发进度和资金需求合理安排融资计划，历史上不存在因现金周转困难导致企业面临资金断链的情形，但由于发行人研发投入较大、产品管线研发及商业化存在一定固有风险，未来仍存在资金储备无法满足公司经营发展的可能性。发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（四）公司可能无法获得足够
的营运资金”中揭示了相关风险：
“在研药品产生销售收入之前，公司需要完成临床开发、监管审批、市场推广等经营活动。自成立以来，公司的业务运营已耗费大量资金。2021年度、2022年度和2023年1-3月，公司经营活动所产生的现金流量净额分别为-2,691.80万元、-2,423.85万元和-628.31万元。公司将在在研药物发现、推动在研药物的临床前研究、临床开发及商业化等诸多方面继续投入大量资金。预计本次发行募集资金仍无法满足NL003项目新药上市前的资金需求，新药成功上市前的营运资金主要依赖于外部融资，如经营发展所需开支超过可获得的外部融资，将可能对公司的资金状况造成压力。如公司无法在未来一定期间内取得盈利或筹措到足够资金维持公司正常经营，公司将被迫推迟、削减研发项目或未来的在研药品商业化进度，将可能对公司业务造成重大不利影响。”
三、保荐机构、发行人律师核查意见
（一）核查方式
保荐机构、发行人律师实施了以下核查程序：
1、取得并查阅许松山、许日山签署的《一致行动协议》；
2、取得并查阅发行人前五大股东许松山、许日山、聂李亚、许成日、李相哲出具的声明；
3、取得并查阅发行人股东许成日、李相哲出具了《不谋求控制权的承诺》；
4、取得并查阅发行人股东名册，按发行股票上限计算发行后实际控制人的持股比例；
5、取得并查阅公司定期报告、银行授信合同；
6、取得并查阅报告期内公司董事会、股东大会决议、董事任职及换届的公告；
7、访谈公司董事会秘书兼财务负责人，了解公司后续研发及营运资金来源。
（二）核查意见
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、本次发行不会导致公司的控制权发生变化，不会对发行人控制权稳定性
产生重大不利影响。虽然公司研发方向明确、技术平台成熟，且预计未来任期内公司研发及管理团队稳定，依托内部管理决策机制能够保证日常经营决策的连续性，但实际控制人持股比例较低可能导致公司未来股权结构发生变化以及实际控制人调整。如未来发生控制权变动，可能因经营理念、管理风格不同、业务发展方向分歧等对发行人各主要研发项目进度、后续生产、经营工作将产生一定不利影响，发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次发行相关特有风险的说明”之“（五）实际控制人控制的风险”中披露了控制权变动的相关风险。
2、发行人后续资金需求的主要解决方式包括股权融资、银行贷款、政府补助以及技术转让与技术服务等，针对未来股权融资可能导致控制权进一步降低的情况，发行人为维持控制权稳定采取了必要的措施，发行人短期内不存在现金流断裂风险，但由于发行人研发投入较大，未来仍存在资金储备无法满足公司经营发展的可能性，发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（四）公司可能无法获得足够的营运资金”中揭示了相关风险。
问题2.是否存在持续经营能力风险
（1）主要研发项目频繁延期
请发行人：①结合NL003、NL005目前的研发进度情况，说明发行人历次申请北交所发行申请材料中披露的研发进度安排。②结合前述情况，说明本次募投项目方案中进度设计与历次申请北交所发行的预期进度安排是否存在差异，如是，请说明历次募投项目设计较前一次发行中研发进度落后的背景与原因，说明相关影响因素是否已消除。③结合问题①②回复内容，说明本次发行是否仍存在研发进度不及预期的可能，过往信息披露是否真实、准确，是否存在误导投资者的情形。④结合前述问题，补充完善发行人核心研发项目的产业化风险的信息披露风险揭示。
（2）是否存在持续经营能力风险
请发行人：①补充披露NL003如提交申请，至取得上市批件、进行生产销售的主要阶段、相应需进行的工作及计划，结合相关规定、基因治疗药物或其他新药提交上市申请后至新药生产销售的周期等，说明NL003是否存在较长时间内难以实现产业化的风险。②说明我国NL003的适应症市场规模测算的过程及数据的准确性，并结合竞品情况，分析说明如NL003上市后的市场空间，是否存在上市后较长时间难以实现盈利的风险。③结合前次募集资金使用进展、日常资金运营等资金支出情况、融资渠道、商业化安排等情况，预计产生收入的时间及达到盈亏平衡点的时间，说明发行人是否存在流动性风险、是否存在影响发行人持续经营能力的情形。回复：
一、主要研发项目频繁延期
（一）结合NL003、NL005目前的研发进度情况，说明发行人历次申请北交所发行申请材料中披露的研发进度安排
1、NL003、NL005目前的研发进度情况
NL003是公司研发的处于III期临床研究阶段的裸质粒基因治疗产品，截至本回复出具日，溃疡适应症项目已完成全部受试者入组工作；静息痛适应症入组正有序推进，已完成受试者入组比例超80%。
NL005是公司处于II期临床研究阶段的重组蛋白药物，截至本回复出具日，NL005项目已完成IIb期临床试验全部受试者入组及访视，正在开展数据统计分析及总结。
2、历次申请北交所发行申请材料中披露的研发进度安排
发行人前次公开发行、2021年度向特定对象发行（以下简称“前次拟再融资”）、本次发行申请材料中披露的研发进度安排如下。
| 项目 | 披露文件及披露时间 | 进度计划 | |
| NL003 | 前次公开发行 | 《公开发行说明书》（2020年11月） | 拟2022年二季度递交NDA |
| 前次拟再融资 | 《募集说明书》《诺思兰德及中泰证券关于第一轮问询的回复》（2022年2月） | 计划2022-2023年完成一个适应症的临床试验并递交NDA（2023年三季度溃疡适应症递交NDA） | |
| 本次发行 | 《募集说明书》 （2023年7月） | 计划2023年完成溃疡、静息痛两个适应症项目的全部受试者入组，2024年二季度溃疡适应症递交NDA | |
| NL005 | 前次公开发行 | 《公开发行说明书》（2020年11月） | 拟2021年上半年结束IIa期进入IIb期研究；2022年四季度完成IIb期研究 |
| 前次拟再融资 | 《募集说明书》 （2022年2月） | 计划2022-2023年开展并于2023年二季度完成IIb期临床试验 | |
| 本次发行 | 《募集说明书》 （2023年7月） | 计划2023年四季度完成IIb期临床试验 | |
注：上表披露时间为各披露文件最终版披露时间。
（二）结合前述情况，说明本次募投项目方案中进度设计与历次申请北交所发行的预期进度安排是否存在差异，如是，请说明历次募投项目设计较前一次发行中研发进度落后的背景与原因，说明相关影响因素是否已消除
1、前次公开发行与前次拟再融资预期进度的差异及原因
| 项目 | 前次公开发行进度计划（2020年11月） | 前次拟再融资进度计划（2022年2月） | 差异 | 主要原因 |
| NL003项目 | 拟2022年二季度递交NDA | 计划2022-2023年完成一个适应症的临床试验并递交NDA（2023年三季度溃疡适应症递交NDA） | 进度延后约15个月 | 突发公共卫生事件影响 |
| NL005项目 | 计划2021年上半年结束IIa期进入IIb期研究；2022年四季度完成IIb期研究 | 计划2022-2023年开展并于2023年二季度完成IIb期临床试验 | 进度延后约6个月 | 调整试验方案及突发公共卫生事件影响 |
1）NL003项目研发进度落后的原因NL003是公司研发的处于III期临床研究阶段的裸质粒基因治疗产品，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（Critical limb ischemia，CLI），包括下肢缺血性静息痛和溃疡。本试验的受试者人群主要为下肢动脉硬化闭塞症导致的严重下肢缺血性疾病患者，在高血压、高血脂、糖尿病及吸烟等风险因素控制不佳时会持续进展和反复，属于长年累月缓慢形成的慢性进展性疾病。而受试者通过一系列检查从完成筛选到符合标准成功进入试验以及后续的治疗与复诊等随访工作都需要在医院内严格按照试验方案并在遵守药物临床试验管理规范（GCP）等法规要求下开展。
随着2019年12月底突发公共卫生事件的开始及蔓延，各地政府制定了严格管控措施，主要包括限制中高风险地区人员流动、要求24/48小时核酸检测及绿色通行码、7/14天集中隔离或居家观察等。自突发公共卫生事件发生以来大部分医院均采取携带24/48小时核酸检测结果及绿码通行进入医院住院部、临床试验工作人员办理通行证入院、暂缓中高风险地区人员入院等日常防控措施。突发公共卫生事件爆发时部分医院采取暂停门诊服务、患者随访、监查人员入院等应对措施。发行人前次公开发行至前次拟再融资期间均处于突发公共卫生事件爆发期间，上述防控政策均对患者入组、治疗及复诊等临床试验顺利开展产生不利影响，且下肢缺血性疾病是老年患者居多的慢性疾病，很多患者在突发公共卫生事件爆发期间会选择在当地进行保守治疗，也使得很多患者因此病程加重，等到来院治疗时发现已不符合试验入组标准而错过了参加试验的机会，因此突发公共卫生事件对NL003临床试验患者就诊意愿度的影响格外突出。综合上述原因，NL003项目前次拟再融资较前次公开发行预期进度延后约15个月。
2）NL005项目研发进度落后的原因
NL005是发行人研发的处于II期临床研究阶段的重组蛋白药物，主要用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）。因NL005为国内外尚无同类批准上市的生物创新药，试验方案设计无可借鉴的案例及文献资料，发行人在试验开始后发现存在试验入组标准过于严格导致招募困难的问题，后经临床专家论证后，在不额外增加受试者的风险和遵守科学伦理的基础上调整了试验方案，在科学性
与可操作性上进行了适当的平衡，修改试验方案后招募速度明显提升。
同时，该项目2020年上半年在寻找合适的组长单位及主要研究者、制定试验方案、初步筛选有意向参与的临床研究中心等启动阶段工作受突发公共卫生事件影响较大，但由于试验涉及医院较少、入组以及访视时间较短，并且受试者招募对象为急性心肌梗塞的患者，招募工作受该因素的影响相对于慢性病而言较小。
综合上述原因，NL005项目前次拟再融资较前次公开发行预期进度延后约6个月。
2、本次发行与前次拟再融资预期进度的差异及原因
| 项目 | 前次拟再融资进度计划（2022年2月） | 本次发行进度计划（2023年7月） | 差异 | 主要原因 |
| NL003项目 | 计划2022-2023年完成一个适应症的临床试验并递交NDA（2023年三季度溃疡适应症递交NDA） | 计划2023年完成溃疡、静息痛两个适应症项目的全部受试者入组，2024年二季度溃疡适应症递交NDA | 进度延后约9个月 | 突发公共卫生事件影响 |
| NL005项目 | 计划2022-2023年开展并于2023年二季度完成IIb期临床试验 | 计划2023年四季度完成IIb期临床试验 | 进度延后约6个月 |
1）NL003项目研发进度落后的原因
由于突发公共卫生事件影响持续至2023年2月，且2022年11月至2023年2月爆发较为严重，如上文所述，突发公共卫生事件对慢性疾病患者就诊意愿度的影响突出，因而对秋冬季节降温时发病率高、症状加重的下肢缺血性疾病入组速度影响较大，因此突发公共卫生事件结束前的防控措施对NL003项目在患者入组、治疗及复诊等临床试验开展产生较大的不利影响导致本次发行较前次拟再融资预期进度延后约9个月。
2）NL005项目研发进度落后的原因NL005项目于2022年1月完成临床IIa期试验，此后开始筹备IIb期试验，突发公共卫生事件结束前的防控措施对NL005项目在临床研究中心启动等临床试验筹备阶段产生不利影响导致入组时间较预期推迟较长，同时对后续患者入组、治疗及复诊等临床试验开展也产生了一定影响，综合导致本次发行较前次拟再融资预期进度延后约6个月。
3、相关影响因素是否已消除
NL003III期临床试验首例入组时间为2019年8月，2019年末突发公共卫生事件开始并持续蔓延至2023年初，在突发公共卫生事件影响下，NL03III期临床试验入组进度受到较大影响。2019年平均入组速率为0.87例/月/中心，突发公共卫生事件持续三年，2020年、2021年、2022年平均入组速率分别为0.31、0.44、
0.50例/月/中心，随着突发公共卫生事件影响的结束，公司临床试验入组速度等进展较前期明显提升，2023年上半年平均入组速率为1.17例/月/中心，高于前次公开发行时预计的1例/月/中心。截至本回复出具日，溃疡适应症项目已完成全部受试者入组工作；静息痛适应症入组正有序推进，已完成受试者入组比例超80%，结合目前入组进度，出于谨慎性考虑，公司已在募集说明书中将NL003静息痛适应症新药申请与审批阶段的实施进度由2024年第三季度调整为2024年第四季度，具体如下：
“
本次募集资金能够满足NL003项目III期临床完成并递交新药申请的全部资金需求，目前溃疡适应症试验进度快于静息痛适应症，公司可根据两个适应症的后续进展情况分别开展新药申请与审批工作。”
根据截至目前的入组进度及速率，NL003项目计划于2023年完成溃疡、静息痛两个适应症项目的全部受试者入组，2024年递交NDA。由此可见，前期NL003研发进度落后预期的主要影响因素已消除。NL005项目在披露前次拟再融资预期进度时，已考虑IIa期试验方案变更的影响，后续IIb期试验方案未发生变更，同时突发公共卫生事件已结束，因此IIa期试验方案变更及突发公共卫生事件不再对研发进度产生影响。但NL005项目
IIb期临床试验初步数据统计分析显示，主要评价指标未达到本次试验方案设定的预期，公司将根据最终临床试验的分析结果进一步优化人群范围、用药方式、评价指标等，制定更为科学合理的后续研究方案。因此公司需增加额外试验分析以证明初步疗效后才可进入III期临床试验，导致NL005研发时间较前期预期延长，公司已在募集说明书中调整了NL005预计实施进度。
（三）结合问题①②回复内容，说明本次发行是否仍存在研发进度不及预期的可能，过往信息披露是否真实、准确，是否存在误导投资者的情形根据问题①②回复内容，前期公司主要在研项目NL003研发进度落后预期的主要影响因素已消除，本次发行NL003III期临床试验预期进度根据2023年3-6月入组速率、受试者治疗及访视工作、数据清理、数据库锁定、统计分析、总结的所需时间合理估计；NL005项目目前正在开展数据统计分析及总结，根据初步数据统计分析，IIb期临床试验结果未达到本次试验方案设定的预期，公司将根据最终临床试验的分析结果进一步优化人群范围、用药方式、评价指标等，制定更为科学合理的后续研究方案，公司已在募集说明书中调整了NL005预计实施进度，NL005II期临床补充研究预期进度根据IIb期临床试验统计分析、总结以及动物试验的所需时间合理估计，目前上述项目暂无其他影响研发进度的迹象，但生物创新药具有研发周期长、投入高、风险大等特点，其固有风险仍可能导致未来研发进度不达预期，如临床试验效果不达预期、临床试验方案或药品上市未通过主管部门的审批、被主管部门要求调整临床试验方案或者新增临床试验人群，均可能延长试验时间，此外临床试验的实施还受到与临床试验机构等第三方的合作、试验所需资金筹集等多种因素影响。因此未来仍存在研发进度不及预期的可能。
公司在前次公开发行、前次拟再融资发行披露文件中均已结合当时的实际情况充分披露了研发进度相关信息以及存在不及预期的风险，过往信息披露真实、准确，不存在误导投资者的情形。
（四）结合前述问题，补充完善发行人核心研发项目的产业化风险的信息披露风险揭示
发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次
发行相关特有风险的说明”之“（二）产品管线研发及商业化相关风险”中披露了NL003的产业化风险并补充披露了NL005的产业化风险。“1、与NL003有关的风险公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，受突发公共卫生事件等因素影响项目研发进度不及预期。虽然公司已制定较为可行的措施，但临床试验本身存在的难度及外部环境不确定性均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；NL003作为1类生物创新药，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，仍存在临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等固有的药品研发风险；此外，临床试验的实施还受到与临床试验机构等第三方的合作、试验所需资金筹集、主管部门审批及与监管机构沟通等诸多因素影响。如因公司的临床进度、产品疗效、试验实施不及预期无法如期获准上市，可能存在较长时间内难以实现产业化的风险；由于目前国内尚无同类产品上市，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程，上市初期的销售收入可能增长缓慢。同时，已有其他公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，也可能损害或延迟公司产品成功商业化的进度。综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。
2、与NL005有关的风险
本次发行部分募集资金将主要用于NL005项目II期临床补充研究，公司正在开发的NL005是重组蛋白质药物，用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤适应症，目前NL005项目IIb期临床试验已完成数据揭盲，根据初步统计，Ilb期临床试验的主要疗效指标评价结果未达到本次试验方案设定的预期，但在其它的能够反应有效性的指标中(如心肌梗死面积百分比、微循环阻塞面积、左心室舒张末期容积等)，仍观察到了高剂量组优于安慰剂组的结果，公司将根据统计分析结果优化试验方案，进一步推进II期临床研究。作为国内外尚无同类产品获批准上市的生物创新药，可借鉴的学术和临床成果甚少，具有较高的科研难度，因此NL005存在后续临床试验进展及效果不及预期等固有的研发风险；此外，NL005的III期临床试验的顺利开展取决于II期临床补充研究能否取得良好结
果以及主管部门的审评审批，同时临床试验的实施还受与临床试验机构等第三方的合作、临床试验中心的启动、试验所需资金筹集等诸多影响，上述因素均可能导致NL005后续临床试验及上市无法如期顺利完成。此外，尽管注射用重组人胸腺素β4目前国内外尚无已上市同类产品，但目前已有其它公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，若竞争对手先于公司向市场推出同类产品，将损害或延迟公司产品成功商业化的进度。因此，NL005项目存在后续临床试验进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”
二、是否存在持续经营能力风险
（一）补充披露NL003如提交申请，至取得上市批件、进行生产销售的主要阶段、相应需进行的工作及计划，结合相关规定、基因治疗药物或其他新药提交上市申请后至新药生产销售的周期等，说明NL003是否存在较长时间内难以实现产业化的风险
1、NL003如提交申请，至取得上市批件、进行生产销售的主要阶段、相应需进行的工作及计划
根据《药品注册管理办法》等相关规定，新药提交上市申请后至新药生产销售的时限如下：
| 各工作阶段 | 制度名称 | 制度规定 |
| 受理时限 | 《药品注册管理办法》（2020年修订） | 第九十五条 药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查，应当在五日内作出受理、补正或者不予受理决定。 |
| 药品上市许可申请审评时限 | 《药品注册管理办法》（2020年修订） | 第九十六条 药品上市许可申请审评时限为二百日，其中优先审评审批程序的审评时限为一百三十日。 |
| 药品注册核查与药品生产质量管理规范符合性检查（GMP检查）时限 | 《药品注册管理办法》（2020年修订） | 第九十七条 药品注册核查时限，按照以下规定执行：（一）药品审评中心应当在药品注册申请受理后四十日内通知药品核查中心启动核查，并同时通知申请人；（二）药品核查中心原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册生产现场核查，并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。 |
| 《药品注册核查工 | 第十二条 对于省、自治区、直辖市药品监督管理部 |
| 作程序（试行）》 | 门确定需要在生产现场核查期间开展上市前药品生产质量管理规范符合性检查的，核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与生产现场核查同步实施。 第四十五条 药品审评中心在药品注册申请受理后40日内通知核查中心和申请人进行注册核查，核查中心原则上在审评时限届满40日前完成注册核查并反馈药品审评中心。注册核查工作时限原则上为120日。申请人应当在收到药品审评中心核查告知之日起80日内接受注册核查；进行生产现场核查的，申请人应当在收到药品审评中心生产现场核查相关告知之日起20日内，向核查中心确认生产现场核查事项。 | |
| 药品注册检验时限 | 《药品注册管理办法》（2020年修订） | 第九十八条 药品注册检验时限，按照以下规定执行： （一）样品检验时限为六十日，样品检验和标准复核同时进行的时限为九十日； （二）药品注册检验过程中补充资料时限为三十日； （三）药品检验机构原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册检验相关工作，并将药品标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。 |
| 《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》 | 2.1. 前置注册检验申请，申请人应当向其自身或生产企业所在地省级药品监督管理部门提出抽取样品申请。省级药品监督管理部门在收到申请后的5个工作日内按规定要求组织抽取样品并封签，同时出具抽样记录凭证。 | |
| 行政审批时限 | 《药品注册管理办法》（2020年修订） | 第一百条 行政审批决定应当在二十日内作出。 |
根据上述各项法规，临床试验结束向药审中心提交药品上市许可申请后，需经药品上市许可申请审评、药品注册核查、GMP检查、药品注册检验以及注册批件颁发等步骤。其中药品上市许可申请审评时限为200个工作日，为鼓励研究和创制新药，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市，对于适用优先审评审批程序的药品，上市许可申请审评缩短至130个工作日。药品注册核查与药品注册检验可与药品上市许可申请评审同步开展，其中可在药品上市许可申请受理前申请前置注册检验，二者原则上在审评时限届满四十日前完成。同时，在进行药
品注册核查时可同步开展GMP检查，从而减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，加快了新药上市销售的时间。因此药品取得注册批件后即可组织生产进行上市销售。
根据米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期约为9-19个月。发行人已在募集说明书“第二节 发行人基本情况”之“四、所处行业的主要特点及行业竞争情况”之“（三）发行人主要产品市场竞争情况”之“1、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（NL003）”中披露了NL003自提交申请，至取得上市批件、进行生产销售的主要阶段、相应需进行的工作及计划：
“（4）上市计划
根据《药品注册管理办法》《药品注册核查工作程序（试行）》等规定，临床试验结束向国家药品监督管理局药品审评中心提出药品上市许可申请后，需经形式审查、材料补正（或有）、药品上市许可申请审评（药品注册核查、药品注册检验可同步开展并在审评时限届满四十日前完成）、相关行政许可证件颁发等步骤。根据米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期为9-19个月。虽然生物创新药产业化项目尚未建设完成，但公司已经委托江苏耀海生物制药有限公司（以下简称“江苏耀海”）作为NL003的受托生产厂商，江苏耀海现持有药品生产许可证，如公司NL003项目在2023-2024年完成病例入组并提交NDA，有望2025年取得药品注册批件。根据现行规定，在进行药品注册核查时可同步开展GMP检查，减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，药品取得注册批件后即可组织委托生产并上市销售。”
2、结合相关规定、基因治疗药物或其他新药提交上市申请后至新药生产销售的周期等，说明NL003是否存在较长时间内难以实现产业化的风险
虽然根据NL003项目III期临床试验进度、法律法规规定的药品注册审批周期以及过去一年生物创新药实际审批情况，合理估计NL003项目新药产品有望2025年取得药品注册批件并组织生产销售，但由于药品存在固有的研发风险及审批风险，发行人可能无法获得符合研发目标的临床研究结果，同时存在相关申
请未能获得监管机构审批通过的风险，公司无法保证未来所提交的药品上市注册申请能够顺利取得监管机构的批准，研究成果能否顺利实现产业化也存在不确定性，因此，NL003存在较长时间内难以实现产业化的风险。发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”中披露了相关风险：
“公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，受突发公共卫生事件等因素影响项目研发进度不及预期，虽然公司已制定较为可行的措施，但临床试验本身存在的难度及外部环境不确定性均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；NL003作为1类生物创新药，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，仍存在临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等固有的药品研发风险；此外，临床试验的实施还受到与临床试验机构等第三方的合作、试验所需资金筹集、主管部门审批及与监管机构沟通等诸多因素影响。如因公司的临床进度、产品疗效、试验实施不及预期无法如期获准上市，可能存在较长时间内难以实现产业化的风险；由于目前国内尚无同类产品上市，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程，上市初期的销售收入可能增长缓慢。同时，已有其他公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，也可能损害或延迟公司产品成功商业化的进度。综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”
（二）说明我国NL003的适应症市场规模测算的过程及数据的准确性，并结合竞品情况，分析说明如NL003上市后的市场空间，是否存在上市后较长时间难以实现盈利的风险
1、说明我国NL003的适应症市场规模测算的过程及数据的准确性
目前，国内尚无针对CLI药物治疗市场相关数据，且我国尚无CLI的有效治愈药物，临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状的药物，如抗血小板和抗凝药物、降压药、降糖药等，其临床应用药物中，针对CLI治疗的药物市场
规模难以统计。但CLI是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，因此，可通过国内PAD患病人群来预测CLI患者人数。具体预测数据及依据如下：
根据弗若斯特沙利文数据，2021年中国PAD患者已达5,187.20万人，随着年龄增长，发生外周动脉疾病的风险在逐渐增加，在中国老龄化进程等因素影响下，未来外周动脉疾病的患病人数仍将持续增加，预计2025年患病人数增长至5,656.26万人，2030年进一步增长至6,230.44万人。
数据来源：弗若斯特沙利文
CLI是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，在临床症状上主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者需要进行截肢，给患者和社会造成极大的负担。《Stem Cells International》文献表明，在PAD患者中，10%-20%的患者可发展为CLI
，我国CLI患病率尚无公开数据报道。据Sage Group分析，2017年我国4,200-6,000万PAD患者中，560-630万人患有CLI
，以此折算PAD患者中CLI患病率约为9.33%-15%。结合《中国普外基础与临床杂志》（2022年8月第29卷）文献总结，约10%的PAD
Baocheng X , Houlong L , Yusheng Z , et al. Autologous Stem Cell Therapy in Criti-cal LimbIschemia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Stem Cells In-terna-tional, 2018,2018:1-12.德国血管学协会. 周围动脉疾病诊断和治疗指南. 2011.
https://vascularnews.com/new-analysis-suggests-peripheral-artery-disease-affects-42-60-million-chinese-citizens/
患者甚至进一步发展为CLI，临床表现为静息痛、溃疡或者坏疽。因此，采取PAD患者中10%发展为CLI的合理患病率推测，2025年我国CLI患者人数可达566万人。
综上，虽然国内尚无针对CLI药物治疗市场相关数据，但NL003市场规模测算的数据来源、测算过程具有一定的合理性与准确性。
2、分析说明如NL003上市后的市场空间，是否存在上市后较长时间难以实现盈利的风险
虽然国内尚无针对CLI药物治疗市场相关数据，但根据弗若斯特沙利文数据测算，2025年我国CLI患者可达566万人。NL003具有较大的市场空间。如果NL003能够证明有效治疗CLI，今后的适应症领域也可以扩展到下肢缺血轻症的间歇性跛行患者，其潜在市场较外科手段范围更广。虽然NL003具有较大的市场空间且国内暂无竞品上市，但已有同类产品同处于临床III期研究阶段，上市后能否快速实现盈利还受药品市场推广及销售、竞争对手及竞品等多方面因素影响，因此上市后较长时间难以实现盈利的风险仍可能存在。
发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”之“（一）产业化项目投资风险”中披露如下：
“2、产业化盈利不及预期拖累业绩的风险
发行人生物工程新药产业化项目的必要性和可行性分析是基于当前生物工程新药产业化需要、产业政策、技术背景、市场环境及公司发展战略目标等因素，预期能产生良好的经济效益。募集资金投资项目实施后，公司将新增固定资产折旧及摊销，在募集资金投资项目建成投产达到预期收益水平前，项目的新增折旧及摊销将会对公司盈利能力产生不利影响。公司未来产业化盈利情况取决于公司药品研发进度、药品上市获批情况、产业化实施进度、药品生产、市场推广及销售、市场空间、竞争对手及竞品等多方面因素。此外，随着新药研发进度的推进，后续研发、临床、注册等活动的展开，研发费用将随之增加，对公司经营业绩也会在一定期间内产生不利影响。若上市后收入无法按计划增长可能导致公司较长时间难以实现盈利，进而可能对公司未来经营业绩产生重大不利影响。”
（三）结合前次募集资金使用进展、日常资金运营等资金支出情况、融资渠道、商业化安排等情况，预计产生收入的时间及达到盈亏平衡点的时间，说明发行人是否存在流动性风险、是否存在影响发行人持续经营能力的情形
1、前次募集资金使用进展、日常资金运营等资金支出情况、融资渠道、商业化安排等情况
（1）截至2023年6月30日，前次公开发行募集资金使用及结余情况如下：
单位：万元
| 募投项目 | 前次募集资金净额 | 截至2023年6月末累计已投入金额 | 募集资金余额 |
| 药物研发项目 | 11,856.00 | 11,766.91 | 89.09 |
| 生物工程新药产业化项目 | 8,044.76 | 5,799.24 | 2,245.52 |
| 补充流动资金 | 3,000.00 | 3,038.33 | -38.33 |
| 合计 | 22,900.76 | 20,604.48 | 2,296.28 |
注：补充流动资金累计投入中含38.33万元的利息投入；募集资金银行余额中不含利息收入852.62 万元。
如上表所示，截至2023年6月末公司前次募集资金净额22,900.76万元，已投入金额20,604.48万元，募集资金余额2,296.28万元，其中药物研发项目募集资金余额89.09万元，生物工程新药产业化项目募集资金余额2,245.52万元，补充流动资金已使用完毕。前次募集资金剩余金额无法满足公司未来1-2年研发、日常经营及产业化建设支出。本次发行股票拟募集资金23,080.00万元，以满足公司至2024年底的各项资金需求。
（2）日常资金运营等未来资金支出情况：
单位：万元
| 项目 | 2023年 | 2024年 | 2025年 | 2026年 |
| 管理费用支出 | 1,220.75 | 1,375.21 | 1,549.14 | 1,745.07 |
| 研发费用支出 | 5,592.77 | 4,294.48 | 4,944.17 | 5,647.53 |
| 销售费用支出 | 112.00 | 208.00 | 4,201.20 | 14,585.76 |
| 合计 | 6,925.52 | 5,877.69 | 10,694.52 | 21,978.35 |
注1：假定管理费用折旧摊销的付现支出不变，其他费用无折旧摊销；注2：2026年的销售费用支出=盈亏平衡点收入*销售费用与分成率（56.79%）。
管理费用支出情况：最近两年付现管理费用平均增长率为12.65%，以此增长率测算，预计未来三年（2024年至2026年）付现管理费用分别为1,375.21万元、1,549.14万元、1,745.07万元。
研发费用支出情况：由于报告期内发行人主要研发项目NL003、NL005均处于临床研究阶段，导致研发费用金额及增幅较大。NL003项目预计2024年完成临床试验，未来三年，处于临床研究阶段的NL005及可能进入临床研究阶段的NL201为发行人的主要研发投入项目，结合临床前研发项目及其他日常研发开支，预计未来三年研发支出分别为4,294.48万元、4,944.17万元、5,647.53万元。
销售费用支出情况：发行人已聘请艾昆纬就NL003产品的市场全景、产品价值、医保策略、商业化策略等开展调研，同时搭建销售团队，目前公司已招聘1名销售总监，计划下半年招聘2名销售人员开展销售准备工作。若采取自主销售策略，公司计划2025年将销售团队从3人扩充至30人，逐步搭建销售网络，预计未来三年销售费用支出分别为208.00万元、4,201.20万元、14,585.76万元；若采取代理销售模式，公司可收取代理商一定金额的保证金，且仅需支付少量销售人员薪酬及日常支出，销售费用现金流支出较少。
综上所述，本次发行募集资金能够满足2024年底前公司日常资金运营需求，预计NL003产品产生收入前（即2025年）尚存在资金缺口10,694.52万元；若公司采取代理销售模式，不仅前期无需较大营销投入，还可收取代理商一定金额的保证金，发行人实现收入前日常资金运营支出（不含销售费用）尚存在资金缺口6,493.32万元。
（3）融资渠道
发行人具备良好的筹集资金能力和外部融资渠道，发行人资金来源主要包括股权融资、银行贷款、政府补助以及技术转让与技术服务等。现阶段，针对资金缺口，发行人融资渠道主要为股权融资，本次发行股票募集资金可满足发行人截至2024年底的各项资金需求。针对实现收入前（即2025年）的资金需求，除股权融资外，发行人还可以采取银行贷款等上述其他方式筹集所需的资金，公司已获得银行授信2,000.00万元，且目前另有其他银行贷款正在协商中。此外，随着
公司子公司汇恩兰德盈利能力逐渐加强，未来也可为公司业务发展提供一定资金支持。
（4）商业化安排
根据业务规划及资金安排等，公司生物工程新药产业化项目采取“整体设计和分项建设”的方案，第一期建设优先满足NL003产品的生产需求，目前生物工程新药产业化项目正在建设中。在产业化基地建成前，公司计划暂时以委托生产的方式保障NL003产品的生产供应，未来产业化项目建设完成投产后再转为自主生产，但本次产业化募集资金建设内容仅能满足NL003产品上市前生产工艺放大与验证工作。若实现自主生产仍需投入资金完成制剂车间工艺设备的购置及安装以及剩余装修工程。
2、发行人预计产生收入的时间及达到盈亏平衡点的时间
如本题第一问回复，如公司NL003项目在2023-2024年完成病例入组并提交NDA，有望在2025年取得药品注册批件，并于当年即实现NL003产品的商业化生产及销售。
国内同行业创新药上市企业毛利率、销售费用率如下：
| 公司简称 | 2022年主要产品毛利率 | 2022年销售费用率 |
| 百奥泰 | 89.40% | 31.70% |
| 泽璟制药 | 91.48% | 75.32% |
| 诺诚健华 | 83.17% | 70.13% |
| 神州细胞 | 96.69% | 25.88% |
| 艾力斯 | 96.02% | 54.57% |
| 君实生物 | 65.48% | 49.24% |
| 百济神州 | 77.60% | 62.69% |
| 平均数 | 85.69% | 52.79% |
注：数据来源于wind、可比公司年报，选取在科创板上市报告期内生物创新药已上市销售的公司。
结合同行业上市公司报告期内的毛利率及2022年销售费用率的平均水平及发行人需支付给合作方的销售提成（按销售收入的4%计算），假定公司毛利率为85.69%，销售费用率（52.79%）及销售分成（4%）合计约为56.79%。
在公司所处行业发展政策及产业环境持续向好、在研管线顺利推进、产业化能力配套发展、销售团队建设不断加强的条件下并不考虑汇恩兰德滴眼液业务条线盈利情况下，如本题第二问回复所述，NL003具有较大的市场空间，根据公司业务规划和行业平均水平合理预期未来销售收入、毛利率及各项成本费用等，公司NL003项目产品若2025年取得药品注册批件，即可组织生产销售，当2026年销售收入超过2.57亿元可实现盈亏平衡（参照上述同行业，产品毛利率为
85.69%，销售费用率及销售分成为56.79%，根据测算当年运营及研发支出约0.74亿元）。由于药品研发、上市审批及未来市场变化等因素存在较大不确定性，公司实际实现盈利的时间可能会延后。
截至2023年3月末，公司货币资金和交易性金融资产合计为14,961.38万元，短期内不存在流动性风险，不存在影响发行人持续经营能力的情形，历史上亦不存在因现金周转困难导致公司面临现金流断裂的情形，发行人本次股票发行能够满足2024年底前公司各项经营资金需求，但预计在达到盈亏平衡前仍存在资金缺口，仍存在资金储备无法满足公司经营发展的可能性。发行人已在募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次定向发行相关特有风险的说明”中披露如下：
“（四）公司可能无法获得足够的营运资金
在研药品产生销售收入之前，公司需要完成临床开发、监管审批、市场推广等经营活动。自成立以来，公司的业务运营已耗费大量资金。2021年度、2022年度和2023年1-3月，公司经营活动所产生的现金流量净额分别为-2,691.80万元、-2,423.85万元和-628.31万元。公司将在在研药物发现、推动在研药物的临床前研究、临床开发及商业化等诸多方面继续投入大量资金。预计本次发行募集资金仍无法满足NL003项目新药上市前的资金需求，新药成功上市前的营运资金仍主要依赖于外部融资，如经营发展所需开支超过可获得的外部融资，将可能对公司的资金状况造成压力。如公司无法在未来一定期间内取得盈利或筹措到足够资金维持公司正常经营，公司将被迫推迟、削减研发项目或未来的在研药品商业化进度，将可能对公司业务造成重大不利影响。”
问题3.募集资金投资项目必要性与信息披露充分性根据申请文件及公开披露信息，（1）前次申请文件中，截至2021年9月30日，发行人前次公开发行募集资金剩余17,309.41万元，货币资金和交易性金融资产余额合计约为2亿元。本次申请文件中，截至2023年3月31日，发行人剩余募集资金7,818.03万元，货币资金余额14,961.38万元。（2）发行人本次拟募集资金25,000.00万元，拟投入募集资金的项目分别为药物研发项目10,572.80万元、生物工程新药产业化项目10,427.20万元、补充流动资金3,000.00万元、偿还银行贷款1,000.00万元。药物研发项目中分别拟投入NL003III期4,290.46万元、NL005III期3,282.34万元及其他研发项目3,000.00万元。
（1）本次募投项目的信息披露充分性。请发行人：①结合前次申请与本次申请审计基准日公司持有货币资金与交易性金融资产情况及后续使用计划，说明本次申请股票发行募集资金必要性。②补充披露上市公司在其他研发项目的具体投资明细、投资进度安排。③补充披露NL003项目、NL005项目、其他研发项目投资额的测算依据及合理性。④补充披露产业化项目建设的具体分期规划，项目的具体投资构成明细、各项支出的必要性。
（2）主要研发项目的风险揭示充分性。请发行人：①结合发行人主要研发产品NL003的研发历史及报告期内研发进度，说明NL003临床试验进展，是否存在临床试验效果不及预期、患者缺乏临床反应或者出现不良反应、临床方案调整或变更、监管机构政策或要求变化等可能导致研发失败的情形。②说明人福医药在研产品临床试验进程，试验周期、关键时间节点与发行人是否存在明显差异及原因；说明发行人NL003上市后的市场竞争格局，目前已有的临床试验数据能否显示其在有效性、安全性、依从性等方面优于竞品。③结合NL005的研发历史及报告期内研发进度，说明自2009年取得专利至今仍处于IIa期的原因；结合临床试验结论情况、存在的问题和改进情况，说明是否存在临床试验失败的风险，对发行人经营的影响；说明NL005的试验进度、试验数据、治疗效果与泰德制药、北京泰德同类产品的比较情况。结合前述情况，完善NL005项目的研发失败风险信息披露内容。
（3）本次募投项目的必要性。请发行人：①说明本次募投项目规划产品截至问询回复日的竞品研发进展情况、投入市场情况；说明本次募投项目规划产
品是否存在募投项目研发完成/正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险。
②结合本次募投项目规划产品的市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等，说明募投项目的必要性，发行人是否具备产能消化方案。
（4）本次募集资金的使用安排。请发行人：①说明发行人通过募集资金补充流动资金的后续管理、使用的制度安排，是否存在明确的使用时长计划及各年度明确的使用计划，是否能够实现募集资金三方监管账户与公司基本户的有效区分，是否能够防范资金的不当使用。②结合本次募投项目的使用计划，说明所持截至问询回复日发行人持有的货币资金及拟募集资金是否具有拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划，是否符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》规定。
请保荐机构核查并发表明确意见，并说明保荐机构对发行人募集资金的后续监管安排及维持募集资金监管有效性的具体措施。回复：
一、本次募投项目的信息披露充分性
（一）结合前次申请与本次申请审计基准日公司持有货币资金与交易性金融资产情况及后续使用计划，说明本次申请股票发行募集资金必要性前次、本次申报基准日公司的货币资金、交易性金融资产及剩余募集资金情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2021年9月末 | 2023年3月末 | 预计1-2年内资金需求 | |
| 募集资金 | 药物研发项目 | 7,967.62 | 2,201.72 | 8,652.80 |
| 生物工程新药 | 7,841.84 | 5,616.31 | 13,041.71 | |
| 补充流动资金 | 1,499.95 | 0.00 | 3,000.00 | |
| 偿还银行贷款 | 1,000.00 | |||
| 小计 | 17,309.41 | 7,818.03 | 25,694.51 | |
| 自有资金 | 自有资金（日常经营支出） | 3,222.52 | 7,143.35 | |
| 其中：母公司 | 2,121.73 | 3,026.43 | ||
| 小计 | 3,222.52 | 7,143.35 | ||
| 合计 | 20,531.93 | 14,961.38 | 25,694.51 | |
| 其中： | 货币资金 | 6,726.00 | 11,958.05 | |
| 交易性金融资产 | 13,805.93 | 3,003.33 | ||
如上表所示，2023年3月末，发行人募集资金余额为7,818.03万元，其中药物研发项目募集资金余额为2,201.72万元，生物工程新药产业化项目募集资金余额为5,616.31万元，补充流动资金金额已经使用完毕。经测算，前次公开发行募投项目及本次新增募投项目存在资金缺口25,694.51万元，本次申请股票发行拟募集资金23,080.00万元具有必要性。
2023年3月末，发行人共有自有资金7,140.02万元，其中发行人母公司自有资金3,026.43万元，由于母公司为研发主体，未产生规模收入，其需要储备一定的资金以用于日常经营支出，以维持公司日常经营稳定；汇恩兰德自有资金3,971.86万元，汇恩兰德2020年开始实现盈利，2021年、2022年净利润分别为
195.74万元、584.50万元，业务处于快速发展阶段，自身资金需求量较大，其自有资金将用于汇恩兰德扩产及日常经营支出。
综上，发行人自有资金与募集资金余额无法满足未来2年内资金需求，本次申请股票发行募集资金具有必要性。
（二）补充披露上市公司在其他研发项目的具体投资明细、投资进度安排
公司已在募集说明书“第三节 本次证券发行概要”之“九、本次募集资金用途及募集资金的必要性、合理性、可行性”之“（二）本次募集资金投资项目的必要性、合理性、可行性分析”之“1、药物研发项目”之“（4）项目投资测算”中补充披露如下：
“3）其他研发项目的具体资金需求及投资的合理性、拟使用募集资金金额的测算依据
单位：万元
| 项目 | 测算依据 | 资金需求 | 2023年6-12月拟使用金额 | 2024年拟使用金额 |
| 注射用重组人凝血因子VIIa项目（NL201) | 根据研发人员人数及人均薪酬测算人员费用；根据所需的研发材料数量及询价结果测算材料费用；根据初步询价预计委托服务费 | 1,500.00 | 57.10 | 1,442.90 |
| 注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2） | 400.00 | 250.00 | 150.00 |
| 其他临床前研发项目日常研发活动 | 研发人员薪酬根据基期薪酬按5%的增长率测算；材料费、注册等其他日常研发活动按基期金额测算 | 1,100.00 | 400.00 | 700.00 |
| 合计 | 3,000.00 | 707.10 | 2,292.90 |
公司其他研发项目中注射用重组人凝血因子VIIa项目（NL201）、注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2）、其他临床前研发项目日常研发活动为预计2023年6-12月、2024年拟投入的金额。公司本次拟投入募集资金金额3,000.00万元用于上述重点临床前研发项目及药物筛选、药品基础性、应用性研究等日常研发活动，主要包括研究人员费用、研发材料费用及第三方委托服务费等。其他研发项目的测算系公司综合考虑项目特点、预计需要的研发人员的数量及与临床前试验相关合作方及研发材料初步询价的基础上合理估算的，具有合理性。”
（三）补充披露NL003项目、NL005项目、其他研发项目投资额的测算依据及合理性
公司已在募集说明书“第三节 本次证券发行概要”之“九、本次募集资金用途及募集资金的必要性、合理性、可行性”之“（二）本次募集资金投资项目的必要性、合理性、可行性分析”之“1、药物研发项目”之“（4）项目投资测算”中补充披露如下：
“1）NL003资金需求的测算依据及合理性
NL003项目属于前次公开发行募集资金投入项目之一，前次公开发行募集资金拟投资金额为7,021.00万元。受突发公共卫生事件的影响，该项目研发进度有所延迟导致资金需求增多，其资金需求主要用于临床入组、临床委托研究、临床辅助服务费用及招募费用、人员薪酬等费用。NL003资金需求的测算依据及合理性如下：
单位：万元
| 项目 | 资金需求 | 主要服务内容 | 测算依据 |
| 项目 | 资金需求 | 主要服务内容 | 测算依据 |
| 临床试验委托服务费 | 3,821.23 | 临床入组费用、临床委托研究机构及临床辅助服务机构服务费、招募费用等 | 临床入组、CRO、临床委托研究机构、临床辅助服务机构费用根据尚需支付的合同金额3,059.61万元及预计新增合同金额553.46万元确认资金需求；招募费用根据尚需支付的合同金额208.16万元确认资金需求 |
| 项目人员薪酬及日常支出 | 1,133.76 | 项目研发人员的薪酬；办公物资、基础研究、工艺优化、冷链运输、医学事务服务费等日常支出 | 项目人员薪酬根据前期的项目人员的薪酬按5%增长率并考虑新增4名项目人员的基础上测算资金需求；办公物资、基础研究、工艺优化、冷链运输、医学事务服务费等日常支出按人工薪酬的增长率测算资金需求 |
| 临床样品及基础用药 | 434.27 | 临床样品、基础用药 | 临床样品、基础用药根据尚需支付的合同金额及预计新增合同金额确认资金需求 |
| 差旅及随访费用 | 92.87 | 差旅费、随访费用 | 差旅费根据前期差旅费用按10%增长率测算资金需求；随访费用根据预估合同金额测算资金需求 |
| 检测化验服务费 | 143.47 | 中心实验室检测、数据管理与统计等 | 根据尚需支付合同金额确认资金需求 |
| 合计 | 5,625.60 | ||
| 截至2023年4月末前次募集资金剩余金额 | 334.07 | ||
| 置换NL002项目金额 | 1,001.07 | ||
| 本次募集资金金额 | 4,290.46 | ||
注1：NL003项目在前次公开发行时已募集7,021.00万元；公司于2023年4月26日发布《部分变更募集资金用途公告》（公告编号：2023-028），决定暂停NL002项目的开发，将NL002项目前次公开募集资金中的1,001.07万元变更为NL003项目募集资金。NL003项目临床III期本次发行募集资金根据已签署的合同、前期项目人员薪酬及日常支出按照一定增长率合理估算资金需求。本次资金需求主要为临床试验委托服务费、项目人员薪酬及日常支出。本次资金需求较多主要原因如下：
①发行人在前次公开发行时预计NL003项目2022年递交NDA，受突发公共卫生事件的影响，临床试验进度不及预期，现预计2024年递交NDA，研发进度较前次公开发行延后两年时间，临床试验委托服务期亦相应延长，同时为缓解突发
公共卫生事件导致招募困难问题，增加了试验中心数量，从而导致临床试验委托服务费大幅增加；②由于临床进度延后两年之久，项目人员薪酬以及日常开支大幅增加，临床试验进度延后，公司亦加大内部项目人员数量及时间投入，导致人员薪酬及日常相关支出进一步增加。综上，NL003资金需求的测算具有合理性。
2）NL005II期临床补充研究项目拟使用募集资金金额及合理性公司NL005II期临床补充研究项目拟使用募集资金金额的测算依据如下：
单位：万元
| 序号 | 费用类别 | 资金需求 | 主要服务内容 | 测算依据 |
| 1 | 动物试验委托服务费（CRO服务费） | 680.50 | 动物试验给药方式的研究、动物试验作用机理的研究、动物试验生殖毒性试验。 | 在向CRO公司初步询价的基础上进行合理测算 |
| 2 | 项目人员薪酬、差旅及日常支出 | 521.84 | 项目人员薪酬；差旅费；会议费、医学事务服务费等项目日常支出。 | （1）项目人员薪酬主要依据参与试验的人数、参与的时间及其工资、社保、公积金进行测算；（2）差旅费根据出差的频次及预估单次出差费用进行测算；（3）日常支出：会议费根据预估的开会次数与单场会议费用进行测算；医学事务服务费根据工作量与单价进行测算 |
| 3 | 药品制备 | 160.00 | 药品制备 | 药品制备根据预估所需药品的数量与采购单价进行测算 |
| 合计 | 1,362.34 |
NL005II期临床补充研究项目资金需求为1,362.34万元，拟全部使用募集资金，试验内容主要包括动物试验委托服务费、项目人员薪酬、差旅费及日常支出、药品制备及补充临床研究方案设计及筹备等。该项目资金需求的测算系公司在与试验相关合作方初步询价的基础上，综合考虑项目特点、试验设计方案、研发人员数量等因素进行合理估算，具有合理性。3）其他研发项目的具体资金需求及投资的合理性、拟使用募集资金金额的测算依据
单位：万元
| 项目 | 测算依据 | 资金需求 | 2023年6-12月拟使用金额 | 2024年拟使用金额 |
| 注射用重组人凝血因子VIIa项目（NL201) | 根据研发人员人数及人均薪酬测算人员费用；根据所需的研发材料数量及询价结果测算材料费用；根据初步询价预计委托服务费 | 1,500.00 | 57.10 | 1,442.90 |
| 注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2） | 400.00 | 250.00 | 150.00 | |
| 其他临床前研发项目日常研发活动 | 研发人员薪酬根据基期薪酬按5%的增长率测算；材料费、注册等其他日常研发活动按基期金额测算 | 1,100.00 | 400.00 | 700.00 |
| 合计 | 3,000.00 | 707.10 | 2,292.90 |
公司其他研发项目中注射用重组人凝血因子VIIa项目（NL201）、注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2）、其他临床前研发项目日常研发活动为预计2023年6-12月、2024年拟投入的金额。公司本次拟投入募集资金金额3,000.00万元用于上述重点临床前研发项目及药物筛选、药品基础性、应用性研究等日常研发活动，主要包括研究人员费用、研发材料费用及第三方委托服务费等。其他研发项目的测算系公司综合考虑项目特点、预计需要的研发人员的数量及与临床前试验相关合作方及研发材料初步询价的基础上合理估算，具有合理性。”
（四）补充披露产业化项目建设的具体分期规划，项目的具体投资构成明细、各项支出的必要性
发行人已在募集说明书“第三节 本次证券发行概要”之“九、本次募集资金用途及募集资金的必要性、合理性、可行性”之“（二）本次募集资金投资项目的必要性、合理性、可行性分析”之“2、生物工程新药产业化项目”中补充披露如下：
“（1）项目基本情况
生物工程新药产业化项目实施主体为诺思兰德生物制药（曾用名“医药科技”），本项目已经北京市通州区经济和信息化局“京通经信局备【2020】045号”备案，且已取得北京市生态环境保护局出具的关于本项目的环境影响报告书的批复（京环审【2021】115号），该项目将在公司位于北京市通州区经济开发区东区靓丽五街3号的自有土地实施。
根据业务规划及资金安排等，公司采取“整体设计和分项建设”的方案，计划第一期建设优先满足重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（NL003）产品的生产需求。本次募投项目总投资规模为21,086.47万元（包括前次公开发行时本项目已募集资金8,044.76万元），本次拟募集资金10,427.20万元，存在资金缺口2,614.51万元。公司根据实际情况和轻重缓急的原则，建设1#质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（含装修）及其附属工程，并购置安装其原液车间的设备、QC实验仪器、公用动力设备，以达到原液车间生产条件，尽早开展NL003产品上市前生产工艺放大与验证工作，加快实现NL003产品自产。公司生物工程新药产业化项目建设的具体分期规划如下表所示：
| 项目分期 | 建设内容 | 本次募集资金建设内容 |
| 项目建设一期 | 1#质检楼、3#仓库、4#自研药车间及其附属工程等、NL003项目生产线 | 1#质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（含装修）及其附属工程、NL003项目生产线（仅建设原液车间） |
| 项目建设二期 | 2#CMO车间及其他生产线 | __ |
本次募集资金建设内容完成后，只能满足NL003产品上市前生产工艺放大与验证工作，尚需完成制剂车间工艺设备的购置与安装、质检楼与仓库的装修工程后才可达到NL003自主生产条件。
……
（5）项目投资测算
本项目总投资规模为21,086.47万元，主要包括设备购置费、安装工程费、建筑工程费及其他费用。公司根据实际情况和轻重缓急的原则，在建设1#质检楼、3#仓库、4#自研药车间及其附属工程的基础上，对4#自研药车间进行装修，并购置和安装其原液车间中的工艺设备、QC实验仪器、公用动力设备，以达到原液车间生产的条件。根据北京安诚建工程造价咨询有限公司出具的投资估算书，本项目投资估算如下：
| 序号 | 项目 | 估算金额（万元） | 占比 | 备注 |
| 序号 | 项目 | 估算金额（万元） | 占比 | 备注 |
| 1 | 建筑及装修工程 | 19,003.48 | —— | |
| 减：1#质检楼装修费 | 3,719.95 | 本次募投项目不包括质检楼装修工程 | ||
| 3#仓库装修费 | 657.78 | 本次募投项目不包括仓库装修工程 | ||
| 建筑及装修工程（本次投资） | 14,625.75 | 69.36% | ||
| 2 | 设备购置及安装 | 4,940.09 | 23.43% | |
| 3 | 其他费用 | 1,520.63 | 7.21% | |
| 建设项目总投资 | 21,086.47 | 100.00% | ||
本项目各项支出的必要性及所需资金的测算依据具体如下：
1）建筑及装修工程本项目建筑及装修工程费用为14,625.75万元，建设内容包括自研药车间、质检楼（不含装修）、仓库（不含装修）及其他附属工程等。由于公司尚未有生物工程药生产销售，首次建设涉及较多基础设施导致建筑及装修支出较大但具有必要性。建筑及装修工程部分的投资金额编制依据包括：①国家、行业和地方政府的有关规定；②工程勘察与设计文件，图示计量或有关专业提供的主要工程量和主要设备清单；③行业部门、项目所在地工程造价管理机构或行业协会等编制的投资估算指标、概算指标（定额）、工程建设其他费用定额（规定）、综合单价、价格指数和有关造价文件等；④类似工程的各种技术经济指标和参数；⑤工程所在地的同期的工、料、机市场价格，建筑、工艺及附属设备的市场价格和有关费用等；⑥北京造价信息和材料市场价等。具体投资明细、测算依据及与前次公开发行建设内容的差异如下：
单位：万元、万元/㎡、万元/项
| 序号 | 工程名称 | 工程明细 | 单位 | 工程量 | 单价 | 本次估算金额 | 本次与前次公开发行建设内容的差异 |
| 1 | 质检楼 | 土建工程 | ㎡ | 16,908.88 | 0.2656 | 4,491.00 | 将办公楼、R&D与餐厅合并为质检楼进行建设，但不包括装修；预算增加3,290.40万元 |
| 装修工程 | ㎡ | —— | —— | ||||
| 2 | 仓库 | 土建工程 | ㎡ | 3,941.13 | 0.4755 | 1,874.19 | 将联合厂房中的中转库作为独立仓库进行建设，但不包括装修；预算增加1,302.19万元 |
| 装修工程 | ㎡ | —— | —— |
| 序号 | 工程名称 | 工程明细 | 单位 | 工程量 | 单价 | 本次估算金额 | 本次与前次公开发行建设内容的差异 |
| 3 | 自研药品生产车间 | 土建工程 | ㎡ | 13,281.35 | 0.3482 | 4,624.90 | 将自研药车间与中试车间合并为自研药车间进行建设，预算增加3,964.27万元 |
| 装修工程 | ㎡ | 0.1929 | 2,561.96 | ||||
| 4 | 污水处理站 | —— | 项 | 1 | 330.00 | 330.00 | 附属工程规划建设未进行调整，预算增加44.70万元 |
| 5 | 消防水池 | —— | 项 | 11 | 43.70 | 43.70 | |
| 6 | 其他配套工程 | 厂区电力工程 | 项 | 1 | 220.00 | 220.00 | |
| 厂区道路 | 项 | 1 | 200.00 | 200.00 | |||
| 厂区景观绿化 | 项 | 1 | 100.00 | 100.00 | |||
| 其他 | —— | —— | 180.00 | ||||
| 合计 | 14,625.75 |
注：本次与前次公开发行建设内容具体差异详见本募集说明书之“九、（二）、2、（2）新药产业化项目自启动以来规划设计及变更、投资情况”。公司本次拟投入的建筑工程包括生物工程新药产业化项目的主体建筑工程及与之配套的附属工程，是整个生物工程新药产业化项目后续建设的基础。针对主体建筑及附属工程，公司已于2022年4月与中建安装集团有限公司签订了《建设工程施工合同》，以总包的形式交由其进行施工建设。目前，主体建筑及附属工程均已实际开展施工建设，本次募集资金用于支付合同正常履行所需价款，保障产业化项目主体建筑及附属工程的顺利完成，尽早开展后续建设及安装，具有必要性。
公司本次拟投入的装修工程仅针对自研药车间，根据业务规划及资金安排，本次建设优先满足NL003产品的生产需求，自研药车间作为药品生产场所，完成自研药车间装修是达到NL003产品生产的必要条件，基于此，本次募集资金优先满足NL003达到生产所必需的装修工程亦具有必要性。
2）设备购置及安装
本项目的设备购置及安装费用为4,940.09万元，主要用于购买原液车间工艺设备、QC实验仪器以及公用动力设备等，均为满足NL003产品上市前工业放大与工艺验证的必备设备，综合考虑NL003产品研发进度、上市时间及资金状况，现阶段暂不购置制剂车间工艺设备。设备购置及安装费用主要依据相关厂商提供的
报价资料，部分设备结合市场行情价格综合测算，具体投资明细、测算依据及与前次公开发行建设内容的差异如下：
单位：万元
| 序号 | 设备名称 | 本次估算金额 | 本次估算依据 | 本次与前次公开发行建设内容的差异 |
| 1 | 原液车间工艺设备 | 2,568.69 | 原液车间工艺设备包括发酵系统1套600.00万元、前处理及配液系统1套600.00万元、层析系统3套180.00万元、超滤系统2套140.00万元、离心机1台300.00万元以及其他配套设备748.69万元，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行情）进行测算 | （1）本次设备的自动化程度提高，市场价格上涨；（2）公司拟增加超滤系统一套。原液车间工艺设备增加预算1,000.00万元 |
| 2 | QC实验仪器 | 1,146.40 | QC实验仪器包括稳定性试验箱、恒温恒湿培养箱、HPLC（万向罩）、GC（万向罩）、湿热灭菌柜、电脑、冰柜、TOC仪、电子天平、电泳仪、凝胶成像仪、通风橱、PCR仪、VHP传递窗、集菌仪、液氮罐、马弗炉、转膜仪、自动容器具清洗机、红外检测仪、紫外分光光度计、渗透压检测仪、荧光酶标仪、通风橱、自动洗板机、荧光定量PCR仪、卡尔费休水分滴定仪、立式压力蒸汽灭菌锅、照度试验箱等，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行情）进行测算 | 无变化 |
| 3 | 公用动力设备 | 1,225.00 | 公用动力设备包括锅炉及辅助系统、电梯、变配电系统、工艺管道系统、压缩空气制备、纯化水机组、注射水机组、水冷螺杆机、纯蒸汽机组、冷冻水、冷却水循环系统等，根据预估的所需设备的数量与单价（厂商报价或市场行情）进行测算 | 无变化 |
| 4 | 制剂车间工艺设备 | —— | —— | 本次募投项目暂不建设制剂车间，本次发行较前次公开发行减少预算1,225.00万元 |
| 合计 | 4,940.09 |
公司本次拟购置安装的设备包括原液车间工艺设备、QC实验仪器及公用动力设备，上述设备均为原液车间达到生产条件的必需设备，而原液车间达到生产条件则是进行NL003产品上市前工艺放大与验证工作的基础。工艺放大与验证工作是该条生产线实现规模化生产的前提并且需要一定的试运行周期。公司本次募集资金拟优先购置上述设备，保障原液车间达到生产条件，早日完成NL003产品自主产业化的工艺放大与验证工作，加快自主产业化进程，具有必要性。3）其他费用
本项目的其他费用为1,520.63万元，主要包括项目设计费、建设单位管理费、工程造价咨询费、工程监理费、其他政府规费及其他等，具体投资明细及测算依据如下：
| 序号 | 费用类别 | 估算金额（万元） | 备注 |
| 1 | 项目设计费 | 280.00 | 签约合同价 |
| 2 | 建设单位管理费 | 225.35 | 依据《关于印发基本建设项目建设成本管理规定的通知》（财建[2016]504号文八折测算 |
| 3 | 工程造价咨询费 | 160.91 | 施工期全过程造价咨询费用，依据《北京建设工程造价咨询服务参考费用》京价协(2015)011号文八折测算 |
| 4 | 工程监理费 | 120.00 | 依据甲方市场询价 |
| 5 | 其他政府规费（市政配套费） | 650.00 | 住建类收费标准 |
| 6 | 其他 | 84.37 | |
| 合计 | 1,520.63 | ||
其他费用为支持工程建设顺利完成而发生的费用，其支出具有必要性。
本次募投项目总投资规模为21,086.47万元，公司本项目本次募集资金与前次公开发行时已募集资金共计18,471.96万元，资金缺口2,614.51万元，公司拟采用长期借款、再融资及自有资金等方式补充该募投项目所需要的资金。
综上所述，本项目各项支出具有必要性，投资金额测算具有合理性。”
二、主要研发项目的风险揭示充分性
（一）结合发行人主要研发产品NL003的研发历史及报告期内研发进度，说明NL003临床试验进展，是否存在临床试验效果不及预期、患者缺乏临床反应或者出现不良反应、临床方案调整或变更、监管机构政策或要求变化等可能导致研发失败的情形
发行人主要研发产品NL003目前正处于III期临床试验的受试者入组及访视阶段，结合NL003的研发历史、报告期内及报告期后研发进度，该项目临床试验进展情况具体如下：
| 阶段 | 临床试验进展 | |
| 研发历史 （报告期前） | I期临床试验完成 | I期临床试验结果证明了本品的安全性： NL003采用局部肌肉注射，由于HGF蛋白的半衰期较短，因此本品为局部表达，只能在给药部位表达HGF， |
| 不影响其他组织细胞，安全性高。 | ||
| II期临床试验完成 | II期临床试验结果证明了本品的安全性、初步有效性： II期临床试验结果证明了本品的安全性且结果显示NL003对CLI的疼痛和溃疡具有良好改善作用，首次给药第60天至180天，所有NL003给药组对比安慰剂组均能显著缓解疼痛，第180天后在不服用镇痛药物前提下静息痛完全消失率可达56.25%，溃疡完全愈合率可达66.67%，均显著高于安慰剂组。 | |
| III期临床试验获批 进入受试者入组阶段 | NL003项目2019年首例受试者入组，期间受国内突发公共卫生事件影响入组进度出现延迟，截至报告期初，溃疡、静息痛两个适应症的预设入组数量完成率均不足15%； III期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，临床试验结果尚待揭盲后取得。 | |
| 研发进度 （报告期内及期后） | III期临床试验 受试者入组阶段 | 随国内突发公共卫生事件的结束，III期临床试验入组进度已明显提升，报告期内及期后具体进展如下： ①截至报告期末：溃疡适应症的预设入组数量完成率超过70%，静息痛适应症的预设入组数量完成率超过60%； ②截至本反馈回复日：溃疡适应症已完成240例受试者入组，预设入组数量完成率达100%；静息痛适应症的预设入组数量完成率已超过80%。 III期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，临床试验结果尚待揭盲后取得。 |
国内突发公共卫生事件结束后，NL003项目III期临床试验入组进度已明显提升，但由于NL003的III期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，只有到所有病例完成试验规定的随访和数据采集后进行揭盲才可以分析出试验药与对照组的疗效差异，目前尚处于试验进行中，因此仍无法评价药物的有效性。虽然根据II期临床试验结果，NL003对静息痛和溃疡有明显的治疗作用，但其安全性和有效性仍需要III期临床试验的进一步验证。虽然尚无临床试验效果不及预期、患者缺乏临床反应或者出现严重不良反应，临床方案调整或变更、监管机构政策或要求变化等可能导致研发失败的事项，但NL003作为1类生物创新药具有较高的科研难度，药品的研发及审批均存在固有的不确定性，因此仍存在一定因上述事项导致研发失败的风险。针对相关风险，发行人已于募集说明书补充揭示如下：
“1、与NL003有关的风险
公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺
血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，受突发公共卫生事件等因素影响项目研发进度不及预期。虽然公司已制定较为可行的措施，但临床试验本身存在的难度及外部环境不确定性均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；NL003作为1类生物创新药，药品的安全性、有效性尚需进一步验证，仍存在临床试验效果不及预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应、临床方案调整或变更等创新药研发的固有风险；此外，临床试验的实施及上市获批还受到与临床试验机构等第三方的合作、试验所需资金筹集、主管部门审批及与监管机构沟通等诸多因素影响。由于创新药研发固有风险及审批风险，如因公司的临床进度或产品疗效不及预期无法如期获准上市，可能存在较长时间内难以实现产业化的风险；由于目前国内尚无同类产品上市，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程，上市初期的销售收入可能增长缓慢。同时，已有其他公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，也可能损害或延迟公司产品成功商业化的进度。综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”
（二）说明人福医药在研产品临床试验进程，试验周期、关键时间节点与发行人是否存在明显差异及原因；说明发行人NL003上市后的市场竞争格局，目前已有的临床试验数据能否显示其在有效性、安全性、依从性等方面优于竞品
1、人福医药在研产品与发行人NL003对比情况
经查询药物临床试验登记与信息公示平台及上市公司公告，人福医药在研产品及发行人NL003的临床试验进程、试验周期、关键阶段情况对比如下：
| 公司 | 人福医药 | 发行人 | |
| 产品名称 | PUDK-HGF （重组质粒-肝细胞生长因子注射液） | NL003 （重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液） | |
| 适应症 | 严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛 | 严重下肢缺 血性疾病 （溃疡） | 严重下肢缺 血性疾病 （静息痛） |
| 目标入组人数（人） | 480 | 240 | 300 |
| 临床试验进程 | 临床III期 进行中（招募中） | 临床III期 进行中（招募完成） | 临床III期 进行中（招募中） |
| 首例入组时间 | 2019年3月 | 2019年8月 | 2019年8月 |
| 试验周期 （注1，日） | 180 | 180 | 180 |
注1：此处试验周期取值为临床试验方案设置的最长终点指标评价时间（自给药至完成终点指标评价所需时长），数据来源为药物临床试验登记与信息公示平台公示信息。
（1）研发进程
在新药的研发过程中，通常在达到研发里程碑节点后才会主动公布阶段性成果，试验过程中的数据属于对外保密的信息。根据国家药监局临床试验登记平台的公示信息（登记号：CTR20181274），人福医药的在研产品PUDK-HGF与发行人NL003同处于临床III期受试者招募阶段，二者研发进程不存在显著差异。
（2）试验周期
NL003与竞品PUDK-HGF同处于III期临床试验阶段，根据药物临床试验登记与信息公示平台公示信息,PUDK-HGF与NL003的III期临床试验方案中设置的最长终点指标评价时间（自给药至完成终点指标评价所需时长）均为180日，据此，二者试验周期亦不存在差异。
（3）关键时间节点
NL003与竞品PUDK-HGF的III期临床试验首例入组时间同为2019年度，不存在显著差异；根据试验设计，PUDK-HGF的III期试验设计为一项480例规模的研究，而NL003分为一项300例的静息痛试验和一项240例的溃疡试验同时开展，单个试验的招募例数较竞品少1/3至1/2，截至本回复出具日，根据药物临床试验登记与信息公示平台公示，竞品PUDK-HGF的试验状态仍为招募中，而NL003的溃疡适应症已入组完成，静息痛适应症入组进度超过80%，计划2023年完成该试验的全部受试者入组，据此二者完成入组的关键时间节点预计亦不会存在显著差异。
综上，人福医药在研产品的试验周期、关键时间节点与发行人不存在明显差异。
2、说明NL003上市后的市场竞争格局，目前已有的临床试验数据能否显示其在有效性、安全性、依从性等方面优于竞品
NL003主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（CLI），目前我国尚无CLI的有效治愈药物获批上市，国内仅有一款人福医药的在研产品PUDK-HGF为NL003的同类竞品，该竞品与NL003同处于III期临床试验阶段，若二者皆能获批，PUDK-HGF为NL003上市后的主要竞品。根据目前已有的临床数据，虽然NL003的有效性、安全性以及相较传统手术治疗的较高依从性已经过初步证明，相关文献中竞品的I、II期临床试验结果亦显示出了较好的安全性与有效性，并且NL003、PUDK-HGF均为由裸质粒载体及目的基因构成的裸质粒型基因治疗药物，目前开发的适应症及靶点具有相同之处，属于同类药品。但NL003与竞品的载体与目的基因的基因序列都有所不同，进入人体后的转染率及目的蛋白表达效率会有差异，以及生产工艺和辅料的差异等，都有可能在临床应用带来有效性、安全性、依从性等方面的不同结果。目前，因同类产品公布的临床试验数据非常有限，二者试验方案及主要终点指标设定有所不同，作为不同试验条件下的取得数据，无法科学准确的直接就两款产品的临床效果进行客观比较。在结构上，NL003相较于竞品最大的区别在于NL003的目的基因构建，NL003在HGF目的基因插入部分内含子序列，通过可变剪切，可在人体内同时表达HGF728和HGF723两种异构体，而竞品的设计上只能表达一种HGF728蛋白。NL003的两种异构体在人体内也是天然存在的，能发挥协同作用，具有较高的生物活性。研究结果显示，同时表达两种异构体的NL003质粒对HUVEC细胞的迁移作用明显高于只表达一种异构体的HGF裸质粒而且具有更高的HGF目的蛋白表达率。基于此，NL003目的蛋白的表达方式更接近于人体内的作用机制，这也是NL003与竞品相比所具有的潜在优势。综上，可顺利获批情况下，NL003上市后的主要竞品为人福医药的PUDK-HGF，但NL003与竞品的载体与目的基因的基因序列都有所不同，且作为不同试验条件下的取得数据，无法科学准确的直接就两款产品在有效性、安全性、依从性等方面的临床效果进行客观比较。根据二者目的基因构建方面的差异，NL003可能具备实现更高的HUVEC细胞迁移作用、更高的HGF目的蛋白表达率方面的潜在优势。
（三）结合NL005的研发历史及报告期内研发进度，说明自2009年取得专利至今仍处于IIb期的原因；结合临床试验结论情况、存在的问题和改进情况，说明是否存在临床试验失败的风险，对发行人经营的影响；说明NL005的试验进度、试验数据、治疗效果与泰德制药、北京泰德同类产品的比较情况。结合前述情况，完善NL005项目的研发失败风险信息披露内容
1、结合NL005的研发历史及报告期内研发进度，说明自2009年取得专利至今仍处于IIb期的原因
NL005项目自2009年取得专利至今，研发历史上较为系统的完成了临床前研究、I期临床试验，报告期内完成了IIa期临床试验，开展了IIb期临床试验，目前，IIb期临床试验已完成全部受试者入组及访视，正在开展数据统计分析、总结报告撰写等收尾工作，NL005的研发历史及报告期内研发进度具体如下：
| 阶段 | 时间节点 | 研发进展 |
| 取得专利 | 2009年 | - |
| 研发历史 | 2015年 | 较为系统地完成了药学、药代动物试验等临床前研究，取得I、II期临床批文 |
| 2019年 | 完成I期临床试验 | |
| 报告期内 研发进度 | 2022年 | 完成IIa期临床试验 |
| 2023年3月末 | 正在开展IIb期临床试验，已完成入组 |
NL005仍处于IIb期临床试验阶段的主要原因为，NL005作为一款全新机理的创新药，在全球范围内尚无相应机理及适应症领域成功的药物开发经验可借鉴的情况下，具有较高的科研难度。结合研发历史及报告期内研发进度，具体原因包括：临床前研究阶段，因缺少可借鉴经验，历经了诸多方法学的摸索与建立、逐步开展各项研究验证概念的过程；I期临床试验的人体药代动力学研究中遇到了给药后血药浓度测定、耐药抗体的测定等方法学的技术性难关；I期临床试验过程中，作为首次人体试验，为尽可能确保受试者的安全性，从低剂量开始观察收集数据到逐步向高剂量递增，单次给药试验共经历了7个剂量、多次连续给药试验共经历了3个剂量的探索过程；IIa期临床试验因试验目标在观察给药安全性的基础上同时增加了对于药物初步有效性的探索，历经了反复多次的专家论证确定方案，伦理委员会审核等过程，且期间受到国内突发公共卫生事件的影响，受试者临床试验亦有所延缓等。
虽然NL005的开发历程较长，但符合创新药研发的一般规律。根据《Clinicaldevelopment times for innovative drugs》文献的统计，创新药物临床开发时间主要分布于5-20年的区间（此处临床开发时间为从启动首次人体临床研究到监管部门批准上市之间的天数），NL005作为生物创新药相较化学创新药其结构更加复杂，研发周期亦更长。NL005自2015年获取I、II期临床批文至今约历时8年，符合创新药研发周期的正常区间。且经对比国内与NL005适应症相同的竞品（北京泰德的PC-SOD）从2011年IND申请到现在仍处于临床IIa期试验的情况，NL005的研发周期相较同行业竞品不存在显著差异。
综上，NL005自2009年取得专利至今仍处于IIb期临床试验阶段，主要原为NL005作为一款尚无可借鉴经验、具有全新机理的创新药，药物研发自身的科研难度较高，但经对比，其研发周期符合创新药物研发的一般规律，相较竞品亦不存在显著差异。
2、结合临床试验结论情况、存在的问题和改进情况，说明是否存在临床试验失败的风险，对发行人经营的影响
（1）临床试验结论情况
NL005项目已较系统地完成了药学、药代动物试验等临床前研究，并已完成人体I期、IIa/b期临床试验。临床前研究结果表明，NL005对MIRI动物模型有明显的治疗作用且治疗效果优于对照药，并且临床使用剂量较低；I期试验在健康受试者人群中观察试验药物的耐受性与安全性以及人体药代动力学参数；IIa期临床试验首次在目标适应症患者人群中开展研究，结果表明，NL005具有较好的安全性和耐受性，且观察到初步疗效；NL005的IIb期临床试验已完成数据揭盲，正在进行统计分析及总结，初步统计结果显示，在安全性方面，研究期间发生的不良事件、不良反应、严重不良事件的发生率在各组间无显著性差异，未观察到与试验药物相关的严重不良反应，安全性良好，且在心脏器官相关的不良事件上，高剂量组的发生率相较于安慰剂组具有下降的趋势。但主要评价指标（首次用药第5天（D5）和第90天（D90）的心肌梗死面积百分比差值）上，两个给药组与安慰剂组之间差异无统计学意义（P＞0.05），未达到本次试验方案设定的预期。
经进一步统计分析，于D5和D90，高剂量组的心肌梗死面积百分比相较于安慰剂组均有下降趋势；于D5，高剂量组的微循环阻塞面积相较于安慰剂组降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；于D5和D90，高剂量组的左心室舒张末期容积相较于安慰剂组均降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；于D7，高剂量组的NT-proBNP（心力衰竭标志物，主要用来诊断心力衰竭）相较于安慰剂组均降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
（2）存在的问题和改进情况
1）NL005项目基本情况急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤（MIRI）是多种复杂原因导致的病理生理改变过程，其机理尚不完全明确，可能与再灌注时较短时间内引起的氧活性自由基（ROS）的大量产生、细胞内钙离子超载、线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放、微血管阻塞（MVO）以及再灌注后也持续发生的炎症反应与细胞凋亡等诸多的因素有关，最终导致心肌细胞的死亡与纤维化。而NL005是一种具有多生物活性的重组蛋白，具有炎症调控、抑制细胞凋亡、促进血管新生和抗纤维化等作用，活性较多且与MIRI发病机制有着较高的吻合性，在临床前研究中也观察到了较好的有效性。
NL005的II期试验设计也是基于其潜在治疗机理以及动物实验阶段获得的数据，将减少再灌注后核心梗死区周围心肌细胞的持续性损伤作为治疗目标，通过抗凋亡、抗炎症、微血管新生及抗纤维化等作用更多地挽救顿抑、受损的心肌细胞为治疗策略。
2）IIb临床试验可能存在的问题
NL005作为国内外尚未有获批品种的生物创新药，且处于初步摸索有效性的II期阶段，现阶段研究过程中存在的问题主要体现在药物有效性评价体系的建立及临床试验方案设计上。
在有效性评价方面，本次IIb临床试验主要采用心血管磁共振成像（CMR）参数来评估药物干预后的疗效。CMR可以在无创、无辐射的实现“病例影像化”，提供多参数选择的同时，参数测量的高重复性有利于减少研究样本量，因此成为
评价新型心肌保护干预疗效的首选方法，但MIRI的机理复杂，适合评价患者人群的选定、入排标准、CMR参数选择等方面没有可借鉴的成熟方法，不确定性较大且需要不断的摸索过程逐步优化方法以确证药物的疗效。
本次试验方案设计，将在PCI术后5天和90天通过CMR评价心肌梗死面积、微血管阻塞（MVO）及其它多项心功能指标作为有效性指标。虽然在主要评价指标心肌梗死面积百分比差值方面未能获得预期的结果，但在心肌梗死面积百分比、微循环阻塞面积、左心室舒张末期容积、NT-proBNP（心力衰竭标志物，主要用来诊断心力衰竭）等数据上获得了高剂量组优于安慰剂组的结果，为后续研究提供了宝贵的依据。
通过分析比较，主要评价结果不符合预期可能受多方面因素影响，PCI术后的给药时间范围、主要评价指标选定及其数据采集时间、用药方式等的合理性可能影响试验结果，此外，入组受试者基线条件不均衡，如来院时缺血持续时间、冠脉闭塞部位、心肌梗死严重程度与射血分数等方面各组差异，有可能会对药物干预后的疗效造成影响。这些因素的影响还需要通过对数据的事后分析、综合分析、专家论证，并结合后续研究进一步明确。
3）后续研究的改进情况
为了获得更多客观的证据，公司将继续与研究者、影像分析专家及CRO共同开展对本次研究数据的有效性、安全性、事后分析以及结合已完成的I期、IIa/b期临床试数据的综合分析等，完成总结报告并组织相关领域专家论证后续研究策略和临床试验方案。公司与本试验组长单位-北京阜外医院合作正在开展相关基础性研究，进一步阐明MIRI病程进展及NL005的治疗机理。同时，计划通过动物疾病模型验证CMR参数与心血管终点事件（可能导致严重心血管疾病并威胁患者生命的不良事件）的相关性，扩大摸索用药剂量范围并优化给药方法，以获得开展后续临床试验的可靠依据。
（3）NL005临床试验失败的风险、对发行人经营的影响
NL005目前仍处于临床试验中相对早期的概念验证阶段，在合理的剂量、适合于评价的患者范围界定、有效性指标的选择等诸多方面尚需进一步探索，且NL005的IIb期临床试验结果未达到本次试验方案设定的预期，公司将充分分析
总结已完成的I期、IIa/b期试验结果，并进一步优化人群范围、用药方式、评价指标等，制定更为科学合理的后续研究方案。根据Pharma Intelligence报告显示，对于新药研发，整体I期临床进入II临床的成功率为52%，II期临床进入III临床的成功率为28.9%，III期临床后进入NDA/BLA阶段的成功率为57.8%，NL005目前所处的II期临床试验阶段其面对的临床试验结果的不确定性最为显著。NL005作为在国内外未有上市产品适应症领域的首次尝试，因适应症的机理复杂、适合评价患者人群的选定、入排标准、评价方法等方面可借鉴的学术和临床成果甚少，要验证药物的成药性需大量的探索性研究，存在临床试验失败的风险。NL005的IIb期临床试验所投入的研发费用已全部进入相关年度各期损益，不会对公司当期和未来的生产经营及业绩产生重大影响。如上所述，公司将继续推进NL005项目的研发工作，需增加额外试验分析以证明初步疗效后才可进入III期临床试验，研究阶段的增加将延长研发时间，也导致研发成本的增加；同时由于NL005临床试验存在较高的难度以及不确定性，若未来临床进度或结果不及预期，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，可能损害或延迟公司产品成功商业化的进度，对公司核心竞争力造成不利影响。
3、说明NL005的试验进度、试验数据、治疗效果与泰德制药、北京泰德同类产品的比较情况。从作用靶点和蛋白结构来看，北京泰德PC-SOD与NL005不属于同类药物，但两种药均使用于急性心肌梗死所致心肌再灌注损伤（MIRI）的治疗，具有一定的市场竞争关系。目前，NL005、PC-SOD均处于II期临床试验阶段，由于PC-SOD前期试验数据未公开，且尚未检索到关于竞品有效性及安全性数据的临床研究论文，现有信息过于有限，作为不同机理和结构的药物，两个产品相关试验数据、治疗效果暂无法进行比较。
4、结合前述情况，完善NL005项目的研发失败风险信息披露内容
结合前述情况，发行人已于募集说明书之“七、本次发行相关特有风险的说明”处“（二）产品管线研发及商业化相关风险”之“2、与 NL005 有关的风险”处完善NL005项目的研发失败风险信息披露内容如下：
“2、与NL005有关的风险本次发行部分募集资金将主要用于NL005项目II期临床补充研究，公司正在开发的NL005是重组蛋白质药物，用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤适应症，目前NL005项目IIb期临床试验已完成数据揭盲，根据初步统计，Ilb期临床试验的主要疗效指标评价结果未达到本次试验方案设定的预期，但在其它的能够反应有效性的指标中(如心肌梗死面积百分比、微循环阻塞面积、左心室舒张末期容积等)，仍观察到了高剂量组优于安慰剂组的结果，公司将根据统计分析结果优化试验方案，进一步推进II期临床研究。作为国内外尚无同类产品获批准上市的生物创新药，可借鉴的学术和临床成果甚少，具有较高的科研难度，因此NL005存在后续临床试验进展及效果不及预期等固有的研发风险；此外，NL005的III期临床试验的顺利开展取决于II期临床补充研究能否取得良好结果以及主管部门的审评审批，同时临床试验的实施还受与临床试验机构等第三方的合作、临床试验中心的启动、试验所需资金筹集等诸多影响，上述因素均可能导致NL005后续临床试验及上市无法如期顺利完成。此外，尽管注射用重组人胸腺素β4目前国内外尚无已上市同类产品，但目前已有其它公司类似竞争药物正在同步开展临床试验，若竞争对手先于公司向市场推出同类产品，将损害或延迟公司产品成功商业化的进度。因此，NL005项目存在后续临床试验进度滞后、研发失败及产业化不及预期等风险。”
三、本次募投项目的必要性
（一）说明本次募投项目规划产品截至问询回复日的竞品研发进展情况、投入市场情况；说明本次募投项目规划产品是否存在募投项目研发完成/正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险
1、说明本次募投项目规划产品截至问询回复日的竞品研发进展情况、投入市场情况本次募投项目规划产品主要为NL003、NL005，截至问询回复日，国内尚无NL005、NL003相关竞品获批上市、投入市场，与发行人同处于临床阶段的药物各为一个，根据药物临床试验登记与信息公示平台，NL003、NL005的竞品研发进展情况如下：
| 项目 | NL003竞品 | NL005竞品 |
| 药物名称 | 重组质粒-肝细胞生长因子注射液 | 磷脂化重组人铜锌超氧化物歧化酶 |
| 研发企业 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所/武汉光谷人福生物医药有限公司/人福医药集团股份公司 | 北京泰德制药股份有限公司 |
| 研发进展 | 临床III期 进行中（招募中） | 临床IIa期 进行中（尚未招募） |
由上表可知，截至本回复出具日，NL003竞品仍与发行人同处于III期临床试验阶段；NL005竞品仍处于临床IIa期且尚未招募，未发生重大变动。
综上，截至本回复出具日，本次募投项目规划产品NL003、NL005的竞品研发进展未发生重大变化、国内尚无相关竞品投入市场。
2、说明本次募投项目规划产品是否存在募投项目研发完成/正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险
发行人本次募投项目规划产品NL003、NL005采取了先进的基因与生物技术及治疗思路，属于科技前沿领域且具备技术先进性。NL003采用先进的基因疗法，以血管新生的策略药物治疗CLI，采用裸质粒载体技术作为技术基础以保障治疗的安全性，同时，NL003可在人体内同时表达HGF728和HGF723两种异构体，相较国内竞品NL003从结构上更接近于人体内的表达机制，具有技术先进性；NL005采用重组蛋白领域的治疗新思路，公司选择重组人胸腺素β4开发药物，基于该物质可以通过血液循环到达心脏的再灌注损伤部位，通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、缺血部位新生血管及组织修复功能，与MIRI复杂的发病机理相适应，以此探索治疗疾病的思路，亦具备前沿性和先进性。
发行人本次募投项目规划产品NL003、NL005均为可填补该领域治疗空白的药物，市场前景及竞争环境良好。NL003主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（CLI），根据弗若斯特沙利文数据并结合文献分析数据推测，2025年我国CLI患者可达566万人，而目前我国尚无CLI的有效治愈药物获批上市，国内人福医药在研产品PUDK-HGF为NL003的主要竞品，截至本回复出具日，PUDK-HGF仍与NL003同处于III期临床阶段，研发进展未发生重大变动，NL003作为在基因治疗新思路下针对下肢缺血性疾病的无创治疗手段，具有良好的市场前景及竞争环境；NL005主要用于治疗MIRI，根据弗若斯特沙利文报告预测，
中国PCI手术量的将持续攀升，MIRI治疗具有较大的市场空间，国内处于临床试验阶段与NL005适应症相同的项目为北京泰德的在研项目PC-SOD，截至本回复出具日，PC-SOD仍处于临床IIa期，研发进展亦未发生重大变动，据此，在目前尚无有效治疗MIRI的上市药物或方法的背景下，NL005具有良好市场前景及竞争环境。
发行人作为专注于生物工程药物研发的高新技术企业，研发实力雄厚，具备竞争优势。发行人深耕行业近二十年，积累了丰富的研发经验，拥有一支药物研发全产业链高素质研发及管理团队，自主建立了六大核心技术平台，同时集聚广泛的合作资源为研发项目提供技术保障。公司曾荣获国家火炬计划重点高新技术企业证书，具备科技创新能力和坚实的科研基础，被北京市科学技术委员会认定为“北京市科技研发机构”、“北京市裸质粒工程技术中心”，具有持续研究和创新的能力，具备竞争优势。综上，虽然发行人本次募投项目规划产品NL003、NL005具备前沿性与技术先进性、作为可填补该领域治疗空白的药物市场前景及竞争环境良好，发行人研发实力雄厚具备竞争优势，但考虑到，生物创新药研发难度高、研发周期长，期间受到的影响因素较多，研发及市场均存在固有的不确定性，仍存在一定产品研发完成或正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险。针对相关风险，发行人已于募集说明书之“七、本次发行相关特有风险的说明”处“（二）产品管线研发及商业化相关风险”处揭示如下：
“（二）产品管线研发及商业化相关风险
截至本募集说明书签署日，公司在研生物药均处于临床试验阶段或临床前研究阶段，现有产品管线中产品的开发成功及其他候选新药的研究均存在不确定性。如公司无法成功完成现有产品管线的临床开发、符合严格监管标准的药品生产、取得监管批准在研药物商业化或开发其他新候选药物或上述事项受到重大推迟，公司产品管线的研发业务与新药产业化实施均将受到较大影响。且生物创新药研发难度高、研发周期长，期间受到的影响因素较多，研发及市场均存在固有的不确定性，亦可能会导致项目研发完成或正式投产后出现失去技术先进性、市场竞争力的风险。”
（二）结合本次募投项目规划产品的市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等，说明募投项目的必要性，发行人是否具备产能消化方案
1、结合本次募投项目规划产品的市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等，说明募投项目的必要性
本次募投项目规划产品NL003已进入商业化前期，其市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况具体如下：
| 市场规模 | 根据弗若斯特沙利文数据并结合文献分析数据推测，2025年我国CLI患者可达566万人 |
| 竞争格局 | 目前我国尚无CLI的有效治愈药物获批上市，处于临床试验阶段的竞品为国内人福医药在研产品PUDK-HGF（截至本说明出具日进展情况：III期临床试验-招募中） |
| 预计上市时间 | 2024年递交NDA，有望2025年获批上市 |
| 产能设计情况 | 建设规划产能120万支 |
由上表可知，NL003的建设规划产能为120万只，按每人每疗程需要打3次，每次4针，合计12针折算，每年产品生产量仅可满足10万人左右治疗需求，结合2025年我国CLI患者可达566万人的可观市场规模，以及国内尚无竞品获批上市、临床试验阶段竞品与发行人处于相同进度阶段的情况，若NL003顺利完成研发并获批上市，其产能消化具有市场空间保障。NL003预计于2024年递交NDA并有望2025年获批上市，作为发行人研发管线中成熟度最高的产品，已进入商业化前期的关键阶段。
目前国内尚无裸质粒基因治疗产品获批上市，尚无专业生产裸质粒基因药物的生产线，NL003通过CMO的方式委托江苏耀海生产，但仍有关键工艺环节需发行人定制化的前置处理设备来完成。江苏耀海该产品年产能仅为30万支，同时该生产线还受托生产其他产品，受其车间产能、质量控制以及生产排期等各种因素的影响，江苏耀海的生产线未来无法满足NL003市场需求或生产计划安排，同时为保障产品稳定市场供应、降低商业秘密泄露风险，本次募集资金投入NL003的研发及生物工程新药产业化项目以满足NL003完成III期临床试验的资金需求、保障公司实现创新药物NL003的产业化落地，具有必要性。
同时，根据上市公司披露的公开信息，在科创板上市的同行业生物医药企业（科创板第五套标准上市）基于自身发展需求使用募集资金用于研发生产基地建
设的安排较为普遍。由于产业化建设周期较长，一般在新药研发临床阶段即开始规划建设生产基地，建设内容通常为生产厂房、仓库、辅助设施等，具体如下表所示：
| 公司名称及股票代码 | 相关募投项目名称 | 建设内容 | 投资额 （亿元） | 建设 周期 |
| 海创药业-688302 | 研发生产基地建设项目 | 总部综合楼、国际研发中心、符合国际标准的GMP生产厂房、配套运行设施等 | 6.24 | 48个月 |
| 亚虹医药-688176 | 药品、医疗器械及配套用乳膏生产项目 | 建立自动化生产车间及配套设施、购置先进生产和检测备并组建相应生产团队 | 5.34 | 36个月 |
| 首药控股-688197 | 首药控股新药研发与产业化基地 | 生产厂房、质控实验室、中试楼、仓库、辅助楼等 | 7.87 | 30个月 |
| 泽璟制药-688266 | 新药研发生产中心二期工程建设项目 | 抗体药物生产厂房、办公实验综合楼、动力厂房、甲类辅料库等 | 4.25 | 36个月 |
| 君实生物- 688180 | 君实生物科技产业化临港项目 | 建设原液车间、生产车间、质检车间、其他配套设施，购置国内外生产、灌装、检测等设备 | 18.00 | 54个月 |
| 康希诺- 688185 | 生产基地二期建设 | 生产车间、质量中心、仓库及辅助用房建设、洁净车间装修、设备购置以及配套设施等工程内容 | 5.75 | 36个月 |
| 欧林生物-688319 | 重组金黄色葡萄球菌疫苗、AC-Hib联合疫苗及肺炎疫苗产业化项目 | 重组金葡菌疫苗生产车间、 AC-Hib联合疫苗分装线以及配套公用设施、23价肺炎多糖疫苗生产车间和13价肺炎多糖结合疫苗生产车间 | 1.41 | 36个月 |
| 金迪克-688670 | 新建新型四价流感病毒裂解疫苗车间建设项目 | 生产车间、分包装车间、废胚无害化处理车间，以及配电站、污水处理站等公用工程及配套辅助设施 | 8.45 | 36个月 |
| 益方生物-688382 | 总部基地建设项目 | 综合办公楼、综合服务中心、厂房 | 5.10 | 21个月 |
| 荣昌生物- 688331 | 生物新药产业化项目 | 抗体原液楼、抗体制剂楼、ADC 楼、低架仓库、高架仓库、质检大楼、中央连廊、预留车间、动力中心、危险品库等 | 37.05 | 40个月 |
注：上述信息来源于上市公司披露的公开信息。
药物研发及商业化竞争激烈，产业化速度将决定公司未来在市场的竞争地位，因新药产业化项目建设周期较长，以及委托第三方生产存在商业秘密泄露、产品质量及成本控制、稳定市场供应等诸多风险，生物医药企业为尽快实现自主生产，
产业化建设需结合研发进度提前筹备。临床III期为临床研究的最后一个阶段，研发成功概率相对较高，完成后即将进行药品审批和药品上市，在此阶段启动产业化项目具有普遍性。
2、发行人的产能消化方案
为推进NL003的商业化，尽早实现药品销售并扩大市场占有率，顺利消化产能，发行人已制定方案如下：
1）与第三方合作，进行充足商业化准备
发行人已聘请艾昆纬就NL003产品的市场全景、产品价值、医保策略、商业化策略、销售预测等方面开展调研，进行启动商业化前的准备工作。
2）多措并举，加强销售推广
发行人已开始搭建市场营销团队，计划组建一支高素质、专业化的营销团队，建立自有的销售渠道，以进行药品的早期推广、市场拓展及商业活动；公司还将以药品临床部门的研究人员为核心建立专业的市场推广团队，负责公司药品的市场推广、市场教育工作。公司计划以曾承担过药品临床试验的医院或“定点示范医院”为核心，建立区域性的医院网络，与政府指定的地区性药品配送企业合作，构建药品物流和货款回流渠道；以药品疗效为根本，积极加强市场推广。同时，公司可结合代理销售模式，通过代理商的市场网络快速开拓市场。
3）基于两个适应症进行针对性市场推广，提升市场渗透率
发行人NL003的适应症为静息痛、溃疡两个，而国内处于临床试验阶段竞品PUDK-HGF的适应症仅为静息痛一个，相较之下，NL003具有更广的适应症范围及更大的市场规模，公司可有针对性的做技术推广和市场推广销售，提升市场渗透率。
4）自建工厂发挥技术、产能、成本优势，巩固竞争力
公司通过自建工厂的方式，可充分发挥技术优势和产能优势，保障产品稳定市场供应并有效控制产品质量与生产成本，以有效应对将来可能出现的日益加剧的降价竞争，同时，发行人将根据新的市场竞争持续优化生产工艺，进一步提高生产能力，做好需要进一步降低价格以获得市场竞争优势和市场份额的准备。
5）积极参与国家医保，减轻患者负担、扩大市场占有规模
根据国家医疗保障局发布的医保动态等公开信息，支持医药技术创新为当前
的政策方向，近年来创新药进入医保速度加快、周期大幅缩短，相当一部分药品实现了当年获批、当年纳入医保目录。公司计划积极参与国家医保，争取列入医保名单以增强药物的可及性，减轻患者负担、扩大上市后的市场占有规模。综上，本次募投项目规划产品NL003已进入商业化前期，结合市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等，募投项目具有必要性，发行人已从各维度制定方案为保障NL003产能顺利消化。
四、本次募集资金的使用安排
（一）说明发行人通过募集资金补充流动资金的后续管理、使用的制度安排，是否存在明确的使用时长计划及各年度明确的使用计划，是否能够实现募集资金三方监管账户与公司基本户的有效区分，是否能够防范资金的不当使用
1、说明发行人通过募集资金补充流动资金的后续管理、使用的制度安排为规范公司募集资金管理和使用，保护投资者权益，发行人结合公司实际情况，制定了募集资金管理制度，对募集资金实行专项账户存储，并对募集资金的使用执行更为严格的审批程序，以保证专款专用。募集资金到位后，公司将与保荐机构、银行签订《募集资金三方监管协议》，对募集资金的后续管理与使用进行严格监管。
（1）募集资金管理制度
公司根据相关法律法规规定，建立了相应的募集资金管理制度，主要内容如下：
公司募集资金须存放于经董事会批准设立的专项账户（以下简称“募集资金专户”），并将募集资金专户作为认购账户。募集资金专户不得存放非募集资金或用作其它用途。
公司应当严格按照发行文件中承诺的募集资金用途，将募集资金用于公司主营业务及相关业务领域，实行专款专用，且按照公司有关内控制度等相关规定，严格履行申请和审批手续。未经公司股东大会依法作出决议，公司不得变更募集资金的用途，或变相改变募集资金用途。对于公开发行募集的资金，公司应当按照公开发行说明书披露的用途使用，改变募集资金用途的，应当经公司董事会、股东大会审议通过，并经保荐机构同意。
募集资金不得用于持有交易性金融资产和可供出售的金融资产或借予他人、委托理财等财务性投资，不得直接或者间接投资于以买卖有价证券为主营业务的公司，不得用于股票及其他衍生品种、可转换公司债券等的交易；不得将募集资金用于质押、委托贷款或其他变相改变募集资金用途的投资。公司应当确保募集资金使用的真实性和公允性，防止募集资金被控股股东、实际控制人等关联人占用或者挪用，并采取有效措施避免控股股东、实际控制人或其关联方利用募投项目获取不正当利益。
（2）签署三方监管协议
为规范募集资金管理和使用，保护投资者权益，发行人将与保荐机构、存放募集资金的商业银行签署《募集资金三方监管协议》，对募集资金进行的使用进行严格监管。
2、是否存在明确的使用时长计划及各年度明确的使用计划
公司补充流动资金主要为满足发行人2023年6-12月、2024年日常资金需求，其中在扣除中介机构费用后2023年6-12月、2024年拟分别使用824.12万元、1,583.21万元。公司本次补充流动资金，主要用于支付中介机构费用、人工成本、租赁费用、办公运营以及销售人员薪酬、差旅费、办公费等销售部门费用。
3、是否能够实现募集资金三方监管账户与公司基本户的有效区分，是否能够防范资金的不当使用
公司第六届董事会第二次会议审议通过了《关于提请股东大会授权董事会全权办理本次向特定对象发行股票相关事宜的议案》《关于设立募集资金专项存储账户并签署募集资金三方监管协议的议案》，授权董事会设立本次发行的募集资金专项存储账户。公司将严格按照北京证券交易所相关规定及公司的募集资金管理办法的规定，设立募集资金专项账户，并将该专户作为认购账户，该专户仅用于存放与使用募集资金，不得存放非募集资金或用于其他用途。同时，公司将择机与商业银行、保荐机构签订三方监管协议，公司关于募集资金的使用均将在募集资金专户进行，由公司、保荐机构和银行三方共同监管，以有效控制募集资金使用的合规性，对募集资金的使用加强监管。
公司将按照本次募集说明书中的募集资金投资计划使用募集资金，对募集资金的使用情况设立台账，详细记录募集资金的支出情况，改变募集资金用途的，必须经董事会审议通过后，报股东大会批准后方可变更。公司董事会每半年对募集资金的存放与使用进行自查，出具自查报告，并在披露年度报告及中期报告时一并披露，确保公司积极有效管理和使用募集资金。综上，公司对募集资金的各项制度安排，能实现募集资金三方监管账户和公司基本户的有效区分，能有效防范募集资金的不当使用。公司补充流程资金主要满足发行人2023年6-12月、2024年日常经营的资金需求。
（二）结合本次募投项目的使用计划，说明所持截至问询回复日发行人持有的货币资金及拟募集资金是否具有拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划，是否符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》规定。
1、截至本问询回复日，发行人持有的货币资金及拟募集资金不存在实施或拟实施财务性投资或类金融业务的情形
（1）财务性投资和类金融业务的认定标准
根据中国证监会于2020年2月发布的《发行监管问答——关于引导规范上市公司融资行为的监管要求（修订版）》，上市公司申请再融资时，除金融类企业外，原则上最近一期末不得存在持有金额较大、期限较长的交易性金融资产和可供出售的金融资产、借予他人款项、委托理财等财务性投资的情形。
根据中国证监会于2023年2月发布的《<上市公司证券发行注册管理办法>第九条、第十条、第十一条、第十三条、第四十条、第五十七条、第六十条有关规定的适用意见——证券期货法律适用意见第18号》，“财务性投资的类型包括不限于：投资类金融业务；非金融企业投资金融业务（不包括投资前后持股比例未增加的对集团财务公司的投资）；与公司主营业务无关的股权投资；投资产业基金、并购基金；拆借资金；委托贷款；购买收益波动大且风险较高的金融产品等。
围绕产业链上下游以获取技术、原料或者渠道为目的的产业投资，以收购或者整合为目的的并购投资，以拓展客户、渠道为目的的拆借资金、委托贷款，如符合公司主营业务及战略发展方向，不界定为财务性投资。
金额较大是指，公司已持有和拟持有的财务性投资金额超过公司合并报表归属于母公司净资产的百分之三十（不包括对合并报表范围内的类金融业务的投资金额）。”同时，根据中国证监会于2023年2月发布的《监管规则适用指引——发行类第7号》，除人民银行、银保监会、证监会批准从事金融业务的持牌机构为金融机构外，其他从事金融活动的机构均为类金融机构。类金融业务包括但不限于:
融资租赁、融资担保、商业保理、典当及小额贷款等业务。
（2）截至本问询回复日，公司货币资金不存在实施或拟实施财务性投资或类金融业务的情形，具体情况如下：
1）类金融业务
截至本回复出具日，公司不属于类金融机构，未进行类金融业务，亦无拟实施类金融业务的计划。
2）非金融企业投资金融业务
截至本回复出具日，公司不存在投资金融业务的情况，亦无拟投资金融业务的计划。
3）与公司主营业务无关的股权投资
截至本回复出具日，公司不存在与公司主营业务无关的股权投资，亦无与公司主营业务无关的股权投资计划。
4）投资产业基金、并购基金
截至本回复出具日，公司不存在投资产业基金、并购基金的情形，亦无拟投资产业基金、并购基金的计划。
5）拆借资金
公司不存在资金拆借，亦无拟实施资金拆借的计划。
6）委托贷款
截至本回复出具日，公司不存在将资金以委托贷款的形式借予他人的情况，
亦无拟实施委托贷款的计划。
7）购买收益波动大且风险较高的金融产品截至本回复出具日，公司不存在购买收益波动大且风险较高的金融产品的情形，亦无拟购买收益波动大且风险较高的金融产品的计划。
综上所述，截至本回复出具日，公司持有的货币资金不存在实施或拟实施财务性投资或类金融业务的情形。
（3）截至本问询回复日，发行人拟募集资金不存在拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划
本次发行的募集资金总额不超过人民币23,080.00万元（含），主要用于药物研发项目、生物工程新药产业化项目、补充流动资金及偿还银行贷款，不存在拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划。
发行人在本次募集资金到位后，投入到募投项目之前，为了更好地进行现金管理，提高临时闲置资金的使用效率，存在使用闲置资金购买结构性存款等理财产品的可能性。发行人使用临时闲置资金进行现金管理或投资于安全性高、流动性好的理财产品，其不属于财务性投资。
2、公司最近一期末不存在持有金额较大的财务性投资情况，符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》规定
《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》第十五条规定：“上市公司应当将募集资金主要投向主业。上市公司最近一期末存在持有金额较大的财务性投资的，保荐人应当对上市公司本次募集资金的必要性和合理性审慎发表核查意见”
2023年3月31日，公司可能与财务性投资相关报表项目情况如下：
单位：万元
| 报表科目 | 账面价值 | 是否属于财务性投资 |
| 货币资金 | 11,958.05 | 否 |
| 交易性金融资产 | 3,003.33 | 否 |
| 其他应收款 | 49.80 | 否 |
| 其他流动资产 | 11.28 | 否 |
| 报表科目 | 账面价值 | 是否属于财务性投资 |
| 货币资金 | 11,958.05 | 否 |
| 长期股权投资 | 0.00 | 否 |
| 其他权益工具投资 | 167.05 | 否 |
| 其他非流动金融资产 | 0.00 | 否 |
| 其他非流动资产 | 268.77 | 否 |
| 合计 | 15,458.28 |
（1）货币资金
截至2023年3月31日，公司货币资金期末余额为11,958.05万元。公司货币资金主要为银行存款和其他货币资金，其他货币资金主要系工程款保函等保证金，不属于财务性投资。
（2）交易性金融资产
截至2023年3月31日，发行人银行现有理财产品账面价值为3,003.33万元。公司持有的交易性金融资产中的理财产品是在不影响公司正常经营情况下，为提高资金管理效率而购买安全性高、流动性好的银行理财产品，该类理财产品期限较短，不属于收益波动大且风险较高的交易性金融资产。公司购买前述理财产品有利于公司做好资金管理，不属于财务性投资。
（3）其他应收款
截至2023年3月31日，公司其他应收款账面余额52.19万元，账面价值为49.80万元，公司在日常生产经营过程中产生押金、保证金、备用金等，不属于财务性投资。
（4）其他流动资产
截至2023年3月31日，公司其他流动资产全部为根据预计退货率计提的应收退货成本，不属于财务性投资。
（5）长期股权投资
截至2023年3月31日，公司不存在合并范围外的长期股权投资。
（6）其他权益工具投资
截至2023年3月31日，公司其他权益工具投资账面余额167.05万元，金额较
小。主要系公司于2014年认购韩国pangen株式会社新发行普通股。韩国pangen株式会社是一家注册在韩国的公司，主要从事医疗用化合物及重组基因蛋白质制造、生物医药品生产用原料制造、自然科学研究开发。该笔股权投资系围绕产业链上下游以获取技术为目的的产业投资，符合公司主营业务发展方向，不属于财务性投资。
（7）其他非流动金融资产
截至2023年3月31日，公司不存在其他非流动金融资产。
（8）其他非流动资产
截至2023年3月31日，公司其他非流动资产余额268.77万元，主要为待抵扣进项税额，不属于财务性投资。
综上，公司本次募集资金主要用于药物研发项目、生物工程新药产业化项目、补充流动资金及偿还银行贷款，上市公司最近一期末不存在持有金额较大的财务性投资，符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》第十五条规定。
综上所述，截至本问询回复日发行人持有的货币资金及拟募集资金不存在拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划。公司本次募集资金主要用于药物研发项目、生物工程新药产业化项目、补充流动资金及偿还银行贷款，公司最近一期末不存在持有金额较大的财务性投资，符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》第十五条规定。
五、请保荐机构核查并发表明确意见，并说明保荐机构对发行人募集资金的后续监管安排及维持募集资金监管有效性的具体措施。
（一）核查方式
保荐机构实施了以下核查程序：
1、取得并查阅发行人截至2023年3月末的持有货币资金与交易性金融资产的明细表，了解发行人货币资金的使用计划；
2、取得并查阅了发行人本次发行募集资金投资项目的预算明细；取得并查阅了募投项目涉及的新药介绍资料和市场资料；取得并结合报告期内公司资金投
入情况检查NL003、NL005及其他研发项目预算金额的合理性；
3、获取并查阅产业化项目投资估算书及估算主要依据资料；
4、查阅NL003项目药物临床试验登记与信息公示平台的临床试验公示信息、临床试验方案备案登记信息以及向国家药品监督管理局提交的药品开发安全更新报告，了解发行人临床试验进展；
5、查询药物临床试验登记与信息公示平台、行业报告、竞品公开信息等，了解NL003、NL005及竞品情况；
6、访谈发行人研发人员关于NL003、NL005研发历史及研发进度、试验结果、问题及解决情况、技术先进性等问题；
7、访谈发行人NL005CRO、主要临床服务机构，了解临床试验结论情况、存在的问题和改进情况；
8、查阅行业报告、了解NL003市场及竞争情况；查阅公司与艾昆纬签订的商业化项目协议并访谈艾昆纬项目负责人员了解目前合作情况；查阅发行人募集资金使用的可行性分析报告、中长期发展规划资料等，了解公司对于 NL003产能设计和商业化规划；
9、取得并查阅公司募集资金管理制度；
10、查阅发行人2023年第一季度报及财务资料，了解公司现有业务情况，查看货币资金、交易性金融资产、其他应收款、其他流动资产、其他非流动金融资产、其他非流动资产等与财务性投资可能相关的科目的明细，确认发行人是否存在财务性投资。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、本次募投项目的信息披露充分性：（1）发行人自有资金与募集资金余额无法满足未来2年内资金需求，本次申请股票发行募集资金具有必要性；（2）发行人已在募集说明书中对其他研发项目的具体投资明细、投资进度安排进行了补充披露；（3）发行人已在募集说明书中补充披露了NL003项目、NL005项目、其他研发项目资金需求的测算依据及合理性，本次NL003项目、NL005项目、其他研发项目资金需求具有合理性；（4）发行人已在募集说明书中补充披露了产业化项目建设的具体分期规划，项目的具体投资构成明细、各项支出的必要性，
产业化项目各项支出具有必要性。
2、主要研发项目的风险揭示充分性：
（1）结合NL003的研发历史及报告期内研发进度，虽然尚无临床试验效果不及预期、患者缺乏临床反应或者出现严重不良反应，临床方案调整或变更、监管机构政策或要求变化等可能导致研发失败的事项，但药品的研发及审批均存在固有的不确定性，因此仍可能出现上述事项导致研发失败的风险，针对相关风险，发行人已于募集说明书补充揭示；
（2）人福医药在研产品PUDK-HGF临床试验进程，试验周期、关键时间节点与NL003不存在明显差异；可顺利获批情况下，PUDK-HGF为NL003上市后的主要竞品；NL003与竞品的载体与目的基因的基因序列都有所不同，且作为不同试验条件下的取得数据，无法科学准确的直接就两款产品在有效性、安全性、依从性等方面的临床效果进行客观比较；
（3）NL005自2009年取得专利至今仍处于IIb期临床试验阶段，主要原因为NL005作为一款尚无可借鉴经验、具有全新机理的创新药，药物研发自身具备的科研难度较高，经对比，其研发周期符合创新药物研发的一般规律，相较竞品亦不存在显著差异；虽然NL005项目目前已取得的临床试验结果证明了NL005的安全性、耐受性并观察到初步疗效，但NL005的IIb期临床试验结果未达到本次试验方案设定的预期，通过分析比较，入组受试者基线条件（如冠脉闭塞部位、心肌梗死严重程度与射血分数等方面的基线值差异）、CMR评价方法及其监测周期合理性、有效用药剂量范围可能为影响试验结果的主要因素，公司将继续与研究者、影像分析专家及CRO共同开展对本次研究数据的有效性、安全性、事后分析以及结合已完成的I期、IIa/b期试数据的综合分析等，完成总结报告并组织专家论证后续研究策略。目前计划通过动物疾病模型验证CMR指标的合理性并对于用药剂量持续探索，结合动物试验作用机理的研究，进一步优化临床试验的人群范围、用药方式、评价指标等，待获得充分的数据支持后再行开展II期补充临床试验。NL005目前所处的研究阶段其临床试验结果的不确定性最为显著，仍存在临床试验失败的风险进而可能对发行人未来经营业绩、核心竞争力等方面带来不利影响；NL005与北京泰德PC-SOD作为不同机理和结构的药物，两个产品相关试验数据、治疗效果暂无法进行比较；结合前述情况，公司已于募集说
明书完善NL005项目的研发失败风险信息披露内容。
3、本次募投项目的必要性：（1）截至问询回复日，国内尚无NL005、NL003相关竞品投入市场，竞品亦不存在取得重大研发进展的情况；因研发及市场均存在固有的不确定性，可能会导致公司存在研发完成或正式投产后失去技术先进性与市场竞争力的风险，发行人已于募集说明书补充披露相关风险；（2）结合NL003市场规模、竞争格局、预计上市时间、产能设计情况等，募投项目具有必要性；公司已制定相应的产能消化方案。
4、本次募集资金的使用安排：（1）发行人有明确的募集资金管理制度，公司补充流动资金具有明确的使用计划，能够实现募集资金三方监管账户与公司基本户的有效区分，防范资金的不当使用；（2）截至本问询回复日发行人持有的货币资金及拟募集资金不存在拟投入新的财务性投资或类金融业务的规划。公司本次募集资金主要用于药物研发项目、生物工程新药产业化项目、补充流动资金及偿还银行贷款，公司最近一期末不存在持有金额较大的财务性投资，符合《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》第十五条规定。
（三）保荐机构对发行人募集资金的后续监管安排及维持募集资金监管有效性的具体措施。
为保护投资者权益，保荐机构将按照《公司法》《证券法》《北京证券交易所股票上市规则（试行）》《上市公司监管指引第2号——上市公司募集资金管理和使用的监管要求（2022年修订）》等相关法律法规规定，督促发行人完善并执行相应的募集资金管理方法；与发行人、存放募集资金的商业银行签订三方监管协议，对发行人使用募集资金的情况进行核查并定期披露对募集资金存放与实际使用情况的核查意见，监督发行人严格按照法律法规和募集资金管理制度的安排使用募集资金。
1、督促发行人严格执行募集资金管理制度
保荐机构后续将对公司进行持续监督，确保公司严格执行募集资金管理制度，主要情况如下：
公司募集资金须存放于经董事会批准设立的专项账户（以下简称“募集资金专户”），并将募集资金专户作为认购账户。募集资金专户不得存放非募集资金或用作其它用途。
公司应当严格按照发行文件中承诺的募集资金用途，将募集资金用于公司主营业务及相关业务领域，实行专款专用，且按照公司有关内控制度等相关规定，严格履行申请和审批手续。未经公司股东大会依法作出决议，公司不得变更募集资金的用途，或变相改变募集资金用途。对于公开发行募集的资金，公司应当按照公开发行说明书披露的用途使用，改变募集资金用途的，应当经公司董事会、股东大会审议通过，并经保荐机构同意。募集资金不得用于持有交易性金融资产和可供出售的金融资产或借予他人、委托理财等财务性投资，不得直接或者间接投资于以买卖有价证券为主营业务的公司，不得用于股票及其他衍生品种、可转换公司债券等的交易；不得将募集资金用于质押、委托贷款或其他变相改变募集资金用途的投资。公司应当确保募集资金使用的真实性和公允性，防止募集资金被控股股东、实际控制人等关联人占用或者挪用，并采取有效措施避免控股股东、实际控制人或其关联方利用募投项目获取不正当利益。
2、签署关于本次募集资金的三方监管协议
为规范募集资金管理和使用，保护投资者权益，保荐机构将在募集资金到位1个月内与公司、募存放募集资金的商业银行签署了《募集资金三方监管协议》，对下列主要事项进行约定：
（1）公司已在商业银行开设募集资金专项账户（以下简称“专户”），该专户仅用于本次募投项目募集资金的存储和使用，不得用作其他用途。
（2）保荐机构应当依据有关规定指定保荐机构负责人或者其他工作人员对上市公司募集资金使用情况进行监督。应当依据北京证券交易所相关业务规则要求履行持续督导职责，并有权采取现场核查、书面问询等方式行使其监督权。上市公司和商业银行应当配合保荐机构的核查与查询。保荐机构对公司现场核查时应当同时检查募集资金专户存储情况。
（3）保荐机构授权保荐机构指定的保荐代表人以随时到乙方查询、复印公司专户的资料；商业银行应当及时、准确、完整地向其提供所需的有关专户的资料。
（4）商业银行按月向公司出具对账单，并抄送保荐机构。商业银行应当保证对账单内容真实、准确、完整。
（5）公司一次或十二个月内累计从专户中支取的金额超过一定金额时（具体金额由公司与保荐机构协商确定），公司、商业银行应当及时通知保荐机构，同时提供专户的支出清单。
3、定期核查发行人募集资金的使用情况
保荐机构将根据《北京证券交易所股票上市规则（试行）》《上市公司监管指引第2号——上市公司募集资金管理和使用的监管要求（2022年修订）》等法律法规中相关规定，对上市公司募集资金的管理和使用履行保荐职责，做好持续督导工作。
保荐机构将在持续督导期间定期派人了解公司的募集资金使用情况，每半年度对发行人募集资金的存放与使用情况进行一次现场核查，每个会计年度结束后，对发行人年度募集资金存放与使用情况出具专项核查报告并披露。如公司拟变更募集资金及投资项目等承诺事项，本保荐机构将要求发行人通知或咨询保荐机构，并督导其履行相关信息披露义务。
综上所述，本保荐机构将按照相关法律法规的要求，通过督促发行人制定并执行相应的募集资金管理制度，签订三方监管协议，定期核查募集资金使用情况等途径，监督发行人严格按照法律法规和募集资金管理制度的安排使用募集资金，保证募集资金使用的规范性。
问题4.研发支出的真实性及准确性根据申请文件，（1）公司主要在研产品NL003适应症“缺血性溃疡”、“静息痛”在开展III期临床试验，处于受试者入组阶段，计划2024年递交NDA，适应症“间歇性跛行”处于临床前阶段；NL005适应症“急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤”正在开展IIb期临床试验。根据2021年12月公开信息，NL003适应症“缺血性溃疡”、“静息痛”截至2021年已开展III期临床试验且计划2022年递交NDA，适应症“间歇性跛行”已开展I期临床试验；NL005适应症“急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤”已完成临床IIa期试验受试者入组；NL002正在进行IIIb期临床实验工作。（2）发行人2022年研发费用5,640.48万元，同比增长30.57%，其中材料及委托费用3,073.14万元，同比增长69.36%，工资薪金1,428.39万元，同比增长20.14%。（3）2022年7月子公司汇恩兰德玻璃酸钠滴眼液药品上市许可持有人由汇恩兰德变更为欧康维视生物医药（上海）有限公司，汇恩兰德自2022年7月开始玻璃酸钠滴眼液销售模式发生变更，由药品销售变更为CMO业务，结算价格降低，毛利率及销售收入均降低。请发行人：（1）结合发行人主要在研产品的治疗领域、治疗周期、响应时间、志愿者招募过程、随访时间等，说明报告期内临床试验无进展或进展缓慢的原因。（2）说明调整药物上市时间预期及暂停部分药物IIIb期临床试验的原因，结合前期临床试验数据说明是否存在严重不良反应，是否对药物上市存在严重不利影响，结合临床试验方案及评审的一般时限，说明NL003适应症预计上市时间的确定依据;适应症“间歇性跛行”是否已开展I期临床试验，本次披露为临床前阶段的原因，是否涉及信息披露违规。（3）分项目列示试验材料、CRO公司采购金额、医院（研究中心）服务采购金额、其他委托实验或检测采购金额、临床前试验服务采购金额等，结合费用支出和摊销过程，量化分析材料及委托费用与现金流量表中相关现金流出的匹配关系；请中介机构结合试验具体进展、受试人员人数等，详细说明相关费用列支真实性、会计处理准确性的核查过程，获取外部证据及验证过程，是否存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形。（4）说明报告期内研发人员数量及平均工资的变化情况，是否符合当地工资水平及行业惯例；说明报告期内研发人员工资支出大幅上涨的原因，是否与研发进度及阶段性成果的获取相匹配。（5）说明药品上市许可持
有人变更的原因，发行人业务模式变更的原因及合理性，是否涉及转让收入，请中介机构说明转让对价的资金流向及核查过程。请保荐机构、申报会计师核查并发表意见。回复：
一、结合发行人主要在研产品的治疗领域、治疗周期、响应时间、志愿者招募过程、随访时间等，说明报告期内临床试验无进展或进展缓慢的原因
（一）主要在研产品的治疗领域、治疗周期、志愿者招募过程、随访时间
| 项目 | NL003 | NL005 |
| 治疗领域 | 严重下肢缺血性疾病（CLI），包括缺血性溃疡和静息痛 | 急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤（MIRI） |
| 治疗周期 | 28天 | 7天 |
| 志愿者招募过程 | 发行人进行门诊及住院患者的筛选，并通过与CRO的协作，进行受试者招募，主要环节包括多平台网络招募宣传、寻找潜在病源、受试者筛选、签署知情同意书等 | |
| 随访时间 | 6个月 | 3个月 |
（二）报告期内临床试验无进展或进展缓慢的原因
1、NL003项目
NL003是公司研发的处于III期临床研究阶段的裸质粒基因治疗产品，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（Critical limb ischemia，CLI），包括下肢缺血性静息痛和溃疡。
本试验的治疗周期为28天，需要间隔2周来院注射给药3次（第0、14、28天分别给药1次），相对较长，受试者招募对象为下肢动脉硬化闭塞症导致的严重下肢缺血性疾病患者，最常见也是患者占比最多的病因为下肢动脉硬化闭塞症，是由于患者在高血压、高血脂、糖尿病及吸烟等多种复杂的风险因素影响下，下肢动脉斑块逐渐形成，引起下肢动脉狭窄、闭塞，进而导致肢体慢性缺血，出现相应症状的疾病，而这一过程往往需要数年甚至数十年的进展，患者大多都经历症状由轻到逐渐加重的过程。在突发公共卫生事件影响下，部分患者选择保守治疗，因此就诊意愿度较急性病低，导致2020年至2022年平均入组速率仅为
0.42例/月/中心，低于预期的1例/月/中心。
NL003的III期试验溃疡适应症受试者预设人数为240例，静息痛适应症受试者预设人数为300例，受试者通过一系列检查从完成筛选到符合标准成功进入
试验以及后续的治疗与复诊等随访工作都需要在医院内严格按照试验方案并在遵守药物临床试验管理规范（GCP）等法规要求下开展，按照试验方案，随访时间约为半年（完成常规的来院访视9次）。随着2019年12月底突发公共卫生事件的开始并蔓延，各地政府制定了严格管控措施，突发公共卫生事件爆发时部分医院采取暂停门诊服务、患者随访、监查人员入院等应对措施。报告期初至2023年2月均处于突发公共卫生事件爆发期间，且秋冬季节更为严重，因而对秋冬季节降温时发病率高、症状加重的下肢缺血性疾病入组速度影响较大，因此导致报告期内NL003临床试验进展缓慢。
2、NL005项目
NL005是发行人研发的处于II期临床研究阶段的重组蛋白药物，主要用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）。
本试验的治疗周期为7天（PCI术后12小时内完成首次给药、第2~7天每日一次），相对较短。NL005的IIb期临床试验受试者预设人数为90例，随访时间为3个月，由于受试者招募对象为急性心肌梗塞的患者，相对于慢性病其招募工作受突发公共卫生事件影响较小。
NL005项目于2022年1月完成临床IIa期试验，此后开始筹备IIb期试验，突发公共卫生事件结束前的防控措施对NL005项目在临床研究中心启动等临床试验筹备阶段产生不利影响导致首例入组时间较预期推迟较长，同时对后续患者入组、治疗及复诊等临床试验开展也产生了一定影响，因此导致报告期内NL005临床试验进展缓慢。
二、说明调整药物上市时间预期及暂停部分药物IIIb期临床试验的原因，结合前期临床试验数据说明是否存在严重不良反应，是否对药物上市存在严重不利影响，结合临床试验方案及评审的一般时限，说明NL003适应症预计上市时间的确定依据；适应症“间歇性跛行”是否已开展I期临床试验，本次披露为临床前阶段的原因，是否涉及信息披露违规
（一）调整药物上市时间预期及暂停部分药物IIIb期临床试验的原因
1、调整药物上市时间预期的原因
NL003是公司开发用于治疗下肢缺血性疾病的基因治疗药物，目前处于III期临床试验的受试者入组阶段。因该项目试验的目标适应症属于慢性进展性疾病，
所以受前期国内突发公共卫生事件的影响，该项目临床III期入组出现了较预期延迟的情况：预计入组速率为1例/月/中心，突发公共卫生事件影响下2020年至2022年平均入组速率为0.42例/月/中心，具体原因详见本回复之“问题2.是否存在持续经营能力风险”之“（1）主要研发项目频繁延期”之“②结合前述情况，说明本次募投项目方案中进度设计与历次申请北交所发行的预期进度安排是否存在差异，如是，请说明历次募投项目设计较前一次发行中研发进度落后的背景与原因，说明相关影响因素是否已消除”；但随国内突发公共卫生事件的结束，NL003项目入组进度已明显提升，2023年1-6月平均入组速率为1.17例/月/中心，根据截至目前的入组进度及速率，该项目计划2024年完成III期临床试验并递交NDA，根据目前试验进展结合后续需进行的工作及计划、相关规定及2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期，有望于2025年取得药品注册批件，因此将预期上市时间变更为2025年。
2、暂停部分药物IIIb期临床试验的原因
公司开发的注射用重组人改构白介素-11是重组蛋白质药物，在完成IIIa期试验后处于暂停状态，主要原因为公司自身存在精简优化在研管线的需求，将有限的资源优先投入到优势项目中的策略调整。NL002项目作为改良型新药，与现有同类产品相比，预期可在较低用药剂量下获得相同药效的同时减少不良反应。在IIIa期试验完成后，发行人根据IIIa试验结果情况就后续试验方案与药监部门进行过沟通，结论上原计划的非劣效性试验设计获得认可难度较大，为了与同类产品比较出在严重不良反应方面的显著性差异，受试者例数与观察时间等方面的设计需要进行较大调整，试验难度加大的同时研发费用、周期等都超出了原有的预期。其次，NL002作为改良型新药，已上市竞品较多，且部分已纳入国家医保，其技术领先性及市场预期较创新药项目有一定差距；另外，由于国内治疗癌症的技术的不断提高和新药的使用，副作用相对较大的化疗药物使用预计未来不会出现较大幅度的增长，治疗化疗所致血小板减少症药物的市场规模相对稳定，由此可能导致用于治疗化疗导致的血小板减少症的该产品未来临床应用可能少于公司所估计的人数，存在商业潜力不及预期的风险。
综合上述原因，为合理配置研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，公司分别于2023年4月、5月召开董事会、股东大会，决定暂停NL002项目。
（二）结合前期临床试验数据说明是否存在严重不良反应，是否对药物上市存在严重不利影响，结合临床试验方案及评审的一般时限，说明NL003适应症预计上市时间的确定依据
NL003项目临床I、II期试验结果已表明该药物的安全性良好，根据前期试验结果表明，未发生严重不良反应等对药物上市存在严重不利影响的事件，但仍需要III期临床试验进一步验证其安全性和有效性。
根据目前III期临床试验进展情况，NL003暂未观察到与药物相关的严重不良反应等对药物上市存在严重不利影响的因素。但新药的成功研发上市周期较长，发行人尚需完成受试者入组、后续随访、数据收集和统计分析，存在临床试验效果未达预期、患者缺乏耐受性或者出现不良反应等研发的固有风险。NL003项目正处于III期临床试验的受试者入组阶段，截至本回复出具日，溃疡适应症已完成全部受试者入组，静息痛适应症受试者入组进度已超过80%，研发活动目前正常有序开展，2023年1-6月平均入组速率为1.17例/月/中心，预计2024年完成III期临床试验并递交NDA。公司计划根据《药品注册管理办法》《药品注册核查工作程序（试行）》等规定，临床试验结束向国家药品监督管理局药品审评中心提出药品上市许可申请后，需经形式审查、材料补正（或有）、药品上市许可申请审评、相关行政许可证件颁发等步骤。根据米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期约为9-19个月。如公司NL003项目在2024年提交NDA，有望2025年取得药品注册批件。根据现行规定，在进行药品注册核查时可同步开展GMP检查，减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，药品取得注册批件后即可组织生产销售，因此预计上市时间为2025年。
（三）适应症“间歇性跛行”是否已开展I期临床试验，本次披露为临床前阶段的原因，是否涉及信息披露违规
NL003适应症间歇性跛行目前处于临床前阶段，尚未开展I期临床试验，作为相同的下肢缺血性疾病的早期阶段，与正在开展III期的研究范围相比症状更
轻，如现阶段开展该适应症的临床研究，因已经通过前期试验初步探索了有效剂量与安全性，以II期及III期积累的数据为支撑，可以申请免除重复开展I期试验再进行初期探索的过程，而直接进入到II/III期阶段，因此公司在前次拟再融资《募集说明书》中该项目进展显示为II期临床阶段前，不存在信息披露违规。经综合考虑公司目前实际情况，为减少研发资金压力及开发风险，公司对于该适应症的开发策略进行了调整，先集中精力将优势资源集中投入到正在进行的“溃疡”与“静息痛”试验，待先获得首个适应症的批准后，再通过上市后扩大适应症研究的形式逐步扩展“间歇性跛行”适应症，发行人已在募集说明书“第二节 发行人基本情况”之“三、产品或服务的主要内容、主要业务模式”之“（一）公司产品或服务的主要内容”对上述事项进行补充披露，具体如下：“注1：NL003
适应症“间歇性跛行”可申请直接开展II/III期临床试验或待“缺血性溃疡”“静息痛”任一适应症通过新药上市审批后，申请直接开展扩大适应症研究。”
三、分项目列示试验材料、CRO公司采购金额、医院（研究中心）服务采购金额、其他委托实验或检测采购金额、临床前试验服务采购金额等，结合费用支出和摊销过程，量化分析材料及委托费用与现金流量表中相关现金流出的匹配关系；请中介机构结合试验具体进展、受试人员人数等，详细说明相关费用列支真实性、会计处理准确性的核查过程，获取外部证据及验证过程，是否存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形
（一）分项目列示试验材料、CRO公司采购金额、医院（研究中心）服务采购金额、其他委托实验或检测采购金额、临床前试验服务采购金额等，结合费用支出和摊销过程，量化分析材料及委托费用与现金流量表中相关现金流出的匹配关系
报告期内，研发费用明细项目、材料及委托费用与现金流量表中购买商品、接受劳务支付现金的匹配关系如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年 | 2021年 |
| 研发费用 | 5,640.48 | 4,319.93 |
| 政府补助抵减研发费用 | 499.63 | 0.00 |
| 研发费用合计 | 6,140.11 | 4,319.93 |
| 其中： |
| 项目 | 2022年 | 2021年 |
| 1、薪酬、折旧摊销、股权激励等 | 2,564.28 | 2,485.57 |
| 2、汇恩兰德其他研发费用 | 3.06 | 19.78 |
| 3、诺思兰德母公司材料及委托费用 | — | — |
| 试验材料 | 735.58 | 128.97 |
| CRO服务 | 1,605.27 | 662.44 |
| 试验中心（医院）服务 | 989.07 | 818.39 |
| 检测化验服务 | 242.86 | 204.78 |
| 诺思兰德母公司材料及委托费用小计(A) | 3,572.77 | 1,814.58 |
| 诺思兰德母公司购买商品、接受劳务支付的现金（B） | 3,267.82 | 1,865.91 |
| 材料及委托费用与购买商品、接受劳务支付现金的差额(C=A-B) | 304.95 | -51.33 |
注1：CRO服务费包括临床委托研究机构和临床辅助服务机构。注2：根据《企业会计准则第16号——政府补助》中第十一条规定：“与企业日常活动相关的政府补助，应当按照经济业务实质，计入其他收益或冲减相关成本费用”，2022年NL005项目IIb期临床研究政府专项补助冲减研发费用499.63万元，上表中2022年研发费用为还原后研发费用发生额，即报表金额5,640.48万元加回政府补助冲减金额499.63万元，合计6,140.11万元。报告期内，发行人购买商品、接受劳务支付的现金主要由诺思兰德母公司、汇恩兰德的采购材料及委托第三方服务产生。汇恩兰德现金流支出主要是采购生产原料发生的支出，与研发活动关系不大。诺思兰德母公司作为研发主体，其主要从事研发活动，研发费用中材料及委托费用的现金支出主要反应在诺思兰德母公司的现金流量表中“购买商品、接受劳务支付的现金”项下，如上表所示，诺思兰德母公司2022年材料与委托费用发生金额与购买商品、接受劳务支付的现金差异为304.95万元，主要因发行人委托服务费依据工作细项或入组进度进行确认，与合同约定付款节点不完全一致。截至2022年末诺思兰德母公司与研发支出相关的应付账款金额为1,252.91万元，与研发支出相关的预付款项金额为966.00万元，发行人应付账款净额为286.21万元。2021年发行人材料及委托费用发生金额与购买商品、接受劳务支付的现金差异较小。综上，发行人材料及委托费用发生金额与购买商品、接受劳务支付的现金差异主要为计入研发费用与计入现金流量表核算口径不一致所致。发行人现金流量表以收付实现制为基础进行核算，而研发费用以权责发生制为基础进行确认，报告期内，发行人研发费用中委托服务费的确认政策如下：
CRO服务费：（1）临床委托研究机构服务费根据合同中明确的工作细项以及对应单价，以双方确认已完成的工作细项及进度所对应金额确认研发费用。（2）临床辅助服务机构服务费一般合同签订后支付首付款并确认预付款项，服务机构开展前期准备工作，首例入组时确认合同首付款部分为研发费用，此后根据入组进度分摊剩余合同金额，具体计算方法：根据“首付款+（实际入组病例-1）/（合同计划总病例-1）*（合同总价-首付款）-前期已累计确认金额”确认当期研发费用。
试验中心（医院）服务费：一般合同签订后支付首付款并确认预付款项，服务机构开展前期准备工作，首例入组时确认合同首付款部分为研发费用，此后根据入组进度分摊剩余合同金额，具体计算方法同临床辅助服务机构。
检测化验服务费：（1）与临床入组进度直接相关的检测化验费费用，如数据影像服务，一般合同签订后支付首付款并确认预付款项，服务机构开展前期准备工作，首例入组时确认合同首付款部分为研发费用，此后根据入组进度分摊剩余合同金额，具体计算方法同临床辅助服务机构；（2）按次服务的检测化验费，如动物毒性检测服务等，一般在每次服务完成或按月结算后确认研发支出同时支付款项。
综上，发行人材料及委托费用发生金额与购买商品、接受劳务支付的现金差异较小，具有匹配性。
（二）请中介机构结合试验具体进展、受试人员人数等，详细说明相关费用列支真实性、会计处理准确性的核查过程，获取外部证据及验证过程，是否存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形
1、公司与研发支出相关的内部控制
报告期内，公司根据《企业会计准则》的有关规定，明确研发支出的核算范围，研发费用主要包括研发人员的工资薪金、折旧摊销、检测化验加工费、CRO服务费、试验中心（医院）服务费、材料费、科研条件支撑费、专利文献出版费、研发部门因开展研发活动而发生的其他间接费用等。
为了规范公司的研发流程，及时、准确核算研发费用，发行人制定了《财务
会计制度》《研发项目管理制度》《研究开发支出核算管理办法》等相关制度。发行人研发部门、财务部门及其他相关部门根据年度预算和计划逐级分工对研发费用进行研发项目支出的相关性、合理性和准确性进行审核，对经审核、审批通过的研发项目支出由财务部分项目进行账务处理。
公司已建立健全有效的研发相关内部控制制度，严格按照研发支出用途、性质据实列支研发支出，研发人员、资产、费用划分清晰，分项目准确的划分和核算各项研发支出，报告期内公司研发支出核算准确。
2、发行人2021年、2022年研发费用情况
单位：万元
| 项目 | 2022年 | 2021年 | 变动金额 |
| 研发费用 | 5,640.48 | 4,319.93 | 1,320.55 |
| 政府补助抵减研发费用 | 499.63 | 0.00 | 499.63 |
| 研发费用合计 | 6,140.11 | 4,319.93 | 1,820.18 |
| 其中： | |||
| 1、薪酬、折旧摊销、股权激励等 | 2,564.28 | 2,485.57 | 78.71 |
| 其中：（1）工资薪酬 | 1,428.39 | 1,188.96 | 239.43 |
| （2）折旧摊销、股权激励等 | 1,135.89 | 1,296.61 | -160.72 |
| 2、汇恩兰德其他研发费用 | 3.06 | 19.78 | -16.72 |
| 3、诺思兰德母公司材料及委托费用 | 3,572.77 | 1,814.58 | 1,758.19 |
| （1）试验材料 | 735.58 | 128.97 | 606.61 |
| 其中：①NL003 | 627.77 | 35.96 | 591.81 |
| ②NL005 | 0.32 | 24.62 | -24.30 |
| ③其他 | 107.49 | 68.39 | 39.10 |
| （2）CRO服务 | 1,605.27 | 662.44 | 942.83 |
| 其中：①NL003 | 809.31 | 609.16 | 200.15 |
| ②NL005 | 795.96 | 53.28 | 742.68 |
| （3）试验中心（医院）服务 | 989.07 | 818.39 | 170.68 |
| 其中：①NL003 | 627.32 | 563.36 | 63.96 |
| ②NL005 | 361.75 | 255.03 | 106.72 |
| （4）检测化验服务 | 242.86 | 204.78 | 38.08 |
| 其中：①NL003 | 70.09 | 56.88 | 13.21 |
| ②NL005 | 112.99 | 63.70 | 49.29 |
| ③其他 | 59.78 | 84.20 | -24.42 |
注：根据《企业会计准则第16号——政府补助》中第十一条规定：“与企业日常活动相关的政府补助，应当按照经济业务实质，计入其他收益或冲减相关成本费用”，2022年NL005项目IIb期临床研究政府专项补助冲减研发费用499.63万元，上表中2022年研发费用为还原后研发费用发生额，即报表金额5,640.48万元加回政府补助冲减金额499.63万元，合计6,140.11万元。
如上表所示，2022年研发费用较2021年增加1,820.18万元，其中主要为研发人员薪酬及诺思兰德母公司材料及委托费用增加所致。
（1）研发人员薪酬增加
2022年研发人员薪酬较2021年增加239.43万元，主要原因系随着发行人研发进度不断推进，发行人增加了研发人员数量并提高整体研发人员待遇导致报告期内研发人员薪酬支出大幅上涨，具体分析详见本题第四问回复。
（2）诺思兰德母公司材料及委托费用
2022年材料及委托费用较2021年增加1,758.19万元，主要为材料费用和CRO服务费增加所致，具体分析如下：
①材料费用增加
2022年试验材料费用较2021年增加606.61万元，主要原因：受突发公共卫生事件的影响，NL003项目临床试验进度不及预期。由于临床进度延后时间较长，公司前期委托生产的临床样品临近有效期，无法满足公司临床试验的需要，2022年公司委托生产、使用临床样品数量较多，导致公司材料费用增加。
②CRO服务费增加
2022年CRO服务费较2021年增加942.83万元，其中：A、NL003项目CRO服务费增加200.15万元，主要原因：公司2021年NL003项目受突发公共卫生事件影响较大，进度不及预期，发行人采取了建立协作医院模式、导入第三方招募公司等多种措施使2022年度NL003项目入组速度有所提升，CRO服务费有所增加。CRO服务费增加与报告期内该项目进度相匹配。B、NL005项目CRO服务费增加742.68万元，主要原因为2021年公司开展NL005IIa期临床试验，试验规模较小未聘请临床委托研究机构，发生费用主要为临床辅助服务机构服务费。2022年公司开展了IIb试验，公司聘请了临床委托研究机构，并按照委托合同的约定结合公司研发费用政策确认临床委托研究机构服务费用，导致2022年NL005项目CRO服务费大幅增加。2022年NL005IIb临床试验启动，CRO服务费增加与报告期内该项目进度相匹配。
3、发行人2021年、2022年主要研发项目入组进度及研发费用情况
（1）截至2022年末，发行人NL003III期、NL005IIb期临床试验入组进度及费用确认比例如下：
单位：万元
| 研发项目 | 项目 | 合同金额 | 截至2022年末累计费用确认金额 | 截至2022年末入组进度 | 截至2022年末根据合同累计费用确认比例 |
| NL003 | 临床试验委托服务费 | 7,526.23 | 4,088.99 | 57.41% | 54.33% |
| NL005 | 临床试验委托服务费 | 1,513.58 | 1,157.70 | 81.11% | 76.49% |
注：临床试验委托服务费包括CRO服务费和试验中心（医院）服务费，未包括检测化验服务费。因检测化验服务费多为按次服务的检测化验费，该类检测化验服务费的确认与入组进度关联度较低。
如上表所示，NL003项目、NL005项目临床试验委托服务截至2022年末根据合同累计费用确认比例与入组进度比例差异较小且略低于入组进度比例，主要原因为：为加快试验进度，尽可能满足试验入组人数要求，公司一般与临床试验中心签署的合同约定入组人数总额高于试验规定的入组人数，即与临床试验中心签署的合同总金额偏大，导致相关累计研发费用确认比例略低于试验入组进度比例，与公司业务情况及研发费用确认政策相匹配。
（2）截至2022年末，发行人核心研发项目主要供应商基本情况及研发费用情况如下：
| 研发项目 | 序号 | 供应商名称 | 机构类型 | 基本情况 | 合同金额（万元） | 2022年研发费用（万元） | 截至2022年末累计确认金额（万元） | 截至2022年末入组进度 | 截至2022年末根据合同累计费用确认比例 |
| NL003 | 1 | 昆拓信诚医药研发（北京）有限公司 | 临床委托研究机构 | 艾昆纬是全球医疗健康行业的领导者，昆拓为艾昆纬在华的全资子公司 | 3,176.86 | 364.62 | 1,774.41 | 57.41% | 55.85% |
| 2 | 北京联斯达医药科技发展有限公司 | 临床辅助服务机构 | 深交所上市公司康龙化成(股票代码：300759)全资子公司 | 794.81 | 180.54 | 507.01 | 57.41% | 63.79% | |
| 3 | 郑州大学第一附属医院 | 临床试验中心 | 三级甲等医院 | 138.58 | 82.35 | 90.72 | 63.33% | 65.46% | |
| 4 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 临床试验中心 | 三级甲等医院 | 94.78 | 63.94 | 63.94 | 58.33% | 67.46% |
| 研发项目 | 序号 | 供应商名称 | 机构类型 | 基本情况 | 合同金额（万元） | 2022年研发费用（万元） | 截至2022年末累计确认金额（万元） | 截至2022年末入组进度 | 截至2022年末根据合同累计费用确认比例 |
| 5 | 内蒙古赤峰市医院 | 临床试验中心 | 三级甲等医院 | 280.65 | 62.23 | 225.58 | 78.57% | 80.38% | |
| 合计 | 4,485.68 | 753.68 | 2,661.66 | ||||||
| NL005 | 1 | 北京海金格医药科技股份有限公司 | 临床委托研究机构 | 新三板挂牌公司（证券代码873896），2022年营业收入4.34亿元 | 693.40 | 545.26 | 545.26 | 81.11% | 78.64% |
| 2 | 上海药明津石医药科技有限公司 | 临床辅助服务机构 | 上市公司药明康德（股票代码：603259）的全资子公司 | 263.91 | 224.26 | 224.26 | 80.77% | 84.98% | |
| 3 | 山西省心血管病医院 | 临床试验中心 | 三级甲等医院 | 63.77 | 52.84 | 52.84 | 80.00% | 82.86% | |
| 4 | 中国医学科学院阜外医院 | 临床试验中心 | 三级甲等医院 | 74.06 | 51.84 | 51.84 | 53.33% | 70.00% | |
| 5 | 北京潞河医院 | 临床试验中心 | 三级医院 | 74.82 | 49.06 | 49.06 | 55.00% | 65.56% | |
| 合计 | 1,169.96 | 923.26 | 923.26 | ||||||
注：临床委托研究机构的入组进度为累计入组人数/临床试验计划入组人数；其他机构的入组进度为各机构累计入组人数/各机构合同约定入组人数。
公司主要研发外包机构为昆拓信诚医药研发（北京）有限公司、北京联斯达医药科技发展有限公司、北京海金格医药科技股份有限公司、上海药明津石医药科技有限公司等试验服务机构，均为行业内较为知名机构，临床试验中心（医院）均为三级医院，上述机构与公司及其控股股东、实际控制人均不存在关联关系。发行人临床委托研究机构服务费以双方确认已完成的工作细项及试验进度所对应金额确认研发费用。由于临床试验入组完成后，临床委托研究机构还需开展数据分析总结等工作，因此临床委托研究机构合同累计费用确认比例略低于试验入组进度比例。发行人临床辅助服务机构、试验中心（医院）等服务费研发费用首例入组时按照合同首付款确定为研发费用，剩余合同金额根据入组人数分摊，导致除临床委托研究机构外其他服务机构合同累计费用确认比例均大于试验入组进度，首付款比例不同导致合同累计费用确认比例与入组进度出现不同幅度的差异，但总体差异较小。
综上，截至2022年末入组进度与累计确认研发费用比例与入组进度具有匹配关系，研发费用真实、会计处理准确。
4、针对研发费用的真实性及会计处理的准确性，中介机构执行以下程序：
（1）获取发行人报告期内的研发支出、委托服务费明细账、明细表和《研发费用支出核算办法》等研发相关制度；了解发行人研发支出核算的主要内容、研发支出的开支范围、标准、审批程序；
（2）获取发行人测试化验加工费明细表；实地走访或视频访谈主要临床服务机构，了解合同执行进度；获取医院入组人数数据；
（3）获取发行人委托服务费计入研发支出的依据及确认时点，分析发行人研发支出与其研发项目匹配性及发行人委托服务费会计处理的合理性；
（4）获取研发台账和发行人的银行流水，对支付给临床服务机构的大额款项抽取合同、会计凭证、发票、付款等资料，检查研发支出发生的真实性，费用计入的准确性；
（5）对发行人主要供应商进行函证，验证相关合同金额实际付款情况的真实性；
中介机构选取了2021年、2022年发行人付款金额较大的委托服务机构进行函证，其中2021年、2022年分别选取了11家、23家。函证核查的具体情况如下：
| 类别 | 2022年度 | 2021年度 |
| 函证供应商数量（家） | 23 | 11 |
| 函证向供应商付款金额（万元） | 2,687.01 | 1,241.01 |
| 回函确认金额（万元） | 2,529.47 | 838.90 |
| 替代测试确认金额（万元） | 157.54 | 402.11 |
| 诺思兰德母公司购买商品、接受劳务支付的现金（万元） | 3,267.82 | 1,865.91 |
| 回函及替代测试确认金额占母公司购买商品、接受劳务支付的现金的比重 | 82.23% | 66.51% |
（6）取得发行人的董监高等主要关联方基本情况调查表，确认是否存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形；
（7）通过天眼查及主要供应商的官网，查询主要供应商的成立日期、注册资本、经营规模数据等基本资料。
经核查，发行人研发费用中的临床试验服务费用真实、会计处理准确，发行人不存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形。
四、说明报告期内研发人员数量及平均工资的变化情况，是否符合当地工资水平及行业惯例；说明报告期内研发人员工资支出大幅上涨的原因，是否与研发进度及阶段性成果的获取相匹配
（一）说明报告期内研发人员数量及平均工资的变化情况，是否符合当地工资水平及行业惯例
报告期内，发行人的研发人员数量及研发人员的平均薪酬与同行业可比公司对比情况如下所示：
单位：万元
| 项目 | 公司 | 2023年1-3月 | 2022年度 | 2021年度 | |||
| 平均薪酬 | 平均人数 | 平均薪酬 | 平均人数 | 平均薪酬 | 平均人数 | ||
| 研发人员 | 首药控股 | 未披露 | 未披露 | 42.86 | 136 | 32.05 | 125 |
| 神州细胞 | 未披露 | 未披露 | 34.64 | 725 | 25.99 | 739 | |
| 凯因科技 | 未披露 | 未披露 | 32.41 | 109 | 28.27 | 83 | |
| 热景生物 | 未披露 | 未披露 | 31.45 | 253 | 34.55 | 182 | |
| 悦康药业 | 未披露 | 未披露 | 20.16 | 442 | 15.65 | 343 | |
| 平均数 | - | - | 32.30 | 333 | 27.30 | 294 | |
| 发行人 | 7.27 | 49 | 31.05 | 46 | 27.65 | 43 | |
| 当地平均工资 | 12.75 | ||||||
注1：可比公司选取在科创板上市的注册地位于北京市的医药制造企业；注2：可比公司数据均系根据其已披露的定期报告中的相关数据计算得出人均数据；注3：平均人数取期初期末算数平均数；平均薪酬= 研发人员薪酬/平均人数；注4：2023年度第一季报可比公司未披露相关数据；注5：当地平均工资取北京市全口径城镇单位就业人员平均工资，该数据根据城镇非私营单位就业人员平均工资和城镇私营单位就业人员平均工资加权计算得出。数据来源于北京市人力资源和社会保障局，2022年数据暂未公布。
报告期内，随着发行人在研项目研发进度的不断推进，研发人员需求增加，发行人陆续招聘新的研发人员，发行人研发人员数量逐期增加与同行业可比公司研发人员数量的趋势一致。
发行人研发人员平均薪酬水平逐年增加且处于同行业可比公司中等水平，与上表列示的北京市同行业可比公司的平均工资水平及变化趋势一致，符合行业惯例。
（二）说明报告期内研发人员工资支出大幅上涨的原因，是否与研发进度及阶段性成果的获取相匹配2021年及2022年研发人员薪酬水平如下所示：
单位：万元、人
| 项目 | 2022年度 | 2021年度 | 变动 | |
| 研发人员工资 | 1,428.39 | 1,188.96 | 239.43 | 20.14% |
| 研发人员平均数量 | 46 | 43 | 3 | 6.98% |
| 研发人员平均薪酬 | 31.05 | 27.65 | 3.40 | 12.30% |
注：研发人员数量取期初期末算数平均数；平均薪酬=研发人员薪酬/平均人数。
2022年度研发人员薪酬较2021年度增加239.43万元，同比增长20.14%；主要原因系：1、研发人员数量增加：随着发行人在研项目研发进度的不断推进，研发人员需求增加，发行人研发人员数量有所增加。2、研发人员待遇增加：公司不断加大研发投入，加强研发能力及研发队伍建设，提高研发人员待遇，2022年研发人员平均薪酬较2021年增加3.40万元，增幅12.30%。
综上，随着发行人研发进度不断推进，发行人增加了研发人员数量并提高整体研发人员待遇导致报告期内研发人员薪酬支出大幅上涨。
五、说明药品上市许可持有人变更的原因，发行人业务模式变更的原因及合理性，是否涉及转让收入，请中介机构说明转让对价的资金流向及核查过程
（一）药品上市许可持有人变更的原因，发行人业务模式变更的原因及合理性
1、药品上市许可持有人变更的原因
公司玻璃酸钠滴眼液采用国际先进的“吹灌封”一体化无菌自动生产线生产，最大程度保证产品质量及产品的无菌性，使用安全性高；临床上使用的大部分产品浓度为0.1%，而公司产品的玻璃酸钠含量为0.3%，其疗效更佳。
虽然公司的玻璃酸钠滴眼液产品具有一定竞争优势且市场前景较好，但实现销售放量仍需要一定的时间和持续的销售投入。欧康维视作为眼科用药行业的知名企业，具有较强的销售能力。汇恩兰德将该产品技术转让给欧康维视，可以获得资金用于偿还银行贷款和补充运营资金，以减轻短期资金压力，同时，根据协议约定，在完成注册证变更后汇恩兰德可以以CMO的方式受托加工该产品以提高汇恩兰德生产线的产能利用率和持续的现金流入。
基于双方各自的优势和需求，2019年12月3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液的药品注册证、技术资料转让给欧康维视。2022年7月，汇恩兰德收到国家药品监督管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》完成药品注册证的转让。药品注册证书完成转让后，药品上市许可持有人相应变更为欧康维视。
2、发行人业务模式变更的原因及合理性
在药品注册证书完成转让前，汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的权利和义务，汇恩兰德直接销售玻璃酸钠滴眼液。2022年7月，药品注册证书完成转让后，上市许可持有人变更为欧康维视，欧康维视享有和承担相关法律法规规定的权利和义务，汇恩兰德的销售模式由直接销售变更为按照协议以CMO的方式受托加工玻璃酸钠滴眼液。
综上，药品注册证书转让之后，汇恩兰德不再拥有销售玻璃酸钠滴眼液的资格，由直接销售变更为以CMO的方式受托加工玻璃酸钠滴眼液，发行人业务模式变更具有合理性。
（二）是否涉及转让收入，请中介机构说明转让对价的资金流向及核查过程
1、报告期内，发行人业务模式变更不涉及转让收入
报告期内，发行人业务模式变更不涉及转让收入。
2019年12月，子公司汇恩兰德与欧康维视签订了《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液产品技术转让给欧康维视，双方最终协商确定技术转让对价为2,500万元。发行人于2020年移交技术资料、完成GMP认证并使该产品达到了上市条件，发行人当年确认2,500万元技术转让收入。
2、汇恩兰德取得转让对价款及资金流向情况
根据协议约定，2020年公司收到产品技术转让款2,250.00万元，2022年7月公司完成药品注册证转移并收到尾款250.00万元。
（1）汇恩兰德收款信息如下：
单位：万元
| 银行名称 | 账户 | 序号 | 交易日期 | 金额 | 对方户名 |
| 交通银行北京通州梨园支行 | 110061668018010012360 | 1 | 2020/1/3 | 1,000.00 | 欧康维视生物医药（上海）有限公司 |
| 2 | 2020/4/3 | 500.00 | |||
| 3 | 2020/4/26 | 750.00 | |||
| 4 | 2022/7/25 | 250.00 | |||
| 合计 | 2,500.00 | ||||
（2）转让对价的资金流向
单位：万元
| 年份 | 交易类型 | 资金流入 | 年份 | 交易类型 | 资金流出 |
| 2020年 | 技术转让款 | 2,250.00 | 2020年 | 偿还借款 | 1,247.38 |
| 支付其他日常费用支出 | 562.44 | ||||
| 采购原辅料、固定资产支出 | 172.09 | ||||
| 支付员工薪酬 | 170.91 | ||||
| 缴纳税款 | 48.18 | ||||
| 小计 | 2,250.00 | 小计 | 2,201.00 | ||
| 2021年 | —— | —— | 2021年 | 支付技术转让款 | 47.00 |
| 支付日常费用 | 2.00 | ||||
| 小计 | 49.00 | ||||
| 2022年 | 技术转让款 | 250.00 | 2022年 | 购买理财产品 | 250.00 |
| 合计 | 2,500.00 | 2,500.00 |
中介机构取得了发行人与技术转让款相关的银行流水、银行存款明细账，核查发行人取得技术转让款的最终去向。经核查，发行人的技术转让款主要用于偿还借款、支付日常费用、采购原辅料、固定资产支出、支付员工薪酬、缴纳税款及购买银行理财产品等。
六、请保荐机构、申报会计师核查并发表意见
（一）核查方式
保荐机构及申报会计师实施了以下核查程序：
1、访谈公司研发人员、临床试验合作机构，了解NL003、NL005的治疗领域、治疗周期、志愿者招募过程、随访时间，临床试验实施进展不及预期的原因、是否存在严重不良反应；查阅药物临床试验登记与信息公示平台的临床试验公示信息、临床试验方案备案登记信息以及向国家药品监督管理局提交的药品开发安全更新报告，了解主要在研产品的临床试验方案及安全性信息；
2、访谈公司研发人员，了解调整NL003上市时间预期、暂停NL002项目
的原因，是否对药物上市存在严重不利影响，适应症“间歇性跛行”目前所处阶段及未来开发安排；查询米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，了解2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期；查询《药品注册管理办法》《药品注册核查工作程序（试行）》等规定，了解临床试验评审环节；查阅公司审议暂停NL002项目的董事会、股东大会决议公告；
3、获取发行人报告期内的研发费用明细账、明细表和《研发费用支出核算办法》等研发相关制度；获取发行人测试化验加工费明细表；实地走访或视频访谈主要临床服务机构，了解采购情况、合同执行进度；获取医院入组人数数据；
4、查阅同行业可比上市公司的招股说明书、年度报告等公开文件，获取其研发人员数量及平均工资等相关情况；查验北京市人力资源和社会保障局网站，获取北京市全口径城镇单位就业人员平均工资信息；
5、取得并查阅欧康维视与发行人子公司汇恩兰德签订的《产品转让合作协议》、委托生产框架合同及委托生产协议（合同）等；
6、取得发行人与技术转让款相关的银行流水、银行存款明细账，核查发行人取得技术转让款的最终去向。
（二）核查意见
经核查，保荐机构及申报会计师认为：
1、NL003治疗领域为严重下肢缺血性疾病（CLI），包括缺血性溃疡和静息痛，可进一步开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症，治疗周期、随访时间较长，受试者人群主要为下肢动脉硬化闭塞症导致的严重下肢缺血性疾病患者，属于长年累月缓慢形成的慢性进展性疾病，入组速率受突发公共卫生事件影响较为严重，因此报告期内NL003临床试验进展缓慢；NL005治疗领域为急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤（MIRI），由于受试者招募对象为急性心肌梗塞的患者，相对于慢性病其招募工作受突发公共卫生事件影响较小，但突发公共卫生事件结束前的防控措施对NL005项目在临床研究中心启动等临床试验筹备阶段产生不利影响导致首例入组时间较预期推迟较长，同时对后续患者入组、治疗及复诊等临床试验开展也产生了一定影响，因此导致报告期内NL005临床试验进展缓慢。
2、因NL003试验的目标适应症属于慢性进展性疾病，受前期国内突发公共
卫生事件的影响，该项目临床III期入组出现了较预期延迟的情况，因此调整NL003上市时间预期；根据NL002IIIb期临床研究方案的论证情况，试验方案需进行较大调整，完成难度加大，所需研发资金也超出预期，同时结合技术及市场情况，存在商业潜力不及预期的风险，因此为合理配置研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，决定暂停NL002IIIb期临床试验；根据前期试验结果表明，未发生严重不良反应等对药物上市存在严重不利影响的事件；根据米内网药品评审数据库、国家药品监督管理局药品审评中心披露信息，2022年获批上市销售的1类生物创新药审批周期约为9-19个月，结合目前试验进展，发行人预计NL003上市时间为2025年；适应症“间歇性跛行”尚未开展I期临床试验，因此本次披露为临床前阶段，不存在信息披露违规，发行人已在募集说明书中对其开发策略做了进一步补充说明。
3、报告期内，发行人研发费用中的材料及委托费用与现金流量表中购买商品、接受劳务支付的现金具有匹配关系；委托服务费等研发费用真实、会计处理准确，发行人不存在资金通过相关委托机构流回发行人关联方的情形。
4、报告期内，发行人研发人员数量及平均薪酬水平逐期增加与同行业可比公司变化趋势一致，发行人平均薪酬水平符合行业惯例。随着发行人研发进度不断推进，发行人增加了研发人员数量并提了高研发人员整体待遇导致报告期内研发人员薪酬支出大幅上涨。
5、药品上市许可持有人变更原因系汇恩兰德向欧康维视完成玻璃酸钠滴眼液的药品注册证所致；随着药品上市许可持有人变更，汇恩兰德相应变更了销售模式具有合理性。报告期内，发行人业务模式变更不涉及转让收入。
发行人的技术转让款主要用于偿还借款、支付日常费用、采购原辅料、固定资产支出、支付员工薪酬、缴纳税款及购买银行理财产品等。
问题5.其他问题
（1）创新性特征的相关说明是否充分。请发行人结合发行人的创新投入、创新成果及市场地位，补充说明发行人创新性特征的具体体现。
（2）关于股东权益保护。根据申请文件，本次发行股东大会决议存在股东投反对票情况。请发行人说明：（1）本次发行决策程序股东投票的具体情形，以及反对票的具体情况；（2）本次发行是否存在相关诉讼、纠纷或潜在纠纷，是否充分保障了公司股东的合法权益。
回复：
一、创新性特征的相关说明是否充分。请发行人结合发行人的创新投入、创新成果及市场地位，补充说明发行人创新性特征的具体体现发行人是一家创新型生物制药企业，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的研发、生产与销售，发行人重视创新投入，积累形成了创新成果以及具备领先性的市场地位，具有较强的创新性特征，发行人创新特征具体体现如下：
（一）创新投入
报告期内，发行人持续开展创新研发工作，报告期各期发行人研发投入的具体情况如下：
| 项目 | 2023年1-3月 | 2022年度 | 2021年度 |
| 研发投入金额（万元） | 1,344.93 | 5,640.48 | 4,319.93 |
| 研发投入占营业收入比例（%） | 108.59 | 87.24 | 75.98 |
综上可知，发行人报告期各期研发投入金额较高且呈现逐年上升的趋势，研发投入占营业收入比重较高，体现发行人重视创新投入，具备较强的创新特征。
（二）创新成果
发行人自成立以来，一直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的药物研发经验，自主建立了六大核心技术平台，掌握了基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工艺及其规模化生产技术以及眼科药物开发的核心技术。截至募集说明书签署日，发行人已取得29项授权专利，其中境内授权发明专利17项、外观设计1项、实用新型6项，境外授权专利5项；发行人先后承担国家重大新药创制专项课题8
项、政府间国际科技创新合作重点专项课题1项以及多项省级和区级课题；“获得高效重组蛋白衍生物的方法和生产工艺”荣获中国商业联合会科学技术奖、全国商业科技进步奖一等奖；“重组人胸腺素β4衍生物及其应用”荣获中国专利优秀奖；发行人是国家高新技术企业，曾荣获国家火炬计划重点高新技术企业证书，具备科技创新能力和坚实的科研基础，被北京市科学技术委员会认定为“北京市科技研发机构”、“北京市裸质粒工程技术中心”和“北京市国际科技合作基地”。
（三）市场地位
发行人自成立以来，一直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的研发管线，发行人在研11个生物工程新药对应13个适应症，其中基因治疗药物5个、重组蛋白质类药物6个。公司核心药物已进入商业化前期，有望2025年后陆续推进新药的上市销售；公司多个药品在心血管疾病等领域取得了重要的突破，差异化的产品管线拥有独特的竞争力。发行人核心产品作为具备前沿性的基因治疗药物、重组蛋白药物，均为可填补该领域治疗空白的治疗药物，具有良好的社会效益及经济效益。NL003是在基因治疗新思路下针对下肢缺血性疾病的无创治疗手段，在国内尚无同类型产品上市的背景下，项目的进行能填补国内在该类疾病基因治疗的空白，具有市场领先性；NL005采用以重组人胸腺素β4治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）的新思路在MIRI治疗需求不断提升而目前在全球范围内尚无有效治疗的上市药物或方法的背景下，NL005亦具有领先性。
综上，发行人具有较强的创新特征，以及在创新投入、创新成果以及市场地位方面的具体体现。
二、关于股东权益保护
（一）本次发行决策程序股东投票的具体情形，以及反对票的具体情况
2023年6月20日，发行人召开2023年第一次临时股东大会，审议通过了与本次发行相关的议案，出席本次股东大会的股东及股东授权代表共计13名，代表有表决权的公司股份数合计为104,711,513股，占公司有表决权股份总数的40.63%。
根据公司出席现场会议股东签名及授权委托书，出席本次股东大会现场会议的股东及股东代理人为8名，代表有表决权的股份93,664,061股，占公司有表决权
股份总数的36.34%。根据中国证券登记结算有限责任公司提供的数据，本次股东大会通过网络投票系统进行有效表决的股东及股东代理人5人，代表有表决权股份11,047,452股，占公司有表决权股份总数的4.29%。本次发行相关的议案，表决情况如下：
| 序号 | 议案名称 | 表决情况 | 中小投资者表决情况 | 是否通过* |
| 1 | 关于公司符合向特定对象发行股票条件的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 2 | 关于公司向特定对象发行股票方案的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 3 | 关于公司 2023 年度向特定对象发行股票募集说明书（草案）的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 4 | 关于公司 2023 年度向特定对象发行股票募集资金使用的可行性 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 序号 | 议案名称 | 表决情况 | 中小投资者表决情况 | 是否通过* |
| 分析报告的议案 | 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | ||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 5 | 关于公司2023年度向特定对象发行股票方案的可行性论证分析报告的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 6 | 关于前次募集资金使用情况报告的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 7 | 关于设立募集资金专项存储账户并签署募集资金三方监管协议的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 8 | 关于2023年度向特定对象发行股票摊薄即期回报与填补措施及相关主体承诺的议 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东 | 反对300股，占出席会议 |
| 序号 | 议案名称 | 表决情况 | 中小投资者表决情况 | 是否通过* |
| 案 | 大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | ||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 9 | 关于未来三年（2023-2025年度）股东回报规划的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 | |||
| 10 | 关于提请股东大会授权董事会全权办理本次向特定对象发行股票相关事宜的议案 | 同意104,711,213股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的99.9997%； | 同意10,390,666股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的99.9971%； | 通过 |
| 反对300股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.0003%； | 反对300股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.0029%； | |||
| 弃权0股，占出席本次股东大会有效表决权股份总数的0.00%。 | 弃权0股，占出席会议中小股东所持有效表决权股份总数的0.00%。 |
注*：上述议案（一）至（十）属于特别议案，经审议获得出席股东大会的股东（包括股东代理人）所持有效表决权股份总数三分之二以上通过。根据2023年第一次临时股东大会股权登记日的《股东名册》《投票统计表》，反对票为持股300股的中小股东通过网上投票行使了表决权。
2023年6月20日，发行人在北京证券交易所（http://www.bse.cn）上刊登《2023年第一次临时股东大会决议公告》，已就本次发行事项决议程序和审议情况履行了信息披露义务。
（二）本次发行是否存在相关诉讼、纠纷或潜在纠纷，是否充分保障了公司股东的合法权益
发行人依照《公司法》《证券法》《公司章程》《股东大会议事规则》等相关制度，就本次发行事项召开股东大会，股东大会的召集、召开程序、召集人及
出席本次股东大会的人员资格及本次股东大会的表决程序均符合《公司法》《证券法》和公司现行章程的规定，会议所通过的决议均合法有效，中小股东通过现场、网上方式进行了投票表决。截至本回复出具日，本次发行不存在相关诉讼、纠纷或潜在纠纷。同时，发行人制定了《未来三年（2023-2025年度）股东回报规划》，该规划已经发行人召开第六届董事会第二次会议和2023年第一次临时股东大会审议通过。
综上，发行人就本次发行所涉事项召开股东大会进行审议，并依法依规保障中小股东行使表决权，本次发行不存在相关诉讼、纠纷或潜在纠纷，能够充分保障公司股东的合法权益。
除上述问题外，请发行人、保荐机构、申报会计师、发行人律师对照《北京证券交易所上市公司证券发行注册管理办法》《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第49号——北京证券交易所上市公司向特定对象发行股票募集说明书和发行情况报告书》《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第52号——北京证券交易所上市公司发行证券申请文件》《北京证券交易所股票上市规则（试行）》等规定，如存在涉及股票公开发行并在北交所上市要求、信息披露要求以及影响投资者判断决策的其他重要事项，请予以补充说明。
回复：
发行人、保荐机构、申报会计师、发行人律师已对照北京证券交易所相关审核要求与规定进行审慎核查，发行人不存在涉及股票公开发行并在北交所上市要求、信息披露要求以及影响投资者判断决策的其他重要事项。
（以下无正文）
（此页无正文，为《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件审核问询函的回复》之签章页）
北京诺思兰德生物技术股份有限公司
年 月 日
（此页无正文，为《关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件审核问询函的回复》之签章页）
| 保荐代表人： | |||
| 丁邵楠 | 王作维 |
中泰证券股份有限公司
年 月 日
保荐人法定代表人声明本人已认真阅读关于北京诺思兰德生物技术股份有限公司向特定对象发行股票申请文件审核问询函的回复的全部内容，了解本审核问询函回复涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本审核问询函回复不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对本审核问询函回复的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应的法律责任。
法定代表人：
王 洪
中泰证券股份有限公司
年 月 日