| 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 公开发行股票并在北交所上市申请文件的审核问询函之回复报告 | ||
8-1-1
北京证券交易所：
贵所于2022年4月26日出具的《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司公开发行股票并在北交所上市申请文件的审核问询函》（简称“审核问询函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人（主承销商），与发行人、发行人律师、申报会计师对问询函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。
本回复报告的字体：
| 黑体： | 问询函所列问题 |
| 宋体： | 对问询函所列问题的回复 |
| 楷体： | 对招股说明书的引用 |
| 楷体加粗： | 对招股说明书的修改 |
8-1-2
目 录
目 录 ...... 2
一、基本情况 ...... 3
问题1. 发行人控制权稳定性 ............................................................................... 3
问题2. 股权激励信息披露不充分 ..................................................................... 27
二、业务与技术 ...... 58
问题3. HPV疫苗市场空间及竞品情况 ............................................................. 58
问题4. WHO宫颈癌防控政策影响 ................................................................... 88
问题5. 核心技术来源及核心技术人员认定 ................................................... 104
问题6. HPV疫苗研发资源及研发进度 ........................................................... 131
问题7. 重组疫苗产业化建设安排 ................................................................... 144
问题8. 市场推广规划安排 ............................................................................... 177
问题9. 合作研发情况 ....................................................................................... 182
问题10. 其他研发管线情况及对单一产品依赖程度 ..................................... 202
三、公司治理与独立性 ...... 226
问题11. 实际控制人对外投资企业核查情况 ................................................. 226
四、财务会计信息与管理层分析 ...... 252
问题12. 研发投入核算准确性 ......................................................................... 252
问题13. 管理费用大幅增长合理性 ................................................................. 273
问题14. 其他财务问题 ..................................................................................... 286
五、募集资金运用及其他事项 ...... 304
问题15. 募投项目的必要性及合理性 ............................................................. 304
问题16. 发行底价及稳价措施 ......................................................................... 332
问题17. 其他信息披露问题 ............................................................................. 349
8-1-3
一、基本情况
问题1. 发行人控制权稳定性
（1）关于陈小江相关补偿款。根据招股说明书，除确保陈小江最终通过小江生物、江林威华所合计持有（穿透计算）的康乐卫士股份数量能够维持4,965,504股数量不变外，天狼星集团同意向陈小江一次性补偿金额为4,000万元（含税）。天狼星集团应于2025年12月31日前向陈小江支付补偿款，对应的负债已在天狼星集团账面上计提。请发行人说明：上述补偿金额的确定依据，结合天狼星目前的资产情况分析说明其是否有能力如期偿还上述负债，拟用于支付补偿款的资金来源，是否可能导致发行人控制权发生变化。
（2）与前妻离婚协议书对于发行人股权的约定。根据招股说明书和保荐工作报告，实际控制人陶涛与前妻范春晓离婚协议书中未持有的发行人股权进行约定，范春晓就股权归属事宜出具了《确认函》。请发行人说明：离婚协议书未对发行人股权进行约定的情形，是否对实际控制人陶涛直接或间接持有发行人股份权属清晰、发行人实际控制人的认定构成影响，范春晓就股权归属事宜出具的《确认函》是否具有与离婚协议书约定同等的法律效力，是否存在纠纷或潜在纠纷。
（3）关于一致行动协议。根据招股说明书，2021年4月16日、2021年7月29日，陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华签署了《一致行动人协议》及其补充协议，约定一致行动各方在董事提名、股东大会表决事项中保持一致行动，并最终按照陶涛的意见进行表决和提案。请发行人说明：一致行动协议签署的背景及原因、主要条款、有效期限，签订前后一致行动人认定变化情况，签订后的实际履行情况，是否存在意见分歧的情形，若有说明相关情况。
（4）天狼星集团股份质押情况。根据招股说明书及保荐工作报告，截至2021年12月31日，天狼星集团持有发行人股份中的1,283,550股存在质押，占其直接持有公司股份比例为4.25%，占发行人总股本比例为0.96%。请发行人说明：
股权质押用途、质权实现条件，结合天狼星的财务状况、清偿能力和资信情况，说明上述质押股份是否存在被强制处分的风险，是否可能导致控股股东、实际控制人发生变更。
8-1-4
（5）实际控制人控制权不稳定的风险。截至招股说明书签署日，发行人实际控制人陶涛通过间接持股方式以及一致行动协议合计控制公司31.24%的表决权。本次发行完成后，公司实际控制人控制公司表决权的比例将进一步降低。请发行人：①结合报告期内陶涛及其提名、委派的董事参与公司决策情况，说明公司陶涛能否对公司日常生产经营情况实施有效控制。②结合（1）-（4）事项影响及实际控制人控股比例较低的情况，说明发行人是否存在实际控制人控制权不稳定的风险，已采取和拟采取的保持控制权稳定的措施及有效性，并在在重大事项提示章节完善控制权稳定性相关风险揭示。请保荐机构、发行人律师核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、上述补偿金额的确定依据，结合天狼星目前的资产情况分析说明其是否有能力如期偿还上述负债，拟用于支付补偿款的资金来源，是否可能导致发行人控制权发生变化。
（一）上述补偿金额的确认依据
根据天狼星集团、周太峰、陈小江于2021年4月16日签署的《补偿协议》及天狼星集团、周太峰、陈小江、小江生物于2021年3月18日签署的《增资协议》，截至2021年3月18日，在周太峰、天狼星集团向小江生物增资前，小江生物除直接持有和通过江林威华间接持有的康乐卫士股份外，尚存在其他资产，而本次小江生物增资后，陈小江持有小江生物股权比例由40.00%减少至9.0909%，根据相关协议约定，虽然陈小江能够维持其所穿透持有的康乐卫士4,965,504股股份数量不变，但因其持有小江生物股权比例下降，其按持股比例享有的小江生物股东权益（除直接或间接持有的康乐卫士股份外）会相应减少；同时，陈小江按约定条件实际行使其向江林威华增资之权利后，亦需按其持有江林威华合伙份额的比例承担江林威华的债务。鉴于上述情况，天狼星集团及陈小江经协商一致，同意参考小江生物截至2021年3月31日的合并口径归属于母公司所有者的净资产账面金额，由天狼星集团向陈小江提供一次性补偿，补偿金额为4,000万元（含税），该等补偿款应于2025年12月31日前支付。该等补偿金额的具体计算过程如下：
8-1-5
| 序号 | 项目 | 金额（万元） | 备注 |
| 1、天狼星集团、周太峰2021年3月18日增资小江生物前： | |||
| ① | 小江生物截至2021年3月31日的合并报表账面净资产 | 17,280.56 | - |
| ② | 小江生物合并报表截至2021年3月31日持有的康乐卫士长期股权投资账面价值 | 3,810.34 | - |
| ③ | 陈小江按持有股权比例享有小江生物合并报表净资产（扣除小江生物对康乐卫士的长期股权投资） | 5,388.09 | ③=（①-②）*40% |
| 2、天狼星集团、周太峰增资小江生物后，2021年4月刘永江、马润林、姚绵嵩等增资江林威华后（模拟测算）注1 | |||
| ④ | 小江生物合并报表账面净资产 | 18,308.30 | - |
| ⑤ | 小江生物合并报表持有的康乐卫士长期股权投资账面价值 | 110.34 | 与②的差异主要系因增资后江林威华不再为小江生物控股，江林威华持有的康乐卫士长期股权投资不再属于小江生物合并报表范围内的长期股权投资 |
| ⑥ | 陈小江按持有股权比例享有小江生物净资产（扣除小江生物对康乐卫士的长期股权投资） | 1,654.36 | ⑥=（④-⑤）*9.0909%注2 |
| ⑦ | 江林威华账面净资产 | -26.66 | - |
| ⑧ | 江林威华持有康乐卫士长期股权投资 | 3,700.00 | - |
| ⑨ | 预计陈小江完成对江林威华增资后，按其持有江林威华股权比例享有的江林威华净资产（扣除江林威华对康乐卫士的长期股权投资） | -1,616.14 | ⑨=（⑦-⑧）*43.3671%注3 |
| ⑩ | 预计陈小江完成对江林威华增资后，其按比例合计享有的小江生物及江林威华净资产（扣除小江生物、江林威华对康乐卫士的长期股权投资） | 38.22 | ⑩=⑥+⑨ |
| 3、补偿金额确认 | |||
| ? | 增资前后，陈小江因持有小江生物股权比例被稀释而损失的净资产账面价值（扣除其在增资前后间接持有康乐卫士权益保持一致的影响） | 5,349.87 | ?=③-⑩ |
| ? | 考虑流动性折扣（75%）后双方协商一致的补偿金额 | 4,000.00 | ?=?*75%，取整 |
注1：陈小江实际增资江林威华时间晚于2021年4月，故此处系模拟计算数据，因2021年4月16日天狼星集团、周太峰、陈小江签署《补偿协议》后至陈小江实际增资江林威华期间，小江生物存在减持其所持康乐卫士股份情况，故陈小江最终实际认购江林威华新增合伙份额并持有江林威华合伙份额的比例（43.8829%）与基于2021年4月16日的模拟测算的股权比例（43.3671%）存在一定差异。注2：2021年3月18日，小江生物、周太峰、天狼星集团、陈小江签署《增资协议》，约定于2039年10月20日前天狼星集团向小江生物增资15,240万元，周太峰向小江生物增资
8-1-6
1,760万元。本次增资前，小江生物的股东为天狼星集团和陈小江，其中天狼星集团持有小江生物3,000万元注册资本，持股比例为60%，陈小江持有小江生物2,000万元注册资本，持股比例为40%。本次增资后，小江生物的股东为天狼星集团、陈小江和周太峰，其中天狼星集团持有小江生物18,240万元注册资本，持股比例为82.91%，陈小江持有小江生物2,000万元注册资本，持股比例为9.0909%，周太峰持有小江生物1,760万元注册资本，持股比例为8%。注3：截至2021年3月18日，江林威华为小江生物的全资子公司，小江生物持有康乐卫士1,313,760股股份，江林威华持有康乐卫士11,100,000股股份，陈小江持有小江生物40%的股权；故在天狼星集团、周太峰增资小江生物前，陈小江通过小江生物、江林威华合计穿透持有康乐卫士的股份数量为4,965,504股。
截至2021年4月16日，小江生物持有康乐卫士1,040,660股股份，江林威华持有康乐卫士11,100,000股股份，陈小江持有小江生物9.0909%的股权；2021年4月16日刘永江、姚绵嵩、马润林向江林威华增资后，小江生物、刘永江、马润林、姚绵嵩分别持有江林威华10%、63.24%、16.76%和10%股权；鉴于与2021年3月18日天狼星集团、周太峰增资小江生物前相比，陈小江截至2021年4月16日合计穿透持有的康乐卫士股份数量（195,515股）减少了4,769,989股，该等减少股份需以陈小江向江林威华增资形式实现股权平移，按照测算，陈小江需增资至持有江林威华43.3671%股权，以保证其合计穿透持有康乐卫士股份数量不变。
2021年8月29日，小江生物、刘永江、马润林、姚绵嵩、陈小江、江林威华签署《合伙企业份额认购协议》，陈小江认购江林威华390,993.53元财产份额，比例为43.8829%。截至本回复报告出具日，小江生物持有康乐卫士416,660股股份，江林威华持有康乐卫士11,100,000股股份，小江生物持有江林威华5.6117%的份额，陈小江持有小江生物9.0909%股权，持有江林威华43.8829%合伙份额（与测算比例43.3671%存在差异的原因系小江生物于2021年4月16日后持续减持发行人股份，该等减持于2021年7月29日停止）；截至本回复报告出具日，陈小江通过小江生物、江林威华合计穿透持有康乐卫士股份数量为4,965,504股，与其截至2021年3月18日合计穿透持有的康乐卫士股份数量保持一致。注4：上述期间内，小江生物及江林威华账面除持有的康乐卫士股权外，不存在可能导致账面价值与公允价值差异较大的长期资产或负债。
2021年12月17日，陶涛、天狼星集团、小江生物、陈小江、江林威华、周太峰签署确认函，确认天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华及康乐卫士未来发展的整体战略需要，对小江生物及江林威华的股权结构已经调整完毕。自确认函签署之日起，如小江生物或江林威华继续进行减持康乐卫士股票行为或小江生物股权结构调整等原因而导致陈小江所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量发生变动的，天狼星集团不再向陈小江进行任何形式的补偿。
（二）结合天狼星目前的资产情况分析说明其是否有能力如期偿还上述负债
截至2022年3月31日，天狼星集团的主要财务状况如下：
单位：万元
| 合并报表 | 2022年3月31日 |
8-1-7
| 资产总额 | 229,541.00 |
| 流动资产 | 148,235.20 |
| 净资产 | 128,379.60 |
| 负债总额 | 101,161.40 |
| 资产负债率 | 44.07% |
| 流动比率 | 1.68 |
| 速动比率 | 1.64 |
| 合并报表（扣除康乐卫士） | 2022年3月31日 |
| 资产总额 | 85,844.42 |
| 流动资产 | 43,944.19 |
| 净资产 | 14,042.72 |
| 负债总额 | 71,801.70 |
| 资产负债率 | 83.64% |
| 流动比率 | 0.64 |
| 速动比率 | 0.59 |
| 单体报表 | 2022年3月31日 |
| 资产总额 | 74,864.62 |
| 流动资产 | 6,253.28 |
| 净资产 | 1,751.17 |
| 负债总额 | 73,113.45 |
| 资产负债率 | 97.66% |
| 流动比率 | 0.09 |
| 速动比率 | 0.09 |
注：上表所示截至2022年3月31日的天狼星集团合并报表、单体报表财务数据均经北京中简会计师事务所（普通合伙）审计，截至2022年3月31日的天狼星集团合并报表（扣除康乐卫士）财务数据未经审定。
截至2022年3月31日，天狼星集团合并报表资产总额、流动资产、净资产、负债总额分别为229,541.00万元、148,235.20万元、128,379.60万元及101,161.40万元；合并报表扣除康乐卫士相关科目后的资产总额、流动资产、净资产、负债总额分别为85,844.42万元、43,944.19万元、14,042.72万元及71,801.70万元；单体报表的资产总额、流动资产、净资产、负债总额分别为74,864.62万元、6,253.28万元、1,751.17万元及73,113.45万元。
根据天狼星集团出具的确认函，天狼星集团存在诸多控制企业，鉴于补偿金
8-1-8
额的支付截止期限为2025年12月31日，天狼星集团届时可通过处置相关资产，并利用银行贷款、第三方借贷等债务型融资渠道，偿还上述4,000万元补偿金额。此外，天狼星集团控制的其他企业存在未到期大额债务，具体情况详见本回复报告“问题11.实际控制人对外投资企业核查情况”之“一、实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务......”之“（二）实际控制人控制的其他企业大额债务情况”，如后续相关企业未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，不排除在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等方式获取偿债资金。
综合考虑天狼星集团的资产情况、发行人整体市值预计、相应债务人的持续经营能力，以及关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款以及天狼星集团的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团具备如期偿还上述负债的能力。
（三）拟用于支付补偿款的资金来源
根据天狼星集团出具的确认函，天狼星集团拟用于支付补偿款的资金来源为自有资金或自筹资金，上述补偿款支付期限届满（2025年12月31日）前，天狼星集团将使用日常经营所得而积累的自有资金，或利用银行贷款、第三方借贷等债务型融资渠道及处置相关资产等形式筹措资金。同时，不排除在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等权益型融资渠道获取偿债资金。
（四）是否可能导致发行人控制权发生变化
1、基于上述，截至2022年3月31日，天狼星集团财务状况良好，具备支付该等补偿款的能力。
2、上述补偿款支付期限届满（2025年12月31日）前，天狼星集团可使用自有资金，或利用上述债务型融资渠道以及权益型融资渠道进行融资，鉴于不排除在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等方式获取偿债资金，以发行人整体市值及前述补偿款金额情况预计，该等偿债方式对发行人实际控制人、控股股东及
8-1-9
其一致行动人所持发行人股份及表决权比例影响相对较小，不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。
3、实际控制人已就控股股东上述补偿款支付义务出具了相关的兜底承诺。
4、天狼星集团控制的其他企业存在未到期大额债务，具体情况详见本回复报告“问题11.实际控制人对外投资企业核查情况”之“一、实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务......”之“（二）实际控制人控制的其他企业大额债务情况”，如后续相关企业未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，不排除在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等方式获取偿债资金，前述对外负债及权益型融资情形可能导致公司控股股东持股数量发生变动。综合考虑天狼星集团的资产情况、发行人整体市值预计、相应债务人的持续经营能力等因素，以及天狼星集团的关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款、主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团的对外负债及权益型融资情况不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。综上所述，天狼星集团的财务情况良好，且融资渠道多样，具备如期偿还上述负债的能力，天狼星集团的上述负债不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。
二、离婚协议书未对发行人股权进行约定的情形，是否对实际控制人陶涛直接或间接持有发行人股份权属清晰、发行人实际控制人的认定构成影响，范春晓就股权归属事宜出具的《确认函》是否具有与离婚协议书约定同等的法律效力，是否存在纠纷或潜在纠纷。
（一）离婚协议书未对发行人股权进行约定的情形，是否对实际控制人陶涛直接或间接持有发行人股份权属清晰、发行人实际控制人的认定构成影响
发行人实际控制人陶涛与其前配偶范春晓于2020年6月2日签署《离婚协议书》，双方自愿协议离婚，明确已对子女抚养、财产、债务达成一致处理意见，《离婚协议书》未对陶涛直接持有的天狼星集团股权及间接持有的发行人股份的
8-1-10
处置进行约定。针对《离婚协议书》未对发行人股份进行约定的情形，范春晓已于2021年12月23日补充签署确认函，对前述天狼星集团及发行人股份归属相关事宜明确如下：“除《离婚协议书》已约定的财产分割事项外，本人不享有天狼星控股集团有限公司（以下简称‘天狼星’）的股权及其他任何收益，也不享有天狼星任何对外投资的任何股权及其他任何权益。同时，本人确认，陶涛直接或间接持有北京康乐卫士生物技术股份有限公司（以下简称‘康乐卫士’）的股份或其他任何权益均真实且唯一地为归陶涛本人所有。本人不会对前述股权/股份或其他任何权益向任何方于现在或将来任何时间以任何形式主张权利或追究任何责任或提出任何赔偿诉求或其他任何请求。本人确认，本人与陶涛已真实解除婚姻关系，本人与陶涛就任何财产分割事宜不存在任何纠纷及潜在纠纷，除《离婚协议书》及本确认函外，本人与陶涛就财产分割事宜未签署其他任何协议、确认或承诺，相互之间不存在任何未履行的义务。本人确认，《离婚协议书》及本确认函系签署方/出具方真实意思表示，具有同等的法律效力，签署生效后对签署方/出具方均具有法律约束力。”上述确认函系范春晓本人真实签署，《离婚协议书》及确认函均为签署方/出具方真实意思表示，具有同等的法律效力，签署/出具后对签署方/出具方均具有法律约束力。《离婚协议书》未对发行人股份进行约定的情形不会对实际控制人陶涛直接或间接持有发行人股份权属清晰、发行人实际控制人的认定构成影响。
（二）范春晓就股权归属事宜出具的《确认函》是否具有与离婚协议书约定同等的法律效力范春晓于2021年12月23日就股权/股份归属事宜签署的确认函系其本人真实签署，系单方民事法律行为，基于单方的意思表示成立，范春晓具有相应的民事行为能力和民事权利能力，其出具确认函系其真实意思表示，且不违反法律、行政法规的强制性规定，不违背公序良俗，该等确认函有效。
《离婚协议书》及确认函均为签署方/出具方真实意思表示，具有同等的法律效力，签署/出具后对签署方/出具方均具有法律约束力。
8-1-11
（三）是否存在纠纷或潜在纠纷
除《离婚协议书》及上述确认函外，截至本回复报告出具日，范春晓与陶涛就财产分割事宜未签署其他任何协议、确认或承诺，相互之间不存在任何未履行的义务。陶涛、范春晓针对发行人股权、天狼星集团股权及离婚事宜不存在纠纷或潜在纠纷。
三、一致行动协议签署的背景及原因、主要条款、有效期限，签订前后一致行动人认定变化情况，签订后的实际履行情况，是否存在意见分歧的情形，若有说明相关情况。
（一）一致行动协议签署的背景及原因、主要条款、有效期限
1、一致行动协议签署的背景及原因
截至2021年4月16日江林威华股东会通过增资决议前，小江生物持有江林威华100%股权，系江林威华的控股股东，江林威华直接持有康乐卫士10.18%股份；天狼星集团持有小江生物82.91%股权，系小江生物的控股股东，小江生物直接持有康乐卫士3.72%股份；陶涛持有天狼星集团78.60%股权，系天狼星集团的实际控制人，天狼星集团直接持有康乐卫士27.72%股份，为康乐卫士的控股股东。天狼星集团基于股权结构而控制康乐卫士、小江生物、江林威华，陶涛控制天狼星集团，为康乐卫士的实际控制人。
2021年4月，考虑马润林对公司设立及发展的贡献，姚绵嵩于天狼星集团关联公司处任职多年，且系康乐卫士的中层管理人员，为激励刘永江的工作积极性和创造性并考虑到刘永江对康乐卫士设立及发展的贡献，天狼星集团拟对马润林、姚绵嵩、刘永江进行股权激励；2021年4月16日，江林威华召开股东会，同意注册资本由5万元增加到50万元，该次增资后，小江生物的出资额为50,000元，刘永江的出资额为316,216.22元，马润林的出资额为83,783.78元，姚绵嵩的出资额为50,000元，小江生物不再为江林威华的控股股东。同时，鉴于2021年3月小江生物的股权结构调整以及基于相关协议陈小江后续增资江林威华的约定；为保障天狼星集团、小江生物、江林威华等主体对于康乐卫士生产经营管理相关事项股东决策的协调程度和一致性，维护发行人控制权稳定，陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华于2021年4月16日签署了《一致行动人协议》，
8-1-12
于2021年7月29日签署了《一致行动人协议之补充协议》。
2、一致行动协议的主要条款
（1）陶涛、天狼星集团、小江生物和江林威华签署的《一致行动人协议》的主要条款如下：
1）一致行动的原则
天狼星集团、小江生物和江林威华各方提名的董事（如有）在董事会中行使表决权时，江林威华提名的董事（如有）应当与天狼星集团、小江生物提名的董事（如有）保持一致行动，并最终按照陶涛的意见进行表决和提案。
天狼星集团、小江生物和江林威华在康乐卫士股东大会中行使表决权时，天狼星集团、小江生物和江林威华应保持一致行动，并最终按照陶涛的意见进行表决和提案。
天狼星集团、小江生物和江林威华各方提名至康乐卫士的董事（如有）发生任何变化应经过陶涛同意。
2）一致行动的实施方式及内容
天狼星集团、小江生物和江林威华同意，在收到康乐卫士董事会会议通知之日起一日内，天狼星集团、小江生物和江林威华所提名的董事商议，对董事会审议事项进行讨论并逐项做出同意、反对或弃权的共同一致意见，且与陶涛的意见一致（以下简称“共同一致意见”）。
天狼星集团、小江生物和江林威华同意，在收到康乐卫士股东大会会议通知之日起一日内，天狼星集团、小江生物和江林威华商议，对股东大会审议事项进行讨论并逐项作出同意、反对或弃权的共同一致意见，且与陶涛的意见一致。如江林威华与天狼星集团、小江生物无法形成一致意见，应以陶涛的意见作为共同一致意见。
在共同一致意见形成后，天狼星集团、小江生物和江林威华应在康乐卫士股东大会上按照该共同一致意见行使表决权；如任何一方因故不能亲自出席股东大会，应签署授权委托书授权《一致行动人协议》其余方作为其代理人出席股东大会并按照上述共同一致意见行使表决权，直至形成康乐卫士的股东大会决议。
8-1-13
天狼星集团、小江生物和江林威华同意，任何一方拟提出康乐卫士股东大会提案，需通知其余方并按照约定方式商议达成共同一致意见后，形成康乐卫士股东大会决议。
（2）陶涛、天狼星集团、小江生物和江林威华签署的《一致行动人协议之补充协议》的主要条款如下：
江林威华的企业类型从有限责任公司变更为有限合伙企业不减损《一致行动人协议》的效力，江林威华应当继续遵守《一致行动人协议》的约定，即江林威华继续与天狼星集团、小江生物保持一致行动，并最终按照陶涛的意见进行表决和提案。
3、一致行动协议的有效期限
经各方签署后生效，长期有效，有效期至出现仅剩一方持有康乐卫士股份且其他各方均不再持有康乐卫士股份的情况之日为止。
（二）签订前后一致行动人认定变化情况
报告期内，发行人控股股东、实际控制人未发生变化，上述《一致行动人协议》及其补充协议的签署系陶涛、天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华和康乐卫士发展的整体战略需要而实施的安排，该等安排未对公司控股股东、实际控制人认定产生不利影响。《一致行动人协议》及其补充协议签订前后一致行动人的认定不存在变化，具体情况如下：
1、根据《非上市公众公司收购管理办法》第四十三条及《上市公司收购管理办法》第八十三条的规定，投资者之间有股权控制关系为一致行动人。各方签订《一致行动人协议》前，发行人的实际控制人陶涛基于股权结构控制天狼星集团、小江生物和江林威华，四方互为一致行动人。
2、各方签订《一致行动人协议》及其补充协议后，天狼星集团、小江生物、江林威华与陶涛共同确认形成一致行动关系，并以陶涛的意见为准。
（三）签订后的实际履行情况，是否存在意见分歧的情形，若有说明相关情况
报告期内，对于康乐卫士的董事提名及选举、重大经营决策、日常经营活动
8-1-14
等事项，天狼星集团、小江生物、江林威华或各方提名的董事均保持一致行动，并最终按照陶涛的意见在康乐卫士股东大会或董事会上进行表决和提案，不存在与《一致行动人协议》及其补充协议相违背的情况，不存在意见分歧的情形，亦未因此产生任何争议、纠纷。
四、股权质押用途、质权实现条件，结合天狼星的财务状况、清偿能力和资信情况，说明上述质押股份是否存在被强制处分的风险，是否可能导致控股股东、实际控制人发生变更。
（一）股份质押用途、质权实现条件
1、股份质押用途
天狼星集团与亦庄国际（出租人）于2020年1月14日签署《股权质押合同》，天狼星集团将其持有的康乐卫士1,283,550股股份及该股份项下派生权益质押给亦庄国际用于担保康乐卫士（承租人）与亦庄国际签署的《融资租赁协议》《融资租赁协议之补充约定》（以下合称“主协议”）项下租金总额（417.39万元）、逾期利息、违约金、赔偿金及康乐卫士根据《融资租赁协议》应承担的费用，以及亦庄国际为实现《融资租赁协议》项下债权及/或《股权质押合同》项下的质押权而支出的费用和其他天狼星集团和康乐卫士应向亦庄国际支付的相关费用。康乐卫士与亦庄国际签署的上述《融资租赁协议》之租赁标的为公司疫苗生产所需发酵系统相关设备。综上，天狼星集团该项股份质押的用途系为发行人以融资租赁的形式对疫苗生产所需发酵系统相关设备的租赁提供担保，不存在天狼星集团以股份质押获取资金的情况。
2、质权实现条件
根据《股权质押合同》的约定，《股权质押合同》有效期内（即2020年1月14日至被担保债务履行完毕之日止），出现下列情况之一时，亦庄国际有权依据国家相关法律法规规定处分质押股权，亦有权与天狼星集团协议以质押股权折价，也可以就拍卖、变卖该质押股权所得的价款优先受偿：
（1）康乐卫士不履行主协议项下到期债务或不履行按约定提前到期的债务，或违反主协议的任何约定；
（2）天狼星集团违反《股权质押合同》约定擅自处分质押股权的全部或部
8-1-15
分，包括但不限于放弃，赠与、转让、出资、重复担保等，亦庄国际有权提前依法处置质押股权；
（3）未经亦庄国际书面同意，天狼星集团转让或以任何其他方式处理《股权质押合同》项下的质押股权的派生权益（包括但不限于红利、孳息及其他收益），亦庄国际有权提前依法处置质押股权；
（4）天狼星集团发生停业、被吊销或被注销营业执照、申请或被申请破产、解散等情形；
（5）康乐卫士被宣告解散、破产；
（6）康乐卫士、天狼星集团主体资格丧失而无继承人继续履行合同；
（7）亦庄国际认为足以危及《股权质押合同》项下亦庄国际债权实现的其他事由；
（8）法律、法规规定的其他情况。
（二）结合天狼星的财务状况、清偿能力和资信情况，说明上述质押股份是否存在被强制处分的风险，是否可能导致控股股东、实际控制人发生变更
1、天狼星集团的财务状况、清偿能力和资信情况
天狼星集团的财务状况、清偿能力详见本题回复之“一、上述补偿金额的确定依据，结合天狼星目前的资产情况分析......”之“（二）结合天狼星目前的资产情况分析说明其是否有能力如期偿还上述负债”。
根据中国人民银行征信中心出具的天狼星集团《企业信用信息报告》，天狼星集团近三年不存在失信记录和到期未清偿债务的情况，未结清信贷及授信情况中不存在关注类、不良类或违约类信贷情况。
此外，截至2022年3月31日，天狼星集团不存在尚未完结的大额诉讼，不存在与上述融资租赁及股权质押相关的争议及纠纷，不存在被列入失信被执行人名单的情况。
8-1-16
2、上述质押股份不存在被强制处分的风险，不会导致控股股东、实际控制人发生变更
（1）《融资租赁协议》生效至今，康乐卫士不存在逾期支付租金的情形，且天狼星集团担保期限即将届满
自《融资租赁协议》生效之日至本回复报告出具日，发行人不存在逾期支付租金的情形，协议项下租金共分两笔，第一笔租金275.00万元及对应利息23.14万元发行人已偿还完毕，截至本回复报告出具日，《融资租赁协议》项下第二笔租金的支付条件尚未成就。此外，根据《股权质押合同》，上述股权质押的担保期限为自《股权质押合同》生效之日起至所有被担保债务履行完毕之日止。根据康乐卫士与亦庄国际于2020年2月28日签署的《融资租赁协议之补充约定》，2023年3月5日为最后一期租金支付日，若康乐卫士按协议约定按时偿还租金，届时康乐卫士将偿还完毕《融资租赁协议之补充约定》项下的债务，天狼星集团质押给亦庄国际的股份也将随之解除质押。
（2）康乐卫士具备偿还《融资租赁协议》项下债务的能力
截至2022年3月31日，康乐卫士货币资金余额为102,398.32万元，康乐卫士具备足额偿还质押股份所担保的债权的能力。
（3）除股权质押外，康乐卫士该等债务之上亦存在其他主体及其他形式的担保物权
除天狼星集团提供股份质押担保以及无限连带责任保证担保外，公司董事长郝春利及其配偶、总经理刘永江及其配偶分别与亦庄国际签署了《保证合同》，向亦庄国际提供无限连带责任保证担保，担保亦庄国际在《融资租赁协议》项下债权的实现。
综上，上述质押股份不存在被强制处分的风险，不会导致康乐卫士控股股东、实际控制人发生变更。
8-1-17
五、实际控制人控制权不稳定的风险。①结合报告期内陶涛及其提名、委派的董事参与公司决策情况，说明公司陶涛能否对公司日常生产经营情况实施有效控制。②结合（1）-（4）事项影响及实际控制人控股比例较低的情况，说明发行人是否存在实际控制人控制权不稳定的风险，已采取和拟采取的保持控制权稳定的措施及有效性，并在在重大事项提示章节完善控制权稳定性相关风险揭示。
（一）结合报告期内陶涛及其提名、委派的董事参与公司决策情况，公司实际控制人陶涛能够对公司日常生产经营情况实施有效控制
报告期内陶涛作为发行人实际控制人，通过控股股东天狼星集团参与公司决策，天狼星集团推荐和提名的董事候选人均经提名和审议程序被委派为发行人董事，且由天狼星集团委派的董事占董事总人数的半数以上。
结合报告期内陶涛及其提名、委派的董事参与公司决策情况，公司实际控制人陶涛能够对公司日常生产经营情况实施有效控制，具体情况如下：
| 变更时间 | 董事会成员 | 是否为陶涛或天狼星集团提名、推荐 | 参与公司决策情况 |
| 2019.01.01- 2019.07.04 | 郝春利 | 是 | 董事长，全面负责公司董事会的领导工作 |
| 陈小江 | 是 | 首席科学家，为公司研发工作提供指导意见，参与公司董事会日常决策 | |
| 陶然 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘纲 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘永江 | 是 | 总经理，负责公司全面的经营工作 | |
| 2019.07.04- 2021.11.23 | 郝春利 | 是 | 董事长，全面负责公司董事会的领导工作 |
| 刘永江 | 是 | 总经理，负责公司全面的经营工作 | |
| 陈小江 | 是 | 首席科学家，为公司研发工作提供指导意见，参与公司董事会日常决策 | |
| 陶然 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘纲 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 李辉 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 张志勇 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 2021.11.23- 2021.12.27 | 郝春利 | 是 | 董事长，全面负责公司董事会的领导工作 |
| 刘永江 | 是 | 总经理，负责公司全面的经营工作 | |
| 陶涛 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 陶沙 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘庆利 | 否 | 参与公司董事会日常决策 |
8-1-18
| 变更时间 | 董事会成员 | 是否为陶涛或天狼星集团提名、推荐 | 参与公司决策情况 |
| 李辉 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘纲 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 李晓静 | 是 | 独立董事，参与公司董事会日常决策，并发表独立董事意见 | |
| 2021.12.27 至今 | 郝春利 | 是 | 董事长，全面负责公司董事会的领导工作 |
| 刘永江 | 是 | 总经理，负责公司全面的经营工作 | |
| 陶涛 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 陶沙 | 是 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘庆利 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 李辉 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 刘纲 | 否 | 参与公司董事会日常决策 | |
| 李晓静 | 是 | 独立董事，参与公司董事会日常决策，并发表独立董事意见 | |
| 乔友林 | 是 | 独立董事，参与公司董事会日常决策，并发表独立董事意见 |
1、报告期内，陶涛通过天狼星集团提名或委派董事构成半数以上董事会席位，能够对董事会决议产生重大影响，决定公司日常经营管理决策；
2、报告期内，公司董事会已召开29次会议，公司董事会就公司重大制度建设、重大经营投资和财务决策、管理层的聘任、本次发行上市的决策和募集资金投向等重大事项进行审议决策，有效履行了职责，前述重大决策表决结果均与控股股东/实际控制人的意见一致（除关联方需要回避表决事项外），在经营理念或发展方向上不存在意见不一致的情形。
（二）结合（1）-（4）事项影响及实际控制人控股比例较低的情况，说明发行人是否存在实际控制人控制权不稳定的风险，已采取和拟采取的保持控制权稳定的措施及有效性，并在在重大事项提示章节完善控制权稳定性相关风险揭示。
1、结合（1）-（4）事项影响及实际控制人控股比例较低的情况，说明发行人是否存在实际控制人控制权不稳定的风险
根据《北京证券交易所股票上市规则（试行）》第12.1条规定：“控制是指有权决定一个企业的财务和经营政策，并能据以从该公司的经营活动中获取利益。有下列情形之一的，为拥有上市公司控制权：1．为上市公司持股50%以上的控
8-1-19
股股东；2．可以实际支配上市公司股份表决权超过30%；3．通过实际支配上市公司股份表决权能够决定公司董事会半数以上成员选任；4．依其可实际支配的上市公司股份表决权足以对公司股东大会的决议产生重大影响；5．中国证监会或者本所认定的其他情形。”截至本回复报告出具日，陶涛持有天狼星集团78.60%的股权，为天狼星集团的控股股东及实际控制人，天狼星集团直接持有发行人22.62%的股份。天狼星集团持有小江生物82.91%的股权，为小江生物的控股股东，小江生物直接持有发行人0.31%的股份，江林威华直接持有发行人8.31%的股份。天狼星集团及其一致行动人江林威华、小江生物合计持有公司31.24%股份。截至本回复报告出具日，发行人其他股东与天狼星集团持有股份和控制表决权比例差距较大，公司实际控制人的控制权相对稳定。基于上述：
（1）天狼星集团最近一期的财务情况良好，且天狼星集团届时可以其自有资金，或利用银行贷款、第三方借贷等债务型融资，偿还对陈小江的补偿金额；但天狼星集团控制的其他企业存在未到期大额债务（具体情况详见本回复报告“问题11.实际控制人对外投资企业核查情况”之“一、实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务......”之“（二）实际控制人控制的其他企业大额债务情况”），如后续相关企业未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，或在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等方式获取偿债资金，前述对外负债及权益型融资情形可能导致公司控股股东持股数量发生变动。综合考虑天狼星集团的资产情况、发行人整体市值预计、相应债务人的持续经营能力，以及关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款以及天狼星集团的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团的对外负债及权益型融资情况不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。截至2022年3月31日，天狼星集团财务及资产情况良好，但天狼星集团及其控制企业存在未到期大额债务，如未来其未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，则可能对康乐卫士未来的控制权稳定性造成不利影响。
8-1-20
（2）上述一致行动安排系陶涛、天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华和康乐卫士发展的整体战略需要而实施的安排，该等安排不会对公司控股股东、实际控制人认定产生不利影响，报告期内，发行人控股股东、实际控制人未发生变化。但不排除未来陶涛、天狼星集团及其一致行动人在股份锁定满后减持康乐卫士股份以及可能导致出现触发一致行动关系终止条件的情形，前述减持情形将导致控股股东及实际控制人控制康乐卫士股份表决权比例下降，从而对康乐卫士未来的控制权稳定性造成不利影响。
（3）上述《离婚协议书》未对发行人股份进行约定的事项、天狼星集团质押发行人股份的事项不会对发行人实际控制人的认定构成影响，不会导致实际控制人存在控制权不稳定的风险。
2、已采取和拟采取的保持控制权稳定的措施及有效性
（1）发行人实际控制人及其一致行动人已出具《关于维持公司控制权相关事项的承诺函》
1）陶涛已出具《关于维持公司控制权相关事项的承诺函》，承诺其自承诺函签署之日起至公司公开发行股票并上市后24个月内，
“一、不会主动放弃任何在康乐卫士董事会的提名权或股东大会的提案权、表决权等权利（应予回避的除外）、不委托任何第三方管理本人所持有的公司股份。
二、不会协助任何其他方谋求康乐卫士控股股东或实际控制人的地位。
三、若本人控股的天狼星控股集团有限公司（以下简称?天狼星集团?）或其子公司，因到期无法偿还债务或其他原因，致使康乐卫士控制权出现变更风险的，本人将采取以下措施偿还对应债务或化解危机：
1、严格按照与融资方的约定，确保天狼星集团及其子公司以自有或自筹资金按期足额进行偿还；同时，如天狼星集团及其子公司到期无法足额偿还债务或其他原因，且致使康乐卫士控制权出现变更风险的，本人将以本人自有资金或其他合法途径自筹资金偿还对应债务或化解危机；
2、如天狼星集团向债权人质押的康乐卫士股份存在被强制处分的风险，本
8-1-21
人将采取追加保证金、追加质权人认可的其他质押物等方式、及时偿还借款本息解除股份质押等方式避免被质押的股份被强制处分；
3、采取增持康乐卫士股份等其他合法措施，维护公司控制权稳定。
四、如有实际需要，本人将在符合法律、法规、规章及规范性文件的前提下，通过一切合法措施，以稳定公司控制权。”2）天狼星集团、小江生物、江林威华已出具《关于维持公司控制权相关事项的承诺函》，承诺其自承诺函签署之日起至公司公开发行股票并上市后24个月内：
“一、不会主动终止一致行动关系。
二、不会通过协议、授权或其他约定委托其他第三人代为持有康乐卫士股份。
三、不会通过隐藏实际控制人、隐瞒关联关系、隐形股东、表决权委托、收益权转让等行为对陶涛关于康乐卫士的实际控制人地位、控制权或主导权造成任何实质影响。
四、不会协助任何其他方谋求公司控股股东或实际控制人的地位。
五、若本企业存在其他控制企业，因到期无法偿还债务或其他原因，致使康乐卫士控制权出现变更风险的，本企业承担连带责任保证，以本企业自有资金或其他合法途径自筹资金按期足额偿还对应债务或化解危机。
六、不主动放弃在康乐卫士董事会的提名权和/或股东大会的表决权。
七、不会未经其他《一致行动人协议》签署方的同意另行签署一致行动协议。
八、如有实际需要，将在符合法律、法规、规章及规范性文件的前提下，通过包括但不限于增持等合法措施，以稳定公司控制权。”
（2）发行人实际控制人及其一致行动人已出具《关于所持公司股份锁定的承诺》
《关于所持公司股份锁定的承诺》的具体内容详见招股说明书“第四节发行人基本情况”之“九、重要承诺”之“（一）与本次公开发行有关的承诺情况”。
8-1-22
（3）发行人实际控制人及其一致行动人约定了争议解决措施
发行人实际控制人及其一致行动人约定的争议解决机制详见本题回复之“三、一致行动协议......”之“（一）一致行动协议签署的背景及原因、主要条款、有效期限”。
（4）控股股东委派的董事占董事总人数半数以上
基于上述，报告期内陶涛通过天狼星集团提名或推荐董事构成半数以上董事会席位，能够对董事会决议产生重大影响，决定公司日常经营管理决策。
报告期内，公司董事会已召开29次会议，公司董事会就公司重大制度建设、重大经营投资和财务决策、管理层的聘任、本次发行上市的决策和募集资金投向等重大事项进行审议决策，有效履行了职责，前述重大决策表决结果均与控股股东/实际控制人的意见一致（除关联方需要回避表决事项外），在经营理念或发展方向上不存在意见不一致的情形。
3、在重大事项提示章节完善控制权稳定性相关风险揭示
发行人已在招股说明书“重大事项提示”之“五、公司控制权稳定性的风险”中完善控制权稳定性相关风险揭示，补充披露内容如下：
“
五、公司控制权稳定性的风险
截至本招股说明书签署日，公司实际控制人陶涛通过间接持股方式以及一致行动协议合计控制公司31.24%的表决权。本次发行完成后，公司实际控制人控制公司表决权的比例将进一步降低。公司实际控制人控制表决权比例较低可能导致公司未来股权结构发生变化以及实际控制人变更，进而影响公司经营政策的稳定性、连续性。陶涛、天狼星集团及小江生物、江林威华形成一致行动关系不会对公司控股股东、实际控制人认定产生不利影响，但未来如出现实际控制人、控股股东及其一致行动人在其所持康乐卫士股份锁定满后减持相关股份而导致控股股东及实际控制人控制表决权比例下降或进一步触发一致行动关系终止的情形，则将对康乐卫士未来的控制权稳定性造成不利影响。
截至2022年3月31日，天狼星集团合并口径资产总额为229,541.00万元，负
8-1-23
债总额为101,161.40万元，净资产金额为128,379.60万元，资产负债率为
44.07%，母公司口径资产总额为74,864.62万元，负债总额为73,113.45万元，净资产金额为1,751.17万元，资产负债率为97.66%，天狼星集团资产负债率较高，且存在需向陈小江支付的补偿款4,000万元（含税）等大额未偿还债务。截至本招股说明书签署日，天狼星集团不存在逾期未偿还债务或其他债务违约情形，如后续天狼星集团及控制的其他企业未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，天狼星集团的债务情况可能对公司控制权稳定性造成不利影响。”此外，发行人亦在招股说明书“第三节 风险因素”之“三、内控风险”中相应补充披露了公司控制权稳定性相关风险。
六、中介机构核查情况
（一）保荐机构、发行人律师实施的核查程序
1、取得并查阅了康乐卫士、天狼星集团、小江生物、江林威华的工商档案资料；查阅了相关各方签署的《协议》《补偿协议》《增资协议》《合伙份额认购协议》《激励协议书》和确认函，截至2021年3月31日的小江生物财务报表，《小江生物技术有限公司减持明细说明》核查补偿金额的具体情况；查阅了最近一期的天狼星集团审计报告、截至2022年5月7日的《企业信用信息报告》；查阅了天狼星集团就拟用于支付补偿款的资金来源出具的《承诺函》、实际控制人就控股股东补偿款支付义务出具的兜底承诺函，了解天狼星集团的财务状况、拟用于支付补偿款的资金来源。
2、查阅了陶涛与范春晓于2020年6月2日签署的《离婚协议书》，范春晓、陶涛出具的确认函，对陶涛、范春晓就离婚协议书事项进行访谈的访谈纪要，了解范春晓及陶涛是否就离婚事宜、发行人股权事宜、天狼星股权事宜存在任何纠纷；登录信用中国、中国裁判文书网、中国执行信息公开网、全国法院失信被执行人名单信息公布与查询平台、百度就陶涛、范春晓是否存在争议进行检索。
3、查阅了陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华签署的《一致行动人协议》和《一致行动人协议之补充协议》，查阅了报告期内的历次股东大会、董事会、监事会会议记录、会议决议等文件，核查陶涛、天狼星集团、小江生物、江
8-1-24
林威华对康乐卫士的董事提名及选举、重大经营决策、日常经营活动等事项的决议内容；查阅了陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华出具的《关于<一致行动人协议>及<一致行动人协议之补充协议>相关情况的确认函》。
4、查阅了亦庄国际与天狼星集团签署的《股权质押合同》（YZZL-2019第88-07号）、亦庄国际与康乐卫士签署的《融资租赁协议》（YZZL-2019第88-01号）、《融资租赁协议之补充约定》（YZZL-2020第09-01号）、亦庄国际与天狼星集团签署的《保证合同》（YZZL-2019第88-04号）、亦庄国际与郝春利、张世艳签署的《保证合同》（YZZL-2019第88-05号）、亦庄国际与刘永江、陈碧霞签署的《保证合同》（YZZL-2019第88-06号），核查融资租赁相关协议的主要条款；查阅了天狼星集团将其持有的1,283,550股股份质押给亦庄国际的《证券质押登记证明》对质押股份的质押情况进行复核；登录国家企业信用信息公示系统、企查查、中国裁判文书网、中国执行信息公开网、全国法院失信被执行人名单信息公布与查询平台、百度搜索网站，就天狼星集团重大诉讼、仲裁，未被列为失信被执行人等情况进行检索。
5、查阅了发行人的董事候选人推荐函和提名函，取得并查阅了发行人出具的《关于发行人报告期内董事推荐及提名的确认函》，核查报告期内陶涛提名及委派的董事情况；查阅了中国证券登记结算有限责任公司北京分公司出具的发行人《全体证券持有人名册》（截至2021年12月31日）、《全体证券持有人名册》（截至2022年3月31日）；查阅了天狼星集团、小江生物、江林威华出具的《关于所持公司股份锁定的承诺》、陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华出具的《关于维持公司控制权相关事项的承诺函》，了解保持控制权稳定的措施。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、天狼星集团对陈小江的补偿款金额4,000万元（含税）具有合理确定依据，该等补偿款支付期限届满（2025年12月31日）前，天狼星集团可使用自有资金，或利用上述债务型融资渠道以及权益型融资渠道进行融资，鉴于不排除在符合限售期规定及相关承诺的前提下，天狼星集团可通过包括但不限于股票质押融资、股份减持或发行可交换债券融资等方式获取偿债资金，以发行人整体市
8-1-25
值及前述补偿款金额情况预计，该等偿债方式对发行人实际控制人、控股股东及其一致行动人所持发行人股份及表决权比例影响相对较小，不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。
2、陶涛与范春晓所签署的《离婚协议书》未对发行人股份进行约定，但范春晓已出具确认函予以补充确认，因此离婚协议书未对发行人股权进行约定的情形不会对实际控制人陶涛直接或间接持有发行人股份权属清晰、发行人实际控制人的认定构成影响；《离婚协议书》及确认函均为签署方/出具方真实意思表示，具有同等的法律效力，签署/出具后对签署方/出具方均具有法律约束力，不存在纠纷或潜在纠纷。
3、陶涛、天狼星集团、小江生物、江林威华签署《一致行动人协议》及其补充协议主要系陶涛、天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华和康乐卫士发展的整体战略需要而实施的安排，该等安排不会对公司控股股东、实际控制人认定产生不利影响。相关协议签订前后公司控股股东、实际控制人及一致行动人的认定未发生变化；对康乐卫士的董事提名及选举、重大经营决策、日常经营活动等事项，天狼星集团、小江生物、江林威华或各方提名的董事均保持一致行动，不存在与一致行动人协议及其补充协议相违背的情况，不存在意见分歧的情形。
4、天狼星集团质押给亦庄国际的康乐卫士1,283,550股股份不存在被强制处分的风险，不会导致康乐卫士控股股东、实际控制人发生变更。
5、报告期内，结合陶涛及其提名、委派的董事参与公司决策情况分析，公司实际控制人陶涛能够对公司日常生产经营情况实施有效控制。
天狼星集团最近一期的财务情况良好，且天狼星集团可使用自有资金，或利用上述债务型融资渠道以及权益型融资渠道进行融资，偿还对陈小江的补偿金额；综合考虑天狼星集团的资产情况、发行人整体市值预计、相应债务人的持续经营能力，以及关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款以及天狼星集团的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团的对外负债及权益型融资情况不会对公司控制权稳定性造成明显不利影响。截至2022年3月31日，天狼星集团财务及资产情况良好，但天狼星集团及
8-1-26
其控制企业存在未到期大额债务，如未来其未能如期偿还到期债务或偿债能力发生重大变化，则可能对康乐卫士未来的控制权稳定性造成不利影响。陶涛、天狼星集团、小江生物及江林威华之间的一致行动安排不会对公司控股股东、实际控制人认定产生不利影响，报告期内，发行人控股股东、实际控制人未发生变化。但不排除未来陶涛、天狼星集团及其一致行动人在股份锁定满后减持康乐卫士股份以及可能导致出现触发一致行动关系终止条件的情形，前述减持情形将导致控股股东及实际控制人控制康乐卫士股份表决权比例下降，从而对康乐卫士未来的控制权稳定性造成不利影响。陶涛与范春晓所签署的《离婚协议书》未对发行人股份进行约定的事项、天狼星集团质押发行人股份的事项不会对发行人实际控制人的认定构成影响，不会导致实际控制人存在控制权不稳定的风险。
针对公司控股股东存在大额未到期债务情况、一致行动协议安排事项可能导致的发行人控制权稳定性风险，发行人已在招股说明书重大事项提示章节及风险因素章节补充披露，充分提示相关风险。
8-1-27
问题2. 股权激励信息披露不充分
（1）股权激励计划及股份支付情况。根据招股说明书，2018年4月，发行人终止股票期权激励计划，该激励计划授予的股票均未行权。2019年8月，发行人通过定向发行方式实施限制性股票激励计划，发行数量600万股，发行价格1元/股。请发行人：①说明股票期权激励计划终止的原因，在股票期权激励计划终止前、后股份支付会计处理情况，是否符合《企业会计准则》的相关规定。
②说明限制性股票激励计划授予的背景，激励对象选取标准，与前次已股票期权激励计划的关系，各接受股权激励的员工对于其持股数额是否存在异议，各接受股权激励员工与发行人之间是否存在对赌协议等特殊协议或安排，限制性股票公允价值的确认方法，与2020年7月第一次股票向非关联方定向发行价格存在较大差异的原因，请结合该期间发行人经营情况，发行人股份支付所用参数及公允价值是否合理、谨慎，对应的股份支付费用的详细计算过程，股份支付费用金额以及在各期间费用或其他会计科目中分配的情况及依据，相关会计处理是否符合《企业会计准则》相关规定。
（2）持股平台股权转让及股份支付情况。根据申请文件及公开信息，2010年，为解决股权代持问题，马润林、刘永江将其持有的发行人37%股权转让给江林威华，实现由直接持股转为间接持股。2015年陈小江、马润林、刘永江将其持有的江林威华股权转让给小江生物，马润林、刘永江不再通过直接或间接的方式持有发行人任何股份。2021年4月16日，小江生物分别与马润林、刘永江、姚绵嵩签署《激励协议》，小江生物同意马润林、刘永江、姚绵嵩增资江林威华，从而使马润林、刘永江、姚绵嵩间接增持康乐卫士的股份。增资后，刘永江、马润林、姚绵嵩、小江生物技术有限公司持股比例分别为63.24%、16.76%、10%和10%。考虑到周太峰对小江生物发展的贡献，2021年3月18日，天狼星集团、陈小江与周太峰签署《激励协议书》，天狼星集团、陈小江同意周太峰增资小江生物，从而使其间接增持康乐卫士的股份。增资后，天狼星控股集团有限公司、陈小江、周太峰持股比例分别为82.91%、9.09%和8%。为保持陈小江持有发行人股份不变，2021年8月29日，小江生物、刘永江、马润林、姚绵嵩、陈小江、江林威华签署《合伙企业份额认购协议》，陈小江认购江林威华390,993.53元财产份额。增资后，刘永江、马润林、姚绵嵩、小江生物和陈小江
8-1-28
持股比例分别为35.49%、9.41%、5.61%、5.61%和43.88%。请发行人：①陈小江、马润林、刘永江等3人减持退出后是否形成新的代持关系。结合任职情况、发挥作用、江林威华的主营主业等因素，上述3人退出多年后重新通过受让出资方式持有江林威华股权的原因及合理性，受让价格的具体确定方式，受让价格是否具有公允性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明相关受让资金的偿还情况；说明发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因，陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人，相关安排是否涉及股份支付的情形，会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。②说明周太峰增资小江生物未确认股份支付的依据是否充分，是否符合《企业会计准则》的相关规定。③说明江林威华、小江生物的股东及合伙人是否均已实缴出资，如否，说明后续出资安排。④报告期内是否存在其他非按公允价值进行股份交易的情况，如是，请说明交易方的情况，交易价格确定依据，是否构成股份支付；如构成股份支付，请说明公允价值确定的具体过程及相关会计处理。请保荐机构、发行人律师、申报会计师核查上述事项并发表明确意见，说明上述问题的核查方法、核查过程、核查范围和核查结论。答复：
一、股权激励计划及股份支付情况。①说明股票期权激励计划终止的原因，在股票期权激励计划终止前、后股份支付会计处理情况，是否符合《企业会计准则》的相关规定。②说明限制性股票激励计划授予的背景，激励对象选取标准，与前次已股票期权激励计划的关系，各接受股权激励的员工对于其持股数额是否存在异议，各接受股权激励员工与发行人之间是否存在对赌协议等特殊协议或安排，限制性股票公允价值的确认方法，与2020年7月第一次股票向非关联方定向发行价格存在较大差异的原因，请结合该期间发行人经营情况，发行人股份支付所用参数及公允价值是否合理、谨慎，对应的股份支付费用的详细计算过程，股份支付费用金额以及在各期间费用或其他会计科目中分配的情况及依据，相关会计处理是否符合《企业会计准则》相关规定。
8-1-29
（一）说明股票期权激励计划终止的原因，在股票期权激励计划终止前、后股份支付会计处理情况，是否符合《企业会计准则》的相关规定。根据公司于2018年3月27日、2018年4月13日经董事会、股东大会审议通过的《终止北京康乐卫士生物技术股份有限公司股票期权激励计划》等议案，公司终止的激励计划系于2015年度、2016年度制定实施的股票期权激励计划，上述股票期权激励计划的具体情况如下：
1、实施股票期权计划的背景
为追求企业价值的不断增长，激励持续价值的创造，维护公司短期目标与长期目标的一致性，保证企业的长期稳健发展，建立公司股东、管理层团队和优秀员工之间的利益共享与约束，公司分别于2015年6月及2016年12月审议通过并实施了《北京康乐卫士生物技术股份有限公司股票期权激励计划》《北京康乐卫士生物技术股份有限公司股票期权激励计划二期授予方案》。
2、股票期权计划终止的原因
由于公司前期制定实施前述股票期权激励计划时，尚无现行有效的关于股票期权激励的相关税收优惠政策出台，激励对象关于股票期权的税收应遵照财政部、国家税务总局《关于个人股票期权所得征收个人所得税问题的通知》（财税〔2005〕35号）的规定，即：
“员工行权时，其从企业取得股票的实际购买价（施权价）低于购买日公平市场价的差额，是因员工在企业的表现和业绩情况而取得的与任职、受雇有关的所得，应按‘工资、薪金所得’适用的规定计算缴纳个人所得税”。
公司终止前期实施的股票期权激励计划时，已有部分员工获激励的股票期权满足行权条件，但因行权时即需以行权价（或施权价）与市场价的差额按照“工资、薪金所得”缴纳个人所得税，该部分员工因考虑缴纳个税资金压力较大，而均未行权。
考虑上述情形，该激励计划实质上对员工未能充分实现激励效果。另一方面，经国务院批准，“为支持国家大众创业、万众创新战略的实施，促进我国经济结构转型升级”，财政部、国家税务总局于2016年9月发布了《关于完善股权激励和技术入股有关所得税政策的通知》（财税〔2016〕101号）（以下简称“《财税
8-1-30
101号文》”），对符合条件的非上市公司股票期权、股权期权、限制性股票和股权奖励实行递延纳税政策。综合前述因素，公司考虑前期制定执行的股票期权激励计划未能实际对授予员工起到激励作用，同时考虑国家政策调整以及公司经营发展需要，决定终止《北京康乐卫士生物技术股份有限公司股票期权激励计划》。2018年4月，公司与前期股票期权激励计划的激励对象逐一签署《股票期权终止协议》，确认公司与各激励对象同意终止《期权授予书》，各激励对象同意放弃已获授予的全部期权。截至取消日，前期股票期权激励计划各激励对象均未行权。
3、股票期权激励计划终止前、后股份支付会计处理情况，是否符合《企业会计准则》的相关规定
（1）2015年股票期权激励
根据公司2015年股票期权激励计划，该次股票期权激励对象的120万份股票期权分为两部分，其中40%（即48万份）的股票期权（以下简称“绩效股票期权”）按照年度绩效进行考核并分3次行权，余下60%（即72万份）的股票期权（以下简称“项目股票期权”）按照项目结点考核亦分3次行权。每一激励对象获授的股票期权亦按前述比例分为绩效股票期权和项目股票期权分别考核并行权，具体行权方式如下：
①绩效股票期权，按照年度绩效考核标准授予的48万份绩效股票期权的可行权日安排如下：
第一个可行权日为授予日的次月起24个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的40%（即合计19.2万份股票期权）；
第二个可行权日为授予日的次月起48个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的40%（即合计19.2万份股票期权）；
第三个可行权日为授予日的次月起60个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的20%（即合计9.6万份股票期权）。
②项目股票期权，按照项目结点考核标准授予的72万份项目股票期权的可行权日安排如下：
8-1-31
第一个可行权日为公司首个疫苗项目获得临床批件后的首个工作日，如果获得临床批件后的首个工作日与股票期权首次授予日间隔少于12个月，则为股票期权首次授予日后12个月，但临床批件至迟不得晚于2017年12月31日取得。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的20%（即合计14.4万份股票期权）。
第二个可行权日为项目完成三期临床并申报药品生产许可的首个工作日，但新药注册申报至迟不得晚于2022年12月31日完成。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的30%（即合计21.6万份股票期权）。
第三个可行权日为项目获得生产批件后的首个工作日，但生产批件至迟不得晚于2024年12月31日取得。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的50%（即合计36万股票期权）。
结合上述条款约定，公司2015年股票期权的股份支付计算如下：
| 2015年股票 期权 | 分批行权股票期权数 | 分批行权股票期权公允价值 （元/每份） | 分批行权公允价值合计 （万元） | 各年分摊情况（万元） | ||||||
| 管理层 人员 | 其他人员 | 管理层人员 | 其他 人员 | 2015年 | 2016年 | 2017年 | 2018年 (加速行权) | |||
| 第一批次 | 绩效股票期权 | 139,200 | 52,800 | 5.83 | 5.82 | 111.88 | 30.92 | 55.87 | 25.09 | - |
| 项目股票期权 | 104,400 | 39,600 | 5.88 | 5.86 | 84.59 | 18.31 | 33.09 | 33.19 | - | |
| 第二批次 | 绩效股票期权 | 139,200 | 52,800 | 5.96 | 5.95 | 114.38 | 15.81 | 28.58 | 28.50 | 41.49 |
| 项目股票期权 | 156,600 | 59,400 | 6.46 | 6.45 | 139.48 | 10.21 | 18.45 | 18.40 | 92.42 | |
| 第三批次 | 绩效股票期权 | 69,600 | 26,400 | 6.09 | 6.08 | 58.44 | 6.46 | 11.67 | 11.64 | 28.67 |
| 项目股票期权 | 261,000 | 99,000 | 6.50 | 6.50 | 234.00 | 13.54 | 24.47 | 24.41 | 171.58 | |
| 小计 | 870,000 | 330,000 | - | - | 742.77 | 95.25 | 172.13 | 141.23 | 334.16 | |
| 减离职人员影响 | - | - | - | - | 98.80 | 8.28 | 21.67 | 24.63 | 44.22 | |
| 合计 | 870,000 | 330,000 | - | - | 643.97 | 86.97 | 150.46 | 116.60 | 289.94 | |
注1：上表中“分批行权股票期权公允价值（每份）”的确认方式为以市场法确定公司股票公允价值并采用期权定价模型中的二项树模型（Binomial Model）代入期权期限、无风险利率、预计波动率、预计离职率等计算得到股票期权的公允价值；其中管理层人员（公司董事、监事、高级管理人员）与其他人员的“分批行权股票期权公允价值（每份）”略有差异的原因系于二项树模型中对上述人员离职率等参数预计的差异所致；注2：截至取消日，公司2015年股票期权激励计划授予的期权均未行权，公司于取消日将剩余期间应确认的股份支付作加速行权处理，全额确认了剩余期间的股份支付费用。
8-1-32
（2）2016年股票期权激励
根据公司2016年股票期权激励计划，该次股票期权激励对象的120万份股票期权分为两部分，其中40%（合计即48万份）的股票期权（“绩效股票期权”）按照年度绩效进行考核并分3次行权，余下60%（即合计72万份）的股票期权（“项目股票期权”）按照项目结点考核亦分3次行权。每一激励对象获授的股票期权亦按前述比例分为绩效股票期权和项目股票期权分别考核并行权，具体行权方式如下：
绩效股票期权，按照年度绩效考核标准授予的48万份绩效股票期权的可行权日安排如下：
第一个可行权日为授予日的次月起24个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的40%（即合计19.2万份股票期权）；
第二个可行权日为授予日的次月起48个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的40%（即合计19.2万份股票期权）；
第三个可行权日为授予日的次月起60个月后的首个工作日，涉及股票期权数量为绩效股票期权总数的20%（即合计9.6万份股票期权）。
项目股票期权，按照项目结点考核标准授予的72万份项目股票期权的可行权日安排如下：
第一个可行权日为公司重组九价疫苗项目获得临床批件后的首个工作日，如果获得临床批件后的首个工作日与股票期权二期授予日间隔少于12个月，则为股票期权二期授予日后12个月，但临床批件至迟不得晚于2019年12月31日取得。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的20%（即合计14.4万份股票期权）。
第二个可行权日为项目完成三期临床并申报药品生产许可的首个工作日，但新药注册申报至迟不得晚于2024年12月31日完成。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的30%（即合计21.6万份股票期权）。
第三个可行权日为项目获得生产批件后的首个工作日，但生产批件至迟不得晚于2025年12月31日取得。该次可行权的股票期权数量为项目股票期权的50%
8-1-33
（即合计36万份股票期权）。结合上述条款约定，公司2016年股票期权的股份支付计算如下：
| 2016年股票 期权 | 分批行权股票期权数 | 分批行权股票期权公允价值 （元/每份） | 分批行权公允价值合计 （万元） | 各年分摊情况 （万元） | ||||
| 管理层 人员 | 其他 人员 | 管理层人员 | 其他 人员 | 2017年 | 2018年 (加速行权) | |||
| 第一批次 | 绩效股票期权 | 128,000 | 64,000 | 6.13 | 6.12 | 117.63 | 61.88 | 55.75 |
| 项目股票期权 | 96,000 | 48,000 | 6.26 | 6.25 | 90.10 | 31.06 | 59.04 | |
| 第二批次 | 绩效股票期权 | 128,000 | 64,000 | 6.32 | 6.31 | 121.28 | 31.88 | 89.40 |
| 项目股票期权 | 144,000 | 72,000 | 6.85 | 6.84 | 147.89 | 19.31 | 128.58 | |
| 第三批次 | 绩效股票期权 | 64,000 | 32,000 | 6.38 | 6.37 | 61.22 | 12.87 | 48.35 |
| 项目股票期权 | 240,000 | 120,000 | 6.87 | 6.87 | 247.32 | 28.73 | 218.59 | |
| 小计 | 800,000 | 400,000 | - | - | 785.44 | 185.73 | 599.71 | |
| 减离职人员影响影响 | - | - | - | - | 13.09 | 3.10 | 9.99 | |
| 合计 | 800,000 | 400,000 | - | - | 772.35 | 182.63 | 589.72 | |
注1：上表中“分批行权股票期权公允价值（每份）”的确认方式为以市场法确定公司股票公允价值并采用期权定价模型中的二项树模型（Binomial Model）代入期权期限、无风险利率、预计波动率、预计离职率等计算得到股票期权的公允价值；其中管理层人员（公司董事、监事、高级管理人员）与其他人员的“分批行权股票期权公允价值（每份）”略有差异的原因系于二项树模型中对上述人员离职率等参数预计的差异所致；注2：截至取消日，公司2016年股票期权激励计划授予的期权均未行权，公司于取消日将剩余期间应确认的股份支付作加速行权处理，全额确认了剩余期间的股份支付费用。
发行人对于上述授予员工的股票期权，在等待期内的各期末按照授予日期权公允价值、预计可行权的期权数量计算股份支付成本，按照激励对象岗位职责分摊计入当期管理费用、研发费用等科目，相应增加资本公积。根据财政部《企业会计准则讲解（2010）》第十二章 股份支付，“如果企业在等待期内取消了所授予的权益工具或结算了所授予的权益工具（因未满足可行权条件而被取消的除外），企业应当将取消或结算作为加速可行权处理，立即确认原本应在剩余等待期内确认的金额”，公司于取消日将剩余期间应确认的股份支付作加速行权处理，全额确认了剩余期间的费用。
综上，公司上述期权激励计划终止的原因是考虑国家政策调整以及公司经营
8-1-34
发展需要，并且该计划未能实际对授予员工起到激励作用。上述股票期权激励终止后公司对应分摊至剩余期间计提的费用进行了加速行权，相关会计处理符合《企业会计准则第11号——股份支付》的规定。
（二）说明限制性股票激励计划授予的背景，激励对象选取标准，与前次已股票期权激励计划的关系，各接受股权激励的员工对于其持股数额是否存在异议，各接受股权激励员工与发行人之间是否存在对赌协议等特殊协议或安排，限制性股票公允价值的确认方法，与2020年7月第一次股票向非关联方定向发行价格存在较大差异的原因，请结合该期间发行人经营情况，发行人股份支付所用参数及公允价值是否合理、谨慎，对应的股份支付费用的详细计算过程，股份支付费用金额以及在各期间费用或其他会计科目中分配的情况及依据，相关会计处理是否符合《企业会计准则》相关规定。
公司于2019年8月23日、2019年9月10日分别召开董事会、股东大会，审议通过《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司限制性股票激励计划》等议案，该次限制性股票激励计划的具体情况如下：
1、实施限制性股票激励计划的背景
为进一步建立、健全公司长效激励机制，吸引和留住优秀人才，充分调动核心人员的积极性，有效地将股东利益、公司利益和员工利益结合在一起，使各方共同倾注公司的长远发展，公司制定了2019年限制性股票激励计划。
同时结合本题回复之“一、股权激励计划及股份支付情况......”之“（一）说明股票期权激励计划终止的原因......”之“2、股票期权计划终止的原因”的说明，在公司前期制定并执行股票期权激励计划时，激励对象在已有期权满足行权条件但因行权时点产生的赋税现时义务所需承受资金压力较大而未行权，前次股票期权激励计划未能达到激励目的与效果。在此背景下，公司制定了本次限制性股票激励计划。
2、激励对象选取标准、与前次股票期权激励计划的关系
（1）激励对象选取标准
根据公司于2019年8月制定的《限制性股票激励计划》，该次股票激励对象须在公司工作，并与康乐卫士或其子公司签订劳动合同，并为公司董事、监事、
8-1-35
高级管理人员或核心员工。激励对象中的核心员工由董事会提名，向全体员工公示和征求意见，由监事会发表明确审核意见，并由股东大会审议批准通过。当出现特殊情况，如激励对象职务变更、离职、死亡等情形，公司董事会可依据相关规定及本计划的有关规定对激励对象进行调整。
（2）与前次股票期权激励计划的关系
公司本次限制性股票激励计划的激励对象与前次股票期权激励计划相比，主要差别如下：
①激励人员数量
公司前次股票期权激励人员数量累计共49人，本次限制性股票激励人员数量为26人，系考虑公司员工总人数（截至2018年末为87人、截至2019年末为105人）及《财税101号文》对适用递延纳税政策需满足的“激励对象人数累计不得超过本公司最近6个月在职职工平均人数的30%”，设置了本次激励人员数量不超过截至2018年末员工总数的30%，即不超过26人。
②激励人员类别
公司前次股票期权激励对象中存在部分非与公司签订劳动合同关系的员工（如与公司签署劳务合同的人员）或虽然工作表现较好但其在岗级别尚未达到被认定成为公司核心骨干的情况，不满足《财税101号文》对适用递延纳税政策需满足的“激励对象应为公司董事会或股东（大）会决定的技术骨干和高级管理人员”。发行人本次限制性股票激励对象均为公司部门副经理及以上级别人员。
公司本次限制性股票激励计划与前次股票期权激励计划的激励对象具体对比情况如下：
| 类别一：前次期权激励计划与本次限制性股票激励计划均为激励对象 | ||
| 序号 | 激励对象 | 职位 |
| 1 | 郝春利 | 董事长、首席执行官 |
| 2 | 刘永江 | 总经理 |
| 3 | 沈益国 | 副总经理 |
| 4 | 董微 | 首席财务官 |
| 5 | 仪传超 | 副总经理兼董事会秘书 |
| 6 | 银飞 | 生物制剂部经理 |
8-1-36
| 7 | 沈迩萃 | 质量研究总监 | |
| 8 | 伍树明 | 研发总监 | |
| 9 | 张瑞霞 | 副总经理 | |
| 10 | 高俊 | 工艺开发部副经理 | |
| 11 | 陈丹 | 质量控制部副经理 | |
| 12 | 王举闻 | 仓储物流部经理 | |
| 13 | 张海江 | 副总经理 | |
| 14 | 姜绪林 | 工艺开发部经理 | |
| 15 | 于泓洋 | 临床研究总监 | |
| 16 | 李艳华 | 采购部经理 | |
| 17 | 刘玉莹 | 质量保证部经理兼总经理助理 | |
| 18 | 陈晓 | 蛋白工程部副经理 | |
| 19 | 高文双 | 工艺开发部副经理 | |
| 20 | 张爱君 | 财务部副经理 | |
| 类别二：本次限制性股票激励计划新增激励对象 | |||
| 序号 | 激励对象 | 职位 | |
| 1 | 王志斌 | 工程设备部经理 | |
| 2 | 徐瑞 | 环境健康安全部经理 | |
| 3 | 贠炳岭 | 生物制剂部副经理 | |
| 4 | 李玲 | 质量控制部副经理 | |
| 5 | 张尧 | 质量控制部副经理 | |
| 6 | 蒋敦泉 | 蛋白工程部副经理兼商务拓展部经理 | |
| 类别三：属于前期期权激励计划但不属于本次限制性股票激励计划的激励对象 | |||
| 序号 | 激励对象 | 职位 | 备注 |
| 1 | 刘纲 | 董事 | 不属于与发行人签署劳动合同的员工 |
| 2 | 陈健平 | 副总经理兼生物制剂部、临床医学部经理 | 已于2016年2月离职 |
| 3 | 徐岚 | 生物制剂部副经理 | 已于2016年5月离职 |
| 4 | 陈京京 | 临床医学部经理 | 已于2018年8月离职 |
| 5 | 孙延红 | 临床医学部经理 | 已于2019年1月离职 |
| 6 | 王雅君 | 工艺开发部副经理 | 已于2017年4月离职 |
| 7 | 陈碧霞 | 综合部副经理 | 已于2019年12月离职 |
| 8 | 郭中华 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 9 | 张庆峰 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
8-1-37
| 10 | 邓志亮 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 11 | 马建新 | 设备技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 12 | 杨胜宝 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 13 | 李静 | 采购专员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 14 | 董书凯 | 项目经理 | 非部门副经理或以上级别 |
| 15 | 夏丽 | 法务主管 | 已于2016年6月离职 |
| 16 | 周彬 | 实验员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 17 | 李田美 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 18 | 王艳 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 19 | 仉春艳 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 20 | 闫梅 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 21 | 张涛 | 出纳 | 非部门副经理或以上级别 |
| 22 | 刁立苹 | 库房管理员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 23 | 赵帅 | 监事 | 不属于与发行人签署劳动合同的员工 |
| 24 | 杜晓莉 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 25 | 薛俊莲 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 26 | 刘国庆 | 发酵技术员 | 已于2017年6月离职 |
| 27 | 路遥 | 设备技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
| 28 | 黄钦 | 质量保证部副经理 | 已于2018年7月离职 |
| 29 | 周树怡 | 研发技术员 | 非部门副经理或以上级别 |
注：上表中员工职位为其现任或离职前担任的职位。
3、各接受股权激励的员工对于其持股数额是否存在异议、其与发行人之间是否存在对赌协议等特殊协议或安排2019年8月，公司与各接受限制性股票激励的员工分别签署了《限制性股票认购协议》，与各获激励员工就《限制性股票激励计划》中约定的激励条件、授予股份数量与价格、限制性股票的锁定期安排等进行了书面确认，各获激励员工对其持股数额不存在异议。同时，根据上述受激励员工的书面确认，各接受股权激励的员工已确认其与发行人及其关联方之间不存在对赌协议等特殊协议或安排。
8-1-38
4、限制性股票公允价值的确认方法，与2020年7月第一次股票向非关联方定向发行价格存在较大差异的原因，请结合该期间发行人经营情况，发行人股份支付所用参数及公允价值是否合理、谨慎，对应的股份支付费用的详细计算过程，股份支付费用金额以及在各期间费用或其他会计科目中分配的情况及依据，相关会计处理是否符合《企业会计准则》相关规定
（1）限制性股票公允价值的确认方法
公司在确认2019年限制性股票的公允价值时，系采用市场法参照了与股东大会决议日及限制性股票授予日相近的2019年第一次股票发行时（2019年3月7日董事会公告、2019年6月发行完成）的发行价格9.22元/股并考虑10%的流动性折扣（9.22*（1-10%）=8.30），即8.30元/股。其中，10%的流动性折扣系限制性股票在锁定期满后再设限售期一年对公允价值的影响，其采用亚式期权定价模型，代入限售期一年期间及对应一年期间内发行人可比上市公司的股价波动率并取整计算得出。
根据证监会会计部《会计监管工作通讯2016第4期》，按照我国上市公司限制性股票股权激励的常见条款，锁定期实质上相当于等待期，解锁日为可行权日，解锁条件为非市场可行权条件。同时根据股份支付准则规定，非市场可行权条件不应在确定授予日公允价值时予以考虑，但解锁后，再设限售期的条款则属于非可行权条件，应在计量公允价值时予以考虑。因此在计算限制性股票公允价值时，需考虑限制性股票在锁定期满后再设限售期一年对公允价值的影响。
（2）公司本次限制性股票公允价值与2020年第一次股票定向发行价格差异的分析
1）公司本次限制性股票公允价值与较近期间内的定向发行股票价格、同期公司新三板市场股票交易价格对比情况
公司本次限制性股票公允价值与2020年第一次股票定向发行价格及同期公司新三板市场股票交易价格对比情况如下：
| 2019年限制性股票激励计划 | ||||
| 参考区间 | 二级市场区间成交均价 | 二级市场区间日均换手率 | 确定授予日股票公允价值 | 差异率 |
| 授予日 | 12.02元/股 | 0.0071% | 9.22元/股（流 | -23.29% |
8-1-39
| 授予日前20个交易日 | 11.89元/股 | 0.0120% | 动性折扣前） | -22.46% |
| 2020年第一次股票定向发行 | ||||
| 参考区间 | 二级市场区间成交均价 | 二级市场区间日均换手率 | 股票发行价格 | 差异率 |
| 董事会决议日 （2020年7月17日） | 24.24元/股 | 0.3776% | 19.70 元/股 | -18.73% |
| 董事会决议日前20个交易日 | 25.07元/股 | 0.3380% | -21.42% | |
公司实施2019年9月限制性股票激励时的授予日股票公允价值系采用市场法参照2019年第一次股票发行时的发行价格，并考虑10%的流动性折扣计算得出。公司股票定向发行的认购对象主要为专业机构投资者，发行价格经认购对象认可，对于公司确定限制性股票激励时的授予日股票公允价值具有重要参考意义。如上表所示，公司于本次限制性股票授予日确定的股票公允价值与其参考区间内的二级市场股票成交均价存在一定差异，但该等差异率与公司2020年第一次股票定向发行时发行价格与相应参考区间内二级市场成交均价的差异率相似，此外，考虑上述期间内公司股票于二级市场交易的日均换手率较低，上述公允价值的定价具有合理性。2）公司本次限制性股票公允价值的确认与2020年第一次股票定向发行时价格差异主要系该期间内二级市场股票价格波动以及公司核心产品研发活动取得进展，整体估值水平提高所致
①受行业景气度影响，A股市场生物医药行业估值情况整体市场表现较好，根据Wind资讯对A股生物医药指数（399441.SZ）的行情统计，该指数月平均收盘点位从2019年9月的2,969.44点上升至2020年7月的5,910.88点，涨幅达到99.06%。此外，同行业可比公司万泰生物于2020年4月29日上市，截至2020年7月末累计涨幅达到2902.40%，一定程度上也提高了HPV疫苗领域相关企业的市场热度。自2019年9月初至2020年7月末期间，康乐卫士股票价格累计涨幅达236.21%。
②公司在研管线持续推进，如公司核心在研产品中的九价HPV疫苗（女性适应症）在该期间内，分别于2019年9月、2020年5月启动Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验。
综上，发行人股份支付所用参数及公允价值具有合理性、谨慎性。
8-1-40
（3）股份支付费用的详细计算过程、在各期间会计科目中分配的情况及依据，是否符合《企业会计准则》相关规定的分析
根据公司本次限制性股票激励计划关于授予价格、锁定期等的约定：
| 项目 | 具体情况 | |
| 股东大会决议日 | 2019年9月10日 | |
| 授予价格 | 1.00元/股 | |
| 锁定期及解锁安排 | 限制性股票授予后即行锁定，激励对象获授的全部限制性股票均自授予日起计，分三批解锁，分别为： | |
| 第一批解锁 | 自授予日起满3年后的首个交易日解锁40% | |
| 第二批解锁 | 自授予日起满4年后的首个交易日解锁40% | |
| 第三批解锁 | 自授予日起满5年后的首个交易日解锁20% | |
| 限售期 | 各批限制性股票在解锁后均设限售期，限售期为解锁后1年 | |
公司按照本次激励计划的股票授予价格及授予日股票公允价值之间的差额计提了股份支付费用，根据上述约定将股份支付费用分摊至报告期各期间，并根据被激励员工的岗位职责将各期间分摊费用进一步分配至管理费用、研发费用及合同履约成本等，具体如下：
8-1-41
①股份支付费用的计提及按期间分摊计算过程
| 解锁批次 | 股东大会决议日 | 等待期年数 Y | 分批行权限制性股票股数 A | 限制性股票授予日公允价值（元/股） B | 限制性股票授予价格（元/股） C | 分批行权限制性股票计提股份支付金额合计（万元） D=A*(B-C) | 分期计提金额（万元） | |||
| 2019年 E=(D/Y)/12 *(3+20/30) | 2020年 F=D/Y | 2021年 G=D/Y | 2022年 1-3月 H=D/Y/12*3 | |||||||
| 第一批次 | 2019/9/10 | 3 | 2,400,000 | 8.3 | 1.0 | 1,752.00 | 178.44 | 584.00 | 584.00 | 113.66 |
| 第二批次 | 4 | 2,400,000 | 8.3 | 1.0 | 1,752.00 | 133.83 | 438.00 | 438.00 | 85.25 | |
| 第三批次 | 5 | 1,200,000 | 8.3 | 1.0 | 876.00 | 53.54 | 175.20 | 175.20 | 34.10 | |
| 合计 | 6,000,000 | - | - | 4,380.00 | 365.81 | 1,197.20 | 1,197.20 | 233.01 | ||
注1：限制性股票授予日公允价值的计算过程详见本题回复之“一、股权激励计划及股份支付情况”之“（二）说明限制性股票激励计划......”之“4、限制性股票公允价值的确认方法”之“（1）限制性股票公允价值的确认方法”；注2：2022年1-3月的股份支付费用计提金额包含两名员工离职后冲回对其前期确认股权激励费用的影响，详见本小问回复之“②报告期内股份支付费用在各会计科目中的分配情况”。
8-1-42
②报告期内股份支付费用在各会计科目中的分配情况
公司根据激励员工类别，将激励管理人员的股份支付费用计提至管理费用，将激励研发人员的股份支付费用按照其当期工时分别分摊至研发费用、主营业务成本及合同履约成本。其中，管理类岗位人员的股份支付费用的计提情况如下：
单位：万元
| 序号 | 激励 对象 | 职位 | 授予股数 | 总分摊 金额 | 各年分摊金额（均为管理费用） | |||
| 2019年 | 2020年 | 2021年 | 2022年1-3月 | |||||
| 1 | 郝春利 | 董事长、首席执行官 | 1,590,000 | 1,160.70 | 96.93 | 317.27 | 317.27 | 79.31 |
| 2 | 刘永江 | 总经理 | 1,000,000 | 730.00 | 60.96 | 199.54 | 199.54 | 49.88 |
| 3 | 仪传超 | 副总经理兼董事会秘书 | 400,000 | 292.00 | 24.39 | 79.81 | 79.81 | 19.95 |
| 4 | 董微 | 首席财务官 | 400,000 | 292.00 | 24.39 | 79.81 | 79.81 | 19.95 |
| 5 | 张爱君 | 财务部副经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | 19.95 | 19.95 | 4.99 |
| 6 | 李艳华 | 采购部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | 19.95 | 19.95 | 4.99 |
| 7 | 王举闻 | 仓储物流部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | 19.95 | 19.95 | 4.99 |
| 8 | 王志斌 | 工程设备部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | 19.95 | 19.95 | -46.00 |
| 9 | 徐瑞 | 环境健康安全部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | 19.95 | 19.95 | 4.99 |
| 合计 | 3,890,000 | 2,839.70 | 237.17 | 776.18 | 776.18 | 143.05 | ||
注：公司员工王志斌于2022年1月因个人原因离职并与公司签署《限制性股票激励计划之限制性股票回购协议》，公司于当期冲回了前期对其确认的股权激励费用。由于公司正处于北交所上市申报审核阶段，对离职员工持有的限制性股票的回购程序延缓执行。
研发类岗位人员的股份支付费用的计提情况如下：
单位：万元
| 序号 | 激励 对象 | 职位 | 授予股数 | 总分摊金额 | 各年分摊金额 | |||||||
| 2019年 | 2020年 | 2021年 | 2022年1-3月 | |||||||||
| 研发 费用 | 主营业务成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | |||||
| 1 | 沈益国 | 副总经理 | 400,000 | 292.00 | 18.46 | 5.93 | 79.81 | - | 74.39 | 5.43 | 19.95 | - |
| 2 | 张海江 | 副总经理 | 400,000 | 292.00 | 18.46 | 5.93 | 79.81 | - | 76.74 | 3.07 | 19.41 | 0.54 |
| 3 | 银飞 | 生物制剂部经理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 11.63 | 8.32 | 4.75 | 0.24 |
8-1-43
| 序号 | 激励 对象 | 职位 | 授予股数 | 总分摊金额 | 各年分摊金额 | |||||||
| 2019年 | 2020年 | 2021年 | 2022年1-3月 | |||||||||
| 研发 费用 | 主营业务成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | 研发 费用 | 合同履约成本 | |||||
| 4 | 贠炳岭 | 生物制剂部副经理 | 30,000 | 21.90 | 1.38 | 0.44 | 5.99 | - | 5.99 | - | -13.80 | - |
| 5 | 伍树明 | 研发总监 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 15.56 | 4.40 | 4.64 | 0.35 |
| 6 | 陈晓 | 蛋白工程部副经理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 11.51 | 8.44 | 13.75 | 1.22 | 1.97 | 1.35 |
| 7 | 张瑞霞 | 副总经理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 14.81 | 5.14 | 4.48 | 0.51 |
| 8 | 姜绪林 | 工艺开发部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | - | 19.95 | - | 15.63 | 4.33 | 4.77 | 0.22 |
| 9 | 高文双 | 工艺开发部副经理 | 100,000 | 73.00 | 4.96 | 1.14 | 19.95 | - | 15.14 | 4.82 | 4.57 | 0.42 |
| 10 | 高俊 | 工艺开发部副经理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 15.69 | 4.26 | 4.82 | 0.17 |
| 11 | 刘玉莹 | 质量保证部经理兼总经理助理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 18.12 | 1.83 | 18.07 | 1.89 | 4.99 | - |
| 12 | 沈迩萃 | 质量研究总监 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 12.86 | 7.10 | 4.52 | 0.47 |
| 13 | 陈丹 | 质量控制部副经理 | 50,000 | 36.50 | 2.26 | 0.75 | 10.02 | - | 7.68 | 2.27 | 2.46 | 0.02 |
| 14 | 李玲 | 质量控制部副经理 | 30,000 | 21.90 | 1.34 | 0.49 | 5.99 | - | 4.08 | 1.91 | 1.50 | - |
| 15 | 张尧 | 质量控制部副经理 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 15.80 | 4.15 | 4.77 | 0.22 |
| 16 | 于泓洋 | 临床研究总监 | 100,000 | 73.00 | 4.62 | 1.48 | 19.95 | - | 19.95 | - | 4.99 | - |
| 17 | 蒋敦泉 | 蛋白工程部副经理兼商务拓展部经理 | 100,000 | 73.00 | 6.10 | - | 19.95 | - | 19.95 | - | 4.99 | - |
| 合计 | 2,110,000 | 1,540.30 | 100.64 | 28.00 | 410.75 | 10.27 | 357.72 | 58.31 | 83.78 | 4.51 | ||
注1：公司对研发人员的股份支付存在于2019年在主营业务成本中的归集，系因公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗产品相关研发人员按工时比例分配至该项目的股份支付金额于期末结转至成本。公司合作开发十五价HPV疫苗产品的具体情况详见“问题9.合作研发情况”之“一、发行人与成大生物主要权利义务安排......”的回复；注2：上表研发人员中，因陈晓自2021年10月至2022年2月暂因休产假离岗，其对应的2021年10-12月应计提股份支付费用4.99万元及2022年1月应计提股份支付费用1.67万元于管理费用中归集；注3：公司员工贠炳岭于2022年2月因个人原因离职并与公司签署《限制性股票激励计划之限制性股票回购协议》，公司于当期冲回了前期对其确认的股权激励费用。由于公司正处于北交所上市申报审核阶段，对离职员工持有的限制性股票的回购程序延缓执行。综上，公司本次限制性股票激励计划按照股票的授予价格及授予日股票公允
8-1-44
价值之间的差额计提了股份支付费用金额，根据限制性股票激励计划的相关条款约定将股份支付费用分摊至报告期各期间，根据被激励员工的岗位职责，将管理类岗位的激励对象股份支付费用分配至管理费用、将激励人员中研发人员的股份支付费用根据其项目工时分别分配至研发费用、主营业务成本及合同履约成本。公司对本次限制性股票激励计划的相关会计处理符合《企业会计准则第11号——股份支付》的相关规定。
二、持股平台股权转让及股份支付情况。①陈小江、马润林、刘永江等3人减持退出后是否形成新的代持关系。结合任职情况、发挥作用、江林威华的主营主业等因素，上述3人退出多年后重新通过受让出资方式持有江林威华股权的原因及合理性，受让价格的具体确定方式，受让价格是否具有公允性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明相关受让资金的偿还情况；说明发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因，陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人，相关安排是否涉及股份支付的情形，会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。②说明周太峰增资小江生物未确认股份支付的依据是否充分，是否符合《企业会计准则》的相关规定。③说明江林威华、小江生物的股东及合伙人是否均已实缴出资，如否，说明后续出资安排。④报告期内是否存在其他非按公允价值进行股份交易的情况，如是，请说明交易方的情况，交易价格确定依据，是否构成股份支付；如构成股份支付，请说明公允价值确定的具体过程及相关会计处理。
（一）陈小江、马润林、刘永江等3人减持退出后是否形成新的代持关系。结合任职情况、发挥作用、江林威华的主营主业等因素，上述3人退出多年后重新通过受让出资方式持有江林威华股权的原因及合理性，受让价格的具体确定方式，受让价格是否具有公允性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明相关受让资金的偿还情况；说明发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因，陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人，相关安排是否涉及股份支付的情形，会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。
1、陈小江、马润林、刘永江等3人减持退出后是否形成新的代持关系
2008年4月，马润林、刘永江分别以货币认缴出资102万元（对应51%股
8-1-45
权）、98万元（对应49%股权）设立发行人前身康乐有限，康乐有限在设立时存在上述人员对陈小江认缴出资的股权代持。考虑到三人此前对人乳头瘤病毒疫苗产品及相关技术的贡献以及对于未来康乐有限发展的分工，陈小江、马润林、刘永江协商一致，其对康乐有限的实际投资比例分别为40%、40%、20%。
2010年6月，陈小江、马润林、刘永江3人将其持有的康乐有限全部股权转让给江林威华，3人解除在康乐有限层面的直接持股，通过江林威华间接持有康乐有限股权；2011年1月，刘永江将其持有的江林威华16%股权转让给马润林，股权转让后，陈小江、马润林、刘永江分别持有江林威华40%、40%、20%股权，完成了代持还原。
2015年6月，马润林、刘永江考虑发行人后续研发对资金需求较高，研发周期长，前期研发投入较大且尚未实现较好的投资回报，且发行人虽拟于新三板挂牌，但投资退出存在不确定性，拟不再投资发行人，因此陈小江、马润林、刘永江将其合计持有的100%江林威华股权转让给小江生物。股权转让后，陈小江通过小江生物继续间接持有康乐卫士股份。2021年4月，公司对马润林、刘永江实施股权激励，马润林、刘永江通过向江林威华增资的形式而间接持有康乐卫士股份。
陈小江、马润林、刘永江自2011年1月完成代持还原起，不存在新的代持关系。
2、结合任职情况、发挥作用、江林威华的主营主业等因素，上述3人退出多年后重新通过受让出资方式持有江林威华股权的原因及合理性，受让价格的具体确定方式，受让价格是否具有公允性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明相关受让资金的偿还情况
（1）陈小江、马润林、刘永江在发行人处的任职情况
陈小江、马润林、刘永江在发行人处的任职情况如下：
| 姓名 | 任期 | 职务 |
| 陈小江 | 2009.01-2021.11 | 董事 |
| 2009.01-2016.04 | 董事长 | |
| 2016.04-2021.11 | 首席科学家 |
8-1-46
| 姓名 | 任期 | 职务 |
| 2021.12至今 | 科学顾问委员会主席及委员 | |
| 马润林 | 2008.04-2010.06 | 总经理、研发总监 |
| 2008.08-2013.04 | 董事 | |
| 2013.05至今 | 不再任职 | |
| 刘永江 | 2008.04-2008.08 | 监事 |
| 2008.08-2009.01 | 董事 | |
| 2008.08-2016.04 | 副总经理 | |
| 2013.04至今 | 董事 | |
| 2016.04至今 | 总经理 |
（2）陈小江、马润林、刘永江在发行人发展中具体发挥的作用陈小江、马润林、刘永江系公司联合创始人，系发行人成立初期核心专利“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”的发明人，奠定了公司的技术基础，三人具体发挥作用如下：
1）陈小江于康乐有限成立初期为公司提供技术支持，后于2009年1月至2016年4月担任公司董事长，于2009年1月至2021年11月担任公司董事，参与公司重大事项决策；此外，陈小江于2016年4月至2021年11月担任公司首席科学家，提升公司研发能力、保证公司研发的先进性、可靠性、有效性；于2021年12月起担任公司科学顾问委员会主席及委员，就公司的研发战略方向、目标和策略、已立项重点项目的研发进展、新项目的立项、设计和研发、行业内的重大变化等提供咨询意见和建议，参与疫苗研究进展与研发方向讨论，为公司产品提供具有学术洞见性的、前瞻性的咨询建议；2）马润林于康乐有限成立初期负责资金筹措，包括引入外部投资人、进行投资路演宣讲、收集并整理公司融资信息、为公司战略发展筹措资金；并于2008年4月至2010年6月担任公司总经理，负责公司成立初期经营管理，于2008年4月至2010年6月担任公司研发总监，负责公司研发方向的敲定、组建研发技术团队、组织员工技术培训以及公司研发技术团队日常工作的管理，于2008年8月至2013年4月担任公司董事，参与公司重大经营活动的决策；
3）刘永江于康乐有限成立初期负责资金筹措及发行人成立初期核心专利“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”技术成果转化，并于2008年4月至
8-1-47
2008年8月担任公司监事，于2008年8月至2009年1月担任公司董事，于2013年4月至今担任公司董事，在公司整体决策中发挥了重要作用；后于2008年8月至2016年4月担任公司副总经理，于2016年4月至今担任公司总经理，多年来负责发行人经营管理，组织实施公司的有关决议和规定，确定公司的经营方针，管理其他高级管理人员，并统筹公司研发工作，负责三价、九价和十五价HPV疫苗研发、诺如病毒疫苗和手足口病疫苗等创新重组疫苗的研发工作。
（3）江林威华的主营主业
江林威华仅为持股平台，未实际经营业务。
（4）上述3人退出多年后重新通过受让出资方式持有江林威华股权的原因及合理性1）马润林、刘永江以增资的方式持有江林威华股权的原因及合理性马润林、刘永江以增资的方式持有江林威华股权的原因系天狼星集团对马润林、刘永江进行股权激励。具体情况如下：为进一步推动天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华和康乐卫士发展的整体战略；同时考虑到马润林对发行人设立及发展的贡献，刘永江对发行人设立及发展的贡献并为激励刘永江的工作积极性和创造性，天狼星集团对马润林、刘永江在江林威华进行股权激励。
2）陈小江以认购新增合伙份额的方式持有江林威华合伙份额的原因及合理性
陈小江以认购新增合伙份额的方式持有江林威华合伙份额的原因系其配合天狼星以及小江生物、江林威华和康乐卫士未来发展的整体战略，将其本人通过小江生物持有的部分康乐卫士股份平移至江林威华，并维持其（以2021年3月18日为基准）最终穿透持有康乐卫士的股份数量不变。具体情况如下：
①2021年3月18日，陶涛、天狼星集团、小江生物、陈小江、江林威华签署《协议》，约定如因小江生物、江林威华减持所持康乐卫士股票或小江生物股权结构调整等原因而导致陈小江所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量发生变动的，天狼星集团应通过调整陈小江持有小江生物股权比例或通过陈小江向江林威华增资等方式，确保陈小江所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量能够与其在协议签署日通过小江生物、江林威华所持有（穿透计算）的康乐卫士4,965,504
8-1-48
股股票数量保持一致。
②2021年4月16日，天狼星集团、周太峰与陈小江签署《补偿协议》，约定考虑到刘永江、马润林、姚绵嵩对江林威华增资45万元，且每一注册资本的增资价格为1元，为确保陈小江最终通过小江生物、江林威华所合计持有（穿透计算）的康乐卫士股份数量能够维持4,965,504股数量不变，陈小江后续有权向江林威华进行增资（每一注册资本的增资价格为1元）至其通过小江生物、江林威华所合计持有（穿透计算）的康乐卫士股份数量达到4,965,504股止。综上所述，马润林、刘永江增资江林威华、陈小江认购江林威华新增合伙份额均具有合理性。
（5）入股价格的具体确定方式，入股价格是否具有公允性
刘永江、马润林增资至江林威华系股权激励的实施，考虑到马润林、刘永江在公司发挥的作用及任职情况，增资价格确定为1元/股，低于公允价值，前述刘永江、马润林通过增资江林威华方式取得江林威华的激励股权事项构成康乐卫士的股份支付事项，康乐卫士已确认对刘永江、马润林股份支付费用。
陈小江认购江林威华新增合伙份额的目的系为确保其持有康乐卫士权益不变，认购价格确定为1元/合伙份额，与刘永江、马润林增资价格一致。
（6）入股资金属于自有资金
陈小江、马润林、刘永江实缴至江林威华的资金为自有资金。
3、说明发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因，陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人，相关安排是否涉及股份支付的情形，会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。
（1）发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因
该次通过同意相关人员对小江生物及江林威华增资给予其股权激励而未由公司对其定向发行给予股权激励的原因主要为该次股权激励系公司控股股东对上述人员的激励，具体分析如下：
8-1-49
为进一步推动天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华和康乐卫士发展的整体战略，同时，考虑该次对上述相关人员的股权激励包含对马润林、刘永江、姚绵嵩为发行人作出的贡献，以及对周太峰、姚绵嵩为天狼星集团其他关联方作出贡献而进行的激励。其中对相关人员在发行人作出的贡献进行激励系在康乐卫士层面计提股份支付，对相关人员在天狼星集团其他业务板块的激励系在小江生物层面计提股份支付。基于上述背景：一方面，发行人当时与认购公司2020年第一次股票发行的投资人签署的反稀释保护相关特殊权利条款仍有效（条款详情详见招股说明书“第四节 发行人基本情况”之“六、 股权激励等可能导致发行人股权结构变化的事项”之“（三）发行人控股股东、实际控制人与其他股东签署的特殊投资约定及其解除情况”），且发行人控股股东认为，对上述人员的股权激励不应导致发行人其他股东的持股比例被稀释，因此通过控股股东自身持股比例的受让实施；另一方面，马润林、周太峰等并未在发行人及发行人子公司任职，与2019年通过限制性股票激励发行人在册员工的方案存在较明显的差异。综上，上述股权激励于小江生物、江林威华层面实施并构成集团内股份支付，但未通过定向发行等方式于发行人层面实施。
（2）陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人，相关安排是否涉及股份支付的情形
根据财政部《企业会计准则第11号——股份支付》《企业会计准则讲解（2010）》及中国证监会《首发业务若干问题解答》，股份支付具有以下特征：“一是股份支付是企业与职工或其他方之间发生的交易：以股份为基础的支付可能发生在企业与股东之间、合并交易中的合并方与被合并方之间或者企业与其职工之间，其中，只有发生在企业与其职工或向企业提供服务的其他方之间的交易，才可能符合股份支付准则对股份支付的定义。二是股份支付是以获取职工或其他方服务为目的的交易：企业在股份支付交易中意在获取其职工或其他方提供的服务（费用）或取得这些服务的权利（资产）。企业获取这些服务或权利的目的是用于其正常生产经营，不是转手获利等。三是股份支付交易的对价或其定价与企业自身权益工具未来的价值密切相关。”
8-1-50
根据《首发业务若干问题解答（2020年6月修订）》问题26：“通常情况下，解决股份代持等规范措施导致股份变动，家族内部财产分割、继承、赠与等非交易行为导致股权变动，资产重组、业务并购、持股方式转换、向老股东同比例配售新股等导致股权变动等，在有充分证据支持相关股份获取与发行人获得其服务无关的情况下，一般无需作为股份支付处理。”
基于上述规定，并结合上述马润林、刘永江2021年增资江林威华的原因，马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人具有股份支付的特征，涉及股份支付的情形，且康乐卫士已确认对刘永江、马润林股份支付费用；考虑陈小江在天狼星集团、周太峰增资小江生物前，至其通过增资持有江林威华合伙份额后，合并计算持有康乐卫士的股份数量保持一致（详见本回复报告“问题1.发行人控制权稳定性”之“一、上述补偿金额的确定依据......”之“（一）上述补偿金额的确认依据”的相关分析），陈小江通过增资江林威华间接持有发行人股份不构成股份支付事项。
（3）会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。
如上述分析，前述江林威华接受相关人员增资不涉及对陈小江的股份支付，康乐卫士对马润林、刘永江的股份支付费用计提情况简要如下：
| 姓名 | 授予注册资本数 | 授予日股份支付公允价值 | 股份支付费用（万元） | 计算依据 |
| 马润林 | 83,783.78 | 263.14元/注册资本 | 2,204.72 | 授予日（2021年4月16日）江林威华的总资产主要为持有康乐卫士的股份，持股数量为1,110万股，此外，江林威华存在3,700万元的债务，根据市场法-可比公司乘数法计算出康乐卫士100%的股权价值，进而计算出授予日江林威华持有的康乐卫士股份的公允价值，最终计算出授予日江林威华每注册资本的公允价值 |
| 刘永江 | 316,216.22 | 263.14元/注册资本 | 8,321.04 |
关于上述人员通过增资江林威华的方式间接持股发行人相关安排涉及股份支付的详细情况分析及相关会计处理是否符合《企业会计准则》规定的论证详见本回复报告“问题13.管理费用大幅增长合理性”之“二、说明报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项......”之“（一）说明报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项、计算依据和计算过程”之“2、2021年股权激励”。
8-1-51
（二）说明周太峰增资小江生物未确认股份支付的依据是否充分，是否符合《企业会计准则》的相关规定根据财政部《企业会计准则第11号——股份支付》的规定，周太峰增资小江生物的原因系小江生物对周太峰担任小江生物董事长发挥管理职能的激励以及考虑多年来其对小江生物发展的贡献，且周太峰未曾在发行人处任职、未曾参与过发行人的发展经营。周太峰增资小江生物涉及小江生物的股份支付事项，不构成发行人的股份支付事项。综上，小江生物已对周太峰的股权激励计提了股份支付费用，该次对周太峰的股权激励不属于发行人对其的股权激励，本次股权激励的会计处理符合《企业会计准则第11号——股份支付》的相关规定。
（三）说明江林威华、小江生物的股东及合伙人是否均已实缴出资，如否，说明后续出资安排。
截至本回复报告出具日，江林威华的合伙人均已实缴出资。
截至本回复报告出具日，周太峰、天狼星集团于2021年3月分别向小江生物增资的1,760万元、15,240万元暂未实缴完成。根据周太峰、天狼星集团、小江生物、陈小江于2021年3月18日签署的《增资协议》的约定，上述实缴出资义务期限尚未届满，周太峰、天狼星集团应于2039年10月20日前分别向小江生物实缴出资1,760万元、15,240万元。
（四）报告期内是否存在其他非按公允价值进行股份交易的情况，如是，请说明交易方的情况，交易价格确定依据，是否构成股份支付；如构成股份支付，请说明公允价值确定的具体过程及相关会计处理
1、除二级市场交易外，发行人报告期内股份变动情况
发行人报告期内共有三次市场化股票定向发行，分别为：（1）2019年第一次股票发行，亦庄生物以9.22元/股价格认购发行人550万股股票；（2）2020年第一次股票发行，滇中集团、远望基金等22名投资者以19.7元/股价格认购发行人3,300万股股票；（3）2021年第一次股票定向发行，济麟鑫盛、云锋基金、前海建成等17名投资者以41.28元/股价格认购发行人2,460万股股票。上述三次定向发行股票均以市场公允价格进行，不存在其他职工、客户、供应商及其他服
8-1-52
务提供方等需适用股份支付情形的股东，不构成股份支付。
关于发行人报告期内涉及股份支付的限制性股票激励计划的具体情况详见本回复报告之“问题2.股权激励信息披露不充分”之“一、股权激励计划及股份支付情况......”之“（二）说明限制性股票激励计划......”之“4、限制性股票公允价值的确认方法”之“（1）限制性股票公允价值的确认方法”。
2、天狼星集团报告期内股权变动情况
天狼星集团报告期内股权变动情况、交易方的情况、交易价格确定依据详见本回复报告之“问题17.其他信息披露问题”之“三、代持事项解决情况......”之“（二）说明发行人董监高变化情况以及变化前后的履职情况......”之“3、实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形”。
天狼星集团报告期内新增股东吴赵峰、杨世茁并非发行人员工，与发行人不存在关联关系，未为发行人提供服务，不涉及发行人的股份支付事项。
3、小江生物报告期内股权变动情况
小江生物报告期内股权变动情况、交易方的情况、交易价格确定依据详见本回复报告之“问题1.发行人控制权稳定性”之“一、上述补偿金额的确定依据，结合天狼星目前的资产情况分析说明......”之“（一）上述补偿金额的确认依据”。
4、江林威华报告期内股权/合伙份额变动情况
江林威华报告期内股权/合伙份额变动情况、交易方的情况、交易价格确定依据详见本回复报告之“问题1.发行人控制权稳定性”之“一、上述补偿金额的确定依据，结合天狼星目前的资产情况分析说明......”之“（一）上述补偿金额的确认依据”。
除上述出资情况外，发行人、发行人控股股东及其一致行动人不存在其他出资变动情况或构成股份支付的事项。
综上，报告期内不存在涉及其他非按公允价值进行康乐卫士层面股份交易的情况。
8-1-53
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
1、保荐机构、发行人律师履行了以下核查程序：
（1）查阅并复核了发行人2015、2016年股票期权激励计划的相关董事会、股东大会决议文件、股票期权激励计划授予方案、股票期权授予书、股票期权终止协议等；
（2）查阅并复核了发行人2019年限制性股票激励计划的相关董事会、股东大会决议文件、限制性股票激励计划、激励对象签署的限制性股票认购协议等；
（3）获取了发行人2019年限制性股票激励计划的激励对象签署的限制性股票认购协议、激励对象填写的股东调查表，确认其对受激励股份数量等约定是否存在异议、是否与发行人间存在对赌协议等特殊安排；
（4）获取了小江生物与马润林、刘永江、姚绵嵩分别签署的《激励协议书》，
天狼星集团、陈小江与周太峰签署的《激励协议书》，小江生物、江林威华与刘永江、马润林、姚绵嵩签署的《关于北京江林威华生物技术有限公司之增资协议》，小江生物、江林威华与陈小江、刘永江、马润林、姚绵嵩签署的《合伙企业份额认购协议》，天狼星集团与周太峰、陈小江签署的《补偿协议》、陶涛、天狼星集团、陈小江、江林威华签署的《协议》，小江生物、江林威华、马润林、刘永江、姚绵嵩签署的《增资协议》，周太峰、天狼星集团、小江生物、陈小江签署的《增资协议》等，对各协议条款进行复核；
（5）获取了亚泰兴华（北京）资产评估有限公司出具的关于公司授予员工的2015及2016年股票期权、2019年限制性股票价值的《资产评估报告》（京亚泰兴华评报字[2021]第YT032号），关于2021年对相关人员股权激励涉及的小江生物股东全部权益价值的《资产评估报告》（京亚泰兴华评报字[2021]第YT019号、京亚泰兴华评报字[2021]第YT020号），判断发行人股份支付的类型，确定股份支付的授予日，复核权益工具公允价值的确定方法；获取了发行人报告期内的员工花名册，工资明细表，重新计算股份支付金额；
（6）复核股份支付的相关会计处理是否符合《企业会计准则第11号—股份支付》相关规定；
8-1-54
（7）查阅了发行人、江林威华、江林威华的工商登记资料；取得并查阅了陈小江、马润林、刘永江就代持事项出具的确认函；取得了陈小江、马润林、刘永江、天狼星控股、小江生物、江林威华出具的确认函，确认陈小江、马润林、刘永江自2011年1月代持还原后，不存在新的代持关系；
（8）取得了发行人、陈小江、马润林、刘永江关于三人发挥作用及任职情况的确认函；查阅了发行人的工商档案及相关的董事会决议、股东会决议；与陈小江、马润林、刘永江签订的劳动合同、劳务合同、顾问协议，对陈小江、马润林、刘永江在发行人处的任职情况进行复核；查阅了周太峰提供的社保缴纳证明；
（9）取得江林威华提供的《北京江林威华生物技术合伙企业（有限合伙）持有发行人股份情况说明》、小江生物提供的《小江生物技术有限公司减持明细说明》，了解江林威华和小江生物的持有发行人股权的情况；了解马润林、刘永江以增资的方式入股江林威华的原因；取得了发行人关于陈小江、马润林、刘永江任职情况的说明；取得了江林威华关于不实际经营业务的确认函。
（10）取得了发行人及天狼星集团出具的就通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行原因的确认函；取得并查阅发行人及小江生物的审计报告；
（11）取得并查阅江林威华合伙人实缴出资凭证，江林威华和小江生物的验资报告；取得陈小江、马润林、刘永江出具关于实缴出资的确认函；取得并查阅了周太峰、天狼星集团、小江生物、陈小江出具的关于小江生物实缴时间的确认函。
（12）查阅了发行人定向增发相关的《股票认购协议》及公告，对定向增发情况进行复核
2、申报会计师履行了以下核查程序：
（1）查阅并复核了发行人2015、2016年股票期权激励计划的相关董事会、股东大会决议文件、股票期权激励计划授予方案、股票期权授予书、股票期权终止协议等；
（2）查阅并复核了发行人2019年限制性股票激励计划的相关董事会、股东大会决议文件、限制性股票激励计划、激励对象签署的限制性股票认购协议等；
8-1-55
（3）获取了小江生物与马润林、刘永江、姚绵嵩分别签署的《激励协议书》，
天狼星集团、陈小江与周太峰签署的《激励协议书》，小江生物、江林威华与刘永江、马润林、姚绵嵩签署的《关于北京江林威华生物技术有限公司之增资协议》，小江生物、江林威华与陈小江、刘永江、马润林、姚绵嵩签署的《合伙企业份额认购协议》，天狼星集团与周太峰、陈小江签署的《补偿协议》、陶涛、天狼星集团、陈小江、江林威华签署的《协议》，小江生物、江林威华、马润林、刘永江、姚绵嵩签署的《增资协议》，周太峰、天狼星集团、小江生物、陈小江签署的《增资协议》等，对各协议条款进行复核；
（4）获取了亚泰兴华（北京）资产评估有限公司出具的关于公司授予员工的2015及2016年股票期权、2019年限制性股票价值的《资产评估报告》（京亚泰兴华评报字[2021]第YT032号），关于2021年对相关人员股权激励涉及的小江生物股东全部权益价值的《资产评估报告》（京亚泰兴华评报字[2021]第YT019号、京亚泰兴华评报字[2021]第YT020号），判断发行人股份支付的类型，确定股份支付的授予日，复核权益工具公允价值的确定方法；获取了发行人报告期内的员工花名册，工资明细表，重新计算股份支付金额；
（5）复核股份支付的相关会计处理是否符合《企业会计准则第11号—股份支付》相关规定。
（二）核查结论
1、经核查，保荐机构、发行人律师认为：
（1）发行人终止2015、2016年股票期权激励计划的原因为上述激励计划未实际对激励对象达到激励效果，上述股票期权激励计划终止前、后股份支付会计处理合理谨慎，符合《企业会计准则》的相关规定。
（2）发行人2019年限制性股票激励计划的背景系为建立公司长效激励机制、有效地将股东利益、公司利益和员工利益结合在一起，使各方共同倾注公司的长远发展，各限制性股票激励对象对其持股数额已书面签署确认文件，激励对象与发行人之间不存在对赌协议等特殊利益安排；发行人2019年限制性股票激励计划的公允价值确认方法合理、谨慎，相应计提的股份支付费用在各期间成本、费用中的归集系依据人员岗位性质及工时分摊而确定，归集依据充分，符合《企业
8-1-56
会计准则》的相关规定。
（3）陈小江、马润林、刘永江自2011年1月完成代持还原起，不存在新的代持关系。刘永江、马润林增资至江林威华系股权激励的实施，考虑到马润林、刘永江在公司发挥的作用及任职情况，增资价格确定为1元/股，增资价格具有合理性，但低于公允价值，前述刘永江、马润林通过增资江林威华方式取得江林威华的激励股权事项构成康乐卫士的股份支付事项，康乐卫士已确认对刘永江、马润林股份支付费用；陈小江认购江林威华新增合伙份额系为确保其持有康乐卫士权益不变，因此认购价格确定为1元/合伙份额，具有公允性；马润林、刘永江增资江林威华、陈小江认购江林威华新增合伙份额均具有合理性。陈小江、马润林、刘永江实缴至江林威华的资金为自有资金。发行人通过小江生物及江林威华进行股权激励而未进行定向发行的原因系因发行人控股股东认为，对上述人员的股权激励不应导致发行人现有股东的持股比例被稀释，因此通过控股股东及一致行动人自身持股比例的受让实施；且马润林、周太峰等并未在发行人层面任职，与2019年通过限制性股票激励发行人在册员工的方案存在较明显的差异。陈小江、马润林、刘永江通过持股江林威华的方式重新间接持股发行人构成股权激励，发行人已计提股权激励对应的股份支付费用，相关会计处理符合《企业会计准则》的规定。
（4）周太峰增资小江生物构成小江生物对其的股权激励，系对周太峰在小江生物作为董事长、对小江生物发展的贡献而进行的激励，已在小江生物层面计提股份支付。
（5）江林威华的合伙人均已实缴出资；小江生物设立时的注册资本已完成实缴，2021年3月的增资尚未完成实缴，剩余未实缴部分于2039年10月20日前完成实缴。
（6）除招股说明书及发行人本题回复已披露或说明的股份交易情况外，报告期内发行人不存在涉及其他非按公允价值进行康乐卫士层面股份交易的情况。
2、经核查，申报会计师认为：
基于申报会计师为发行人2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月的财务报表整体发表审计意见执行的审计工作及上述程序，申报会计师认为上
8-1-57
述发行人回复说明中关于股份支付交易的会计处理在重大方面与我们在执行2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月财务报表审计过程中了解的信息一致。
8-1-58
二、业务与技术
问题3. HPV疫苗市场空间及竞品情况
（1）HPV疫苗市场空间测算。根据招股说明书，①根据Frost&Sullivan的数据，2016-2020年，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，年均复合增长率为16.90%。全球HPV疫苗市场规模预计将于2025年和2031年分别达到105.2亿美元和168.2亿美元，2020-2025年与2025-2031年年均复合增长率分别为20.04%和8.14%。②2017-2020年，中国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率达143.43%，随着中国在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期临床且产能释放，适应症拓展至男性群体，及目标人群接种意识不断提升，中国HPV疫苗市场规模将不断扩大，预计于2031年达625.4亿元。
③发行人在招股说明书中披露了2020年全球前十大疫苗的销售数据。请发行人：
①招股说明书引用了较多Frost&Sullivan的行业数据，请发行人说明引用的Frost&Sullivan数据是否属于发行人定制的数据，是否具有权威性、独立性和准确性。②说明中国HPV疫苗市场规模测算所引用的主要参数，相关假设是否谨慎合理，相关参数、数据来源是否权威，关于未来增长预测依据是否客观。③说明发行人对小年龄组采用桥接临床试验方式对试验结果和产品上市的影响，是否存在药品上市初期不适用于部分年龄段，以及部分年龄段接种剂次存在差异的情况，未来HPV疫苗是否存在接种年龄段逐步降低导致接种剂次下降的可能，并结合上述情况，说明发行人产品市场规模与相关研究报告中的市场规模是否一致。④结合中国人口构成、新生儿人口数据变化情况分析说明对HPV疫苗行业的影响，并结合实际情况进行相关风险披露。⑤发行人研发产品主要面向国内市场，请发行人补充披露目前中国前十大疫苗销售数据。
（2）主要竞品情况。根据招股说明书，从HPV疫苗供应来看，目前仅有默沙东、GSK及万泰生物的HPV疫苗在中国市场销售，总体供应量较低。我国已有多款国产HPV疫苗进入临床研究阶段。未来5年内，预计将有数款HPV疫苗完成临床试验并申请上市销售。招股说明书已列示2020年中国HPV疫苗批签发概况及中国境内处于临床研究阶段（含提交IND申请）的HPV疫苗概况。请发行人：①分析说明发行人在研HPV疫苗产品与市售、主要在研HPV竞品在技术路线、保护率、抗体GMT等关键性能指标、不良事件发生率及严重程度、
8-1-59
预计售价等方面的优劣势，说明采用大肠杆菌表达系统下对病毒对细胞内毒素纯化过程的技术工艺是否成熟安全，是否会对产品竞争力产生不利影响。②请发行人结合其他厂商竞品的上市时间、产能储备等，分析说明未来是否存在多款竞品集中上市的情况，发行人产品上市时间是否滞后于同类竞品，是否存在市场竞争激烈、销售受限的风险，请说明应对措施并作针对性的风险提示。请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、HPV疫苗市场空间测算。①招股说明书引用了较多Frost & Sullivan的行业数据，请发行人说明引用的Frost & Sullivan数据是否属于发行人定制的数据，是否具有权威性、独立性和准确性。②说明中国HPV疫苗市场规模测算所引用的主要参数，相关假设是否谨慎合理，相关参数、数据来源是否权威，关于未来增长预测依据是否客观。③说明发行人对小年龄组采用桥接临床试验方式对试验结果和产品上市的影响，是否存在药品上市初期不适用于部分年龄段，以及部分年龄段接种剂次存在差异的情况，未来HPV疫苗是否存在接种年龄段逐步降低导致接种剂次下降的可能，并结合上述情况，说明发行人产品市场规模与相关研究报告中的市场规模是否一致。④结合中国人口构成、新生儿人口数据变化情况分析说明对HPV疫苗行业的影响，并结合实际情况进行相关风险披露。⑤发行人研发产品主要面向国内市场，请发行人补充披露目前中国前十大疫苗销售数据。
（一）招股说明书引用了较多Frost&Sullivan的行业数据，请发行人说明引用的Frost&Sullivan数据是否属于发行人定制的数据，是否具有权威性、独立性和准确性。
发行人已在招股说明书中标明了所引用第三方数据的来源，其所引用的行业数据主要来自弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）。弗若斯特沙利文成立于1961年，总部位于美国纽约，是一家独立的国际咨询公司，在全球设立45个办公室，为多家全球500强公司、新兴企业和投资机构提供了市场投融资及战略与管理咨询服务。弗若斯特沙利文也在中国提供了相当多的行业咨询和数据服务，其研究能力和数据权威性、准确性获得了市场的广泛认可。
8-1-60
发行人所引用的临床试验信息和批签发等数据由弗若斯特沙利文基于中检院、药物临床试验登记与信息公示平台、ClinicalTrials.gov等权威公开信息公示平台整理得出，其具有权威性、准确性和独立性。
发行人所引用的市场规模等数据来自于弗若斯特沙利文，该等数据主要基于弗若斯特沙利文独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，具有权威性和准确性。弗若斯特沙利文数据为发行人从公开渠道向其购买的研究报告中的数据，而且部分行业数据和分析内容已在其官方网站公开披露，完整版报告可以通过公开渠道付费购买，并非定制数据，亦具有独立性。
综上所述，发行人引用的Frost & Sullivan数据不属于定制数据，具有权威性、独立性和准确性。
（二）说明中国HPV疫苗市场规模测算所引用的主要参数，相关假设是否谨慎合理，相关参数、数据来源是否权威，关于未来增长预测依据是否客观。
发行人在招股说明书中就中国HPV疫苗市场规模预测情况如下：
“
2017-2020年，中国HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年均复合增长率达143.43%，主要缘于此前被抑制的HPV疫苗需求得以快速释放和产品供应迅速增长。随着中国在研HPV疫苗成功完成Ⅲ期临床且产能释放，适应症拓展至男性群体，及目标人群接种意识不断提升，中国HPV疫苗市场规模将不断扩大，预计于2031年达625.4亿元。2016-2031年，中国HPV疫苗市场规模估测如下图所示：
8-1-61
数据来源: Frost & Sullivan
”HPV疫苗市场规模主要由接种人数、接种率和价格等参数相乘计算得出，测算的参数具体情况如下：
1、HPV疫苗接种人数
在测算适宜接种HPV疫苗的9-45岁女性及男性人群时，发行人根据统计局数据了解现有人口基数，并考虑新生人口情况、各年龄段人口分布、不同性别的人口分布、自然死亡率等多种因素进行了预测。具体预计情况如下：
单位：亿人
| 接种人群 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 9-45岁 女性 | 3.16 | 3.14 | 3.10 | 3.07 | 3.09 | 3.03 | 2.99 | 2.95 | 2.90 | 2.90 | 2.79 |
| 9-45岁 男性 | 3.44 | 3.42 | 3.40 | 3.37 | 3.41 | 3.35 | 3.32 | 3.28 | 3.24 | 3.24 | 3.13 |
| 合计 | 6.60 | 6.56 | 6.50 | 6.44 | 6.50 | 6.38 | 6.31 | 6.23 | 6.14 | 6.14 | 5.92 |
中国2021-2031年9-45岁人口数量测算方式具体如下：
（1）历史人口总数
根据统计局发布的人口统计年鉴、各年龄段人口抽样分布数据等资料，2012-2020年我国各年龄段人口分布情况如下：
8-1-62
单位：亿人
| 年份 /各年龄段人口 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | 2020 |
| 0-4岁人口数 | 0.77 | 0.78 | 0.78 | 0.81 | 0.82 | 0.84 | 0.83 | 0.81 | 0.78 |
| 5-9岁人口数 | 0.74 | 0.76 | 0.77 | 0.76 | 0.77 | 0.77 | 0.78 | 0.78 | 0.90 |
| 10-14岁人口数 | 0.72 | 0.70 | 0.71 | 0.72 | 0.73 | 0.74 | 0.76 | 0.77 | 0.85 |
| 15-19岁人口数 | 0.89 | 0.84 | 0.79 | 0.76 | 0.74 | 0.72 | 0.72 | 0.72 | 0.73 |
| 20-24岁人口数 | 1.23 | 1.19 | 1.11 | 1.01 | 0.95 | 0.90 | 0.84 | 0.79 | 0.75 |
| 25-29岁人口数 | 1.09 | 1.14 | 1.21 | 1.29 | 1.28 | 1.23 | 1.14 | 1.06 | 0.92 |
| 30-34岁人口数 | 1.01 | 1.01 | 1.01 | 1.02 | 1.05 | 1.09 | 1.14 | 1.21 | 1.24 |
| 35-39岁人口数 | 1.08 | 1.03 | 1.00 | 0.98 | 0.97 | 1.01 | 1.01 | 1.00 | 0.99 |
| 40-44岁人口数 | 1.30 | 1.27 | 1.25 | 1.18 | 1.14 | 1.07 | 1.03 | 1.00 | 0.93 |
| 45-49岁人口数 | 1.20 | 1.20 | 1.22 | 1.25 | 1.26 | 1.29 | 1.26 | 1.24 | 1.14 |
| 50-54岁人口数 | 0.75 | 0.85 | 0.95 | 1.05 | 1.17 | 1.18 | 1.19 | 1.20 | 1.21 |
| 55-59岁人口数 | 0.86 | 0.87 | 0.81 | 0.78 | 0.72 | 0.73 | 0.86 | 0.96 | 1.01 |
| 60-64岁人口数 | 0.67 | 0.71 | 0.75 | 0.79 | 0.81 | 0.83 | 0.84 | 0.78 | 0.73 |
| 65-69岁人口数 | 0.45 | 0.48 | 0.51 | 0.55 | 0.58 | 0.63 | 0.67 | 0.71 | 0.74 |
| 70-74岁人口数 | 0.34 | 0.34 | 0.36 | 0.37 | 0.38 | 0.40 | 0.43 | 0.46 | 0.50 |
| 75-79岁人口数 | 0.26 | 0.26 | 0.26 | 0.27 | 0.27 | 0.28 | 0.28 | 0.29 | 0.31 |
| 80-84岁人口数 | 0.15 | 0.16 | 0.16 | 0.16 | 0.17 | 0.18 | 0.18 | 0.19 | 0.21 |
| 85-89岁人口数 | 0.06 | 0.06 | 0.07 | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 0.09 | 0.09 | 0.11 |
| 90-94岁人口数 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.03 | 0.03 | 0.04 |
| 95岁以上人口数 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 合计 | 13.59 | 13.67 | 13.74 | 13.84 | 13.92 | 14.00 | 14.09 | 14.10 | 14.10 |
（2）人口变化情况
0-4岁人口数量根据历史年份新生儿数量加之当年新生儿数量得出，当年新生儿数量根据20-54岁可生育人口数量推算得出。参考最近几年我国出生人口情况，自2018年以来，我国出生人口出现下滑趋势，再加之自然死亡率等因素，因此公司在测算模型中对未来人口预测均呈下降趋势；0-4岁以上人口转化情况根据历史年度特定年龄段人口数量确定预测年份特定年龄段人口数量，以2021年10-14岁人口数量为例，其与2016年5-9岁人口数量基本一致。具体情况如下：
8-1-63
单位：亿人
| 年份 /各年龄段人口 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 0-4岁人口数 | 0.69 | 0.63 | 0.60 | 0.59 | 0.60 | 0.64 | 0.66 | 0.67 | 0.68 | 0.68 | 0.69 |
| 5-9岁人口数 | 0.82 | 0.84 | 0.83 | 0.81 | 0.78 | 0.69 | 0.63 | 0.60 | 0.59 | 0.60 | 0.64 |
| 10-14岁人口数 | 0.77 | 0.77 | 0.78 | 0.78 | 0.90 | 0.82 | 0.84 | 0.83 | 0.81 | 0.78 | 0.69 |
| 15-19岁人口数 | 0.73 | 0.74 | 0.76 | 0.77 | 0.85 | 0.77 | 0.77 | 0.78 | 0.78 | 0.90 | 0.82 |
| 20-24岁人口数 | 0.74 | 0.72 | 0.71 | 0.72 | 0.73 | 0.72 | 0.74 | 0.76 | 0.77 | 0.85 | 0.77 |
| 25-29岁人口数 | 0.91 | 0.86 | 0.80 | 0.76 | 0.72 | 0.71 | 0.69 | 0.68 | 0.69 | 0.69 | 0.69 |
| 30-34岁人口数 | 1.27 | 1.22 | 1.13 | 1.05 | 0.91 | 0.90 | 0.85 | 0.79 | 0.75 | 0.71 | 0.70 |
| 35-39岁人口数 | 1.04 | 1.08 | 1.13 | 1.20 | 1.23 | 1.26 | 1.21 | 1.12 | 1.04 | 0.90 | 0.89 |
| 40-44岁人口数 | 0.95 | 0.99 | 0.99 | 0.99 | 0.97 | 1.03 | 1.06 | 1.11 | 1.18 | 1.21 | 1.24 |
| 45-49岁人口数 | 1.12 | 1.06 | 1.01 | 0.98 | 0.92 | 0.94 | 0.98 | 0.97 | 0.97 | 0.96 | 1.01 |
| 50-54岁人口数 | 1.24 | 1.27 | 1.24 | 1.22 | 1.12 | 1.10 | 1.04 | 0.99 | 0.96 | 0.90 | 0.92 |
| 55-59岁人口数 | 1.16 | 1.17 | 1.17 | 1.19 | 1.20 | 1.22 | 1.25 | 1.22 | 1.20 | 1.11 | 1.09 |
| 60-64岁人口数 | 0.69 | 0.70 | 0.82 | 0.92 | 0.97 | 1.12 | 1.12 | 1.13 | 1.14 | 1.15 | 1.17 |
| 65-69岁人口数 | 0.77 | 0.79 | 0.79 | 0.74 | 0.69 | 0.65 | 0.66 | 0.78 | 0.87 | 0.92 | 1.05 |
| 70-74岁人口数 | 0.53 | 0.57 | 0.61 | 0.64 | 0.67 | 0.70 | 0.71 | 0.71 | 0.67 | 0.63 | 0.59 |
| 75-79岁人口数 | 0.33 | 0.34 | 0.37 | 0.39 | 0.42 | 0.45 | 0.49 | 0.52 | 0.55 | 0.57 | 0.60 |
| 80-84岁人口数 | 0.21 | 0.22 | 0.22 | 0.23 | 0.25 | 0.26 | 0.27 | 0.29 | 0.31 | 0.34 | 0.36 |
| 85-89岁人口数 | 0.11 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.14 | 0.14 | 0.14 | 0.14 | 0.15 | 0.16 | 0.16 |
| 90-94岁人口数 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.06 | 0.06 |
| 95岁以上人口数 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
| 合计 | 14.13 | 14.14 | 14.13 | 14.15 | 14.13 | 14.18 | 14.17 | 14.15 | 14.18 | 14.14 | 14.16 |
（3）性别分布情况
2012-2020年男女人口比例情况具体如下：
| 年份/性别 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | 2020 |
| 女性 | 48.8% | 48.8% | 48.8% | 48.8% | 48.8% | 48.8% | 48.9% | 48.9% | 48.8% |
| 男性 | 51.2% | 51.2% | 51.2% | 51.2% | 51.2% | 51.2% | 51.1% | 51.1% | 51.2% |
根据历史占比数据和人口数量进一步推算2021-2031年男女占比情况，具体情况如下：
| 年份/性别 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 女性 | 48.9% | 49.0% | 49.0% | 49.1% | 49.0% | 49.1% | 49.2% | 49.2% | 49.3% | 49.2% | 49.3% |
8-1-64
| 年份/性别 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 男性 | 51.1% | 51.0% | 51.0% | 50.9% | 51.0% | 50.9% | 50.8% | 50.8% | 50.7% | 50.8% | 50.7% |
综合上述人口数量、性别分布等因素，可推算出适宜接种HPV疫苗的9-45岁女性及男性人群数量，该等历史数据依据人口统计年鉴或抽样数据等，该等数据均为权威信息平台的公开数据，具有权威性和客观性。公司的测算和假设均基于合理预期，较为谨慎。
2、HPV疫苗接种率
由于我国HPV疫苗开始接种时间较晚，自2017年起才开始大规模接种，同时受限于HPV疫苗供应量，我国HPV疫苗长期处于供不应求的局面，导致我国HPV疫苗女性接种率远低于发达国家。而且目前我国还未有可用于男性适应症的HPV疫苗获批，因此男性HPV疫苗接种需求仍亟待满足，我国2017-2020年HPV疫苗接种率情况如下：
| 年份 | 2017年 | 2018年 | 2019年 | 2020年 |
| 9-45岁女性 | 0.15% | 0.87% | 1.89% | 3.61% |
| 9-45岁男性 | 0.00% | 0.00% | 0.00% | 0.00% |
基于我国HPV疫苗的迫切需求，国产HPV疫苗供应量持续增加，WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》及国内政策支持等因素，公司预计我国HPV疫苗接种率将在2021-2031年逐步提高，具体情况如下：
| 年份/性别 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 9-14岁女性 | 2.00% | 10.00% | 17.10% | 25.00% | 27.80% | 37.00% | 44.00% | 51.00% | 60.00% | 68.00% | 80.00% |
| 9-45岁女性 | 5.96% | 9.30% | 12.96% | 16.96% | 20.66% | 25.25% | 30.04% | 35.59% | 41.75% | 48.10% | 56.98% |
| 9-45岁男性 | 0.00% | 0.00% | 0.00% | 0.00% | 0.23% | 0.69% | 1.47% | 2.65% | 4.22% | 6.08% | 8.53% |
9-14岁以下女性预计接种率增长速度较快主要系考虑行业政策影响，WHO发布的《加速消除宫颈癌全球战略》中提出2030年前要实现三大目标，其中之一为90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。为促成WHO消除宫颈癌的全球战略目标，中国政府鼓励符合条件的省份将HPV疫苗纳入公共接种范围。目前我国已有厦门、鄂尔多斯和济南等多个城市启动免费接种HPV疫苗试点项目。2021年10月到12月，济南、广东、成都、江苏等省市相继发布15岁以下女性
8-1-65
接种HPV疫苗的支持方案，体现出政府充分推动和落实WHO全球HPV接种计划和全球宫颈癌消除战略的决心。受益于WHO《加速消除宫颈癌全球战略》及国内政策的支持，预计中国9-14岁女性的HPV疫苗接种率将大幅提升，推动市场快速扩容。
成年女性接种率测算参考了美国等发达国家多年的接种经验，成年女性的接种率一般可达到青少年女性接种率的70%至80%。预计中国HPV疫苗接种率增速较快，主要原因包括1）中国本土HPV疫苗陆续上市，疫苗支付性增强；2）本土HPV疫苗厂商的产能逐步释放，疫苗可及性提高；3）中国政府积极推动WHO全球疫苗接种计划的落实；4）全国各地对HPV疫苗接种的积极宣传；5）部分女性接种HPV疫苗获得地方财政支持等。
参考美国等发达国家的接种经验，青少年男性HPV疫苗接种率已接近青少年女性，成年男性的接种率一般可达到青少年男性接种率的30%至40%。但考虑到中国目前尚无适用于男性人群接种的HPV疫苗获批，目前处于临床研究阶段的用于男性适应症的HPV疫苗为默沙东及康乐卫士的九价HPV疫苗，而且男性HPV疫苗市场尚需普及等因素，公司保守预计2031年中国男性HPV疫苗累计接种率约为8.53%。随着男性适应症HPV疫苗上市销售和HPV疫苗整体供给量提升等，男性HPV疫苗接种需求和接种率将有所提高。
综上所述，公司预测未来HPV疫苗接种率提高具有合理性、谨慎性。
3、HPV疫苗价格
公司HPV疫苗产品未来销售定价预计如下：
单位：元/剂次
| 产品 | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 三价HPV疫苗 | 429.0 | 429.0 | 389.0 | 389.0 | 359.0 | 359.0 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | - | - | 948.0 | 948.0 | 948.0 | 848.0 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | - | - | 948.0 | 948.0 | 948.0 | 848.0 |
公司三价HPV疫苗定价考虑为低于四价HPV疫苗的798元/剂，高于国产二价HPV疫苗的329元/剂，拟定价为429元/剂。公司九价HPV疫苗定价考虑为低于默沙东九价1,298元/剂的定价，拟定价948元/剂，对进口九价HPV疫苗进行替代。
8-1-66
考虑到未来国内免疫规划疫苗价格调整、市场竞争加剧等多种因素，公司HPV疫苗产品预留了一定的价格下降空间。预计三价HPV疫苗上市后5年内销售价格可能降至359元/剂，九价HPV疫苗销售价格可能降至848元/剂。因此公司产品定价具有合理性、谨慎性。
在预测产品市场价格时亦需考虑其他竞品价格，具体预计情况如下：
| 产品 | 价格区间 |
| 九价HPV疫苗（进口） | 1,298元/剂 |
| 九价HPV疫苗（国产） | 900-1,000元/剂 |
| 四价HPV疫苗（进口） | 798元/剂 |
| 四价HPV疫苗（国产） | 500-600元/剂 |
| 二价HPV疫苗（进口） | 598元/剂 |
| 二价HPV疫苗（国产） | 250-350元/剂 |
数据来源：Frost & Sullivan
国产九价HPV疫苗的预计价格与公司九价HPV疫苗的价格接近，低于进口九价HPV疫苗；国产四价HPV疫苗的预计价格高于公司的三价HPV疫苗且低于进口四价HPV疫苗；国产二价HPV疫苗的预计价格低于进口二价HPV疫苗和公司的三价HPV疫苗，且与目前市场在售的国产二价HPV疫苗售价接近，整体预测较为谨慎，具有合理性。
综上所述，公司在测算中国HPV疫苗市场规模时所引用的主要参数为接种人口、接种率及产品价格。相关参数所使用的假设较为谨慎、合理，引用的基础数据来源为统计局数据、公开批签发量、竞品公开的市场价格等，具有权威性和公开性，其未来增长预测较为客观。
（三）说明发行人对小年龄组采用桥接临床试验方式对试验结果和产品上市的影响，是否存在药品上市初期不适用于部分年龄段，以及部分年龄段接种剂次存在差异的情况，未来HPV疫苗是否存在接种年龄段逐步降低导致接种剂次下降的可能，并结合上述情况，说明发行人产品市场规模与相关研究报告中的市场规模是否一致。
1、小年龄组采用桥接临床试验方式对试验结果和产品上市的影响
免疫桥接临床试验是指在已证实疫苗保护效力和未证实疫苗保护效力的受
8-1-67
试者中进行的旨在证明两个受试者群体中疫苗免疫原性相当的临床研究；或因生产地点转移，为证实新生产场地所生产的疫苗样品与原生产场地所生产且已在临床试验中展示良好安全性和有效性的疫苗样品免疫原性相当而实施的临床研究。考虑到HPV感染和相关疾病进程的特点，以及为了遵循药物临床试验研究的科学性和伦理的合理性，以宫颈上皮内瘤病变2级（CIN2+）及以上为终点的预防性HPV疫苗有效性临床试验需在性行为活跃的女性中开展。因此，默沙东和GSK分别在16-26岁和15-25岁女性中测试其HPV疫苗针对病理学终点的有效性，然后通过免疫桥接试验外推其HPV疫苗在9-15岁和9-14岁青少年女性中的有效性，上海博唯和瑞科生物等企业的在研HPV疫苗产品亦采用相似的开发策略。因此，参考行业通用的HPV疫苗产品开发策略及WHO关于重组HPV疫苗开发的推荐文件《Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacyof Recombinant Human Papillomavirus Virus-like Particle Vaccines》，公司亦采用了先在性活跃成年女性中测试公司HPV疫苗预防HPV感染和相关疾病的有效性，然后通过免疫桥接试验外推公司HPV疫苗在青少年女性中的有效性的开发策略。
公司HPV疫苗相关临床试验方案均已获得国家药监局批准，并符合法律法规要求和行业惯例，因此不会对公司产品注册上市和商业化造成不利影响。
2、药品上市初期适用年龄段的情况
公司三价HPV疫苗和九价HPV疫苗的Ⅲ期有效性临床试验和小年龄组免疫桥接临床试验正在同步开展。由于小年龄组免疫桥接试验的临床终点为免疫原性，无需进行病例监测和收集，因此试验周期较短，其预计完成时间早于成年人群有效性试验的预计完成时间。具体预计时间如下：
| 临床试验 | 小年龄组免疫桥接试验预计完成时间 | 预计提交BLA申请 的时间 |
| 三价HPV疫苗 | 2022-2023年 | 2025年 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | 2023-2024年 | 2026年 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | 2023-2024年 | 2027年 |
因此公司提交三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）BLA申请时，将会覆盖所有年龄段目标人群，即9-45岁女性，不存在疫苗上市初期不适用于部分年龄段的情形。
8-1-68
3、不同年龄段接种剂次情况
（1）目前不同年龄组人群HPV疫苗接种剂次差异情况
目前中国市场已上市的HPV疫苗接种剂次如下：
| 产品 | 接种剂次 |
| 默沙东九价HPV疫苗 | 16-26岁均为3剂次 |
| 默沙东四价HPV疫苗 | 9-45岁均为3剂次 |
| 葛兰素史克（GSK）二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 15-45岁为3剂次 |
| 万泰生物二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 15-45岁为3剂次 |
| 上海泽润二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 15-30岁为3剂次 |
（2）未来HPV疫苗存在接种年龄段逐步降低导致接种剂次下降的可能从目前已上市HPV疫苗接种剂次可以看出，默沙东的四价和九价HPV疫苗在目标人群所有年龄组的接种剂次均为3剂次。GSK的二价HPV疫苗说明书推荐目标人群完成3剂次接种，且其适用于9-14岁女性的2剂次接种程序已于2022年5月获国家药监局批准。万泰生物及上海泽润的二价HPV疫苗说明书推荐目标人群完成3剂次接种；同时，根据该等产品的临床试验数据并参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》（Human Papillomavirus Vaccines: WHO Position Paper,May 2017）推荐，9-14岁女性也可选择接种2剂次。根据公司三价和九价HPV疫苗临床试验设计，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）及九价HPV疫苗（男性适应症）9-45岁目标人群未来均可使用3剂次免疫接种程序。此外，参考2017年WHO《HPV疫苗立场文件》推荐，公司在设计HPV疫苗小年龄组免疫桥接试验方案时亦考虑了9-14岁女性可采用2剂次接种程序的可能性，即试验方案中同时包括了接种3剂次和2剂次的9-14周岁青少年女性。因此，9-14岁女性可接种2剂次或3剂次公司的HPV疫苗产品。综上所述，默沙东的四价和九价HPV疫苗在目标人群中接种剂次均为3剂次；GSK、万泰生物及上海泽润的二价HPV疫苗推荐所有年龄段目标人群接种3剂次，但9-14岁青少年女性亦可使用2剂次接种程序。根据2017年WHO《HPV疫苗立场文件》推荐，9-14岁青少年群体可采用2剂次接种程序，以提高HPV
8-1-69
疫苗覆盖率，降低接种成本。因此，未来9-14岁青少年群体将有较大可能性使用2剂次HPV疫苗接种程序。此外，目前已上市和在研HPV疫苗成年人群接种剂次均为3剂次，未来或根据WHO相关推荐和监管机构要求进行接种剂次调整，但鉴于更改免疫程序需重新开展临床并提交BLA申请，因此短期内接种剂次下调可能性较低。
4、市场规模预估情况
结合已上市产品的实际情况及低价次国产疫苗对进口疫苗的替代进程，发行人在测算市场规模时已将9-14岁女性人群接种低价次HPV疫苗的剂次按照2剂次进行测算，发行人在招股说明书披露的市场规模与可比公司及研究报告披露的市场规模对比如下：
单位：亿元
| 项目 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 康乐卫士招股说明书披露的HPV疫苗市场规模 | 189.1 | 202.2 | 214.2 | 225.5 | 229.7 | 293.5 | 366.9 | 442.5 | 511.3 | 608.6 | 625.4 |
| 瑞科生物招股说明书披露的HPV疫苗市场规模 | 184 | 234 | 285 | 331 | 402 | 452 | 517 | 570 | 630 | 690 | - |
| 万泰生物非公开发行反馈意见回复披露的HPV疫苗市场规模 | 184 | 234 | 285 | 330 | 402 | 451 | 517 | 570 | 629 | 690 | - |
| 国信证券研究报告披露的HPV疫苗市场规模 | - | - | - | - | 539.8 | - | - | - | - | - | - |
数据来源：瑞科生物招股说明书、万泰生物非公开发行反馈意见回复、国信证券研究报告
综上所述，发行人市场规模测算与可比公司和相关研究报告预估数据基本一致，市场规模估计谨慎、合理。
8-1-70
（四）结合中国人口构成、新生儿人口数据变化情况分析说明对HPV疫苗行业的影响，并结合实际情况进行相关风险披露。
1、中国人口构成
中国人口构成情况参见本题目之“一、HPV疫苗市场空间测算......”之“（二）说明中国HPV疫苗市场规模测算......”之“1、HPV疫苗接种人数”，目前我国整体人口数量和各年龄结构较为稳定，男性人口占比略高于女性，短期内不存在显著变化趋势，不会对HPV疫苗市场发展造成严重不利影响。
2、中国新生儿情况
中国2012-2020年新生儿人口数情况如下：
单位：亿人
| 项目 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | 2020 |
| 新生儿数 | 0.20 | 0.18 | 0.19 | 0.17 | 0.19 | 0.18 | 0.15 | 0.15 | 0.12 |
| 同比变动 | 10.62% | -10.04% | 6.85% | -12.88% | 13.92% | -6.33% | -13.76% | -3.83% | -18.17% |
数据来源：中国国家统计局、Frost & Sullivan
按照最近几年我国出生人口情况，自2018年以来，我国出生人口出现明显下滑，该等人口下降会导致2027年起适宜接种HPV疫苗的9-45岁人口总数出现下降，特别是9-14岁青少年人数减少，因此公司在预测具体人口规模时参考了往年新生儿人数，对未来人口预测均呈下降趋势，具体情况如下：
| 年龄段 | CAGR 20-25年 | CAGR 25-31年 |
| 9-45岁女性 | -0.4% | -1.7% |
| 9-14岁女性 | 1.2% | -4.7% |
| 9-45岁男性 | -0.2% | -1.4% |
因目前各省市HPV疫苗接种计划主要以青少年女性为主，因此以2029年青少年女性为例，2029年的9-14岁女性应为2014-2020年新生儿人数之总和乘以女性新生儿占比，再扣减死亡人数得出，2014-2020年新生儿人口合计为1.14亿人，女性人口比例约为48.8%，则2029年9-14岁女性人口预计约为5,560万人，再考虑死亡率等因素影响，公司预测2029年9-14岁女性约为4,400万人，较为谨慎。综合考虑上述因素，公司在测算模型中对2027-2031年9-14岁女性人口预测的具体情况如下：
8-1-71
单位：亿人
| 项目 | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 9-14岁女性 | 0.46 | 0.46 | 0.44 | 0.42 | 0.39 |
| 变动情况 | -0.92% | -1.15% | -4.52% | -4.74% | -7.65% |
综上所述，近年来我国新生儿数量减少会导致2027年以后9-14岁青少年人数减少，可能导致接种HPV疫苗人口数量出现下滑，对HPV疫苗市场造成一定的不利影响。
发行人已在招股说明书中“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（四）HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险”补充披露如下：
“
（四）HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险
HPV疫苗总体市场需求状况受到区域经济发展水平、居民消费能力及接种意识、政府免疫规划等多种因素影响，存在市场增长前景不及预期的风险。截至本招股说明书签署日，已有多款HPV疫苗上市销售，目前国内HPV疫苗研发企业较多，预计2025-2026年，将有5-6款低价HPV疫苗上市销售，预计2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售。随着该等产品的陆续上市及储备产能的释放，中国HPV疫苗市场竞争将趋于激烈，可能导致公司HPV疫苗的市场份额缩减、销售单价下降，进而压缩公司HPV疫苗产品的盈利空间。此外，若未来HPV疫苗被纳入国家免疫规划，其销售价格亦面临进一步下调的风险。而且近年来中国新生儿数量有所下降，将导致未来中国适宜接种HPV疫苗的9-14岁青少年数量下降，进而导致HPV疫苗整体市场空间减少。如果公司不能有效开拓新兴市场或提高自身产品的市场竞争力，可能会因市场空间减少而使公司产品销售受限，对公司的经营业绩造成不利影响。因此，公司HPV疫苗产品获批上市后存在商业化前景不及预期的风险。
”
（五）发行人研发产品主要面向国内市场，请发行人补充披露目前中国前十大疫苗销售数据。
发行人已在招股说明书中“第五节 业务和技术”之“二、行业基本情况”
8-1-72
之“（六）行业竞争格局”之“2、国内疫苗市场竞争格局”对中国前十大疫苗销售数据补充披露如下：
“根据Frost & Sullivan的数据，2020年度，中国销售额排在前十的疫苗产品类型情况如下表所示：
| 排名 | 疫苗产品类型 | 2020年销售额 （亿元） |
| 1 | HPV疫苗 | 135.60 |
| 2 | 肺炎球菌多糖结合疫苗 | 105.47 |
| 3 | 狂犬病疫苗 | 72.96 |
| 4 | 流感病毒疫苗 | 70.21 |
| 5 | 百白破及四联、五联苗 | 60.67 |
| 6 | 水痘减毒活疫苗 | 37.51 |
| 7 | 乙型肝炎疫苗 | 31.17 |
| 8 | 重组带状疱疹疫苗 | 26.37 |
| 9 | 麻腮风联合减毒活疫苗 | 22.55 |
| 10 | 脊髓灰质炎灭活疫苗 | 20.45 |
数据来源：Frost & Sullivan
”
8-1-73
二、主要竞品情况。①分析说明发行人在研HPV疫苗产品与市售、主要在研HPV竞品在技术路线、保护率、抗体GMT等关键性能指标、不良事件发生率及严重程度、预计售价等方面的优劣势，说明采用大肠杆菌表达系统下对病毒对细胞内毒素纯化过程的技术工艺是否成熟安全，是否会对产品竞争力产生不利影响。②请发行人结合其他厂商竞品的上市时间、产能储备等，分析说明未来是否存在多款竞品集中上市的情况，发行人产品上市时间是否滞后于同类竞品，是否存在市场竞争激烈、销售受限的风险，请说明应对措施并作针对性的风险提示。
（一）分析说明发行人在研HPV疫苗产品与市售、主要在研HPV竞品在技术路线、保护率、抗体GMT等关键性能指标、不良事件发生率及严重程度、预计售价等方面的优劣势，说明采用大肠杆菌表达系统下对病毒对细胞内毒素纯化过程的技术工艺是否成熟安全，是否会对产品竞争力产生不利影响。
1、公司在研HPV疫苗产品与市售、主要在研HPV竞品在关键性能指标等方面的比较情况
（1）技术路线比较
公司HPV疫苗系列产品与市售和主要在研HPV疫苗竞品均为重组病毒样颗粒疫苗。当前共有三种表达体系用于HPV疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和杆状病毒/昆虫细胞表达系统。公司的HPV疫苗系列产品采用大肠杆菌表达系统生产。三种HPV疫苗抗原表达体系特点对比如下：
| 特点 | 大肠杆菌表达系统 | 酵母表达系统 | 杆状病毒/昆虫细胞表达系统 |
| 遗传背景和生长特点 | 遗传背景清楚，细胞生长迅速，能实现高密度发酵培养，表达周期短 | 遗传背景清楚，细胞繁殖较快，能实现高密度发酵培养，发酵周期较短 | 遗传背景复杂，细胞生长缓慢，发酵表达周期较长 |
| 生产成本 | 生产成本低 | 生产成本较低 | 生产成本高 |
| 规模 | 培养简单，易于规模放大 | 培养较简单，易于规模放大 | 培养较复杂，不易于规模放大 |
| 表达及翻译后修饰 | 蛋白表达量大，但以不可溶表达居多，表达所获五聚体可经纯化后再组装形成病毒样颗粒，纯化步骤较简单。不产生非必要糖基化修饰 | 蛋白表达量较大，体内可以自组装成病毒样颗粒，但纯化过程需进行解聚和重组装。会产生非必要糖基化修饰 | 蛋白表达量较低，纯化过程也需进行解聚和重组装，工艺步骤较复杂。会产生非必要糖基化修饰 |
| 其它 | 细胞中含有内毒素，增加纯化工艺的除杂压力 | 不产生内毒素 | 不产生内毒素，但需增加除病毒工艺 |
资料来源：Production of Virus-like Particles for Vaccines等
8-1-74
杆状病毒/昆虫细胞表达系统主要不足表现在生产周期长、抗原表达量低和生产成本高。此外，昆虫细胞表达的HPV抗原需进行病毒样颗粒解聚重组装，因此纯化收率不高。酵母表达系统相比大肠杆菌培养周期更长，成本更高，其表达的HPV抗原也需进行病毒样颗粒解聚重组装。利用大肠杆菌表达系统实现HPV疫苗产业化的主要瓶颈在于大肠杆菌表达的HPV抗原蛋白大多数以包涵体形式存在，且宿主细胞中含有内毒素，会增加纯化过程的除杂压力。
公司通过序列改造和截短修饰，实现了HPV L1蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，且所表达的L1蛋白呈五聚体形式，可直接纯化并体外组装成病毒样颗粒，提高了L1五聚体的可溶性表达，同时避免了L1末端氨基酸残基降解而导致的L1病毒样颗粒稳定性缺陷；另外，公司HPV疫苗纯化工艺可有效去除细菌内毒素，制剂成品细菌内毒素质控标准不低于欧洲药典对HPV疫苗细菌内毒素残留的要求。相比其它两种HPV疫苗抗原表达系统，公司所采用的大肠杆菌技术路线具有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势。
目前国内已成功获批上市的HPV疫苗中，1款为大肠杆菌表达系统生产，3款为酵母表达系统生产，1款为杆状病毒/昆虫细胞表达系统生产；另外，存在16款临床在研或已获IND批准的HPV疫苗源于上述三种表达系统。三种表达系统具体应用情况如下：
| 大肠杆菌表达系统 | 酵母表达系统 | 杆状病毒/昆虫细胞表达系统 | |
| 商业化HPV疫苗 | 1款 | 3款 | 1款 |
| 临床在研或已获IND批准的HPV疫苗 | 5款 | 10款 | 1款 |
| 应用企业 | 康乐卫士、万泰生物 | 默沙东、上海泽润、上海博唯、瑞科生物、成都生物制品研究所、怡道生物等 | GSK、神州细胞 |
从上表可以看出，中国（及全球）共仅有两家企业利用大肠杆菌表达系统生产HPV疫苗，分别为公司与万泰生物，充分说明公司在HPV疫苗研发领域的独特技术优势。
综上，鉴于已有大肠杆菌表达系统生产的HPV疫苗获批上市且成功商业化，公司HPV疫苗产品技术路线风险较低。此外，公司HPV疫苗产品将具有源于大肠杆菌技术路线的优势，包括工艺简单、产能易放大和生产成本低等，因此将在
8-1-75
未来HPV疫苗市场竞争中具有一定竞争优势。
（2）保护效力、免疫原性及安全性数据比较
疫苗有效性指标主要包括对所预防疾病的保护效力和疫苗免疫原性。鉴于公司的HPV疫苗Ⅲ期临床尚未完成，未取得预防HPV所致疾病的保护效力数据，因此无法与已上市竞品进行保护率对比。
从免疫原性和安全性指标来看，鉴于不同的临床试验方案在受试者人群选择和规模、接种程序、样品采集时间点、免疫原性检测方法和安全性评价等方面均存在较大差异，源于不同临床试验的抗体水平、不良事件及严重程度等数据和信息没有直接可比性。疫苗企业一般可通过头对头研究（Head-to-head Trial）来对比其在研产品与已上市竞品的保护效力、免疫原性和安全性。已完成及当前正在进行的HPV疫苗头对头临床研究如下：
| 研发企业 | 试验疫苗名称 | 临床试验 | 阳性对照 |
| 康乐卫士 | 重组三价HPV（16/18/58）疫苗（大肠杆菌） | 小年龄组免疫桥接临床试验 | 默沙东九价HPV疫苗 |
| 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（大肠杆菌）（女性适应症） | Ⅰ期临床 | 默沙东九价HPV疫苗 | |
| Ⅱ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗 | ||
| Ⅲ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗 | ||
| 小年龄组免疫桥接临床试验 | 默沙东九价HPV疫苗 | ||
| 万泰生物 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（大肠杆菌） | Ⅲ期临床 | 万泰生物馨可宁（Cecolin） |
| 免疫原性比较研究 | 默沙东九价HPV疫苗 | ||
| 上海博唯生物科技有限公司 | 重组四价HPV（6/11/16/18）疫苗（酵母） | 免疫原性比较研究 | 默沙东四价HPV疫苗 |
| 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗 | |
| 免疫原性比较研究 | 默沙东四价HPV疫苗 | ||
| 免疫原性比较研究 | 默沙东九价HPV疫苗 | ||
| 成都生物制品研究所 | 重组十一价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58/59/68）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 默沙东九价HPV疫苗 |
| 瑞科生物 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 默沙东九价HPV疫苗 |
8-1-76
| 研发企业 | 试验疫苗名称 | 临床试验 | 阳性对照 |
| 上海生物制品研究所有限责任公司 | 重组四价HPV（16/18/52/58）疫苗（酵母） | Ⅱ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗 |
| 北京神州细胞生物技术集团股份公司 | 重组十四价HPV（6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）疫苗（昆虫细胞） | Ⅰ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗和九价HPV疫苗 |
| Ⅱ期临床 | 默沙东四价HPV疫苗和九价HPV疫苗 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台
目前公司已完成的HPV疫苗临床试验中，九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅰ期和Ⅱ期临床选用了默沙东的HPV疫苗作为对照疫苗进行头对头研究，结果概述如下：
1）公司九价HPV疫苗与默沙东九价HPV疫苗比较研究
在公司九价HPV疫苗的Ⅰ期临床试验中，公司的九价HPV疫苗中剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目标剂量，且与默沙东九价HPV疫苗具有相同的HPV
6、11、16、18、31、33、45、52和58抗原含量）与默沙东的九价HPV疫苗展示了相当的免疫原性和相似的安全性。具体对比情况如下：
| PPS集 | 公司九价HPV疫苗 中剂量组 | 默沙东九价HPV疫苗 阳性对照组 | ||
| 抗HPV 6中和抗体GMT (95% CI) | 10902.96 (8418.21-14118.53) | 6028.90 (4381.72-8295.29) | ||
| 抗HPV 11中和抗体GMT (95% CI) | 2382.01 (1813.65-3128.50) | 2254.15 (1721.25-2952.05) | ||
| 抗HPV 16中和抗体GMT (95% CI) | 7409.43 (5644.03-9727.04) | 8581.97 (6485.51-11356.10) | ||
| 抗HPV 18中和抗体GMT (95% CI) | 10515.85 (7102.80-15568.93) | 8695.76 (5923.75-12765.95) | ||
| 抗HPV 31中和抗体GMT (95% CI) | 5836.81 (4182.06-8146.30) | 6271.14 (4661.63-8436.38) | ||
| 抗HPV 33中和抗体GMT (95% CI) | 3565.30 (2559.81-4965.75) | 2094.06 (1433.98-3057.98) | ||
| 抗HPV 45中和抗体GMT (95% CI) | 2115.90 (1488.49-3007.76) | 2798.66 (1920.11-4079.19) | ||
| 抗HPV 52中和抗体GMT (95% CI) | 5827.19 (4580.07-7413.90) | 4929.80 (3767.32-6450.99) | ||
| 抗HPV 58中和抗体GMT (95% CI) | 6155.43 (4553.67-8320.61) | 6786.46 (5036.70-9144.09) | ||
| 不良事件类型 | 发生率(%) | 例次 | 发生率(%) | 例次 |
| 征集性不良事件 | 73.33 | 50 | 56.67 | 47 |
| 其中：局部不良事件 | 70.00 | 39 | 53.33 | 36 |
8-1-77
| 全身不良事件 | 30.00 | 11 | 23.33 | 11 |
| 非征集性不良事件 | 40.00 | 22 | 36.67 | 16 |
2）公司九价HPV疫苗与默沙东四价HPV疫苗比较研究在公司九价HPV疫苗的Ⅱ期临床试验中，公司的九价HPV疫苗中剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目标剂量）与默沙东的四价HPV疫苗相比，在诱导抗HPV 6、11和18中和抗体方面非劣效；在诱导抗HPV 16中和抗体方面劣效；在诱导抗HPV 31、33、45、52和58中和抗体方面优效；安全性相似，发生的征集性/非征集性不良事件均主要为1-2级，无受试者发生严重不良反应或因不良事件退出试验。具体对比情况如下：
| PPS集 | 公司九价HPV疫苗 中剂量组 | 默沙东四价HPV疫苗 阳性对照组 | ||
| 抗HPV 6中和抗体GMT (SD) | 5540.59 (2.21) | 5310.99 (2.28) | ||
| 抗HPV 11中和抗体GMT (SD) | 1655.83 (2.03) | 2717.16 (2.04) | ||
| 抗HPV 16中和抗体GMT (SD) | 11187.29 (2.48) | 24370.41 (2.40) | ||
| 抗HPV 18中和抗体GMT (SD) | 16841.82 (3.00) | 16915.79 (2.70) | ||
| 抗HPV 31中和抗体GMT (SD) | 6999.33 (2.44) | 183.45 (3.62) | ||
| 抗HPV 33中和抗体GMT (SD) | 3208.33 (2.21) | 42.86 (2.06) | ||
| 抗HPV 45中和抗体GMT (SD) | 2481.32 (2.26) | 42.20 (1.95) | ||
| 抗HPV 52中和抗体GMT (SD) | 7634.70 (2.68) | 43.88 (2.19) | ||
| 抗HPV 58中和抗体GMT (SD) | 6453.63 (2.35) | 58.00 (2.30) | ||
| 不良事件类型 | 发生率(%) | 例次 | 发生率(%) | 例次 |
| 征集性不良事件 | 39.62 | 197 | 23.08 | 115 |
| 非征集性不良事件 | 24.23 | 81 | 19.23 | 68 |
| 3级及以上不良事件 | 1.54 | 7 | 0.38 | 1 |
| 3级及以上不良反应 | 0.38 | 3 | 0 | 0 |
| 导致退出的不良事件 | 0 | 0 | 0.38 | 1 |
| 导致死亡的不良事件 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 严重不良事件 | 2.31 | 8 | 0.77 | 2 |
| 严重不良反应 | 0 | 0 | 0 | 0 |
公司的九价HPV疫苗与默沙东的四价HPV疫苗相比，在诱导抗HPV 16中和抗体方面劣效，主要系因公司九价HPV疫苗相比默沙东四价HPV疫苗多增加了5个HPV型别的抗原。加入额外HPV型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针
8-1-78
对疫苗原有HPV型别抗原的免疫反应。不过，公司九价HPV疫苗与默沙东九价HPV疫苗在Ⅰ期随机双盲对照临床试验中展示了相当的免疫原性和相似的安全性。综上，公司的九价HPV疫苗在免疫原性和安全性等关键性能指标上与默沙东的九价HPV疫苗相当。与默沙东的四价HPV疫苗相比，公司九价HPV疫苗诱导的特异于8个疫苗HPV型别的中和抗体水平非劣效或优效，1个疫苗HPV型别的中和抗体水平劣效，安全性相似。
（3）预计售价比较
公司HPV疫苗产品未来销售定价与已上市HPV疫苗定价对比如下：
| 产品 | 价格（元/剂次） |
| 康乐卫士三价HPV疫苗 | 359-429 |
| 万泰生物二价HPV疫苗 | 329 |
| 上海泽润二价HPV疫苗 | 329 |
| GSK二价HPV疫苗 | 598 |
| 默沙东四价HPV疫苗 | 798 |
| 康乐卫士九价HPV疫苗（女性适应症） | 848-948 |
| 康乐卫士九价HPV疫苗（男性适应症） | 848-948 |
| 默沙东九价HPV疫苗 | 1,298 |
数据来源：Frost & Sullivan
目前万泰生物的二价HPV疫苗定价为329元/剂，公司的三价HPV疫苗拟定价429元/剂，仅略高于二价HPV疫苗，且显著低于四价HPV疫苗798元/剂的定价水平。因此，无论是接种者自费还是政府承担/报销HPV疫苗接种费用，公司的三价HPV疫苗性价比较高，可支付性好，具有一定的竞争优势。公司九价HPV疫苗拟定价948元/剂，低于默沙东九价HPV疫苗价格1,298元/剂，主要期望通过价格优势来有效提高产品可支付性和市场占有率，具有一定的竞争优势。考虑到未来国内免疫规划疫苗价格调整、市场竞争加剧等多种因素，公司HPV疫苗产品预留了一定的价格下降空间。公司预计三价HPV疫苗价格将下调至359元/剂，九价HPV疫苗价格可能下调至848元/剂。由于大肠杆菌表达体系在生产成本上有一定优势，未来若市场竞争加剧导致产品售价降低，公司HPV
8-1-79
疫苗价格优势将进一步凸显。
2、大肠杆菌表达系统下对病毒对细胞内毒素纯化过程的技术工艺情况细菌内毒素是一种高分子量脂多糖成分，分布于革兰氏阴性菌的细胞壁最外层，若进入人体血液或组织中可导致发热、白细胞增多和内毒素休克等症状。因此，使用大肠杆菌表达系统生产生物制品时，需通过纯化工艺去除内毒素。公司利用行业内普遍使用的纯化手段，包括离子交换和凝胶过滤层析等，可在HPV疫苗生产过程中高效去除细菌内毒素。公司HPV疫苗纯化工艺已在中试规模进行验证，且已应用于临床试验申报批次和临床试验样品的生产。其中，公司九价HPV疫苗临床试验申报批次制剂成品和临床试验样品中细菌内毒素含量检测结果如下：
| 制剂成品 | 批次编号 | 用途 | 细菌内毒素含量 |
| 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗 | 20170402 | 临床试验申请 | <5 EU/ml |
| 20170701 | <5 EU/ml | ||
| 20170702 | <5 EU/ml | ||
| 20190301 | Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床 | <5 EU/ml | |
| 20190302 | <5 EU/ml | ||
| 20191101 | <5 EU/ml |
《中华人民共和国药典》（现行版）尚未收载HPV疫苗品种，但收载了同样基于基因工程技术开发的乙型肝炎疫苗；《欧洲药典》（现行版）收载了HPV疫苗品种。药典中相关疫苗品种制剂成品内毒素限值规定如下：
| 药典 | 生物制品 | 细菌内毒素含量 |
| 《中华人民共和国药典》（现行版） | 重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母） | <5 EU/ml |
| 重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母） | <5 EU/ml | |
| 重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞） | <10 EU/剂 | |
| 欧洲药典（现行版）（European Pharmacopoeia, Current Edition） | 重组HPV疫苗 | <5 EU/剂 |
公司已将HPV疫苗系列产品细菌内毒素含量限值定为应小于5 EU/ml，或
2.5 EU/剂。对比可知，公司HPV疫苗产品内毒素含量质控标准不低于国家药典所收载类似疫苗产品的内毒素含量质控标准，且高于欧洲药典所收载HPV疫苗产品的内毒素含量质控标准。
8-1-80
此外，万泰生物的二价HPV（16/18）疫苗亦采用大肠杆菌表达系统生产并成功商业化，上市以来累计批签发量已超过1,000万支，进一步说明利用大肠杆菌表达系统制备HPV疫苗的技术，包括内毒素去除工艺，已较为成熟，可用于大规模商业化生产。综上所述，公司HPV疫苗生产中用于去除内毒素的纯化工艺成熟稳定，制剂成品内毒素含量质控标准不低于中国和欧洲药典对同类疫苗产品的要求；公司HPV疫苗临床试验中亦未发现与内毒素残留相关的不良反应。此外，行业内已有企业采用大肠杆菌表达系统制备HPV疫苗并取得商业化成功。因此，细菌内毒素含量不会对公司HPV疫苗产品的竞争力产生不利影响。
（二）请发行人结合其他厂商竞品的上市时间、产能储备等，分析说明未来是否存在多款竞品集中上市的情况，发行人产品上市时间是否滞后于同类竞品，是否存在市场竞争激烈、销售受限的风险，请说明应对措施并作针对性的风险提示。
1、其他厂商竞品的进展情况
（1）其他厂商竞品的研发进度
截至本回复报告出具日，中国境内处于临床研究阶段（含提交IND申请）的低价次HPV疫苗概况如下表所示：
| 研发企业 | 试验疫苗名称 | 项目进展 | 启动时间 |
| 康乐卫士 | 重组三价HPV（16/18/58）疫苗（大肠杆菌） | Ⅲ期临床 | 2020年10月 |
| 万泰生物 | 重组二价HPV（6/11）疫苗（大肠杆菌） | Ⅱ期临床 | 未招募 |
| 上海博唯 | 重组四价HPV（6/11/16/18）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 （免疫原性） | 2020年5月 |
| 成都生物制品研究所 | 重组四价HPV（6/11/16/18）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 2018年5月 |
| 瑞科生物 | 重组二价HPV（16/18）疫苗（酵母） | Ⅰ期临床 | 2020年10月 |
| 重组二价HPV（6/11）疫苗（酵母） | Ⅰ期临床 | 2021年5月 | |
| 上海生物制品研究所 | 重组四价HPV（16/18/52/58）疫苗（酵母） | Ⅱ期临床 | 2019年4月 |
注：启动时间是指该临床中首例受试者入组时间
截至本回复报告出具日，中国境内处于临床研究阶段（含提交IND申请）的高价次HPV疫苗概况如下表所示：
8-1-81
| 研发企业 | 试验疫苗名称 | 项目进展 | 启动时间 |
| 康乐卫士 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（大肠杆菌）（女性适应症） | Ⅲ期临床 | 2020年12月 |
| 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（大肠杆菌）（男性适应症） | Ⅰ期临床 | 2021年8月 | |
| 重组十五价HPV（6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68）疫苗（大肠杆菌） | IND获批 | 2022年3月 | |
| 万泰生物 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（大肠杆菌） | Ⅲ期临床 | 2020年9月 |
| 上海泽润 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | Ⅰ期临床 | 2019年3月 |
| 上海博唯 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 2020年4月 |
| 成都生物制品研究所 | 重组十一价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58/59/68）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 2022年5月 |
| 瑞科生物 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | Ⅲ期临床 | 2021年6月 |
| 神州细胞 | 重组十四价HPV（6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）疫苗（昆虫细胞） | Ⅱ期临床 | 2021年10月 |
| 怡道生物 | 重组九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）疫苗（酵母） | IND获批 | 2020年7月 |
目前我国企业开发的低价次HPV疫苗中，万泰生物及上海泽润的二价HPV（16/18）疫苗已获批上市，瑞科生物的二价HPV（16/18）疫苗和二价HPV（6/11）疫苗已进入Ⅰ期临床，万泰生物的二价HPV（6/11）疫苗已进入Ⅱ期临床，上海博唯的四价HPV疫苗进入Ⅲ期免疫原性临床，公司的三价HPV疫苗和成都生物制品研究所的四价HPV疫苗进入Ⅲ期有效性临床。国产高价次HPV疫苗中，仅有上海博唯、万泰生物、公司和瑞科生物四家的九价HPV疫苗进入Ⅲ期有效性临床。
（2）公司HPV疫苗研发进度
公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）及九价HPV疫苗（男性适应症）已进入临床研究阶段。公司HPV疫苗的商业化时间表如下：
| 在研项目 | 目前进展 | 下一重要事件及节点 （预计） | 预计销售时间 |
| HPV三价疫苗 | 临床Ⅲ期 | 2025年提交 BLA申请 | 2026年左右 |
| HPV九价疫苗 （女性适应症） | 临床Ⅲ期 | 2026年提交 BLA申请 | 2028年左右 |
8-1-82
| 在研项目 | 目前进展 | 下一重要事件及节点 （预计） | 预计销售时间 |
| HPV九价疫苗 （男性适应症） | 临床Ⅰ期 | 2027年提交 BLA申请 | 2028年左右 |
（3）公司产品上市时间与竞品比较情况
低价次HPV疫苗中，GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV（16/18）疫苗已获批上市，公司的三价HPV疫苗目前处于Ⅲ期有效性临床，与成都生物制品研究所的四价HPV疫苗研发进度相当，领先于其他企业的低价次HPV疫苗在研产品。
高价次HPV疫苗中，目前仅有默沙东的九价HPV疫苗获批上市。上海博唯、万泰生物、公司和瑞科生物的九价HPV疫苗（女性适应症）已进入Ⅲ期临床试验阶段，首例受试者入组时间分别为2020年4月、2020年9月、2020年12月和2021年6月。根据首例受试者入组时间，公司九价HPV疫苗（女性适应症）研发进度与最早启动Ⅲ期临床的九价HPV疫苗相差8个月。假设公司九价HPV疫苗和相关竞品临床试验进展顺利且均取得成功，则可预计公司九价HPV疫苗（女性适应症）上市时间与上海博唯和万泰生物的同类产品上市时间相差不到1年。因此，公司的九价HPV疫苗研发进度未明显滞后于竞品。不过，考虑到临床试验完成时间受到多种因素影响，包括受试者入组、疾病发病率和病例收集等，公司及其它企业的临床在研HPV疫苗研发进度和上市时间可能发生变化。
（4）未来可能存在多款HPV疫苗产品集中上市的情况
根据公司HPV疫苗和相关竞品的研发进展，预计2025-2026年有5-6款低价次HPV疫苗上市销售，2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售。虽然HPV疫苗市场需求仍较大，但2026年以后将有多款国产HPV疫苗产品上市，市场竞争会逐步加剧，可能会对公司的销售和经营业绩产生不利影响。
2、其他厂商竞品的产能储备情况
基于相关研究报告、HPV疫苗批签发数据及可比公司公开信息等，各企业的HPV疫苗目前产能储备总结如下：
| 产品价次 | 生产企业 | 产能储备情况 （万剂/年） | 说明 |
| 二价 | 万泰生物 | 3,000 | 2021年产能已提升至3,000万剂 |
8-1-83
| 产品价次 | 生产企业 | 产能储备情况 （万剂/年） | 说明 |
| 沃森生物 | 3,000 | 已建成产能3,000万剂二价HPV疫苗的现代化生产基地 | |
| GSK | 未披露 | 2020年批签发量68.97万剂 | |
| 四价 | 上海博唯 | 未披露 | - |
| 成都所 | 未披露 | - | |
| 默沙东 | 未披露 | 2020年批签发量721.95万剂 | |
| 九价 | 万泰生物 | 6,000 | 2021年定增募资用于九价宫颈癌疫苗二期扩产建设项目，建设完毕后年产能将达到6,000万剂 |
| 康乐卫士 | 3,000 | 九价HPV疫苗与三价HPV疫苗共用同一生产线，3,000万剂为相应于九价HPV疫苗的年产能 | |
| 上海博唯 | 4,000 | 目前九价HPV疫苗年产能已经达800万剂；同时，公司同步推进共计20条单价原液生产线的建设工作，建成后重组九价HPV疫苗年产能可达到4,000万剂 | |
| 瑞科生物 | 500 | 设计年产能为500万剂九价HPV疫苗或3,000万剂二价HPV疫苗 | |
| 沃森生物 | 未披露 | - | |
| 默沙东 | 未披露 | 2020年批签发量506.64万剂 |
数据来源：国金证券研究所、中检院
国内市场方面，截至2020年底，我国HPV疫苗累积批签发量达到2,732.28万剂，按3剂接种程序计算，覆盖人口不到1,000万，相比2020年11月WHO提出2030年前实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种的战略目标仍有较大差距。九价HPV疫苗自2018年在我国获批上市以来，一直处于供不应求的状态。以2021年下半年深圳市九价HPV疫苗摇号情况为例，6次摇号中签率均低于4%，平均仅为3.20%，国产高价HPV疫苗供应缺口仍较大。
国际市场方面，根据目前国际疫苗市场情况和联合国统计司2019年发布《Demographic Yearbook》的数据，东南亚及南亚等人口较多的发展中国家的理论适龄女性（9-45岁女性）估计超过4亿人，按3剂接种程序计算，预估有12亿支的市场需求。上述市场HPV疫苗的接种率仍然处于较低的水平，距离WHO消除宫颈癌的目标具有非常大的提升空间。
综上，虽然国产HPV疫苗厂商均进行了相应的产能储备，但由于国产九价HPV疫苗产品距离获批上市仍有较长时间，且境内外市场均有较大的供应缺口，
8-1-84
因此短期内HPV疫苗市场需求仍大于国产HPV疫苗的供应。未来随着HPV疫苗供给量的不断上升和HPV疫苗接种率的不断提高，HPV疫苗市场竞争将进一步加剧。
3、公司应对市场竞争加剧的措施
为应对未来潜在的市场竞争，公司采取的主要应对措施包括：（1）进一步加强临床试验实施过程的监查和稽查，尽可能保证三价HPV疫苗及九价HPV疫苗（女性适应症）临床试验的顺利开展；（2）加速九价HPV疫苗（男性适应症）的临床开发，为公司九价HPV疫苗拓展新的目标人群，打造差异化竞争优势；
（3）丰富公司临床前在研产品管线，努力推进创新重磅疫苗的研发，缓解HPV疫苗市场竞争加剧可能给公司业绩带来的不利影响；（4）适时启动销售团队的搭建和销售渠道的建设，保证公司产品获批后能尽快投入市场；（5）进一步增加国际化临床、产业化和市场推广合作。
4、相关风险提示
发行人已在招股说明书中“重大事项提示”之“二、产品研发及商业化相关的风险”之“（二）HPV疫苗产品获批上市后可能无法达到销售预期”补充披露如下：
“
（二）HPV疫苗产品获批上市后可能无法达到销售预期
截至本招股说明书签署日，全球范围内上市的HPV疫苗共5款，由四家药企供应，HPV疫苗市场呈现供需关系紧张的状态。目前国内HPV疫苗研发企业较多，除公司外，已有多家国产疫苗企业的HPV疫苗产品进入临床研究阶段，预计2025-2026年，将有5-6款低价HPV疫苗上市销售，预计2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售。随着该等产品的陆续上市及储备产能的释放，中国HPV疫苗市场竞争将进一步加剧。如果公司未能保证产品临床研究进度、丰富产品结构、加强销售网络建设，公司将面临较大的市场竞争压力，可能导致公司HPV疫苗的市场份额缩减、销售单价下降，进而压缩公司HPV疫苗产品的盈利空间。此外，若未来HPV疫苗被纳入国家免疫规划，其销售价格亦面临进一步下调的风险。而且近年来中国新生儿数量有所下降，将导致未来中国适宜接种HPV疫苗的
8-1-85
9-14岁青少年数量下降，进而导致HPV疫苗整体市场空间减少。如果公司不能有效开拓新兴市场或提高自身产品的市场竞争力，可能会因市场空间减少而使公司产品销售受限，对公司的经营业绩造成不利影响。因此，公司HPV疫苗产品获批上市后存在无法达到销售预期的风险。
”发行人已在招股说明书中“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（四）HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险”补充披露如下
“
（四）HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险
HPV疫苗总体市场需求状况受到区域经济发展水平、居民消费能力及接种意识、政府免疫规划等多种因素影响，存在市场增长前景不及预期的风险。截至本招股说明书签署日，已有多款HPV疫苗上市销售，目前国内HPV疫苗研发企业较多，预计2025-2026年，将有5-6款低价HPV疫苗上市销售，预计2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售。随着该等产品的陆续上市及储备产能的释放，中国HPV疫苗市场竞争将趋于激烈，可能导致公司HPV疫苗的市场份额缩减、销售单价下降，进而压缩公司HPV疫苗产品的盈利空间。此外，若未来HPV疫苗被纳入国家免疫规划，其销售价格亦面临进一步下调的风险。而且近年来中国新生儿数量有所下降，将导致未来中国适宜接种HPV疫苗的9-14岁青少年数量下降，进而导致HPV疫苗整体市场空间减少。如果公司不能有效开拓新兴市场或提高自身产品的市场竞争力，可能会因市场空间减少而使公司产品销售受限，对公司的经营业绩造成不利影响。因此，公司HPV疫苗产品获批上市后存在商业化前景不及预期的风险。”
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
保荐机构履行了以下核查程序：
1、查阅了弗若斯特沙利文的公开网站、基础信息及其为中国上市公司提供
8-1-86
的服务情况；
2、就HPV市场规模、未来市场变动趋势等信息对疾控中心进行了访谈：
3、查阅了公司及沙利文测算的市场规模，将测算情况与可比公司的市场规模测算进行了比较：
4、查阅了政府部门和行业协会发布的文件、行业权威机构发布的研究报告等资料：
5、查阅了已上市HPV疫苗产品的产品说明书，了解接种剂次等情况：
6、查阅了可比公司的招股说明书、反馈意见回复、定期报告和相关行业研究报告，了解可比公司对HPV疫苗的产能储备；
7、查阅了中检院、药物临床试验登记与信息公示平台、ClinicalTrials.gov等，了解在研HPV疫苗产品的研发进度。
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、发行人引用的Frost & Sullivan数据不属于定制数据，具有权威性、独立性和准确性。
2、发行人在测算中国HPV疫苗市场规模时所引用的主要参数为接种人口、接种率及产品价格。相关参数所使用的假设较为谨慎、合理，引用的基础数据来源为统计局数据、公开批签发量、竞品公开的市场价格等，具有权威性和公开性，其未来增长预测较为客观。
3、发行人采用小年龄组免疫桥接试验的临床试验方案均已获得国家药监局批准，并符合法律法规要求和行业惯例，因此不会对公司产品注册上市和商业化造成不利影响。按照目前临床进展预计，发行人不存在HPV疫苗上市初期不适用于部分年龄段的情形。目前已上市的二价HPV疫苗均可让9-14岁女性人群按照2剂次接种，未来低价次HPV疫苗有较大可能会在9-14岁人群按照2剂次进行接种。发行人在测算市场规模时亦考虑了该等可能性，而且发行人市场规模测算与可比公司和相关研究报告预计基本一致，因此发行人的市场规模预计谨慎、合理。
8-1-87
4、近年来我国新生儿数量减少会导致9-14岁青少年人数减少，可能导致接种HPV疫苗人群出现下滑，对HPV疫苗市场造成一定的不利影响。发行人已就相关风险在招股说明书中进行了补充披露。
5、发行人已在招股说明书中补充披露中国前十大疫苗销售数据。
6、发行人的九价HPV疫苗在免疫原性和安全性等关键性能指标上与默沙东的九价HPV疫苗相似。发行人的HPV疫苗产品价格定价具有合理性，且由于大肠杆菌表达系统在生产成本上有一定优势，因此即使未来市场竞争加剧导致HPV疫苗售价下调，公司产品在价格方面仍能保持一定的相对优势。发行人研制的HPV疫苗在技术路线上拥有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势，但亦存在内毒素残留风险，增加了纯化过程的除杂压力。发行人通过层析和换液等纯化步骤可高效去除细菌内毒素。发行人HPV疫苗系列产品的细菌内毒素含量质控标准不低于中国和欧洲药典对同类疫苗产品的要求。发行人HPV疫苗纯化工艺已在中试规模进行验证，且已应用于临床试验申报批次和临床试验样品的生产，相应各批次样品内毒素检测结果都符合企业质控标准。因此，发行人HPV疫苗纯化工艺较为成熟稳健，可较好地控制疫苗原液细菌内毒素含量，不会对产品竞争力产生不利影响。
7、根据公司HPV疫苗和相关竞品的研发进展，预计2025-2026年有5-6款低价次HPV疫苗上市销售，低价次HPV疫苗中，GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV（16/18）疫苗已获批上市，公司的三价HPV疫苗目前处于Ⅲ期有效性临床，与成都生物制品研究所的四价HPV疫苗研发进度相当，领先于其他企业的低价次HPV疫苗在研产品。2027-2028年将有5款九价HPV疫苗上市销售，预计公司九价HPV疫苗（女性适应症）上市时间与上海博唯和万泰生物的同类产品上市时间相差不到1年，公司的九价HPV疫苗研发进度未明显滞后于竞品。虽然HPV疫苗市场需求仍较大，但2026年以后将有多款国产HPV疫苗产品上市，市场竞争会逐步加剧，可能会对公司的销售和经营业绩产生不利影响。为应对进一步加剧的市场竞争，发行人制订了相应的应对措施并进行了风险提示。
8-1-88
问题4. WHO宫颈癌防控政策影响
（1）疫苗进入国家免疫规划的可能性及影响。根据招股说明书，2020年11月，世界卫生组织（以下简称“WHO”）进一步发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出2030年前要实现三大目标，其中之一为90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。中国政府已宣布全力支持WHO提出的《加速消除宫颈癌全球战略》，2020年12月2日，全国爱国卫生运动委员会办公室、健康中国行动推进委员会办公室印发《关于开展健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点工作的通知》明确，以妇幼健康促进行动、癌症防治行动中宫颈癌防治为重点内容，在全国遴选部分城市开展创新模式试点工作。目前我国已有厦门、鄂尔多斯和济南等多个城市启动免费接种HPV疫苗试点项目。请发行人：①说明免疫规划疫苗的主要类型，近年来疫苗种类数量变化情况，HPV是否属于WHO推荐纳入免疫规划的疫苗范围，未来发行人各价次HPV疫苗是否存在进入国家免疫规划疫苗的可能性，对发行人的产品商业化、市场竞争格局、销售和配送流程、产品定位和定价、以及市场推广规划的具体影响。②说明发行人其他在研产品是否也面临上述风险，如有，作针对性的风险揭示。
（2）WHO关于HPV疫苗接种最新研究成果影响。根据公开资料，WHO在其官网发布消息，免疫战略专家组会议审议认为，只接种1剂次HPV疫苗，可以产生和2-3剂次同样的免疫效果，可有效预防由HPV感染引起的宫颈癌。请发行人：①说明上述研究成果对于发行人HPV疫苗商业化的影响，发行人和同行业厂商的临床成果是否支持相关研究成果，未来HPV疫苗接种计次是否存在降低的可能。②结合相关政策规则，说明如降低接种剂次是否需重新进行临床试验和申请产品上市，相关流程周期及影响。③说明考虑上述研究结果下的市场规模测算情况，并在重大事项提示章节充分揭示相关风险。
请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。
答复：
8-1-89
一、疫苗进入国家免疫规划的可能性及影响。①说明免疫规划疫苗的主要类型，近年来疫苗种类数量变化情况，HPV是否属于WHO推荐纳入免疫规划的疫苗范围，未来发行人各价次HPV疫苗是否存在进入国家免疫规划疫苗的可能性，对发行人的产品商业化、市场竞争格局、销售和配送流程、产品定位和定价、以及市场推广规划的具体影响。②说明发行人其他在研产品是否也面临上述风险，如有，作针对性的风险揭示。
（一）说明免疫规划疫苗的主要类型，近年来疫苗种类数量变化情况，HPV是否属于WHO推荐纳入免疫规划的疫苗范围，未来发行人各价次HPV疫苗是否存在进入国家免疫规划疫苗的可能性，对发行人的产品商业化、市场竞争格局、销售和配送流程、产品定位和定价、以及市场推广规划的具体影响。
1、免疫规划疫苗的主要类型，近年来疫苗种类数量变化情况
国家免疫规划疫苗一般指国家免费提供的、公民有义务接种的疫苗。而非国家免疫规划疫苗一般指由公民自愿、自费接种的疫苗。
目前我国现行的国家免疫规划疫苗包括儿童常规接种疫苗和重点人群接种疫苗。儿童常规接种的疫苗共有11种，分别为乙肝疫苗、卡介苗、白破疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、百白破疫苗、麻腮风疫苗、A群流脑疫苗、A+C群流脑群疫苗、乙脑减毒活疫苗和甲肝减毒活疫苗；重点人群接种疫苗包括在重点地区对重点人群预防接种的3种疫苗，分别为钩体灭活疫苗、出血热疫苗和炭疽减毒活疫苗。国家免疫规划疫苗的具体情况如下：
| 疫苗种类 | 预防传染病种类 | 纳入国家免疫规划的时间 | |
| 1 | 卡介苗 | 结核病 | 1978年 |
| 2 | 脊灰疫苗（脊灰灭活疫苗、脊灰减毒活疫苗） | 脊髓灰质炎 | 1978年三价脊灰减毒活疫苗 2016年，全国实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略：即停用三价脊灰减毒活疫苗（tOPV），采用二价脊灰减毒活疫苗（bOPV）替代tOPV并将脊灰灭活疫苗（IPV）纳入国家免疫规划 |
| 3 | 百白破疫苗 | 百日咳、白喉、破伤风 | 1978年 2008年以无细胞百白破疫苗替代百白破疫苗 |
| 4 | 白破疫苗 | 百日咳、白喉、破伤风 | 1982年提出使用白破疫苗进行加强免疫 |
| 5 | 麻疹疫苗 | 麻疹 | 1978年 |
8-1-90
| 疫苗种类 | 预防传染病种类 | 纳入国家免疫规划的时间 | |
| 2007年用麻疹成分联合疫苗代替了麻疹疫苗 | |||
| 6 | 乙肝疫苗 | 乙型病毒性肝炎 | 2002年 |
| 7 | 麻腮风联合疫苗 | 麻疹、风疹、流行性腮腺炎 | 2007年 |
| 8 | 乙脑疫苗（乙脑减毒活疫苗、乙脑灭活疫苗） | 流行性乙型脑炎 | 2007年（原有16个省纳入免疫规划） |
| 9 | A群流脑疫苗 | 流行性脑脊髓膜炎 | 2007年（原有14个省纳入免疫规划） |
| 10 | A+C群流脑疫苗 | 2007年 | |
| 11 | 甲肝疫苗（甲肝减毒活疫苗、甲肝灭活疫苗） | 甲型病毒性肝炎 | 2007年 |
| 12 | 出血热疫苗 | 出血热 | 2007年 |
| 13 | 炭疽减毒活疫苗 | 炭疽 | 2007年 |
| 14 | 钩体灭活疫苗 | 钩体病 | 2007年 |
资料来源：www.gov.cn、国家免疫规划疫苗儿童免疫程序表（2021年版）整体来看，我国国家免疫规划疫苗范围调整周期相对较长。自1978年中国正式提出实施国家免疫规划以来，仅有2007年国家扩大了免疫规划，主要系免疫规划疫苗接种范围广、财政负担大，因此从医药经济学角度考虑，通常当疾病负担显著大于疫苗成本时防治此疾病的疫苗才会纳入免疫规划。自2007年国家扩大免疫规划以来，国家免疫规划疫苗种类一直为14种，国家免疫规划疫苗范围未有变动。而且参考乙脑减毒活疫苗和A群流脑疫苗的调整经验，部分疫苗在纳入国家免疫规划之前，通常存在从地方开始试点到全国普及的过程，所需时间亦较长。
2、HPV疫苗是否属于WHO推荐纳入免疫规划的疫苗范围WHO于2017年5月发布了《HPV疫苗立场文件》，指出WHO推荐各国政府将HPV疫苗纳入国家免疫规划。因此，HPV疫苗属于WHO推荐纳入国家免疫规划的疫苗范围。截至2020年底，全球已有111个国家将HPV疫苗纳入其常规国家免疫规划，但中国目前还未将HPV疫苗纳入国家免疫规划。
目前WHO推荐纳入国家免疫规划的疫苗有10种，分别为卡介苗、乙型肝炎疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗、含百日咳白喉破伤风成分疫苗、含麻疹成分疫苗、含风疹成分疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎球菌多糖结合疫苗、轮状病毒疫苗和HPV疫苗。在WHO推荐纳入国家免疫规划的疫苗中，b型流感嗜血杆菌
8-1-91
疫苗(Hib)、肺炎球菌多糖结合疫苗(PPCV)、轮状病毒疫苗和HPV疫苗均未纳入我国的免疫规划。因此，就某一疫苗品种而言，WHO推荐纳入国家免疫规划与我国是否将其纳入国家免疫规划两者之间并无必然联系。此外，考虑区域流行病学特征、疫苗可及性、经济发展水平及财政支付能力等因素，WHO推荐将某疫苗品种纳入国家免疫规划与我国正式将该疫苗品种纳入国家免疫规划可能存在较长的时间差距。例如，早在1974年WHO就提出了扩大免疫规划，建议将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，然而直到2007年我国扩大免疫规划时，甲肝疫苗才被纳入国家免疫规划，主要系我国甲肝疫苗上市较晚，供应不足，可及性较低。因此，虽然WHO已建议将HPV疫苗纳入免疫规划，我国也存在不采纳或较长时间后才采纳WHO建议的可能性。
3、未来发行人各价次HPV疫苗是否存在进入国家免疫规划疫苗的可能性
（1）免疫规划疫苗特点
1）供应较为充足免疫规划疫苗主要是给新生儿和6岁龄（包含）及以下儿童接种的疫苗，针对婴幼儿常见、易发传染病，例如百日咳、脊髓灰质炎、乙肝、流脑、乙脑等。每年我国新生儿约1,000-1,500万人，免疫规划疫苗需要满足新生儿的接种需求，因此免疫规划疫苗一般有供应充足的特点。
以乙肝疫苗为例，2000年以前，我国乙型肝炎的发病率、携带率较高。乙肝疫苗需求量较大，但是因为不能保证充足供应，因此其不具备纳入免疫规划疫苗的前提条件。随着生产技术的成熟，可以保证新生儿的基础用量，2002年我国将乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗。自乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗后，5岁以下儿童乙肝病毒携带率已显著下降，从而进一步减少人群乙肝病毒感染后造成的肝炎、肝硬化和肝癌等疾病的发生。2）防治的疾病传染性较强或危害性较高免疫规划疫苗一般针对传染性较强并且有一定危害性的疾病，具有代表性的免疫规划疫苗情况如下：
①脊髓灰质炎是一种由脊髓灰质炎病毒引起的烈性传染病，通过肠道粪口途径传染，具有很强的传染性。我国1950年至1965年间发病率最高，确诊病例年
8-1-92
均约380万人。因此国家大力开展免疫规划疫苗接种等措施以降低发病率，1994年后基本已无本土野病毒引起的脊灰病例发生。
②乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的烈性传染病，主要通过体液、性、母婴等途径传染，具有较强的传染性。发病后未能及时治愈会迁延成慢性乙肝，中年后容易转为肝硬化、肝癌等；我国将乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗后我国儿童的慢性乙肝感染率显著下降。3）一般采用预防接种一般情况下，免疫规划疫苗在发生疾病前预防接种，使接种者体内产生免疫反应和免疫记忆，从而起到预防疾病的作用。
4）疾病经济负担较重
疫苗是否能纳入免疫规划和其预防的疾病造成的危害和社会经济负担有较大关联，疾病造成的人群健康危害和社会经济负担越重且疫苗成本相对可控，则预防该疾病的疫苗越有可能纳入免疫规划。
（2）HPV疫苗在短期内不具备成为国家免疫规划疫苗的条件
根据免疫规划疫苗的特点，HPV疫苗采用预防接种、HPV感染引发的宫颈癌危害性较高、疾病经济负担较重等特征符合作为国家免疫规划疫苗的特征，但在疫苗可及性方面，其短期内不具备成为国家免疫规划疫苗的条件。
目前我国仅有五款HPV疫苗上市销售，供应不足，且现行市场销售价格较高，例如默沙东九价HPV疫苗为1,298元/剂，万泰生物二价HPV疫苗为329元/剂。HPV疫苗在未来数年内仍将持续面临供应不足、无法完全满足民众接种需求、接种成本较高的市场状态，而HPV疫苗纳入免疫规划在产品供应相对充裕、价格相对适中的情况下方具备较高可行性。因此，HPV疫苗在短期内不具备成为国家免疫规划疫苗的条件。
（3）未来发行人各价次HPV疫苗有可能被纳入免疫规划
长期而言，发行人各价次HPV疫苗有可能被纳入免疫规划。首先，我国积极响应全球战略，政府鼓励符合条件的省份将HPV疫苗纳入公共接种范围，且目前国内部分地区开展的HPV疫苗免费接种试点中，均采用的是低价HPV疫苗。
8-1-93
鉴于疫苗在纳入国家免疫规划之前，通常存在从地方开始试点到全国普及的过程，因此随着供应量增加，价格下降，低价HPV疫苗有较大可能性被纳入免疫规划。公司的三价HPV疫苗在未来有可能被纳入免疫规划。
目前我国上市的九价HPV疫苗为进口产品，其价格较高，供应不足，不具备免费试点接种和纳入国家免疫规划的条件。随着国内在研九价及更高价次HPV疫苗的陆续上市，高价次HPV疫苗的价格也可能出现产品供应充裕、销售价格逐渐降低的情况，而未来随着我国经济发展水平的不断提高，国家财政支付能力进一步提升，不排除未来我国在能够承担更高的HPV疫苗接种成本时，将高价次HPV疫苗纳入免疫规划的可能性。
4、对发行人的产品商业化、市场竞争格局、销售和配送流程、产品定位和定价、以及市场推广规划的具体影响
（1）产品商业化
目前我国HPV疫苗的供应不足，不具备纳入免疫规划的条件，公司产品上市前的短期内纳入国家免疫规划的可能性较小。因此不会对公司产品的商业化造成显著影响。
（2）市场竞争格局
当前供应HPV疫苗的厂家较少，所供应的HPV疫苗价次不尽相同，价格差别较大，中国HPV疫苗市场集中度较高。按销售收入计算，2020年默沙东的四价和九价HPV疫苗占据了中国HPV疫苗市场91%的份额。如果HPV疫苗被纳入免疫规划，HPV疫苗价格会出现较为明显的下降，市场竞争格局将会发生变化。与欧美国家相比，目前中国HPV疫苗接种率相对较低，广泛接种基础相对薄弱。HPV疫苗被纳入国家免疫规划有助于提高适龄人群接种HPV疫苗的意识和加强市场教育，进而提升HPV疫苗接种率，扩大HPV疫苗的市场规模，促进中国HPV疫苗市场的发展。
（3）销售和配送流程
国家免疫规划疫苗由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判，由各省、自治区、直辖市实行统一采购。公司将疫苗配送至省级疾控中心，省级疾控中心按照使用计划将疫苗组织分发到市级疾病预防
8-1-94
控制机构，市级疾病预防控制机构组织分发到县级疾病预防控制机构；县级疾病预防控制机构按照使用计划将疫苗分发到接种单位。非免疫规划疫苗主要由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织招标，区县级疾病预防控制机构通过交易平台向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位。公司将疫苗直接配送至区县级疾病预防控制机构。
如果HPV疫苗纳入国家免疫规划疫苗，公司的主要销售渠道将由通过省级公共资源交易平台进行招标变为国家集中招标采购，招标流程相对简单。配送方面，由配送至区县级疾病预防控制机构变为配送至省级疾病预防控制机构，配送流程较为简单，公司的配送成本将会降低。
（4）产品定位和定价
公司三价HPV疫苗拟面向中国对价格相对敏感的适龄女性人群市场，定价考虑为低于四价HPV疫苗的798元/剂，高于国产二价HPV疫苗的329元/剂，拟定价为429元/剂。公司九价HPV疫苗拟面向具备一定消费能力的中国适龄女性及男性人群市场，定价考虑为低于默沙东九价1,298元/剂的定价，拟定价948元/剂，对进口九价HPV疫苗进行替代。
公司不同价次HPV疫苗产品的定位及定价已考虑到未来HPV疫苗可能被纳入免疫规划以及与市场同类产品差异化竞争的潜在影响。如HPV疫苗被纳入免疫规划疫苗后，公司产品售价均会有所下降，在同等条件下，公司所用的表达体系为大肠杆菌表达系统，其在生产成本上有一定优势，而公司的三价HPV疫苗在低价次HPV疫苗的竞争中亦具有价次优势，因此预计能够较好地适应国家免疫规划疫苗对价格的需求。
（5）市场推广规划
国家免疫规划疫苗为国家免费提供且公民有义务接种的疫苗，因此公民对国家免疫规划疫苗的接种意识普遍较高，能够有效降低公司的推广和销售费用。另外，如果公司产品进入免疫规划，也能进一步体现公司的产品质量，有利于提升企业形象和品牌影响力。
非免疫规划疫苗对市场推广的要求较高。对于非免疫规划疫苗，疫苗产品的采购方主要为各地区县级疾控中心，其数量多且地域分布广泛，公司需建立成熟
8-1-95
的销售网络完成全面覆盖，整体来说对公司品牌、市场推广能力有较高要求。
因此从市场推广的角度，如果HPV疫苗纳入国家免疫规划疫苗，则公司相关HPV疫苗产品市场推广的重心将在于以持续、稳定的产品质量和供应、适中的销售价格获得订单，而在销售团队人力成本、市场推广费用等方面将有所减省。
（二）说明发行人其他在研产品是否也面临上述风险，如有，作针对性的风险揭示。
免疫规划疫苗通常具有供应充足、预防的疾病传染性较强或危害性较高、采用预防接种等特点。某种疫苗是否被纳入免疫规划亦会考虑其所预防的疾病导致的经济负担。公司在研产品是否符合免疫规划疫苗特点的分析如下：
| 在研项目 | 供应充足 | 疾病传染性较强或危害性较高 | 采用预防接种 |
| 重组二价新冠疫苗 | 是 | 是 | 是 |
| 重组多价诺如病毒疫苗 | 否，全球尚无诺如病毒疫苗上市 | 是 | 是 |
| 重组呼吸道合胞病毒疫苗 | 否，全球尚无呼吸道合胞病毒疫苗上市 | 是 | 是 |
| 重组带状疱疹疫苗 | 否，我国目前尚不存在已上市的国产带状疱疹疫苗 | 是 | 是 |
| 重组多价手足口病疫苗 | 是 | 是 | 是 |
| 重组脊髓灰质炎疫苗 | 是 | 是 | 是 |
综上所述，新冠疫苗、手足口病疫苗具备免疫规划疫苗的特点，在未来有被纳入国家免疫规划的可能性。诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗由于供应不足尚不具备免疫规划疫苗的特点，在未来被纳入国家免疫规划的可能性比较低。脊髓灰质炎疫苗已被纳入国家免疫规划。如公司重组脊髓灰质炎疫苗能获批上市，未来可能替代已纳入免疫规划的脊灰灭活疫苗。
公司已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（二）在研项目列入国家免疫规划的风险”补充披露针对性的风险提示：
“
（二）在研项目列入国家免疫规划的风险
公司主要在研项目目前均属于非国家免疫规划疫苗，非免疫规划疫苗系根据
8-1-96
市场自主定价。依据全国人大常委会发布的《中华人民共和国疫苗管理法》的相关规定：“国家免疫规划疫苗由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判，形成并公布中标价格或者成交价格，各省、自治区、直辖市实行统一采购。国家免疫规划疫苗以外的其他免疫规划疫苗、非免疫规划疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购。”随着医疗卫生事业的发展，我国正在不断扩大免疫规划，公司的重组三价及九价HPV疫苗、重组二价新冠疫苗、重组多价手足口病疫苗与重组脊髓灰质炎疫苗等产品未来存在纳入国家免疫规划的可能性。如果未来国家将公司部分在研项目所涉疫苗产品定位为免疫规划疫苗，可能使得公司相关疫苗产品的售价变为政府指导价格，导致产品销售价格下降，出现经营业绩不及预期的风险。”
二、WHO关于HPV疫苗接种最新研究成果影响。①说明上述研究成果对于发行人HPV疫苗商业化的影响，发行人和同行业厂商的临床成果是否支持相关研究成果，未来HPV疫苗接种计次是否存在降低的可能。②结合相关政策规则，说明如降低接种剂次是否需重新进行临床试验和申请产品上市，相关流程周期及影响。③说明考虑上述研究结果下的市场规模测算情况，并在重大事项提示章节充分揭示相关风险。
（一）说明上述研究成果对于发行人HPV疫苗商业化的影响，发行人和同行业厂商的临床成果是否支持相关研究成果，未来HPV疫苗接种计次是否存在降低的可能。
1、上述研究成果对于发行人HPV疫苗商业化的影响
WHO于2022年4月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，对1剂次HPV疫苗接种的证据进行了审议。SAGE认为，只接种1剂次HPV疫苗，可有效预防HPV感染，保护效果与2-3剂次接种方案类似。SAGE建议9-14岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；15-20岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；21岁及以上女性接种间隔6个月的2剂次HPV疫苗。
SAGE的建议短期内不会对发行人HPV疫苗商业化产生较大影响，主要原因包括：
8-1-97
（1）SAGE的建议需要进一步临床数据支撑
现有部分临床和真实世界研究数据虽然显示单剂HPV疫苗接种能够对已有疫苗覆盖的HPV病毒的持续感染提供较好的保护，但单剂接种程序对HPV病毒感染所致疾病（包括相关癌症和癌前病变，尖锐湿疣等）的保护效果和持久性尚未在临床试验或真实世界研究中得到充分确证。根据中国相关法规和监管指南，变更HPV疫苗的接种程序需要进一步的临床数据支撑。
（2）SAGE的建议旨在提高HPV疫苗的覆盖率
由于当前HPV疫苗供应不足、接种成本高，截至2020年全球2剂HPV疫苗覆盖率仅约为13%。SAGE此次建议旨在提升HPV疫苗在适龄女性群体中的可及性和覆盖率。2020年WHO发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，其中明确提出2030年前实现15岁以下青少年女性HPV疫苗接种率达90%以上。单剂次HPV疫苗接种建议可帮助WHO早日实现该目标，进而在全球范围内加速消除宫颈癌。随着在研国产HPV疫苗陆续完成临床并获批上市，疫苗覆盖率不足的问题将得到较大缓解，届时通过变更接种程序获得更高覆盖率的必要性较低。
（3）SAGE提出的单剂次接种程序建议不具约束力
SAGE关于单剂次HPV疫苗接种程序的建议尚未被纳入WHO关于HPV疫苗的立场文件（position paper）。即使被纳入WHO关于HPV疫苗的立场文件，单剂次HPV疫苗接种程序的建议对各国药品监管机构不具约束力。近年来WHO提出了多项关于HPV疫苗研发和接种的建议，但相关建议未被各国药监机构普遍采纳。
（4）变更HPV疫苗免疫程序需要重新开展临床试验，耗时较长，成本较高
目前中国境内已上市HPV疫苗的免疫程序如下表所示：
| 产品 | 接种剂次 |
| 默沙东九价HPV疫苗 | 16-26岁均为3剂次 |
| 默沙东四价HPV疫苗 | 9-45岁均为3剂次 |
| GSK二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 15-45岁为3剂次 |
| 万泰生物二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 |
8-1-98
| 产品 | 接种剂次 |
| 15-45岁为3剂次 | |
| 上海泽润二价HPV疫苗 | 9-14岁为2剂次或3剂次 15-30岁为3剂次 |
此外，国内临床在研HPV疫苗亦主要采用2剂次或3剂次HPV疫苗接种程序。疫苗接种程序的变更需要充分的临床数据支持。按照相关法规和监管指南规定，企业若想更改疫苗接种剂次或程序，需针对新的接种程序重新开展临床试验和提交产品注册申请。公司及其它HPV疫苗研发企业重新开展单剂次HPV疫苗免疫程序有效性临床试验将耗时较长，成本较高。鉴于未来5年内将有数款国产HPV疫苗陆续获批上市销售，供应将较为充足，疫苗可及性显著改善，企业开展HPV疫苗单剂次接种程序临床试验的必要性不高。综上所述，短期内我国HPV疫苗接种程序不会有明显变化，因此SAGE关于单剂次HPV疫苗接种的建议对发行人商业化影响较小。
2、发行人和同行业厂商的临床成果是否支持相关研究成果
现有部分临床和真实世界研究数据虽然显示单剂HPV疫苗接种能够对已有疫苗覆盖的HPV病毒的持续感染提供较好的保护，但单剂接种程序对HPV病毒感染所致疾病（包括相关癌症和癌前病变，尖锐湿疣等）的保护效果和持久性尚未在临床试验或真实世界研究中得到充分确证。目前公司和同行业厂商的HPV疫苗临床试验均采用了2剂次或3剂次接种程序，并正严格按照监管批准的临床试验方案实施，例如，公司、万泰生物、上海博唯、瑞科生物等企业的HPV疫苗Ⅲ期有效性临床试验均采用3剂次接种程序，公司和上海博唯的小年龄组桥接试验采用了2剂次和3剂次接种程序。也即，公司及同行业厂商尚无临床数据证实单剂次HPV疫苗接种对HPV病毒感染和感染所致疾病的保护效果和持久性。
3、未来HPV疫苗接种计次是否存在降低的可能。
如果WHO将SAGE关于单剂次HPV疫苗接种的建议纳入其关于HPV疫苗的立场文件（Position Paper），且该建议被监管机构采纳，未来HPV疫苗接种剂次存在降低的可能。鉴于目前中国境内已上市和主要在研HPV疫苗使用的免疫程序均为2剂次或3剂次，未来企业若要变更免疫剂次为单剂，根据相关法规规定，企业需重新开展单剂次免疫程序临床试验并提交BLA申请。
8-1-99
（二）结合相关政策规则，说明如降低接种剂次是否需重新进行临床试验和申请产品上市，相关流程周期及影响。目前全球（包括中国境内）已上市和主要在研HPV疫苗的免疫程序均为2剂次或3剂次。广泛的临床研究和真实世界研究均显示2剂次或3剂次HPV疫苗接种免疫程序在目标人群中具有良好的安全性、有效性和保护持久性。
根据国家药品监督管理局药品审评中心颁布的《疫苗临床试验技术指导原则》第十二条关于“桥接试验”的要求，当疫苗免疫程序、剂量和/或接种途径（如由皮下改为肌注）改变时，应考虑进行比较研究；绝大多数情况下，这种改变应用临床桥接试验进行评价。但已有研究表明，相比2剂次或3剂次HPV疫苗免疫方案，单剂次免疫方案诱导的免疫反应劣效。因此，免疫桥接试验无法用于HPV疫苗免疫程序从2剂次或3剂次到单剂次的变更。依据公司HPV疫苗或主要在研竞品目前的产品开发策略，产品注册上市时只能按照2剂次或3剂次免疫程序提交BLA申请。这将意味着未来公司或其它HPV疫苗企业若想将HPV疫苗接种剂次变更为单剂，需针对单剂接种程序重新开展以病理学终点为有效性评价标准的临床试验和提交产品注册申请。
鉴于当前国家药监局仍只认可病理学终点（宫颈上皮内瘤病变2级及以上）为HPV疫苗有效性评价的主要临床终点，重新开展临床试验评价HPV疫苗单剂次免疫程序的安全性和有效性至产品注册上市时间较长，且成本高昂。重新开展单剂次HPV疫苗接种程序临床试验所涉及的流程和时间跨度如下表所示：
| 序号 | 阶段 | 受理部门 | 预计用时 |
| 1 | 单剂次免疫程序IND申请 （资料准备至获得临床试验批准通知书） | 药监局 | 约0.5年 |
| 2 | 单剂次免疫程序临床试验 | - | 约5.5年 |
| 3 | 单剂次免疫程序BLA申请 | 药监局 | 约1年 |
| 总计 | 约7年 | ||
综上所述，根据现行《疫苗临床试验技术指导原则》关于“桥接试验”的要求以及已有研究表明单剂次免疫方案诱导相比2剂次或3剂次HPV疫苗免疫方案的免疫反应劣效的实际情况，在国家药监局认可的HPV疫苗有效性评价的主要临床终点不变的前提下，如果HPV疫苗改为单剂次免疫程序，公司及其它HPV疫苗研发企业需重新开展单剂次免疫程序的临床试验并提交BLA申请，该过程
8-1-100
所需时间较长，且重新进行临床试验的成本较高；假设公司或其它企业于2023年申请HPV疫苗单剂次免疫程序临床试验，预计单剂次接种方案将于2030年左右获批。
（三）说明考虑上述研究结果下的市场规模测算情况，并在重大事项提示章节充分揭示相关风险。
1、市场规模测算情况
根据目前已上市HPV疫苗的接种方案，公司招股说明书原有HPV疫苗市场规模测算主要假设为：对于低剂次HPV疫苗，9-14岁女性接种2剂次，15-45岁女性接种3剂次；对于高剂次HPV疫苗，9-45岁女性与9-45岁男性均接种3剂次。SAGE建议9-14岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；15-20岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；21岁及以上的女性接种2剂次HPV疫苗。按照SAGE建议，公司假设接种程序从2023年开始变更，并进行了两种不同情形的测算，分别为（1）9-20岁女性与9-20岁男性接种1剂次，21-45岁女性与21-45岁男性接种2剂次；（2）9-20岁女性与9-20岁男性接种2剂次，21-45岁女性与21-45岁男性接种2剂次。三种情形的市场规模测算情况如下：
单位：亿元
| 项目 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 2031E |
| 原有假设 | 189.1 | 202.2 | 214.2 | 225.5 | 229.7 | 293.5 | 366.9 | 442.5 | 511.3 | 608.6 | 625.4 |
| 假设情形（1） | 189.1 | 202.2 | 129.7 | 135.9 | 154.6 | 174.4 | 216.4 | 261.0 | 301.0 | 356.1 | 368.2 |
| 假设情形（2） | 189.1 | 202.2 | 153.9 | 162.6 | 186.8 | 211.2 | 263.3 | 314.4 | 360.7 | 424.3 | 435.8 |
根据上述市场规模测算，假设情形（1）中，2031年中国HPV疫苗的市场规模预计从原有假设的625.4亿元缩减至368.2亿元，降幅为41.13%；假设情形
（2）中，2031年中国HPV疫苗的市场规模预计从原有假设的625.4亿元缩减至
435.8亿元，降幅为30.32%。因此，如果接种程序进行变更，则HPV疫苗的市场规模将会有较大的下降，可能对公司未来的经营业绩造成不利影响。
2、相关风险提示
公司已在招股说明书中“重大事项提示”之“ 二、产品研发及商业化相关的风险”之“（三）HPV疫苗接种程序变更导致经营业绩不及预期的风险”与“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（十八）HPV疫苗接种程序变更导致
8-1-101
经营业绩不及预期的风险”中补充披露相关风险：
“截至本招股说明书签署日，国内已上市HPV疫苗说明书均推荐目标人群接种3剂次HPV疫苗；同时，GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV疫苗的9-14岁年龄组接种可选择2剂次接种程序。WHO于2022年4月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，建议9-14岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；15-20岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；21岁及以上的女性接种2剂次HPV疫苗。如果未来HPV疫苗的接种程序按SAGE建议进行变更，将会导致HPV疫苗的接种剂次减少，市场规模大幅降低，进而导致公司HPV疫苗产品的销售数量降低和公司的经营业绩不及预期。
”
三、中介机构核查情况
（一）保荐机构实施的核查程序
1、查阅了政府网站的发布的信息，了解国家免疫规划疫苗的情况；
2、查阅了WHO的发布的文件，了解WHO关于HPV疫苗的相关建议；
3、查阅了政府部门或行业协会发布的文件，了解免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗的招标和配送流程；
4、查阅了中检院、药物临床试验登记与信息公示平台、ClinicalTrials.gov等，了解在研疫苗产品的研发进度；
5、查阅了可比公司的招股说明书、反馈意见回复、定期报告和相关行业研究报告，了解可比公司的疫苗商业化流程；
6、查阅了HPV疫苗单剂次接种程序的相关临床试验数据；查阅了药物临床试验登记与信息公示平台已上市HPV疫苗的临床试验接种程序；
7、就临床试验和注册上市流程查阅了可比公司的审批时间，了解临床试验和注册上市流程的时间跨度；
8、查阅了公司及沙利文测算的市场规模，了解测算模型的假设与测算过程
8-1-102
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、自2007年国家扩大免疫规划以来，国家免疫规划疫苗种类一直为14种，国家免疫规划疫苗范围未有变动。疫苗在纳入国家免疫规划之前，通常存在从地方开始试点到全国普及的过程，所需时间较长。HPV疫苗属于WHO推荐纳入国家免疫规划的疫苗范围。长期而言，发行人各价次HPV疫苗有可能被纳入免疫规划。HPV疫苗纳入免疫规划不会对发行人产品的商业化造成显著影响。HPV疫苗被纳入国家免疫规划有助于提高适龄人群接种HPV疫苗的意识和加强市场教育，进而提升HPV疫苗接种率，扩大HPV疫苗的市场规模，促进中国HPV疫苗市场的发展；发行人的主要销售渠道将由通过省级公共资源交易平台进行招标变为国家集中招标采购，招标流程相对简单，配送流程由配送至区县级疾病预防机构变为配送至省级疾病预防机构，配送流程较为简单，配送成本将会降低；发行人产品售价均会有所下降；发行人相关HPV疫苗产品市场竞争的重心将在于以持续、稳定的产品质量和供应、适中的销售价格获得订单，而在销售团队人力成本、市场推广费用等方面将有所减省。
2、发行人其它在研产品中，新冠疫苗、手足口病疫苗具备免疫规划疫苗的特点，在未来有被纳入国家免疫规划的可能性。诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗由于供应不足尚不具备免疫规划疫苗的特点，在未来被纳入国家免疫规划的可能性比较低。如发行人重组脊髓灰质炎疫苗能获批上市，未来可能替代已纳入免疫规划的脊灰灭活疫苗。发行人已就相关风险在招股说明书中进行了补充披露。
3、WHO的研究成果短期内不会影响我国HPV疫苗的接种程序，对发行人商业化影响较小。目前发行人和同行业厂商并未做单剂次接种程序的临床试验，没有充分的临床数据支持WHO的研究成果。未来HPV疫苗接种剂次存在降低的可能。
4、结合相关政策规则，发行人或其它HPV疫苗研发企业未来若想更改疫苗接种剂次或程序，需针对新的接种程序重新开展临床试验和申请产品上市。发行
8-1-103
人进行单剂次免疫程序临床试验和注册上市流程所需时间较长。如果HPV疫苗改为单剂次免疫程序，公司及其它HPV疫苗研发企业需重新开展单剂次免疫程序的临床试验并提交BLA申请，该过程所需时间较长，且重新进行临床试验的成本较高。
5、将SAGE的建议纳入市场规模测算，如果接种程序进行变更，则HPV疫苗的市场规模将会有较大的下降，可能对公司未来的经营业绩造成不利影响。发行人已在招股说明书重大事项提示及风险因素章节披露相关风险。
8-1-104
问题5. 核心技术来源及核心技术人员认定
（1）出资专利技术是否存在权属瑕疵。2008年10月陈小江、马润林、刘永江以专利“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”实缴出资3,360万元。根据保荐工作报告，出资专利构成马润林、陈小江、刘永江在相关第三方任职期间的职务发明而存在权属瑕疵的风险较低。请发行人说明：出资技术涉及的具体专利，是否已转让给发行人，是否存在权利受限情形；出资技术的具体来源及其与公司核心技术之间的发展、演变关系，上述专利的取得方式、过程，是否涉及职务发明，是否违反其任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定，是否存在纠纷或潜在纠纷，对发行人的产品研发、生产经营是否存在重大不利影响。
（2）核心技术人员认定情况。根据招股说明书，公司的核心技术人员为刘永江、张海江、沈益国、张瑞霞、伍树明。公司聘请了陈小江教授、饶子和院士和盛军教授组建科学顾问委员会，为公司产品开发提供战略咨询和前瞻性建议。请发行人：①结合主要专利发明发明人情况说明核心技术人员认定是否恰当；未将陈小江、马润林认定为核心技术人员的合理性，陈小江、马润林离职时间及原因，二人离职是否会对发行人的管线研发产生重大不利影响，相关风险提示是否充分。②顾问委员会工作机制，薪酬情况，对发行人研发发挥的作用。③说明核心技术人员分工安排及公司研发团队设置的具体情况，结合公司薪酬水平、股权激励情况及与同行业可比公司研发人员待遇比较情况说明发行人研发团队的稳定性。
请保荐机构、发行人律师核查上述事项并发表明确意见，避免模棱两可的核查意见，说明核查过程、方式及充分性、核查结论、依据和理由。
答复：
8-1-105
一、出资技术涉及的具体专利，是否已转让给发行人，是否存在权利受限情形；出资技术的具体来源及其与公司核心技术之间的发展、演变关系，上述专利的取得方式、过程，是否涉及职务发明，是否违反其任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定，是否存在纠纷或潜在纠纷，对发行人的产品研发、生产经营是否存在重大不利影响。
（一）出资技术涉及的具体专利，是否已转让给发行人，是否存在权利受限情形
出资技术涉及的具体专利为“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”（专利号为ZL02129070.9，简称“出资专利”）。根据出资专利的《发明专利证书》《手续合格通知书》、国家知识产权局出具的《证明》并经登录国家知识产权局官网、中国裁判文书网、中国执行信息公开网、信用中国官网检索，出资专利已于2008年10月10日转让给发行人，且截至本回复报告出具日，出资专利一直由发行人所有，该专利权属清晰，不存在权利受限情形。
（二）出资技术的具体来源及其与公司核心技术之间的发展、演变关系
1、出资技术的具体来源
出资技术即出资专利技术“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”，提供了乳头瘤病毒衣壳L1蛋白的三维空间结构和一个利用原核细胞特别是大肠杆菌大量表达和制备乳头瘤病毒衣壳蛋白L1或L2或L1+L2的技术方法，该出资技术系陈小江、马润林、刘永江根据“乳头瘤病毒衣壳蛋白”相关公开文献资料和自身研究能力，自主研发而成。
2、出资技术与公司核心技术之间的发展、演变关系
出资专利提供了乳头瘤病毒衣壳L1蛋白的三维空间结构和一个利用原核细胞特别是大肠杆菌大量表达和制备乳头瘤病毒衣壳蛋白L1或L2或L1+L2的技术方法，是发行人进行HPV疫苗研发和产业化的技术来源之一，发行人后续在HPV疫苗产品研发和产业化过程中产生的HPV疫苗制备相关技术与专利均是以该项出资专利技术为基础，进行进一步的研究与开发而形成。
出资专利转让至发行人后，发行人在出资专利的基础上参考其它相关公开文献资料，持续进行研发投入，开展了HPV疫苗的产业转化工作。出资专利描绘
8-1-106
了人乳头瘤病毒16型（以下简称“HPV 16”）的表达，发行人对除HPV16之外的其他14个HPV（6/11/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68）型别的L1蛋白的分子构建、表达和纯化工艺及HPV疫苗制备等做了广泛和深度的研究和改进，具体如下：
| 出资专利 | 公司HPV疫苗产品核心技术 |
| 描述了HPV 16 L1蛋白在大肠杆菌XA90菌株中的表达和纯化研究 | 进行了出资专利实施例（即HPV 16）之外的其它14个HPV病毒型别（6/11/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68）L1蛋白在大肠杆菌XA90菌株中表达和纯化研究 |
| 描述了HPV 16 L1与GST融合蛋白的分子构建 | 进行了出资专利实施例之外的其它8个HPV病毒型别（6/11/18/31/33/45/52/58）L1与GST融合蛋白的分子构建 |
| 进行了包括出资专利实施例HPV 16 L1在内的15个HPV病毒型别L1蛋白（无标签）的分子构建 | |
| 优化了L1蛋白无标签表达载体的Shine-Dalgarno序列 | |
| 描述了HPV 16 L1蛋白的N端截短构建 | 优化并确立了包括出资专利实施例在内的15个HPV病毒型别L1蛋白的N端和C端氨基酸截短个数 |
| 描述了使用含脲试剂处理细胞裂解物、使用谷胱甘肽柱、蛋白酶切及凝胶过滤纯化目的蛋白的方法 | 改进了HPV L1蛋白五聚体的纯化工艺，包括但不限于调整破菌缓冲液成份、更换L1五聚体纯化路线、摸索L1五聚体纯化缓冲液 |
| 提供了HPV 16 L1蛋白五聚体形成多聚体的条件 | 改进了出资专利实施例中HPV 16 L1五聚体组装成病毒样颗粒的条件，确立了出资专利实施例之外的其它14个HPV病毒型别L1五聚体组装成病毒样颗粒的条件 |
| - | 进行了三价、九价和十五价HPV疫苗的蛋白原液和制剂处方研究 |
通过长期研发，发行人实现了HPV L1五聚体的高水平可溶表达，且纯化出的五聚体理化性质良好，可用于制备稳定性好的病毒样颗粒，由此奠定了公司开发三价、九价和十五价HPV疫苗的技术基础。公司在HPV疫苗研发过程中亦取得了多项自主专利如下表所示：
| 序号 | 名称 | 专利号 | 类别 | 申请时间 | 取得方式 | 专利权人 |
| 1 | 45型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201510490367.0 | 发明专利 | 2015/08/12 | 原始取得 | 发行人 |
| 2 | 重组的人乳头瘤病毒6型L1蛋白及其用途 | ZL201310519442.2 | 发明专利 | 2013/10/29 | 原始取得 | 发行人 |
| 3 | 重组的人乳头瘤病毒18型L1蛋白及其用途 | ZL201310696226.5 | 发明专利 | 2013/12/18 | 原始取得 | 发行人 |
| 4 | 重组的人乳头瘤病毒16型L1蛋白及其用途 | ZL201310696233.5 | 发明专利 | 2013/12/18 | 原始取得 | 发行人 |
| 5 | 重组的人乳头瘤病毒33型L1蛋白及其用途 | ZL201410021940.9 | 发明专利 | 2014/01/18 | 原始取得 | 发行人 |
| 6 | 重组HPV-58型L1的 | ZL201410054216.6 | 发明专利 | 2014/02/18 | 原始取得 | 发行人 |
8-1-107
| 序号 | 名称 | 专利号 | 类别 | 申请时间 | 取得方式 | 专利权人 |
VLP疫苗及其制备方法
| VLP疫苗及其制备方法 | ||||||
| 7 | 58型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201410672161.5 | 发明专利 | 2014/11/22 | 原始取得 | 发行人 |
| 8 | 16型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201410683185.0 | 发明专利 | 2014/11/25 | 原始取得 | 发行人 |
| 9 | 18型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201410672158.3 | 发明专利 | 2014/11/22 | 原始取得 | 发行人 |
| 10 | 11型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201410672159.8 | 发明专利 | 2014/11/22 | 原始取得 | 发行人 |
| 11 | 6型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201410685769.1 | 发明专利 | 2014/11/25 | 原始取得 | 发行人 |
| 12 | 31型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201510490172.6 | 发明专利 | 2015/08/12 | 原始取得 | 发行人 |
| 13 | 33型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201510490177.9 | 发明专利 | 2015/08/12 | 原始取得 | 发行人 |
| 14 | 52型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201510490149.7 | 发明专利 | 2015/08/12 | 原始取得 | 发行人 |
| 15 | 45型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | ZL201510490367.0 | 发明专利 | 2015/08/12 | 原始取得 | 发行人 |
| 16 | 一种抗人乳头瘤病毒31型的单克隆中和抗体及其应用 | ZL202110851149.0 | 发明专利 | 2021/03/09 | 原始取得 | 发行人 |
综上，在出资专利的基础上，公司参考其它公开文献并通过不断技术探索和实践，最终形成了公司现有HPV疫苗产品核心技术。
（三）上述专利的取得方式、过程
出资专利系陈小江、马润林、刘永江根据“乳头瘤病毒衣壳蛋白”相关公开文献和自身研究能力，自主研发而成，系陈小江、马润林、刘永江原始取得；出资专利发明思路自2000年产生，自2001年开始研发，于2002年8月30日向国家知识产权局提出申请，于2007年1月3日获得授权，并于2008年10月10日转让给发行人。
8-1-108
（四）是否涉及职务发明
出资专利申请日为2002年8月30日，出资专利技术方案从发明思路产生到研发工作完成主要发生在2000年至2001年期间，因此是否涉及职务发明的相关分析主要关注上述发明人于1999年至2002年期间的任职情况。
1、是否涉及陈小江所任职单位的职务发明
（1）是否涉及哈佛大学的职务发明
陈小江自1994年9月至1999年10月期间在哈佛大学做博士后研究，其研究方向为HPV病毒结构相关领域。
根据哈佛大学官网公布的知识产权政策，包括博士后在内的发明人创造的发明分为经支持的发明（Supported Invention）和附带性发明（Incidental Invention），其中经支持的发明归属于哈佛大学所有（附带性发明归发明人所有，但需要按照政策要求授予哈佛大学使用许可）。经支持的发明包括：1）基于哈佛大学与第三方之间的协议所产生的发明；2）直接或间接使用哈佛大学的财务支持，包括授予哈佛大学或由哈佛大学管理的任何外部来源的支持或资金；3）以非附带性方式使用（Other than Incidental Use）了由哈佛大学提供或通过哈佛大学提供的空间、设施、材料或其他资源的发明。
经检索陈小江在1999年至2002年期间所发表的论文和作为发明人申请的专利可知：1）2000年3月8日，President & Fellows of Harvard College作为申请人、陈小江及其在哈佛大学的导师Harrison Stephen作为发明人，向美国专利商标局（USPTO）提出名为“人乳头瘤病毒疫苗组合物”专利申请，并于2003年4月22日获得授权（专利号为US6,551,597B，以下简称“哈佛专利”）；2）陈小江曾于2000年3月作为第一作者发表与HPV病毒相关的论文，论文信息显示陈小江投稿时间为1999年11月，投稿单位为哈佛大学；3）2001年3月，陈小江曾作为第一作者发表与HPV病毒相关的论文，且论文信息显示陈小江投稿时已在科罗拉多大学任职。因此，陈小江自哈佛大学离任后仍发表过与HPV病毒相关的研究成果，出资专利与陈小江在哈佛大学期间的研究方向相关。
根据陈小江出具的确认函，出资专利不属于哈佛大学的经支持的发明（Supported Invention）或附带性发明（Incidental Invention），并非基于哈佛大学
8-1-109
与第三方之间的协议所产生的发明，其研发出资专利未直接或间接使用哈佛大学的财务支持，包括授予哈佛大学或由哈佛大学管理的任何外部来源的支持或资金，未以非附带性方式使用（Other than Incidental Use）了由哈佛大学提供或通过哈佛大学提供的空间、设施、材料或其他资源的发明；其研发的出资专利未违反哈佛大学的知识产权政策，不涉及哈佛大学的职务发明，也未因此受到哈佛大学的权利主张，或因此存在争议、纠纷的情形。根据北京市金杜律师事务所上海分所出具的《北京康乐卫士生物技术股份有限公司出资专利权属及其发明人离职竞业限制与保密协议风险的分析意见》，若出资专利系陈小江在哈佛大学期间的科研项目或研究成果的衍生，则根据相关法律规定和哈佛大学知识产权政策，出资专利可能构成陈小江在哈佛大学期间的职务发明。但根据哈佛专利和出资专利的发明主题名称、技术方案及其实现的技术效果以及各自的IPC专利分类号，可知哈佛专利和出资专利属于同一技术领域，但各自的技术主题、所要解决的技术问题和所对应的具体技术方案并不相同，具体如下：
| 区别 | 哈佛专利 | 出资专利 |
| 技术主题 | 人乳头瘤病毒疫苗组合物 | 乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用 |
| 技术问题 | 提供一种从细菌表达系统中获得人乳头瘤病毒L1蛋白的稳定制备方法 |
提供一种利用原核细胞特别是大肠杆菌细胞大量表达和制备乳头瘤病毒L1蛋白或L2蛋白或L1+L2组合蛋白的方法
技术方案
制备了一种含有病毒性抗原的医药配制品（A61K39/12），引入外来基因材料修饰的病毒（而非载体）（C12N7/01），以及涉及用于病毒的免疫测定（G01N33/569）
| 适用于大肠杆菌的载体或表达系统（C12N15/70），以及涉及蛋白质、肽或氨基酸的免疫学试验（G01N33/68） | |
| 仅形成T=1结构的病毒样颗粒 | 形成T=1和T=7两种结构的病毒样颗粒 |
| 使用的“L1蛋白”指截短的L1多肽，其不包括HPV16 L1的氨基末端残基1-8，或其它HPV亚型的L1蛋白的相应结构残基 | 使用的“L1蛋白”既包括L1蛋白多肽分子的自然氨基酸全长序列，也包括任何N-末端或C-末端截短或两端都经截短或修饰的多肽分子 |
| 权利要求仅包含T=1二十面体颗粒形成方法，及其适合的pH环境和维持其稳定的手段；说明书也并未提及T=7颗粒相关的内容，仅公开了T=1颗粒的相关内容并且将T=1颗粒作为其优选方案 | 明确公开了纯化的HPV16亚型L1五聚体聚合形成的T=1（12个五聚体）和T=7（72个五聚体）两种结构的病毒样颗粒电镜照片 |
8-1-110
其中，两者最为突出的区分之一在于哈佛专利仅涉及T=1结构的病毒样颗粒，而出资专利同时覆盖T=1和T=7结构的病毒样颗粒。HPV病毒样颗粒T=1和T=7结构存在实质区别，具体如下：
| 区别 | 具体内容 |
| 发现时间 | 1）T=7结构的发现时间早于T=1； 2）T=7结构的发现并非延续自T=1结构，也并未利用T=1结构，两者不存在研究成果因果或结论顺序关系 |
| 结构特征 | 两种结构在五聚体数量及聚合方式上有本质区别： 1）T=1的衣壳有12个五聚体（60个亚基），都位于五价位上，每个五聚体都有五个相邻的五聚体，五聚体之间的键都是等价的，L1单体的接触是通过C端横向凸起之间螺旋与螺旋的相互作用来完成的，C端臂折叠回所属的亚基，而非伸入相邻的五聚体； 2）T=7的衣壳有72个五聚体（60×6个亚基），这些五聚体排列在两个不同的位置，即六价位（六个相邻的五聚体）和五价位（五个相邻的五聚体），具有不同于T=1的折叠模式 |
| 疫苗制备方法与治疗效果 | 1）T=1颗粒本身是一个小病毒样颗粒，可能是一个合适的抗原，可以作为疫苗使用，但该T=1结构的病毒样颗粒不含天然HPV病毒中所含的二硫键，可能不能代表天然病毒颗粒L1五聚体之间和内部发生的所有具体的相互作用；而在较大的72个五聚体外壳中，其C端的Cys-428可能与相接触亚基的Cys-428足够接近，可以形成五聚体二硫键；对于疫苗策略而言，引入新的五聚体之间的相互作用可以稳定T=1颗粒和72-五聚体的病毒样颗粒；病毒样颗粒模仿了天然的病毒体结构，从而具有高度免疫原性，而T=7结构与天然人乳头瘤病毒结构更为相似； 2）HPV疫苗要发挥作用，L1蛋白抗原需要在体外形成L1蛋白五聚体并组装成类似于天然病毒的病毒样颗粒，即HPV疫苗的抗原成分；因为72个五聚体的碳原性特别高，病毒性颗粒保护性更强，使用这一结构能够更好地达到疫苗保护效果 |
T=7并非是T=1的延续或改进，且T=7在结构性特征以及在疫苗制备方法和治疗效果方面相较于T=1存在明显差异，且出资专利申请时，业内已经能清晰地区分T=1和T=7属于两种独立的结构。据此，应当认为出资专利与哈佛专利存在实质性区别，出资专利并非哈佛专利的衍生。
。
根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，在成文法，美国并无中国那样专门就“职务发明”的专利申请权与专利所有权进行立法并像中国那样规定：雇主应为职务发明专利权的所有权人，除非雇主与雇员另有约定。相反，根据美国联邦成文法，完成专利申请的主体即视为该专利的权利人。因此，成文法下雇员发明人并无义务把职务发明上的专利所有权转让给雇主。
在普通法，美国联邦法院系统主要是联邦最高法院(the U.S. Supreme Court)
8-1-111
与联邦巡回上诉法院(the Court of Appeal for the Federal Circuit)，则逐步发展出一系列的判例法，对雇员发明人是否有义务转让职务发明专利所有权给雇主作如下分类处理：（1）是否存在明示的转让协议；（2）是否达成事实合同（即存在暗含的转让义务）；雇员与雇主既未签署“专利权归雇主条款”，也不符合“为发明而雇佣”之情形，但雇员系利用本职工作时间及雇主的设施构思、研发而产生的发明取得专利，则雇主可获得该专利非排他性及不可转让的免费使用权，但不是所有权。陈小江未与哈佛大学签署“专利权归雇主条款”，均不存在“为发明而雇佣”的情形，“出资专利”下的发明创造也并非为完成雇主的工作任务或主要利用雇主的物质技术而完成。因此，出资专利在美国法下并不涉及相当于中国法下“职务发明”概念的情形。
综上，出资专利不涉及陈小江在哈佛大学任职期间的职务发明。
（2）是否涉及科罗拉多大学的职务发明
陈小江自1999年10月至2003年7月期间在科罗拉多大学医学中心从事科研、教学工作，担任助理教授，研究方向为利用结构生物学研究细胞免疫和病毒与细胞的DNA复制的蛋白质的结构和功能，出资专利与该研究方向并不相关。
根据科罗拉多大学官网公布的知识产权政策，对于所有教职员工和其他雇员在履行大学拨款或合同所要求的职责时，和/或实质使用大学资源（对大学资金、项目、设备、空间或其他实物资产的使用超出了通常和目前提供的范围），和/或使用大学提供或管理的赞助项目资金，和/或在履行工作职责时所做的发明，属于大学享有利益的发明（Discoveries in which the university has an interest）。该等发明成果为大学所有，且大学即使未告知教职员工该等制度，也不影响制度的效力。
根据陈小江出具的确认函，其研发出资专利并非履行科罗拉多大学拨款或合同所要求的职责，未使用科罗拉多大学资源，未使用科罗拉多大学提供或管理的赞助项目资金，出资专利并非其在履行工作职责时所做的发明；其研发的出资专利未违反科罗拉多大学的知识产权政策，不涉及科罗拉多大学的职务发明，也未因此受到科罗拉多大学的权利主张，或因此存在争议、纠纷的情形。
8-1-112
根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，陈小江未与科罗拉多大学签署“专利权归雇主条款”，均不存在“为发明而雇佣”的情形，“出资专利”下的发明创造也并非为完成雇主的工作任务或主要利用雇主的物质技术而完成。因此，出资专利在美国法下并不涉及相当于中国法下“职务发明”概念的情形。
综上，出资专利不涉及陈小江在哈佛大学和科罗拉多大学任职期间的职务发明。
2、是否涉及马润林所任职单位的职务发明
马润林自1997年7月至2000年3月期间在伊利诺伊大学（UIUC）担任助理教授，研究方向主要为动物（牛）基因组学与重要性状基因标记；自2000年3月至2003年3月期间在美国辛辛那提大学医学院担任助理教授，研究方向主要为妇科生殖相关疾病的动物模型；自1998年11月至今在中国科学院遗传研究所（于2001年至2003年与发育生物学研究所及石家庄农业现代化研究所整合为中国科学院遗传与发育生物学研究所）任职，研究方向主要为人类分子遗传学和基因组学。马润林上述研究方向与出资专利涉及的HPV病毒没有直接关联。此外，经检索，马润林在1999至2002年期间所发表的论文和作为发明人申请的专利与HPV病毒也没有直接关联。
根据伊利诺伊大学官网公布的知识产权政策，该所大学在正常情况下拥有其雇员在其雇佣范围内创造的所有发明。此外，无论是否大学雇员，如果实质性利用了大学资源（也即对大学的设备、设施、时间、人员或金钱进行实质性使用），那么大学可以对任何该等个人创造的任何可申请专利的成果提出主张。
根据辛辛那提大学官网公布的知识产权政策，该学校的通用规则是大学拥有使用了大学资源或者其雇员在其工作范围内进行的发明，除非有其他资助研究协议或材料转让协议的相关条款。而在辛辛那提大学的专利政策中也指出，学校发明（University Invention）包括：1）在任何实验站、实验室、研究机构或大学的其他机构中，或使用由或通过大学提供的资金、设备或基础设施的任何人（无论是雇员、学生或志愿者）的研究成果；以及2）大学雇员在其雇用范围内发明成果（与研究地点、所用资金、设备或基础设施的性质无关）。任何该等发现、发
8-1-113
明或专利的权利和利益应为辛辛那提大学的独有财产，由学校决定进行许可、转让、出售或以其他方式处置。根据马润林出具的确认函，其研发出资专利并非在伊利诺伊大学/辛辛那提大学雇佣范围内进行的，也未实质性使用伊利诺伊大学/辛辛那提大学的资源（包括设备、设施、时间、人员或金钱等的使用），其研发的出资专利不涉及伊利诺伊大学/辛辛那提大学的职务发明，也未因此受到伊利诺伊大学/辛辛那提大学的权利主张，或因此存在争议、纠纷的情形。根据中国科学院遗传与发育生物学研究所于2021年11月23日出具的确认函，出资专利与中国科学院遗传与发育生物学研究所无关，马润林同期没有承担或参与过任何国家、部门、地方或中国科学院关于人乳头瘤病毒相关科研项目。截至确认函出具日，中国科学院遗传与发育生物学研究所与发行人及其实际控制人、控股股东、董事、监事、高级管理人员、核心技术人员、科研带头人不存在任何关联关系或其他经济利益关系和安排，马润林及发行人与中国科学院遗传与发育生物学研究所不存在任何法律诉讼、仲裁、争议、纠纷或潜在纠纷。根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，马润林未与伊利诺伊大学、辛辛那提大学签署“专利权归雇主条款”，均不存在“为发明而雇佣”的情形，“出资专利”下的发明创造也并非为完成雇主的工作任务或主要利用雇主的物质技术而完成。因此，出资专利在美国法下并不涉及相当于中国法下“职务发明”概念的情形。
综上，出资专利不涉及马润林在伊利诺伊大学、辛辛那提大学和中国科学院遗传与发育生物学研究所任职期间的职务发明。
3、是否涉及刘永江所任职单位的职务发明
刘永江自1993年4月至2000年3月期间在新疆农业科学院微生物应用研究所担任所长/研究员，主要从事农作物病虫害生物防治技术研究和技术推广；自2000年4月至2003年7月期间在威海市三色农业指导中心担任研究员，主要从事农业生物技术的应用。其在上述两所单位的主要工作内容与HPV病毒没有直接关联，出资专利的研发并未使用新疆农业科学院微生物应用研究所、威海市三
8-1-114
色农业指导中心的资源或物质技术条件，并非为完成刘永江在新疆农业科学院微生物应用研究所、威海市三色农业指导中心任职期间的工作任务，出资专利不涉及刘永江在新疆农业科学院微生物应用研究所、威海市三色农业指导中心任职期间的职务发明。此外，经检索，刘永江在1999至2002年期间所发表的相关论文和作为发明人申请的专利与HPV病毒也没有直接关联。
综上，出资专利不涉及刘永江在新疆农业科学院微生物应用研究所、威海市三色农业指导中心任职期间的职务发明。
（五）是否违反其任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定
1、是否违反陈小江任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定
根据陈小江出具的确认函、对陈小江于哈佛大学、科罗拉多大学、南加州大学（2004年8月至今陈小江于南加州大学任职）工作期间前同事的访谈，哈佛大学、科罗拉多大学、南加州大学没有要求陈小江签署竞业限制协议及保密协议。
经登录前述学校官方网站独立检索，未查询到前述三所院校对其在读、在职或研发人员离开前提出签署竞业禁止与保密协议相关要求的管理制度或政策。
根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，陈小江申请、取得出资专利并把该专利作为出资转让给发行人不存在违反竞业禁止与保密条款等协议约定的情形。
综上，陈小江不存在违反其上述任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定。
2、是否违反马润林任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定
根据马润林出具的确认函，伊利诺伊大学、辛辛那提大学未要求马润林签署竞业限制协议及保密协议。
经登录伊利诺伊大学、辛辛那提大学官方网站独立检索，未查询到前述两所院校对其在读、在职或研发人员离开前提出签署竞业禁止与保密协议相关要求的管理制度或政策。
8-1-115
根据马润林任职单位中国科学院遗传与发育生物学研究所于2021年11月23日出具的确认函，截至确认函出具日，马润林未曾与中国科学院遗传与发育生物学研究所签署过竞业限制协议。
根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，马润林申请、取得出资专利并把该专利作为出资转让给发行人不存在违反竞业禁止与保密条款等协议约定的情形。
综上，马润林不存在违反其上述任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定。
3、是否违反刘永江任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定
根据刘永江出具的确认函，刘永江未与新疆农业科学院微生物应用研究所、威海市三色农业指导中心签署竞业限制协议及保密协议。
经登录新疆农业科学院微生物应用研究所官方网站独立检索，未查询到前述单位对其在职或研发人员离开前提出签署竞业禁止与保密协议相关要求的管理制度或政策。此外，未检索到威海市三色农业指导中心的官方网站。刘永江在新疆农业科学院微生物应用研究所和威海市三色农业指导中心的研究成果与HPV病毒关联性低，两家任职单位与发行人不构成业务竞争关系。
因此，刘永江不存在违反其上述任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定。
（六）是否存在纠纷或潜在纠纷，对发行人的产品研发、生产经营是否存在重大不利影响
经登录中国裁判文书网、中国执行信息公开网、信用中国、Google、Lexis等网站检索，截至本回复报告出具日，出资技术不存在涉诉情形，不存在争议、纠纷。
根据北京市金杜律师事务所于2021年12月21日出具的《关于康乐卫士HPV疫苗技术IP DD项目分析报告》，发行人的HPV疫苗技术（以下简称“目标技术”）涉及3项GSK的已获授权且保护和涵盖范围相近的专利，公告号分别为CN100528226C、CN100418577C、CN1976718B，但该等专利的保护期将分别于
8-1-116
2023年3月17日、2023年12月18日、2025年6月14日届满，而发行人目标技术的商业化上市还需要一段时间，若上述目标技术的实际商业化实施日期晚于该等专利的保护期届满日，则相应潜在侵权风险将不复存在。根据美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书，截至2022年8月24日，陈小江和/或马润林不存在与该出资专利所有权和或/使用权相关的已了结或正在进行中的诉讼、仲裁或第三方主张。
综上，出资技术不存在纠纷或潜在纠纷，对发行人的产品研发、生产经营不存在重大不利影响。
二、核心技术人员认定情况。①结合主要专利发明发明人情况说明核心技术人员认定是否恰当；未将陈小江、马润林认定为核心技术人员的合理性，陈小江、马润林离职时间及原因，二人离职是否会对发行人的管线研发产生重大不利影响，相关风险提示是否充分。②顾问委员会工作机制，薪酬情况，对发行人研发发挥的作用。③说明核心技术人员分工安排及公司研发团队设置的具体情况，结合公司薪酬水平、股权激励情况及与同行业可比公司研发人员待遇比较情况说明发行人研发团队的稳定性。
（一）结合主要专利发明发明人情况说明核心技术人员认定是否恰当；未将陈小江、马润林认定为核心技术人员的合理性，陈小江、马润林离职时间及原因，二人离职是否会对发行人的管线研发产生重大不利影响，相关风险提示是否充分。
1、结合主要专利发明发明人情况说明核心技术人员认定是否恰当
发行人核心技术人员认定主要依据以下标准：拥有行业相关的专业背景且拥有多年的行业内工作经验、在公司经营中发挥了重要作用或有较大贡献、满足公司未来发展策略且作为核心人员推进业务的发展。根据上述依据，发行人认定刘永江、张海江、沈益国、张瑞霞、伍树明五人为核心技术人员。
（1）拥有行业相关的专业背景且拥有多年的行业内工作经验
公司核心技术人员的职务、学位与资质、专业背景、业内工作经验与科研获奖情况如下所示：
8-1-117
| 姓名 | 职务 | 学位与 资质 | 专业背景、业内工作经验与科研获奖 |
| 刘永江 | 董事 总经理 | 硕士 研究员 | 三十余年科研工作经验，历任新疆农业科学院植物保护研究所实习研究员、助理研究员、副所长/副研究员；新疆农业科学院微生物应用研究所所长、研究员；威海市三色农业指导中心研究员；威海迪沙麦特生物制品有限公司/威海迪沙麦特生物制品有限公司北京分公司副总经理；公司监事、董事、副总经理；公司董事、总经理。曾获国家科技进步三等奖（集体）1项，省部级科技进步奖二等奖（集体）2项、三等奖1项，入选北京经济技术开发区第一批“亦麒麟”新创工程科技创新领军人才，获得首都劳动奖章荣誉，被评为省部级有突出贡献优秀专家，在Molecular BioSystems、Papillomavirus Research等杂志发表相关论文6篇 |
| 张海江 | 副总经理 | 博士 副研究员 | 十余年科研工作经验，历任美国范德堡大学博士后、助理研究员；中国科学院动物研究所助理研究员；中国医学科学院肿瘤研究所助理研究员；北京天成新脉生物技术有限公司技术总监；公司生物制剂部副经理；公司副总经理。曾入选北京经济技术开发区第一批“亦麒麟”新创工程科技创新领军人才，共计参与合作发表科研论文15篇 |
| 沈益国 | 副总经理 | 硕士 工程师 执业药师 | 二十余年业内工作经验，历任哈尔滨冶金研究所材料室主任；哈尔滨博莱制药有限公司生产副总经理、研发副总经理、质量副总经理；黑龙江福和华星制药集团股份有限公司总工程师兼质量受权人；葵花药业集团股份有限公司生产技术总监；小江生物总工程师；公司副总经理 |
| 张瑞霞 | 副总经理 | 硕士 执业中药师 | 十余年业内工作经验，历任四川好医生药业集团质量检验员；山西振东制药股份有限公司技术员、中心化验室主任及质量部部长；公司质量保证部主管、中试车间主任、工艺开发部经理、副总经理助理；公司副总经理 |
| 伍树明 | 研发总监 | 博士 | 三十余年科研工作经验，历任中国热带农业科学院环境与植物保护研究所实习研究员；北京赛百盛基因技术有限公司研发工程师；中国科学院计算技术研究所生物信息室研发工程师；北京华大基因中心生物信息室研发工程师、助理研究员；中国医药研究开发中心有限公司生物工程药物研发部高级工程师、项目经理、副研究员；公司蛋白工程部经理、研发总监。曾获农业部科技进步三等奖，发表科研论文3篇 |
公司核心技术人员均拥有丰富的生物医药专业背景且拥有多年生物医药行业的工作经验，其中刘永江、张海江和伍树明均从事多年生物医药科研工作，拥有多项科研成果并获奖，并曾在生物医药行业公司有相关任职经历，主导发行人技术研发工作；沈益国拥有二十余年业内工作经验，曾任多家生物医药公司总工程师、生产技术总监、质量受权人等职位，主导发行人质量管理等工作；张瑞霞拥有十余年业内工作经验，曾任多家生物医药公司质量检验员、中心化验室主任
8-1-118
及质量部部长、中试车间主任、工艺开发部经理等职位，主导发行人生产管理、工艺研究等工作。
（2）在公司经营中发挥了重要作用或有较大贡献
截至2022年3月31日，公司研发部门人员共112人，约占员工总数的49.34%。其中，研发部门主要人员包括刘永江、张海江、沈益国、张瑞霞、伍树明、沈迩萃、张尧、王学红、高文双、陈晓、银飞等。发行人主要专利发明人情况如下所示：
| 专利申请号 | 标题 | 专利发明人 | 申请日 | 授权日 |
| ZL202111165770.8 | SARS-CoV-2中和抗体及其制备方法与应用 | 张海江、张尧、李亚坤、杨增敏、贠炳岭、刘芸、王艳、陈晓、郑明卉、沈迩萃、伍树明、刘永江 | 2021/9/30 | 2022/3/25 |
| ZL202110851149.0 | 一种抗人乳头瘤病毒31型的单克隆中和抗体及其应用 | 张海江、张尧、王学红、杨增敏、李亚坤、王艳、郑明卉、伍树明、陈晓、刘永江 | 2021/3/9 | 2022/3/25 |
| ZL202110256302.5 | 一种抗人乳头瘤病毒31型的单克隆中和抗体及其应用 | 张海江、张尧、王学红、杨增敏、李亚坤、王艳、郑明卉、伍树明、陈晓、刘永江 | 2021/3/9 | 2021/8/13 |
| ZL202011454175.1 | 一种新型冠状病毒的重组亚单位疫苗及其应用 | 贠炳岭、张海江、刘永江、张爱晶、王艳、陈晓、张尧、银飞、伍树明 | 2020/12/10 | 2021/8/3 |
| ZL201711123473.0 | 重组诺如病毒VLP颗粒和制备方法及其用途 | 张海江、王学红、陈小明、伍树明、张尧、苗露妍、刘永江 | 2017/11/14 | 2021/11/26 |
| ZL201510769592.8 | 人乳头瘤病毒16型单克隆抗体及其应用 | 张海江、潘勇昭、陈健平、陈丹、张尧、任冬妍、刘玉莹、刘永江、夏丽 | 2015/11/12 | 2020/8/18 |
| ZL201510771138.6 | 人乳头瘤病毒18型单克隆抗体及其应用 | 张海江、潘勇昭、陈健平、陈丹、张尧、任冬妍、刘玉莹、刘永江、夏丽 | 2015/11/12 | 2020/8/18 |
| ZL201510771139.0 | 人乳头瘤病毒58型单克隆抗体及其应用 | 陈健平、张海江、潘勇昭、何野、任冬妍、张尧、刘永江、夏丽 | 2015/11/12 | 2020/5/8 |
| ZL201510490149.7 | 52型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | 刘永江、伍树明、高文双、陈晓、张海江、沈迩翠、王雅君、姜绪林、张瑞霞、高俊、张庆峰、陈健平、银飞、刘玉莹、夏丽 | 2015/8/12 | 2021/11/16 |
| ZL201510490367.0 | 45型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | 刘永江、银飞、伍树明、高文双、陈晓、王雅君、姜绪林、张瑞霞、高俊、张海江、李闯、刘玉莹、陈丹、沈迩萃、夏丽 | 2015/8/12 | 2021/9/17 |
| ZL201510490172.6 | 31型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | 刘永江、伍树明、高文双、陈晓、任永峰、王雅君、姜绪林、张瑞霞、高俊、张海江、张庆峰、薛俊莲、张佳涛、杜晓莉、夏丽 | 2015/8/12 | 2021/6/15 |
| ZL201510490177.9 | 33型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 | 刘永江、伍树明、高文双、陈晓、任永峰、王雅君、姜绪林、张瑞霞、高俊、张海江、陈建平、银飞、徐岚、仉春艳、夏丽 | 2015/8/12 | 2021/6/11 |
| ZL201410683185.0 | 16型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 |
许铮、刘永江、伍树明、潘勇昭、陈健平、高文双、银飞、陈丹、沈迩萃、王雅君、夏
丽、任永峰、陈小江
| 2014/11/25 | 2020/2/28 | |||
| ZL201410672161.5 | 58型重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒及其制备方法 |
许铮、刘永江、伍树明、潘勇昭、陈健平、高文双、银飞、陈丹、沈迩萃、王雅君、夏
丽、任永峰、陈小江
| 2014/11/22 | 2020/2/28 |
8-1-119
| 专利申请号 | 标题 | 专利发明人 | 申请日 | 授权日 |
| ZL201410672162.X | 人乳头瘤病毒L1蛋白突变体及其制备方法 | 吴玉清、潘东、金石、付丁伊、刘永江、陈小江、许铮、伍树明、银飞 | 2014/11/22 | 2019/11/29 |
| ZL201410672160.0 | 一种以α-螺旋5为靶标的抑制HPVL1五聚体形成的抑制剂 | 吴玉清、潘东、金石、付丁伊、刘永江、陈小江、许铮、伍树明、银飞 | 2014/11/22 | 2019/11/29 |
| ZL201410382617.4 | 一种具有治疗或预防HPV病毒的疫苗组合物及其应用 | 王连艳、刘永江、贾成成、马光辉、陈健平、潘勇昭、银飞、王雅君 | 2014/8/6 | 2018/5/4 |
| ZL201410054216.6 | 重组HPV-58型L1的VLP疫苗及其制备方法 | 刘永江、陈小江、陈林、盖大海、许铮、曹科、陈建平、潘勇昭、银飞、阮芳勇 | 2014/2/18 | 2018/7/27 |
| ZL201410021940.9 | 重组的人乳头瘤病毒33型L1蛋白及其用途 | 刘永江、陈小江、陈林、盖大海、许铮、曹科、陈建平、潘勇昭、银飞、阮芳勇 | 2014/1/18 | 2019/4/9 |
| ZL201310696226.5 | 重组的人乳头瘤病毒18型L1蛋白及其用途 | 刘永江、陈小江、陈林、盖大海、许铮、曹科、陈建平、潘勇昭、银飞、阮芳勇 | 2013/12/18 | 2019/1/25 |
| ZL201310696233.5 | 重组的人乳头瘤病毒16型L1蛋白及其用途 | 刘永江、陈小江、陈林、盖大海、许铮、曹科、陈建平、潘勇昭、银飞、阮芳勇 | 2013/12/18 | 2018/10/19 |
| ZL201310519442.2 | 重组的人乳头瘤病毒6型L1蛋白及其用途 | 刘永江、陈小江、陈林、盖大海、许铮、曹科、陈建平、潘勇昭、银飞、阮芳勇 | 2013/10/29 | 2018/10/19 |
| ZL200910082730.X | 多价重组人乳头瘤病毒疫苗及其应用 | 马润林、陈小江、刘永江 | 2009/4/28 | 2014/6/18 |
| ZL200710005100.3 | 一种提高人乳头瘤病毒L1蛋白原核表达产率的方法 | 马润林、陈小江、刘永江 | 2007/2/14 | 2009/8/26 |
| ZL02129070.9 | 乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用 | 马润林、陈小江、刘永江 | 2002/8/30 | 2007/1/3 |
基于上表，公司核心技术人员中，刘永江、张海江和伍树明均系发行人报告期内申请并获得授权的主要专利的发明人。其中，刘永江统筹公司研发工作，负责三价、九价和十五价HPV疫苗研发项目，系HPV疫苗专利技术发明人之一；张海江主要负责单克隆抗体制备和检测技术研究，负责重组二价新冠疫苗研发项目，系新冠疫苗专利技术发明人之一、HPV疫苗专利技术发明人之一；伍树明主要负责三价、九价和十五价HPV疫苗表达载体构建设计和生产用菌株研究，负责多价诺如病毒疫苗研发项目，系诺如病毒疫苗专利技术发明人之一、HPV疫苗专利技术发明人之一，上述人员对公司疫苗研发工作发挥了重要作用和做出了较大贡献。
质量管理体系的建设对疫苗企业至关重要，完善的质量控制流程，能够对各关键业务环节和生产环境进行严格的管理控制，保障疫苗产品的安全性和有效性。沈益国拥有丰富的生物制药企业质量管理工作经验，系公司疫苗研发和生产的质量受权人，统筹指导公司的产品质量标准制定、生产工艺验证和GMP质量体系建设，对公司质量管理工作发挥了重要作用和做出了较大贡献。此外，张瑞霞拥
8-1-120
有丰富的药品生产及质量管理工作经验，统筹指导公司的生产合规工作，系公司生产管理负责人，其同时负责三价、九价和十五价HPV疫苗生产工艺研究，系HPV疫苗专利技术发明人之一，对公司生产管理、研发工作均发挥了重要作用和做出了较大贡献。
（3）满足公司未来发展策略且作为核心人员推进业务的发展
公司正在积极推进在研项目研发进度和产业化建设，刘永江、张海江和伍树明主导多个在研项目，将继续为公司研发团队赋能；沈益国作为产品质量管理的核心负责人，将继续为公司完善质量管理体系，助力公司为将来疫苗产品产业化做好充足准备；张瑞霞作为生产管理负责人及HPV疫苗生产工艺研究负责人，将继续为公司加强生产合规管理和为研发团队赋能。
综上所述，发行人核心技术人员均拥有丰富的生物医药专业背景且拥有多年生物医药行业的工作经验，对公司研发、质量管理、生产管理发挥了重要作用并有较大贡献，满足公司未来发展策略并将作为相关部门的核心人员推进公司业务的发展，符合发行人核心技术人员认定的依据，故发行人核心技术人员的认定恰当。
2、未将陈小江、马润林认定为核心技术人员的合理性
（1）未将陈小江认定为核心技术人员的合理性
陈小江在公司设立早期主要负责公司HPV疫苗项目可行性研究方面的相关工作，指导公司研发团队探索HPV疫苗项目产业化的可能性，其参与申请的专利均早于2015年形成，主要应用于公司HPV疫苗系列产品所覆盖的部分病毒型别L1蛋白的分子构建、表达和五聚体制备等方面，对公司早期探索HPV疫苗项目产业转化相关的研发工作做出了较大贡献。报告期内，陈小江作为公司首席科学家，主要通过在美国远程指导沟通的方式对公司研发及业务开展进行一定程度的技术指导，对公司现阶段研发工作发挥的作用有限。目前，陈小江工作重心主要放在美国南加州大学的科研工作，在公司兼职科学顾问委员会主席及委员，主要根据公司需要对研发工作进行指导，未担任具体研发项目的主要负责人，无法作为核心人员推进公司未来的研发工作。
8-1-121
（2）未将马润林认定为核心技术人员的合理性
马润林在公司设立早期主要负责HPV L1蛋白表达和纯化的相关工作，其参与申请的专利均早于2010年形成，主要应用于HPV L1蛋白的原核制备和表达产率提高等方面，对公司早期探索HPV疫苗项目立项可行性相关的研发工作做出了一定贡献。2013年5月起，马润林已不在公司任职，报告期内未对公司研发及业务开展进行技术指导或其他方式的协助，未对公司的研发工作发挥作用。综上所述，陈小江、马润林在公司设立早期参与研发相关工作，申请的专利形成较早，对早期研发工作有一定贡献，但对现阶段研发工作发挥的作用有限。目前，陈小江兼职公司科学顾问委员会主席及委员，无法作为核心人员推进公司未来的研发工作，马润林已不在公司任职。二人均不符合发行人核心技术人员认定的依据，故公司未将陈小江、马润林认定为核心技术人员具有合理性。
3、陈小江、马润林离职时间及原因
（1）陈小江离职时间及原因
陈小江于2009年1月至2013年4月任康乐有限董事长，2013年4月至2016年4月任康乐卫士董事长，2016年4月至2021年11月任康乐卫士董事、首席科学家。经与公司协商一致，2021年11月公司完成第三届董事会提前换届后，不再任职董事及首席科学家。2021年12月至今任康乐卫士科学顾问委员会主席及委员。
陈小江离职原因系发行人存在上市安排，根据其本人与其任职单位美国南加州大学的沟通结果，其不宜在公司持续任职董事，且考虑中美新冠病毒疫情防控政策的影响，其继续于公司履职存在客观困难。基于整体架构调整，公司取消首席科学家岗位的设置，于2021年12月成立了科学顾问委员会并聘请了陈小江担任科学顾问委员会主席及委员，该职位与此前任职的首席科学家作用相近，持续负责为公司提供技术发展方向方面的咨询指导。
（2）马润林离职时间及原因
马润林于2008年4月至2010年6月任康乐有限总经理、研发总监，2008年8月至2013年4月任康乐有限董事。2013年5月，经与公司协商一致，马润林离职，不再于康乐有限任职董事。
8-1-122
马润林离职原因系其在康乐有限前期研发及技术成果转化工作目标已基本完成，且当时康乐有限正在改制为股份公司并拟于新三板申请挂牌，其工作精力有限，拟将工作重心转移至中国科学院遗传与发育生物学研究所。
4、二人离职是否会对发行人的管线研发产生重大不利影响，相关风险提示是否充分。
陈小江、马润林离职不会对发行人的管线研发产生重大不利影响，原因如下：
（1）陈小江、马润林对公司HPV疫苗临床开发参与相对较少且发挥的作用较为有限
公司HPV疫苗研发重要时点如下所示：
1）公司三价HPV疫苗的临床研究时间线
| 时间节点 | 主要事件 |
| 2017年09月 | 获得临床批件 |
| 2018年06月 | 启动Ⅰ期临床试验 |
| 2018年10月 | 启动Ⅱ期临床试验 |
| 2020年10月 | 启动Ⅲ期临床试验 |
| 2021年10月 | 启动小年龄组免疫桥接试验 |
| 2022年01月 | 完成Ⅲ期临床试验受试者入组和三剂接种 |
注：上述临床试验启动时间为第一例受试者入组时间。
2）公司九价HPV疫苗（女性适应症）的临床研究时间线
| 时间节点 | 主要事件 |
| 2018年09月 | 获得临床批件 |
| 2019年09月 | 启动Ⅰ期临床试验 |
| 2020年05月 | 启动Ⅱ期临床试验 |
| 2020年12月 | 启动Ⅲ期临床试验 |
| 2022年03月 | 完成Ⅲ期临床试验受试者入组和三剂接种 |
| 2022年03月 | 启动小年龄组免疫桥接试验 |
注：上述临床试验启动时间为第一例受试者入组时间。
3）公司九价HPV疫苗（男性适应症）的临床研究时间线
| 时间节点 | 主要事件 |
| 2020年12月 | 获得临床批件 |
8-1-123
| 时间节点 | 主要事件 |
| 2021年08月 | 启动Ⅰ期临床试验 |
| 2022年02月 | 完成Ⅰ期临床试验受试者入组和三剂接种 |
注：上述临床试验启动时间为第一例受试者入组时间。
报告期内，公司HPV疫苗产品的临床研发取得了实质性进展，三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）在研项目均已进入Ⅲ期临床试验，九价HPV疫苗（男性适应症）在研项目已进入Ⅰ期临床试验。如上文所述，自2013年5月起，马润林已不在公司任职，报告期内未对公司进行技术指导或以任何方式进行协助；报告期内，陈小江作为公司首席科学家，主要通过在美国远程指导沟通的方式对公司研发及业务开展进行一定程度的技术指导。陈小江、马润林尽管早期对公司研发工作做出了一定贡献，但报告期内均未在现场对公司研发工作予以协助和指导，对公司HPV疫苗临床开发参与相对较少，对公司报告期内研发工作发挥的作用较为有限，公司在研项目的推进并未严重依赖二人。
（2）公司搭建了完善且稳定的研发团队，具备创新能力和技术优势
公司一直专注于重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化，经过多年的人才积淀，搭建了一支结构合理、专业度高、经验丰富的高素质研发团队。截至2022年3月31日，公司研发团队共112人，约占员工总数的49.34%。
研发团队以刘永江、张海江、沈益国、张瑞霞和伍树明五名生物医药领域内优秀专家作为牵头人，凭借多年的技术积累，已建成多个关键技术平台，并基于该等关键技术平台自主研发获得多项科研成果，为公司持续增强创新能力和技术优势提供了有效保障。其中，刘永江统筹HPV疫苗研发工作，张海江、张瑞霞、伍树明负责HPV疫苗相应的技术和工艺研究，沈益国负责质量管理工作，带领研发团队在报告期内取得了HPV疫苗临床研发的实质性进展，对公司研发工作发挥了重要作用并有较大贡献。
此外，公司与核心技术人员均签订了保密协议，同时为核心技术人员提供了一系列奖励措施，包括绩效奖金、股权激励等，充分调动其工作的主观能动性，具备较完善的激励机制和知识产权保护机制，能够较好地维持研发团队的稳定性。而且公司亦拥有独立自主的研发场所，并基于研发团队的工作产生了多项专利和奖项的研发成果。
8-1-124
综上所述，公司HPV疫苗产品的临床研发在报告期内取得了实质性进展，而在此期间马润林和陈小江均未在现场予以协助和指导，对公司HPV疫苗临床开发参与相对较少且发挥的作用较为有限，在研项目的推进并未严重依赖二人。此外，公司以刘永江、张海江、沈益国、张瑞霞和伍树明为牵头人，搭建了完善且稳定的研发团队，积极推进了公司在研项目的进展，具备创新能力和技术优势。陈小江自2021年11起不再任职公司董事及首席科学家，兼职科学顾问委员会主席及委员，马润林自2013年5月起不再任职董事，上述事项不会对公司管线研发造成重大不利影响。
（3）相关风险提示已充分
发行人已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“一、技术风险”中披露技术人员流失的相关风险，相关风险提示已充分：
“
（五）技术人员流失的风险
随着生物医药产业的不断发展，企业对人才的竞争不断加剧。保持技术团队的稳定、吸引更多优秀技术人才加盟是公司保持技术创新优势和提升未来发展潜力的重要基础。如果未来公司不能为员工持续提供良好的发展前景和工作环境、富有竞争力的薪酬待遇和福利及其它激励机制，技术人才可能流失，进而造成某些在研项目进度不及预期甚至停止，或新项目无法启动等，给公司的长期可持续发展带来不利影响。
”
（二）顾问委员会工作机制，薪酬情况，对发行人研发发挥的作用。
为提高公司研发战略规划和决策的科学化水平，实现整体发展目标，公司于2021年12月成立了科学顾问委员会，相继聘请了陈小江教授作为顾问委员会主席，饶子和院士和盛军教授作为顾问委员会成员。其中，陈小江原为公司董事兼首席科学家。
公司科学顾问委员会负责为公司产品开发提供战略咨询和前瞻性建议，不定期召开会议，就研发战略方向、目标和策略，已立项重点项目的研发进展，新项
8-1-125
目的立项、设计和研发，潜在许可或并购交易所涉标的技术或产品的科学价值，行业内发生的重大变化等积极向公司提供咨询意见和建议。科学顾问委员会将在战略规划、技术路线、研发方向等层面为发行人的研发工作提供有力帮助。
公司科学顾问委员会成员、薪酬情况和对研发发挥的作用如下所示：
| 成员 | 科学顾问费 | 对研发发挥的作用 |
| 陈小江 | 税前51,000元/月 | 提供技术发展方向方面咨询 |
| 饶子和 | 税后27,500元/月 | 提供结构生物学和病毒学方面咨询 |
| 盛军 | 税后20,000元/月 | 提供疫苗研发项目立项临床需求和市场方面咨询 |
（三）说明核心技术人员分工安排及公司研发团队设置的具体情况，结合公司薪酬水平、股权激励情况及与同行业可比公司研发人员待遇比较情况说明发行人研发团队的稳定性。
1、核心技术人员分工安排及公司研发团队设置的具体情况
公司核心技术人员分工安排如下：
| 姓名 | 分工安排 |
| 刘永江 | 统筹规划公司的研发工作，负责三价、九价、十五价HPV疫苗、重组RSV疫苗和重组脊髓灰质炎疫苗的研发 |
| 张海江 | 负责三价、九价和十五价HPV疫苗单克隆抗体制备和检测技术研究，及重组二价新冠疫苗和重组带状疱疹疫苗的研发 |
| 沈益国 | 负责公司疫苗产品质量控制、质量标准制定，生产工艺验证和GMP质量体系建设 |
| 张瑞霞 | 负责公司疫苗产品生产管理，同时负责三价、九价HPV疫苗制剂生产工艺研究，十五价HPV疫苗生产工艺研究 |
| 伍树明 | 负责三价、九价和十五价HPV疫苗表达载体构建设计和生产用菌株研究，重组多价诺如病毒疫苗、重组多价手足口病疫苗和重组二价新冠疫苗的研发 |
截至2022年3月31日，公司共有研发人员112人，研发团队设置的具体情况如下所示：
| 研发阶段 | 工作内容 | 员工人数 | 涉及研发项目 |
| 探索研究 | 选择合适的疾病领域和抗原靶标，进行项目可行性探索 | 5 | 重组脊髓灰质炎疫苗等 |
| 临床前研究 | 抗原小试表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗质量研究和制剂研究、动物模型药效学研究等 | 79 | 十五价HPV疫苗、重组二价新冠疫苗、重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗、重组带状疱疹疫苗、重组多价手足口病疫苗 |
| 临床研究 | 组织临床试验，进行临床试验监查和稽查 | 28 | 三价HPV疫苗、九价HPV疫苗 |
8-1-126
2、结合公司薪酬水平、股权激励情况及与同行业可比公司研发人员待遇比较情况说明发行人研发团队的稳定性报告期各期，公司研发人员平均数量及平均薪酬情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
| 研发人员数量（A） | 105 | 100 | 90 | 77 |
| 研发人员薪酬费用（B） | 1,085.45 | 2,861.59 | 1,861.19 | 1,612.03 |
| 研发人员平均薪酬（C=B/A） | 10.34 | 28.62 | 20.68 | 20.94 |
注：上表中研发人员数量为期初人数和期末人数的平均值。上表中研发人员人数和公司定期报告人员结构存在差异，系因发行人子公司昆明康乐的研发人员及预备生产人员目前因子公司重组疫苗临床及产业化基地项目尚在建设过程中，尚未开展疫苗临床研究及生产活动，相关人员的用工成本在管理费用而非研发费用中核算。
报告期各期，同行业可比公司研发人员平均薪酬情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年 一季度 | 2021年度 | 2020年度 | 2019年度 |
| 万泰生物研发人员平均薪酬 | - | 19.99 | 16.38 | 14.92 |
| 智飞生物研发人员平均薪酬 | - | 31.34 | 25.64 | 21.15 |
| 康希诺研发人员平均薪酬 | - | 34.85 | 28.25 | 19.24 |
| 平均值 | - | 28.73 | 23.42 | 18.44 |
注1：研发人员平均薪酬等于同行业可比公司年度报告中披露的研发人员总薪酬或研发费用中的职工薪酬金额除以研发人员期末与期初的平均人数；注2：由于康希诺未披露其2019年期初研发人员数量，其2019年研发人员平均薪酬等于研发人员总薪酬除以期末的研发人员数量；注3：同行业可比公司未披露2022年一季度研发人员数量与研发人员薪酬。
如上表所示，报告期内，公司研发人员平均薪酬水平与同行业可比公司较为接近，公司研发人员整体薪酬水平具有市场竞争力。
除上述基本薪酬外，为提升研发核心团队的稳定性，充分调动公司员工的积极性，公司对包括18名研发人员在内的中高层管理人员及核心员工进行股权激励，进一步建立长期的激励机制。公司于2019年9月10日召开了2019年第七次临时股东大会，审议通过《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司限制性股票激励计划》，该次限制性股票激励计划的股权激励股份数来源于公司股票发行，股权激励方案的股份转让价格确定为1元/股。截至2022年3月31日，公司研发人员获得限制性股票激励的具体情况如下所示：
8-1-127
| 序号 | 激励对象 | 认购金额 （万元） | 拟持股数量 （万股） | 股份支付累计金额 （万元） |
| 1 | 刘永江 | 100 | 100 | 509.92 |
| 2 | 张海江 | 40 | 40 | 203.97 |
| 3 | 沈益国 | 40 | 40 | 203.97 |
| 4 | 张瑞霞 | 10 | 10 | 50.99 |
| 5 | 伍树明 | 10 | 10 | 50.99 |
| 6 | 银飞 | 10 | 10 | 50.99 |
| 7 | 陈晓 | 10 | 10 | 50.99 |
| 8 | 于泓洋 | 10 | 10 | 50.99 |
| 9 | 高文双 | 10 | 10 | 50.99 |
| 10 | 张尧 | 10 | 10 | 50.99 |
| 11 | 姜绪林 | 10 | 10 | 50.99 |
| 12 | 刘玉莹 | 10 | 10 | 50.99 |
| 13 | 沈迩萃 | 10 | 10 | 50.99 |
| 14 | 蒋敦泉 | 10 | 10 | 50.99 |
| 15 | 高俊 | 10 | 10 | 50.99 |
| 16 | 陈丹 | 5 | 5 | 25.50 |
| 17 | 李玲 | 3 | 3 | 15.30 |
| 合计 | 308 | 308 | 1,570.55 | |
注：公司员工贠炳岭于2022年2月因个人原因离职并与公司签署《限制性股票激励计划之限制性股票回购协议》，公司于当期冲回了前期对其确认的股权激励费用。由于公司正处于北交所上市申报审核阶段，对离职员工持有的限制性股票的回购程序延缓执行。截至2022年3月31日，公司该次限制性股票激励共授予17名研发人员308万股股份，累计支付的股份支付金额为1,570.55万元。
综上所述，公司通过向研发团队提供具有市场竞争力的薪酬、实施股权激励等方式，建立多层次具有吸引力的薪酬体系，保证了研发团队的稳定性。
三、中介机构核查情况
（一）保荐机构、发行人律师实施的核查程序
保荐机构、发行人律师履行了以下核查程序：
1、取得了发行人出具的关于出资技术涉及的具体专利已转让给发行人，不存在权利受限情形，不存在权属纠纷的情形的确认函；查阅了发行人提供的“乳
8-1-128
头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”发明专利证书、查阅了国家知识产权局于2022年1月17日出具的《证明》，并登录国家知识产权局网站、信用中国检索“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”是否存在权利受限的情形；
2、取得了发行人出具的关于出资技术与公司核心技术之间的发展、演变关系的说明；取得了专利发明人陈小江、马润林、刘永江出具的关于出资技术具体来源、专利取得方式和过程、于任职单位任职期间的研究方向、不涉及职务发明、未签署竞业限制协议及保密协议的确认函；
3、查阅了乳头瘤病毒衣壳蛋白的相关公开文献资料；对陈小江于哈佛大学、科罗拉多大学、南加州大学工作期间前同事进行访谈；对陈小江、马润林、刘永江进行访谈；查阅了陈小江、马润林、刘永江提供的专利清单及部分专利权属证书、论文清单；登录Google Scholar、百度、中国知网独立检索陈小江、马润林、刘永江发表的论文；登录国家知识产权局、incoPat全球专利数据库、patsnap全球专利数据库独立检索，陈小江、马润林、刘永江作为发明人所申请的专利；
4、查阅了北京市金杜律师事务所出具的《关于康乐卫士HPV疫苗技术IP DD项目分析报告》和北京市金杜律师事务所上海分所出具的《北京康乐卫士生物技术股份有限公司出资专利权属及其发明人离职竞业限制与保密协议风险的分析意见》；
5、查阅了美国律师事务所Archer & Greiner, P.C.出具的美国法律意见书；
6、登录哈佛大学、科罗拉多大学、南加州大学、辛辛那提大学、伊利诺伊大学网站独立检索前述主体的知识产权政策；登录哈佛大学、科罗拉多大学、南加州大学、辛辛那提大学、伊利诺伊大学、新疆农业科学院微生物应用研究所官方网站检索；查阅了中国科学院遗传与发育生物学研究所于2021年11月23日出具的确认函；登录中国科学院遗传与发育生物学研究所官网，了解中国科学院遗传研究所和中国科学院遗传与发育生物学研究所的关系；
7、登录中国裁判文书网、中国执行信息公开网、信用中国、Google、Lexis等网站检索陈小江、马润林、刘永江与其任职单位是否存在涉诉情形，发行人的知识产权是否存在涉诉情形；
8、获取了发行人核心技术人员的认定依据、核心技术人员的简历、发行人
8-1-129
的专利发明情况，了解核心技术人员专业背景、工作分工、具体贡献等情况；
9、访谈了发行人研发负责人，了解陈小江、马润林任期内在发行人研发工作方面的职责与具体贡献；10、查阅了发行人工商档案资料、发行人出具的确认函，了解陈小江、马润林的离职时间及具体原因；
11、访谈了发行人研发负责人，获得在研项目进展和研发团队情况并了解陈小江、马润林离职后是否对发行人在研项目发挥重要作用；
12、获取了发行人科学顾问委员会章程及科学顾问委员聘用协议；
13、获取了发行人核心技术人员和研发团队具体分工、报告期内研发人员花名册与薪酬发放记录、股权激励的相关文件与股份支付的明细，查阅了同行业可比公司研发人员薪酬情况，并与发行人进行了比对分析。
（二）核查结论
经核查，保荐机构及发行人律师认为：
1、出资专利已于2008年10月10日转让给发行人，且截至本回复报告出具日，出资专利一直由发行人所有，该专利权属清晰，不存在权利受限情形；出资技术系陈小江、马润林、刘永江根据“乳头瘤病毒衣壳蛋白”相关公开文献资料和自身研究能力，自主研发而成。出资技术是发行人的核心技术来源之一，发行人后续的HPV疫苗相关技术与专利均是基于该项出资技术而进行的进一步研究与开发而形成。在出资专利的基础上，发行人参考其它公开文献并通过不断技术探索和实践，最终形成了发行人现有HPV疫苗产品核心技术；出资专利系陈小江、马润林、刘永江根据“乳头瘤病毒衣壳蛋白”相关公开文献和自身研究能力，自主研发而成，系陈小江、马润林、刘永江原始取得；出资专利发明思路自2000年产生，自2001年开始研发，于2002年8月30日向国家知识产权局提出申请，于2007年1月3日获得授权，并于2008年10月10日转让给发行人；出资专利不涉及陈小江、马润林、刘永江在所任职单位任职期间的职务发明；陈小江、马润林、刘永江不存在违反其任职单位的竞业禁止及保密条款等协议约定；出资技术不存在纠纷或潜在纠纷，对发行人的产品研发、生产经营不存在重大不利影响。
8-1-130
2、目前发行人的核心技术人员符合发行人核心技术人员认定的依据，核心技术人员的认定恰当；未将陈小江、马润林认定为核心技术人员主要系两人对现阶段研发工作发挥的作用有限。目前，陈小江兼职公司科学顾问委员会主席及委员，无法作为核心人员推进公司未来的研发工作，马润林已不在公司任职。二人均不符合发行人核心技术人员认定的依据，故公司未将陈小江、马润林认定为核心技术人员具有合理性。陈小江自2021年11月起不再任职发行人董事，原因系经与南加州大学沟通，其不宜在公司继续任职，且中美疫情防控政策导致其履职存在客观困难；马润林自2013年5月起不再任职发行人董事，原因系其研发工作目标已基本完成，且其工作精力有限，拟将工作重心转移至中国科学院遗传与发育生物学研究所。
报告期，公司HPV疫苗产品的临床研发取得了实质性进展，陈小江对公司HPV疫苗临床开发参与相对较少且发挥的作用较为有限，马润林已不在发行人任职，在研项目的推进并未严重依赖二人。此外，发行人搭建了完善且稳定的研发团队，积极推进了在研项目的进展，具备创新能力和技术优势，陈小江、马润林离职不会对发行人管线研发造成重大不利影响。发行人已在招股说明书中披露技术人员流失的相关风险，相关风险提示已充分。
3、发行人科学顾问委员会成员包括陈小江、饶子和与盛军，其薪酬分别为税前51,000元/月、税后27,500元/月、税后20,000元/月；发行人科学顾问委员会负责为公司产品开发提供战略咨询和前瞻性建议，不定期召开会议，就研发战略方向、目标和策略，已立项重点项目的研发进展，新项目的立项、设计和研发，潜在许可或并购交易所涉标的技术或产品的科学价值，行业内发生的重大变化等积极向公司提供咨询意见和建议；科学顾问委员会中，陈小江负责提供技术发展方向方面咨询、饶子和负责提供结构生物学和病毒学方面咨询、盛军负责提供疫苗研发项目立项临床需求和市场方面咨询。
4、发行人主要根据在研项目和项目研发阶段对核心技术人员和研发团队进行分工设置；报告期内，发行人通过向研发团队提供与同行业可比公司相比具有竞争力的薪酬、实施股权激励等方式，建立了多层次具有吸引力的薪酬体系，保证了研发团队的稳定性。
8-1-131
问题6. HPV疫苗研发资源及研发进度
（1）临床试验开展情况。根据招股说明书，发行人将疫苗临床研究委托给符合国务院药品监督管理部门和卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施。公司部分疫苗研发项目临床试验受试者招募规模较大，同时亦面临国内其他同类在研疫苗的疫苗企业的临床资源竞争，公司的临床试验患者招募可能受到临床试验中心资源竞争、CRO资源竞争、临床相关人力资源竞争的影响，从而出现难以招募足够临床试验受试者、临床试验受试者招募进度延迟、招募成本增加等情形。请发行人：①说明与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心、CRO的合作情况，国内多款同类在研疫苗处于临床Ⅲ期对发行人临床试验方案实施的影响。②针对当前疫情情况，说明对发行人临床试验项目的影响情况。③结合处于临床试验阶段的在研项目目前的临床试验状态，临床试验方案执行情况，如入组情况、试验进展等，以及常规的临床试验和审批用时，进一步说明目前预计的提交NDA时间节点的依据，是否存在临床试验进度不及预期的情况，相关风险是否充分揭示。
（2）研发厂房租赁情况。根据招股说明书，公司目前主要采取“以研定产”的生产模式，公司目前在北京租赁的厂房主要用于重组蛋白疫苗产品的临床前研究和临床研究样品生产，租赁期限至2023年11月30日。请发行人说明：租赁厂房是否存在产权瑕疵，是否办理了必要的审批或租赁备案手续，是否存在不能续租的风险并量化分析对发行人生产经营的影响，完善相关风险揭示。
请保荐机构核查上述事项并发表明确意见，请发行人律师对（2）进行核查并发表明确意见。
答复：
8-1-132
一、临床试验开展情况。①说明与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心、CRO的合作情况，国内多款同类在研疫苗处于临床Ⅲ期对发行人临床试验方案实施的影响。②针对当前疫情情况，说明对发行人临床试验项目的影响情况。③结合处于临床试验阶段的在研项目目前的临床试验状态，临床试验方案执行情况，如入组情况、试验进展等，以及常规的临床试验和审批用时，进一步说明目前预计的提交NDA时间节点的依据，是否存在临床试验进度不及预期的情况，相关风险是否充分揭示。
（一）说明与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心、CRO的合作情况，国内多款同类在研疫苗处于临床Ⅲ期对发行人临床试验方案实施的影响。
1、说明与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心、CRO的合作情况
公司与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心、CRO的合作情况具体如下：
| 在研项目 | 临床研究项目/试验名称 | 合作临床试验机构 | 合作CRO | CRO合作内容 |
| 重组三价 HPV 疫苗 | Ⅰ/Ⅱ期临床试验 | 江苏省疾病预防控制中心 | 浙江太美医疗科技股份有限公司 | 数据统计 |
| 北京佰荣泰华生物医药科技有限公司 | 现场监查 | |||
| Ⅲ期临床试验 | 云南省、山西省、陕西省、湖南省疾病预防控制中心 | 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | 临床试验组织管理；数据管理和统计分析；临床试验方案及总结报告撰写；医学监查；质量控制等 | |
| 广州金域医学检验中心有限公司 | 实验室检测 | |||
| 小年龄组免疫桥接临床试验 | 陕西省疾病预防控制中心 | 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | 临床试验机构、研究者和第三方供应商筛选和管理；研究者手册和试验方案撰写；临床和医学监查；质量控制；数据管理和统计分析等 | |
| 重组九价 HPV 疫苗（女性适应症） | Ⅰ期临床试验 | 江苏省疾病预防控制中心 | 南京桑瑞斯医药科技有限公司 | 现场监查及数据管理 |
| Ⅱ期临床试验 | 江苏省疾病预防控制中心 | 南京桑瑞斯医药科技有限公司 | 现场监查 |
8-1-133
| 在研项目 | 临床研究项目/试验名称 | 合作临床试验机构 | 合作CRO | CRO合作内容 |
| 上海灿明医药科技有限公司 | 数据管理、统计分析 | |||
| Ⅲ期临床试验 | 江苏省、山西省、广东省疾病预防控制中心 | 南京桑瑞斯医药科技有限公司 | 现场监查 | |
| 广州金域医学检验中心有限公司 | 实验室检测 | |||
| 湾创（深圳）生物医药科技有限公司 | 派遣临床协调员 | |||
| 上海灿明医药科技有限公司 | 药物警戒、医学监查、数据管理与统计分析 | |||
| 小年龄组免疫桥接临床试验 | 云南省疾病预防控制中心 | 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | 临床试验机构、研究者和第三方供应商筛选和管理；研究者手册和试验方案撰写；临床和医学监查；质量控制；数据管理和统计分析等 | |
| 重组九价 HPV 疫苗（男性适应症） | Ⅰ期临床试验 | 广西壮族自治区疾病预防控制中心 | 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | 临床试验机构、研究者和第三方供应商筛选和管理；研究者手册和试验方案撰写；临床和医学监查；质量控制；数据管理和统计分析等 |
公司与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心的主要合作内容为临床试验的实施，与CRO的主要合作内容为临床试验相关人员和机构的筛选和管理、试验方案等文件的撰写、临床和医学监查、质量控制、数据管理和统计分析等。
2、国内多款同类在研疫苗处于临床Ⅲ期对发行人临床试验方案实施的影响
公司开展的临床试验中，重组三价HPV疫苗Ⅲ期临床试验、重组九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验（女性适应症）、重组三价HPV疫苗小年龄组桥接试验、重组九价HPV疫苗小年龄组桥接试验、重组九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅰ期临床试验均已经招募完成，国内同类在研疫苗的临床研究不会对公司HPV疫苗的招募入组情况造成影响。公司九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床试验尚未启动。根据药物临床试验登记与信息公示平台的信息，默沙东的重组九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床试验亦已开始招募。考虑到目前国内仅有公司和默沙东在开展HPV疫苗男性适应症临床研究，公司九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ
8-1-134
期临床可选择不同于默沙东九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床的试验场所，来最小化默沙东HPV疫苗（男性适应症）临床对公司HPV疫苗（男性适应症）临床受试者招募、试验成本和进度的影响。公司合作开发的重组十五价HPV疫苗尚未启动临床试验，国内同类在研疫苗的临床研究对十五价HPV疫苗临床受试者的招募入组情况可能会造成影响。
公司HPV疫苗临床试验实施与招募状态如下：
| 试验名称 | 省级以上疾病预防控制中心及三级医疗机构 | 招募状态 | 开始时间 |
| 重组三价HPV疫苗Ⅲ期临床试验 | 山西省疾病预防控制中心、 湖南省疾病预防控制中心、 陕西省疾病预防控制中心、 云南省疾病预防控制中心 | 招募完成 | 2020年10月 |
| 重组九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床试验 | 江苏省疾病预防控制中心、山西省疾病预防控制中心、广东省疾病预防中心 | 招募完成 | 2020年12月 |
| 重组九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅰ期临床试验 | 广西壮族自治区疾病预防控制中心 | 招募完成 | 2021年08月 |
| 重组三价HPV疫苗小年龄组桥接试验 | 陕西省疾病预防控制中心 | 招募完成 | 2021年10月 |
| 重组九价HPV疫苗小年龄组桥接试验 | 云南省疾病预防控制中心 | 招募完成 | 2022年03月 |
综上所述，公司目前开展的临床试验均已经招募完成，国内同类在研疫苗的临床研究不会对公司该等HPV疫苗临床试验实施造成影响。公司拟开展的九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床试验可通过选取不同临床试验机构来规避同类疫苗临床研究可能造成的影响，公司合作开发的十五价HPV疫苗未来临床试验的实施可能会受同类疫苗临床研究的影响。
（二）针对当前疫情情况，说明对发行人临床试验项目的影响情况。
截至2022年4月末，公司正在开展的所有临床试验均已完成受试者入组，关键性Ⅲ期临床试验已进入病例监测随访阶段。
在临床试验准备期间，公司已评估新冠疫情的潜在影响，并针对临床试验开展过程中的接种、随访和样本采集等工作，结合研究现场实际情况制定了应对方案，例如：
1、研究现场可单独或同时采用视频、电话和/或微信等方式进行安全性随访，保证临床试验方案的实施及时、真实和准确；
8-1-135
2、对于关键性访视操作（妇科检查、诊疗等），研究现场会在遵守疫情防控要求的前提下，尽量召回受试者，也可为个别受试者提供远程检查选项。另外，公司HPV疫苗临床试验主要在山西省、湖南省、陕西省、云南省、江苏省、广东省及广西省等省份开展，目前受新冠疫情影响较小。新冠疫情对公司临床试验的影响如下表所示：
| 在研项目 | 临床研究项目 | 进展情况 | 新冠疫情造成的影响 |
| 三价HPV疫苗 | Ⅲ期临床 | 已完成受试者三剂接种，正在开展病例监测随访 | 尚无显著影响，或将影响后续病例监测随访 |
| 小年龄组免疫桥接临床 | 已完成受试者入组和两剂接种，部分年龄组完成三剂接种，正在开展相关随访 | 尚无显著影响，或将影响后续接种和随访工作 | |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | Ⅲ期临床 | 已完成受试者三剂接种，正在开展病例监测随访 | 尚无显著影响，或将影响后续病例监测随访 |
| 小年龄组免疫桥接临床 | 已完成受试者入组和首剂接种，正在开展第二剂接种与接种阶段随访 | 尚无显著影响，或将影响后续接种和随访工作 | |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | Ⅰ期临床 | 已完成受试者三剂接种，正在开展随访 | 尚无显著影响，或将影响后续随访工作 |
综上所述，新冠疫情对公司临床试验的开展尚未产生显著影响，公司的研发工作正在顺利推进。
（三）结合处于临床试验阶段的在研项目目前的临床试验状态，临床试验方案执行情况，如入组情况、试验进展等，以及常规的临床试验和审批用时，进一步说明目前预计的提交NDA时间节点的依据，是否存在临床试验进度不及预期的情况，相关风险是否充分揭示。
1、处于临床试验阶段的在研项目目前的临床试验状态，临床试验方案执行情况，如入组情况、试验进展等
公司在研HPV疫苗临床试验项目目前正在严格按照临床试验方案实施。公司各在研HPV疫苗临床试验项目的状态如下表所示：
| 在研项目 | 临床试验 | 进展情况 |
8-1-136
| 在研项目 | 临床试验 | 进展情况 |
| 三价HPV疫苗 | Ⅲ期临床 | 2022年1月已完成受试者三剂接种，正在开展病例监测随访 |
| 小年龄组免疫桥接临床 | 已完成受试者入组和两剂接种，部分年龄组完成三剂接种，正在开展相关随访 | |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | Ⅲ期临床 | 2022年3月已完成受试者三剂接种，正在开展病例监测随访 |
| 小年龄组免疫桥接临床 | 已完成受试者入组和首剂接种，正在开展第二剂接种与接种阶段随访 | |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | Ⅰ期临床 | 2022年2月已完成受试者三剂接种，正在开展随访 |
公司已在招股说明书之“第五节 业务和技术”之“一 发行人主营业务、主要产品或服务情况”之“（二）公司产品情况”之“2、核心在研项目”之“（2）九价HPV疫苗（女性适应症）”补充披露：
“
1）临床试验进展
公司九价HPV疫苗（女性适应症）的临床研究时间线如下所示：
| 时间节点 | 主要事件 |
| 2018年09月 | 获得临床批件 |
| 2019年09月 | 启动Ⅰ期临床试验 |
| 2020年05月 | 启动Ⅱ期临床试验 |
| 2020年12月 | 启动Ⅲ期临床试验 |
| 2022年03月 | 完成Ⅲ期临床试验受试者入组和三剂接种 |
| 2022年03月 | 启动小年龄组免疫桥接试验 |
注：上述临床试验启动时间为第一例受试者入组时间。
……
④九价HPV疫苗小年龄组免疫桥接临床试验
A.临床试验方案概述
公司九价HPV疫苗小年龄组免疫桥接临床试验主要目的为评价九价HPV疫苗在9-14周岁和9-19周岁健康青少年女性中的安全性和免疫原性，并考察其在青少年女性中诱导的免疫应答相比20-26周岁健康成年女性中诱导的免疫应答的非劣效性。本研究为单中心试验，9-14周岁青少年女性两剂组和9-19周岁青少年女性三剂组采用非随机、开放性设计，分别入组640人，其中9-14周岁青少年
8-1-137
女性两剂组按0-6月免疫程序接种2剂次试验疫苗，9-19周岁青少年女性三剂组按0-2-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗；20-26周岁成年女性三剂组采用随机、盲态设计，共入组1,470人，按1:1的比例随机分配接种3剂次（0-2-6月免疫程序）试验疫苗和阳性对照疫苗（九价HPV疫苗GARDASIL
? 9）。每剂次疫苗接种后30天内进行安全性观察，研究周期内进行SAE报告。目前公司九价HPV疫苗小年龄组免疫桥接临床试验已完成受试者入组和首剂接种，正在开展第二剂接种和接种阶段随访。”公司在研HPV疫苗项目的临床试验目前正在严格按照临床试验方案实施，具体如下：
（1）三价HPV疫苗Ⅲ期临床试验
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 入组人数 | 目标入组8,880人 | 实际入组8,880人 |
| 接种程序 | 按0-1-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗 | 已完成三剂接种 |
| 随访工作 | 共有16次访视，包括8次病例监测随访 | 正在开展第二次病例监测随访 |
（2）三价HPV疫苗小年龄组免疫桥接临床试验
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 入组人数 | 目标入组2,250人 | 实际入组2,250人 |
| 接种程序 | 9-14周岁青少年女性两剂组按0-6月免疫程序接种2剂次试验疫苗；9-17周岁青少年女性三剂组按0-1-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗； 18-26周岁成年女性三剂组按0-1-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗或阳性对照疫苗 | 9-14周岁青少年女性两剂组、9-17周岁青少年女性三剂组已完成全部剂次接种； 18-26周岁成年女性三剂组已完成前2剂接种 |
| 随访工作 | 共有10余次访视 | 9-14周岁青少年女性两剂组、9-17周岁青少年女性三剂组已完成第7月随访；18-26周岁成年女性三剂组正在开展接种阶段访视 |
（3）公司九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床试验
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 入组人数 | 目标入组12,000人 | 实际入组12,000人 |
8-1-138
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 接种程序 | 按0-2-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗 | 已完成三剂接种 |
| 随访工作 | 共有14次访视，包括9次病例监测随访 | 正在开展第一次病例监测随访，部分地区开展第二次病例监测随访 |
（4）九价HPV疫苗（女性适应症）小年龄组免疫桥接临床试验
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 入组人数 | 目标入组2,750人 | 实际入组2,750人 |
| 接种程序 | 9-14周岁青少年女性两剂组按0-6月免疫程序接种2剂次试验疫苗； 9-19周岁青少年女性三剂组按0-2-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗； 20-26周岁成年女性三剂组按0-2-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗或阳性对照疫苗 | 已完成受试者入组和首剂接种，正在开展第二剂接种 |
| 随访工作 | 共有10余次访视 | 正在开展接种阶段访视 |
（5）九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅰ期临床试验
| 临床试验方案 | 实际执行情况 | |
| 入组人数 | 目标入组50人 | 实际入组50人 |
| 接种程序 | 按0-2-6月免疫程序接种3剂次试验疫苗 | 已完成三剂接种 |
| 随访工作 | 共有13次访视 | 已完成全程接种后1个月访视及首次安全性分析 |
综上所述，公司HPV疫苗临床试验正在严格按照试验方案实施，目前研发进展顺利，不存在临床试验进度不及预期的情况。
2、常规的临床试验和审批用时，进一步说明目前预计的提交NDA时间节点的依据，是否存在临床试验进度不及预期的情况
（1）影响BLA申请提交时间的关键因素
影响公司HPV疫苗BLA申请提交时间的关键因素是Ⅲ期有效性临床试验何时可累积到足够的CIN2+终点病例事件。由于从HPV病毒感染进展至相应病毒引发的CIN2+所需时间较长，且临床试验中累积足够终点病例事件的时间节点受多种因素影响，HPV疫苗有效性临床试验周期较长。
（2）相关竞品Ⅲ期临床试验的随访时间
默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗以及GSK、万泰生物和上海泽润
8-1-139
的二价HPV疫苗的Ⅲ期有效性临床试验中受试者完成第三剂接种至累积足够终点病例事件的中位随访时间介于36和42.5个月之间，具体情况如下：
| 厂商 | 疫苗产品 | 第三剂接种后中位随访时间 |
| 默沙东 | 四价HPV疫苗（Gardasil) | 36个月 |
| 九价HPV疫苗（Gardasil 9) | 40个月 | |
| GSK | 二价HPV疫苗（Cervarix） | 38个月（平均随访时间） |
| 万泰生物 | 二价HPV疫苗（馨可宁） | 42.5个月 |
| 上海泽润 | 二价HPV疫苗（沃泽惠） | 42.3个月 |
（3）公司关于HPV疫苗BLA申请提交的预计时间节点有充分依据公司三价HPV疫苗Ⅲ期临床已于2022年1月完成受试者三剂接种，预计于2025年第四季度（第三剂接种后约45个月）累积足够终点病例事件，该时间线与已上市HPV疫苗竞品有效性临床试验中累积足够终点病例事件的时间线基本一致。因此，公司关于三价HPV疫苗BLA申请提交的预计时间合理且谨慎。
公司九价HPV疫苗Ⅲ期临床（女性适应症）已于2022年3月完成受试者三剂接种，预计于2026年第三季度（第三剂接种后约51个月）累积足够终点病例事件，该时间线与已上市HPV疫苗竞品有效性临床试验中累积足够终点病例事件的时间线基本一致。因此，公司关于九价HPV疫苗BLA申请提交的预计时间合理且谨慎。
综上所述，公司关于三价HPV疫苗和九价HPV疫苗BLA申请提交的预计时间节点合理谨慎、依据充分，目前尚不存在临床试验进度不及预期的情况。
3、相关风险是否充分揭示
公司临床试验目前进展顺利，但不排除未来出现临床试验进度不及预期的情况。公司已在招股说明书之“重大事项提示”之“一、发行人是一家采用北交所第四套上市标准的生物医药行业公司”之“ （二）公司无法确保核心产品通过Ⅲ期临床试验并取得BLA批准，其上市存在不确定性”中充分披露：
“
（二）公司无法确保核心产品通过Ⅲ期临床试验并取得BLA批准，其上市存在不确定性
8-1-140
由于疫苗临床试验和监管审批环节存在较大的不确定性，公司无法确保核心产品三价HPV疫苗及九价HPV疫苗的Ⅲ期临床试验可成功达到预设临床终点并获得BLA批准。如果公司的核心产品未达到Ⅲ期临床预设终点，或虽达到Ⅲ期临床预设终点但未能获得BLA批准，或虽获得BLA批准但获批时间相较公司预期存在一定延迟，将对公司的业务经营造成重大不利影响。公司核心产品能否于预期时间内顺利且成功完成Ⅲ期临床试验并获得监管机构批准上市亦存在不确定性。
”
在招股说明书之“重大事项提示”之“ 二、产品研发及商业化相关的风险”之“（一）疫苗产品研发及商业化存在不确定性”中披露：
“
（一）疫苗产品研发及商业化存在不确定性
疫苗产品具有知识密集、技术含量高、研发风险高、工艺复杂等特点。疫苗产品在上市前的研发工作包括药物发现、临床前研究及临床研究等阶段，研发周期一般在5-15年不等，与产品的具体类型和技术路线的成熟度紧密相关。疫苗产品临床试验费用较高，历时较长且参与方较多，试验结果存在较大不确定性。疫苗临床试验参与方包括疾控中心、临床CRO和受试者等。若临床试验相关参与方合作或配合不及预期，将可能导致在研疫苗的临床试验周期延长、进度延迟甚至被迫终止。疫苗属于高度监管行业，监管部门对疫苗BLA申请的审评审批时间较长，标准较高，亦可能导致公司疫苗产品上市销售推迟甚至无法获得BLA批准。
公司部分在研疫苗项目已进入临床研究阶段，其中三价HPV疫苗及九价HPV疫苗（女性适应症）均已进入Ⅲ期临床研究阶段，但临床前研究及前期临床研究结果不能完全预示临床试验的结果。因此，公司在研疫苗产品是否能够研发成功并及时取得药品生产批件以及商业化时间存在不确定性。
”
8-1-141
二、租赁厂房是否存在产权瑕疵，是否办理了必要的审批或租赁备案手续，是否存在不能续租的风险并量化分析对发行人生产经营的影响，完善相关风险揭示
（一）租赁厂房的权属及审批或租赁备案手续办理情况
1、租赁厂房权属清晰
北京经开投资开发股份有限公司（出租方，以下简称“北京经开公司”）已取得包括租赁厂房在内的《房屋所有权证》（X京房权证开字第00427号），其中证载房屋所有权人为北京经开公司，证载面积为41,585.16平方米，证载规划用途为工业；同时也已取得租赁厂房对应的《国有土地使用证》（开股份国用（2009）第69号），使用权面积为53,804.9平方米，使用权类型为出让，终止日期为2050年1月13日。租赁厂房及其所在土地不存在被抵押、被质押等权利受限情况，未发生任何争议、纠纷或第三方主张权利的情况，租赁厂房不存在产权瑕疵。
2、租赁厂房已办理租赁备案手续
发行人已取得《北京市房屋租赁登记备案表》，并就其租赁厂房完成租赁备案登记。
（二）租赁厂房无法续租的风险及对发行人生产经营的影响
根据《隆盛工业园房屋租赁合同》（（隆盛）租字（2020）初字第（009）号）的约定，公司所用租赁房产位于北京经济技术开发区荣昌东街7号隆盛工业园A2幢，租赁期限为2020年12月1日至2023年11月30日。截至本回复报告出具日，发行人已与北京经开公司签署《续租合同》（（隆盛）租字（2022）续字第
（002）号），约定将租赁厂房的租期延续至2026年11月30日。
该租赁厂房的租赁期限于2026年11月30日届满后，剩余租赁期限较长，公司未来存在可能无法按照商业合理条款在有关租约到期后续租的风险，但相关风险以及对公司生产经营的影响相对较小，具体分析如下：
（1）发行人长期承租前述租赁房产，与北京经开公司存在稳定的合作关系。根据相关租赁合同约定，发行人作为承租方有权在租赁期限届满前3个月前提出续租申请，北京经开公司承诺如转让该租赁房产将以租赁房屋的新所有者接受租赁合同条款作为转让先决条件，发行人拥有同等条件下的优先购买权。
8-1-142
（2）为避免发行人租赁期限内可能出现的该租赁厂房更换而对生产经营造成的损失，发行人与北京经开公司在合同中就租赁期限、续租、违约责任等权利义务进行了明确约定，以降低租赁期限内出现租赁厂房需搬迁情形等风险以及由此可能造成的商业风险。
（3）为保障在研疫苗产品未来可稳定生产，发行人正在建设昆明生产基地HPV疫苗的产业化生产线及74,954平方米的疫苗生产厂房，预计2025年投产。
综上，公司租赁厂房的剩余租赁期限较长，发行人在昆明建设的HPV疫苗的产业化生产线及疫苗生产厂房预计已投产，租赁厂房无法续租对发行人日常生产经营的影响相对较小。
三、中介机构核查情况
（一）保荐机构、发行人律师实施的核查程序
1、查阅了药物临床试验登记与信息公示平台，核查了发行人、处于临床Ⅲ期的同类在研疫苗厂商的临床试验进度以及与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心的合作情况；
2、查阅了发行人与CRO签署的合同，了解发行人与CRO的合作情况；查阅了CRO对目前临床进展的书面确认，了解发行人目前临床的实际进展；
3、查阅了国内已上市HPV疫苗的Ⅲ期有效性临床试验信息，将已上市HPV疫苗的Ⅲ期有效性临床试验中累积足够终点病例事件的中位随访时间与公司预计提交BLA申请的时间进行了比较；
4、取得并查阅了发行人与北京经开公司签署的《隆盛工业园房屋租赁合同》《续租合同》《北京市房屋租赁登记备案表》、租赁厂房的《房屋所有权证》（X京房权证开字第00427号）和《国有土地使用证》（开股份国用（2009）第69号），核查租赁厂房租赁合同的主要条款和租赁备案手续，核查租赁厂房土地使用权性质；
5、取得发行人出具的说明函，了解发行人与北京经开公司就租赁厂房的合作情况及合作厂房的可替代性，了解租赁厂房无法续租对发行人日常生产经营的影响。
8-1-143
（二）核查结论
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、发行人与三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构临床试验中心的主要合作内容为临床试验的实施，与CRO的主要合作内容为临床试验相关人员和机构的筛选和管理、试验方案等文件撰写、临床和医学监查、质量控制、数据管理和统计分析等。发行人目前开展的临床试验均已经招募完成，国内同类在研疫苗的临床研究不会对公司该等HPV疫苗临床试验实施造成影响。发行人拟开展的九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床试验可通过选取不同临床试验机构来规避同类疫苗临床研究可能造成的影响，发行人合作开发的十五价HPV疫苗未来临床试验的实施可能会受同类疫苗临床研究的影响。
2、新冠疫情对发行人临床试验的开展尚未产生显著影响，发行人的研发工作正在顺利推进。
3、发行人关于三价HPV疫苗和九价HPV疫苗BLA申请提交的预计时间节点合理谨慎，依据充分，目前尚不存在临床试验进度不及预期的情况；发行人目前临床试验进展顺利，但不排除未来临床试验进度不及预期的情况。发行人已在招股说明书的重大事项提示部分提示相关风险。
4、康乐卫士的租赁厂房不存在产权瑕疵，已办理了租赁备案手续；公司租赁厂房的租赁期限已续期至2026年11月30日，剩余租赁期限较长，发行人在昆明建设的HPV疫苗的产业化生产线及疫苗生产厂房预计已投产，租赁厂房无法续租对发行人日常生产经营的影响较小。
8-1-144
问题7. 重组疫苗产业化建设安排
（1）采用代建方式开展基地建设的合理性。根据招股说明书，公司与云南滇中新区管理委员会等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》及相关补充协议，拟通过“股权投资、厂房代建”的模式在滇中新区空港经济区临空产业园建设重组疫苗临床及产业化基地。代建方滇中恒昇与公司共同成立SPV（立康实业）公司，并负责项目的土地购置和土建工程建设，总投资不高于
2.3亿元；同时约定公司最迟不晚于2026年12月31日完成SPV公司中代建方股权的回购。最终转让价格按照经批准或公开竞价后的价格执行，自特定范围内的土建分部验收之日起，立康实业将厂房租赁给康乐卫士或昆明康乐使用，租赁期限20年。请发行人：①说明采用上述“股权投资、厂房代建”的主要考虑和背景原因，相关投资资金的投入和使用方式，是否由立康实业向滇中恒昇借款后投入，对资金到位时间是否具有约定安排，是否按期到位。②结合合同约定，说明发行人在持股为1%的情况下将该公司定义为控股子公司的原因及合理性，目前上述厂房建设情况以及发行人的回购计划及安排情况，发行人的相关会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。③详细说明股权对价的计算、获取和支付方式，结合相关法律法规的规定，说明是否需公开竞价，是否存在成交金额大幅高于约定价格的可能，新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规。④说明土建验收后相关租金价格的确定方式，立康实业获取的租金权益是否可能直接或间接由滇中恒昇享有，是否影响收购定价。
（2）建设进度和投产安排。发行人拟建项目包括重组三价和九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗生产车间、重组多价诺如病毒（NoV）疫苗生产车间、制剂车间等。报告期末在建工程余额为7,161.18万元，在建工程项目预算为6.8亿元。请发行人：①说明重组疫苗临床及产业化项目的预计建设周期、建设安排，相关项目是否分期建设，各期建设完成后的设计产能和投产时间。②结合基建投入、设备投入等，说明目前上述厂房建设进度，发行人除上述厂房外是否还有其他产业化基地规划，发行人在技术、资金、人员等方面的准备情况。③说明不同的疫苗是否能共用生产线，相关设备除应用于HPV疫苗外，未来能否用于发行人其他疫苗产品的生产，上述产业化基地是否面临重资产且产能灵活性较低的风险，并根据实际情况揭示相关风险。
8-1-145
请保荐机构、申报会计师、发行人律师核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、采用代建方式开展基地建设的合理性。①说明采用上述“股权投资、厂房代建”的主要考虑和背景原因，相关投资资金的投入和使用方式，是否由立康实业向滇中恒昇借款后投入，对资金到位时间是否具有约定安排，是否按期到位。
②结合合同约定，说明发行人在持股为1%的情况下将该公司定义为控股子公司的原因及合理性，目前上述厂房建设情况以及发行人的回购计划及安排情况，发行人的相关会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。③详细说明股权对价的计算、获取和支付方式，结合相关法律法规的规定，说明是否需公开竞价，是否存在成交金额大幅高于约定价格的可能，新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规。④说明土建验收后相关租金价格的确定方式，立康实业获取的租金权益是否可能直接或间接由滇中恒昇享有，是否影响收购定价。
（一）说明采用上述“股权投资、厂房代建”的主要考虑和背景原因，相关投资资金的投入和使用方式，是否由立康实业向滇中恒昇借款后投入，对资金到位时间是否具有约定安排，是否按期到位。
1、采用“股权投资、厂房代建”形式组织建设的原因
近年来，工业厂房采用“股权投资、厂房代建”进行代建、回购，或代建、租赁、回购的组织建设模式已成为部分地区开展招商引资、吸引优质企业入驻经济技术开发区或产业园区的常见模式之一。该模式一般分为两到三个步骤实施，即代建-租赁-回购或代建-回购，其中：代建，由政府及其下属国有企业为招商引资对象垫资代建厂房；租赁，招商引资对象有偿租赁代建厂房；回购，招商引资对象根据招商合同约定的条件回购代建厂房。根据相关上市公司公告，上市公司中科翔股份（300903.SZ）、常熟汽饰（603035.SH）、长安汽车（000625.SZ）、苏大维格（300331.SZ）等多家企业曾采用“代建-租赁-回购”模式。
公司采用该形式组织建设的主要原因如下：
（1）缓解前期资金投入压力，保障公司持续开展研发投入
目前公司疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品在售，且当前公司在研核心产品如三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）进入关键临床试验阶段，
8-1-146
研发投入持续扩大，资金压力日益增加。公司采用“代建-租赁-回购”模式，可以充分利用代建方建设资金充裕的优势，减少公司前期资金投入的压力，保障公司围绕主业持续开展研发投入，推动各项在研管线研发进程。
（2）提前开展产业化布局，为公司在研产品商业化提供保障
根据公司研发计划，未来五年内公司将陆续提交核心产品三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）的有条件上市申请和BLA申请，也将推进其它创新重组疫苗的研发进度，以期可尽快向产业化方向迈进。建设符合GMP要求的生产基地是取得相关疫苗产品生产批件的前置条件，而公司目前尚无可进行大规模商业生产的基地，本次采用“代建-租赁-回购”模式同期开展重组疫苗临床及产业化基地建设，是基于提前开展产业化布局准备，加快公司在研产品达到商业化生产条件的进程，促进公司疫苗产品尽快进入市场并抢占先发优势，增强公司盈利能力的考虑。
（3）发挥当地代建方专业化优势
本项目将由云南滇中新区管理委员会下属国有投资平台公司的全资子公司云南滇中恒昇投资发展有限公司作为代建方，与公司共同成立SPV公司（立康实业），并负责项目的土地购置和土建工程建设。由代建方负责前期的项目建设，有利于发挥其专业化优势，并更好地统筹及协调当地各方资源，顺利推进本项目的审批与建设，帮助公司实现更快投产。
综上所述，公司采用的“股权投资、厂房代建”组织建设模式较为成熟，且与公司当前经营情况及未来发展趋势相匹配，具有合理的商业逻辑。
2、相关投资资金的投入和使用方式，是否由立康实业向滇中恒昇借款后投入，对资金到位时间是否具有约定安排，是否按期到位
（1）投资资金的投入与使用方式
根据发行人与滇中恒昇、天狼星集团、昆明康乐签署的《重组疫苗临床及产业化基地项目定制化建设协议书》（以下简称《建设协议》），滇中恒昇对本建设项目的资金投入与使用方式包括股权投资、借款等，具体如下：
| 序号 | 投入方式 | 投入方式相关约定 | 使用方式相关约定 |
8-1-147
| 序号 | 投入方式 | 投入方式相关约定 | 使用方式相关约定 |
| 1 | 股权投资 | 由滇中恒昇与发行人依法成立SPV公司（即立康实业），注册资本5,000万元，由滇中恒昇实缴4,950万元 | 项目用地购置及项目特定范围内的土建部分由滇中恒昇负责，按照《投资协议》约定、发行人实际需求及发行人提供的符合国家现行有关规范要求的设计图纸进行总投资额不超过2.3亿元的定制化建设（包含滇中恒昇实缴的SPV公司股权款） |
| 2 | 借款 | 滇中恒昇可向SPV公司提供不超过年利率8.5%的借款 |
除上述约定外，如以SPV公司作为主体进行的定制化建设由滇中恒昇先行筹措资金并累计投资达到2.3亿元投资限额，定制化建设范围内的未完成工程（如有）、后续装修及设备安装所需资金由发行人进行筹措。
（2）对资金到位时间的安排、是否按期到位
1）关于资金到位时间的安排
根据发行人与滇中恒昇签署的《建设协议》及项目建设主体立康实业的《公司章程》等文件，双方除对立康实业分别认缴出资的4,950万元、50万元股权投资款约定于2020年12月31日前完成出资，未对其他资金投入方式就履行出资的时间进行约定。
2）建设资金的到位情况
截至2022年3月31日，本项目的建设资金到位情况如下：
| 建设资金到位时间 | 建设资金来源 | 金额（万元） | 建设资金详情 |
| 2020年10月26日 | 滇中恒昇认缴投资款 | 4,950.00 | 滇中恒昇以认缴投资款代垫资金 |
| 2020年10月27日 | 康乐卫士 | 50.00 | 康乐卫士认缴投资款 |
| 2021年10月14日 | 银行贷款 | 2,079.35 | 立康实业向中国农业发展银行昆明市官渡区支行借款，滇中恒昇提供借款担保 |
| 2021年12月30日 | 滇中恒昇借款 | 650.00 | 滇中恒昇向立康实业以借款形式代垫建设资金 |
| 2022年1月4日 | 银行贷款 | 610.52 | 立康实业向中国农业发展银行昆明市官渡区支行借款，滇中恒昇提供借款担保 |
| 2022年1月28日 | 康乐卫士 | 1,400.00 | 康乐卫士以向子公司立康实业借款的形式投入建设资金 |
| 2022年2月7日 | 银行贷款 | 1,522.78 | 立康实业向中国农业发展银行昆明市官渡区支行借款，滇中恒昇提供借款担保 |
8-1-148
| 建设资金到位时间 | 建设资金来源 | 金额（万元） | 建设资金详情 |
| 合计 | 11,262.65 | - | |
根据《建设协议》等文件，发行人与滇中恒昇未就除立康实业的认缴投资款外的其他建设资金到位时间进行约定，但双方约定在项目土地已经依法取得的前提下，在完成勘察设计及施工图设计（包含详细的工艺设备运行标准）后的一年内完成2.3亿元投资范围内的定制化建设项目施工。
立康实业于2020年10月取得项目土地相关的不动产权证、于2020年11月完成编制建设工程勘察及施工图设计文件，但截至目前由于受新冠肺炎疫情反复的影响，项目建设进度相比预期有所延后，发行人与滇中恒昇尚未完成上述约定范围内的投资与施工。截至目前，该项目未出现因建设资金不足等其他原因导致建设进度延误的情况，双方正积极调整和优化建设计划，该建设项目的工程施工不会受到重大不利影响，预计将于2022年11月完成建设。本项目厂房建设截至目前的具体进展情况详见本题回复之“一、采用代建方式开展基地建设的合理性......”之“（二）结合合同约定......”之“1、目前上述厂房建设情况以及发行人的回购计划及安排情况”。
（二）结合合同约定，说明发行人在持股为1%的情况下将该公司定义为控股子公司的原因及合理性，目前上述厂房建设情况以及发行人的回购计划及安排情况，发行人的相关会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。
1、目前上述厂房建设情况以及发行人的回购计划及安排情况
（1）截至目前的上述厂房建设情况
截至2022年3月31日，根据本建设项目的《建设工程施工合同》及第三方造价咨询机构云南爱尔信时代工程项目管理有限公司出具的《关于<重组疫苗临床及产业化基地厂房定制化建设项目工程>1.1日至3.31产值汇总情况说明》，本建设项目的建设情况如下：
单位：元
| 项目 | 目前累计产值金额① | 合同总价款② | 建设进度③=①/② |
| 一标段（4号楼、5号楼） | 46,994,647.54 | 53,596,019.76 | 87.68% |
| 二标段（0-2号楼、6-10号楼、14-15 | 72,289,711.64 | 157,308,139.16 | 45.95% |
8-1-149
| 项目 | 目前累计产值金额① | 合同总价款② | 建设进度③=①/② |
| 号楼） | |||
| 合计 | 119,284,359.18 | 210,904,158.92 | 56.56% |
注：目前产值金额为包括合同价款中提取的安全文明施工费在内的含税金额。
截至报告期末，本建设项目已完成部分建筑物工作面移交、部分建筑物的屋面及二次砌筑。
（2）目前的回购计划及安排情况
根据公司与项目代建方滇中恒昇的约定，公司有权利随时回购并应于《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》约定的项目首个产品上市后的1年内，最迟不晚于2026年12月31日完成回购。
截至目前，公司本建设项目尚在建设施工状态，随着施工进度的推进及考虑公司在研产品临床研究及商业化生产销售的需要，公司预计将在不晚于建设施工验收时点启动对代建方股权的回购。
2、结合合同约定，发行人在持股为1%的情况下将立康实业纳入合并报表范围的原因及合理性分析，是否符合《企业会计准则》的规定
根据《企业会计准则第33号——合并财务报表》第七条：合并财务报表的合并范围应当以控制为基础予以确定。控制，是指投资方拥有对被投资方的权力，通过参与被投资方的相关活动而享有可变回报，并且有能力运用对被投资方的权力影响其回报金额。控制的定义包含三项基本要素：一是投资方拥有对被投资方的权力，二是因参与被投资方的相关活动而享有可变回报，三是有能力运用对被投资方的权力影响其回报金额。
截至报告期末，发行人合并范围内子公司立康实业的股权结构为发行人出资50万元并持股1%，云南滇中恒昇投资发展有限公司出资4,950万元并持股99%，其中滇中恒昇系云南滇中新区管理委员会全资控制的国有企业。公司设立立康实业的目的及将其纳入合并报表范围的主要原因如下：
（1）发行人对滇中恒昇的投资具回购权利，拥有对被投资方的权力
1）根据发行人与滇中恒昇《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》（以下简称《补充协议》）及相关补充协议和滇中恒昇出具的《确认函》：
8-1-150
①持有立康实业99%股权的另一股东滇中恒昇在人民币2.3亿元额度内对重组疫苗临床及产业化基地项目进行定制化建设；
②公司有权利随时回购，且应于《投资协议》项下所包括的首个产品上市的1年内或2026年之前执行对滇中恒昇持有的立康实业99%股权的回购；
③公司对立康实业股权的回购金额为滇中恒昇在人民币2.3亿元额度内对重组疫苗临床及产业化基地项目进行定制化建设的实际投资额附加8%年化利率计算。
基于上述约定，公司拥有对项目公司立康实业的潜在表决权，具体分析如下：
①公司对立康实业股权的回购权是一项现实可执行的权利：根据上述约定，公司在项目公司成立之日起即有权回购代建方滇中恒昇认缴项目公司的股权。公司在启动股权回购时可以立即行权，因此该项权利是一项可行使的现实权利；
②公司执行回购权不受其他方的阻碍：公司作为SPV公司的股东对回购股权拥有优先购买权。根据云南产权交易所有限公司产权交易规则第二章第十三条，转让方应当在产权转让公告中充分披露对产权交易有重大影响的相关信息，包括但不限于：有限公司的其他股东是否放弃优先购买权。因此，在公司有能力且有意愿的条件下，通过股权招拍挂摘牌并受让SPV公司股权不受其他方的阻碍；
③发行人有实际行使权利的能力：截至2020年12月31日、2021年12月31日和2022年3月31日，发行人账面货币资金余额分别为50,706.87万元、120,934.93万元、102,398.32万元，具备行使回购权的资金储备。
SPV公司的主要活动为建造重组疫苗临床及产业化基地相关的厂房，之后以出租（如存在租赁过渡期）、出售、生产重组疫苗产品并对外销售方式取得回报，发行人的主要活动是重组疫苗的研发、生产和销售。根据发行人三价HPV疫苗及九价HPV疫苗的临床Ⅲ期研发进度，发行人须在获得产品生产批件前完成符合条件的生产车间建设。SPV公司的建设进程及回购安排将直接影响发行人产品的获取生产批件及上市销售的时间，SPV公司的主要业务活动与发行人紧密相关，此外，重组疫苗产业化建设基地完工后，发行人将通过SPV公司生产并销售三价HPV疫苗和九价HPV疫苗获得经济利益，因此发行人亦有充分的意愿行权。
2）根据立康实业《公司章程》的约定：
8-1-151
①滇中恒昇在2027年6月30日前不得对康乐卫士以外的其他对象转让立康实业股权；康乐卫士对外转让立康实业股权应征得滇中恒昇书面同意，否则不得对外转让。
②立康实业的以下事项须经全体股东一致同意通过：对立康实业公司增加或减少注册资本作出决议；对公司合并、分立、解散、清算或者变更公司形式事宜作出决议；修改公司章程。
综上，发行人持有的上述表决权和对SPV公司的潜在表决权相结合，使得发行人拥有对SPV公司的权力。
（2）立康实业系为定制化建设重组疫苗临床及产业化基地项目而设立，发行人享有立康实业的可变回报
随着公司核心在研产品三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）进入Ⅲ期临床试验，发行人（在以下对合同条款的引用中简称“乙方”）于2020年6月开始筹备相关疫苗临床及产业化生产车间的建设并于同月与云南滇中新区管理委员会（在以下对合同条款的引用中简称“甲方”）等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》、于2020年11月与滇中恒昇等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目定制化建设协议》，设立SPV公司立康实业作为建设主体并按照协议履行“股权投资、厂房代建”的合作模式。
根据上述双方达成的协议，以立康实业为主体实施的重组疫苗临床及产业化基地建设项目的主要约定如下：
| 主要约定 | 主要约定内容 |
| 项目投资 | 总额约11亿元 |
| 项目用地 | 选址为滇中新区空港经济区临空产业园，拟用地面积140亩 |
| 主要建设内容及规模 | 重组HPV疫苗生产车间、重组多价诺如病毒（Nov）疫苗生产车间、制剂车间等。 |
| 项目合作模式 | 项目采取“股权投资、厂房代建”的合作模式。 项目由代建方通过土地招拍挂方式竞得项目用地，代建方负责取得项目用地、土建工程的建设（含土建施工招标、监理招标、全工程造价咨询招标、第三方检测招标等）。待项目的土建主体结构完成后进行分部验收，随后工序移交给乙方进行装修及设备安装，乙方负责移交后的建设管理工作。 代建方负责项目一期的土地购置和项目土建工程投资，原则上总投资不高于2.3亿元人民币。若因项目工程需要，上述投资总额不能覆盖土地购置和项目土建工程的，超出部分的工程建设，待乙方支付费用后可由代 |
8-1-152
| 主要约定 | 主要约定内容 |
| 建方继续负责施工。 | |
| 土地及厂房回购 | 乙方在首个产品上市后一年内完成代建方的厂房（含土地使用权）等资产回购，最迟不晚于2026年12月31日完成回购，相关审批和办理程序按照国家国资委、财政部发布的《企业国有资产交易监督管理办法》和云南省关于国有资产管理、交易、处置、监督等有关法律法规执行。 |
| 回购对价 | 滇中恒昇向发行人或昆明康乐转让立康实业99%股权的对价以如下两种价格之高者作为股权转让的意向底价，最终转让价格按照经批准或公开竞价后的价格执行： 1）经国资监管机构备案的评估报告确认的标的股权价值； 2）经第三方审计机构审计审定的立康实业为完成项目建设支出加上每年8%利息之和减去康乐卫士按约定通过无息借款方式提供给立康实业的已借但尚未归还的借款本金。 |
由上述合同主要内容，立康实业系为定制化建设重组疫苗临床及产业化基地项目而设立，代建方负责取得项目用地、土建工程的建设，待项目的土建主体结构完成后进行分部验收，随后工序移交给发行人进行装修及设备安装。发行人负责移交后的建设管理工作。
公司对立康实业享有的可变回报主要包括：1）根据SPV公司目前经营范围及资质，通过出租或出售取得的可变回报；2）发行人回购SPV公司股权后，SPV公司以生产重组疫苗产品并对外销售取得的销售收入；3）回购SPV公司股权后，如疫苗研发项目失败，发行人须承担项目的投资损失。
综上，立康实业的设立实质上系基于发行人在研产品的临床研究及产业化而定制建设重组疫苗生产线的目的，发行人通过参与SPV公司的相关活动而享有可变回报，持有立康实业99%股权的国有股东滇中恒昇实质上系为项目建设提供筹备代建的支持并获取相当于投资成本附加固定收益的回报，即上述回购对价如果高于“经第三方审计机构审计审定的立康实业为完成项目建设支出加上每年8%利息之和减去康乐卫士按约定通过无息借款方式提供给立康实业的已借但尚未归还的借款本金”，云南滇中新区管理委员会以产业扶持资金形式将差额部分全额补贴给发行人，具体详见本回复报告“问题7.重组疫苗产业化建设安排”之“一、采用代建方式开展基地建设的合理性......”之“（三）详细说明股权对价的计算、获取和支付方式，结合相关法律法规的规定，说明是否需公开竞价，是否存在成交金额大幅高于约定价格的可能，新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规”之“3、新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规”。
8-1-153
因此，公司将滇中恒昇的出资额作为金融负债列报，将立康实业纳入合并报表范围符合《企业会计准则》的相关规定。
（三）详细说明股权对价的计算、获取和支付方式，结合相关法律法规的规定，说明是否需公开竞价，是否存在成交金额大幅高于约定价格的可能，新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规。
1、股权对价的计算和支付方式
根据滇中恒昇与发行人及天狼星集团、昆明康乐于2020年11月签订《重组疫苗临床及产业化基地项目定制化建设协议书》：
（1）立康实业99%股权对价的计算
滇中恒昇向发行人或昆明康乐转让立康实业99%股权的对价以如下两种价格之高者作为股权转让的意向底价（以下简称“股权转让意向底价”），最终转让价格按照经批准或公开竞价后的价格执行：
1）经国资监管机构备案的评估报告确认的标的股权价值；
2）经第三方审计机构审计审定的立康实业为完成项目建设支出加上每年8%利息之和减去康乐卫士按约定通过无息借款方式提供给立康实业的已借但尚未归还的借款本金。
其中，①“经第三方审计机构审计审定的立康实业为完成项目建设支出”包括立康实业取得土地使用权所支付的金额、土建建设工程费用、建设工程管理费、立康实业持有不动产产生的全部税费、办理权属手续中所涉及的税费；②“每年8%”，是指不超过2.3亿元投资额的年化8%，若未达到2.3亿元投资额，则以实际投资额为准，以资金每次进入立康实业账户之日起至滇中恒昇完成立康实业的股权转让之日止计算。
（2）立康实业股权对价的支付方式
1）按照国有产权交易法规，发行人或昆明康乐回购滇中恒昇所持立康实业99%股权的价款原则上在正式的交易合同生效后五个工作日内一次性付清；
2）如最终转让价格超过上述股权转让意向底价，视为金额较大、一次性付清确有困难，发行人或昆明康乐可以采取分期付款方式。采用分期付款方式的，
8-1-154
①首期付款不得低于最终转让价格总价款的30%且不得低于股权转让意向底价，并在合同生效之日起5个工作日内支付。②其余款项按同期银行贷款利率支付延期付款期间的利息，付款期限不得超过1年。③如因发行人获得专项补贴延迟而导致发行人或昆明康乐支付延迟的，不视为发行人或昆明康乐违约。
2、结合相关法律法规的规定，说明是否需公开竞价，是否存在成交金额大幅高于约定价格的可能
（1）立康实业的股权转让需进场交易，存在公开竞价的可能
根据《企业国有资产交易监督管理办法》第三条规定，“本办法所称企业国有资产交易行为包括：（一）履行出资人职责的机构、国有及国有控股企业、国有实际控制企业转让其对企业各种形式出资所形成权益的行为（以下称企业产权转让）”。第四条规定，“本办法所称国有及国有控股企业、国有实际控制企业包括：（一）政府部门、机构、事业单位出资设立的国有独资企业（公司），以及上述单位、企业直接或间接合计持股为100%的国有全资企业”。第十三条第一款规定，“产权转让原则上通过产权市场公开进行。转让方可以根据企业实际情况和工作进度安排，采取信息预披露和正式披露相结合的方式，通过产权交易机构网站分阶段对外披露产权转让信息，公开征集受让方”。
根据《云南省省属监管企业国有产权转让管理暂行办法》第二十二条和第二十三条规定，经公开征集只产生一个受让方，可采取协议转让方式实施产权交易。经公开征集产生两个以上受让方时，转让方应当与产权交易机构协商，根据转让标的具体情况采取拍卖或招投标方式组织实施产权交易。
云南滇中新区管理委员会和云南省财政厅持有滇中集团100%股权，滇中集团持有滇中恒昇100%股权，滇中恒昇属于国有企业；滇中恒昇将其持有立康实业99%股权转让给发行人或昆明康乐属于企业国有资产交易行为，需要进场交易，通过产权市场公开进行。若公开征集产生两个以上受让方，本次股权转让需进行公开竞价。
（2）立康实业股权转让的成交价格不存在大幅高于约定价格的可能
如本次股权转让需以公开竞价方式进行，存在成交金额高于约定价格的可能，但成交金额大幅高于约定价格的风险较低，主要原因是该次交易不会出现较多潜
8-1-155
在受让方，溢价空间较小，具体情况如下：
1）立康实业的重组疫苗临床及产业化基地具有特定用途而非通用厂房，且系按照康乐卫士实际需求及康乐卫士提供的设计图纸进行定制化建设，厂房设计主要用途为重组HPV疫苗、重组NoV疫苗等疫苗产品的生产，厂房设计体现了康乐卫士疫苗产品的工艺流程控制理念，该等定制化建设及特定用途使得潜在受让方较少。2）立康实业已与昆明康乐、康乐卫士签署《重组疫苗临床及产业化基地项目厂房租赁协议》，如立康实业99%股权的受让方不是康乐卫士或昆明康乐，康乐卫士或昆明康乐仍有权要求立康实业履行厂房出租的义务，如解除前述租赁协议，其需向康乐卫士或昆明康乐支付违约金，客观上导致存在较多潜在受让方的可能性较低。3）潜在受让方以大幅高于约定价格购买立康实业股权的经济成本较高，不具备经济效益和商业合理性，潜在受让方可以通过其他市场化途径另行建设或购置符合其要求的资产。
4）滇中恒昇同意自立康实业成立之日起，康乐卫士即有权随时回购滇中恒昇持有立康实业99%的股权，康乐卫士不排除根据项目建设、产品研发进度和公司经营发展的需要提前启动回购的可能性。
3、新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定是否合规
根据新区管委会与发行人于2020年6月签订的《重组疫苗临床及产业化基地项目补充协议》，康乐卫士对滇中恒昇代建厂房进行回购并付清全部款项后，若回购价格高于特定价格，则云南滇中新区管理委员会以产业扶持资金形式将差额部分全额补贴给发行人。其中，特定价格的计算方式为经第三方审计机构审计审定的滇中恒昇为完成项目代建的支出及每年8%的年化收益之和，扣除发行人及立康实业历次所支付租金总额；代建厂房资金成本、土地代购资金成本起算时间分别为代建厂房开工之日、土地出让价款缴纳之日。
根据云南滇中新区综合管理部制定，并经滇中新区管委会同意并正式实施的《云南滇中新区制造业招商引资扶持政策试行办法》第十七条规定，以产业为导向，对新区引进的战略性新兴产业项目或其他重点项目，经新区党工委、管委会
8-1-156
研究后按照“一企一策”给予特殊扶持。根据《中共云南省委 云南省人民政府关于建设滇中产业聚集区（新区）的决定》，滇中新区管委会系云南省政府派出机构，具有省级行政审批管理权限。发行人的重组疫苗临床及产业化基地项目主要用于生产重组HPV疫苗、重组NoV疫苗等产品，根据云南滇中新区生物医药及大健康产业招商局的访谈确认，该项目属于上述“一企一策”的范围。根据《中共云南滇中新区工作委员会党工委会议纪要》，会议同意《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议和补充协议》的签署。新区管委会通过与发行人签订相关协议的形式，系为发行人的重组疫苗临床及产业化基地项目提供产业扶持资金以推动项目的落地实施的体现，不违反新区管委会的职能。综上，新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定合规。
（四）说明土建验收后相关租金价格的确定方式，立康实业获取的租金权益是否可能直接或间接由滇中恒昇享有，是否影响收购定价。根据发行人、滇中恒昇、天狼星集团、昆明康乐签订的《重组疫苗临床及产业化基地项目定制化建设协议书》，发行人、立康实业、昆明康乐、滇中恒昇签订的《重组疫苗临床及产业化基地项目厂房租赁协议》及云南滇中新区经济发展部出具的《对<云南省滇中产业发展集团有限责任公司关于恳请同意康乐卫士重组疫苗临床及产业化基地厂房租金标准的请示>的建议办理意见》，自本建设项目特定范围内的土建分部验收之日起至发行人履行对滇中恒昇的建设出资支付之日止的过渡期内，立康实业将建设项目租赁给康乐卫士或昆明康乐使用，具体如下：
1、租赁过渡期内的租金情况
租赁期间，公司按每平方米40元/月（质检楼）、19元/月（食堂及宿舍）及15元/月（其他厂房）的标准缴纳租金，自租赁房屋分部验收之日及租赁开始日的前三个月为装修免租金期，租赁价格主要参照了当地市场租金水平确定。
根据公司租赁期间各类别房屋的租金及面积，公司的月平均租金成本为每平方米19.57元/月，具体如下：
| 序号 | 工程名称 | 建筑面积（平方米） | 租金（元/月/平方米） |
| 1 | 质检楼 | 12,000.00 | 40 |
8-1-157
| 序号 | 工程名称 | 建筑面积（平方米） | 租金（元/月/平方米） |
| 2 | 食堂及宿舍 | 7,500.00 | 19 |
| 3 | 其他厂房 | 52,739.00 | 15 |
| 平均租金 | 19.57 | ||
通过公开渠道查询，本建设项目所在地附近的部分其他可比厂房租赁单价情况如下：
| 序号 | 厂房坐落位置 | 厂房面积 （平方米） | 租赁单价 （元/平方米/月） |
| 1 | 昆明官渡中关村电子城（昆明）科技产业园内 | 1,000,000 | 18.00 |
| 2 | 昆明安宁太平工业区太平立交桥附近 | 17,000 | 15.00 |
| 3 | 昆明晋宁区晋城镇昆玉高速富有立交旁 | 14,000 | 15.00 |
| 4 | 昆明官渡空港经济区大板桥包装城二期 | 5,600 | 24.90 |
注：上述租赁信息通过全国厂房网查询（chinachangfang.com）。
由上表，公司代建厂房的租金价格与所在地其他可比厂房的租金单价水平相当，该租赁价格处于市场价格的合理范围内，不存在明显差异。
2、租金权益的安排情况
租赁过渡期内，立康实业收取的租金权益将通过直接支付、利润分派等双方协商一致的方式全部由滇中恒昇享有。租赁过渡期内的租金缴纳不会影响发行人向滇中恒昇支付其建设投资款的收购定价。
二、建设进度和投产安排。①说明重组疫苗临床及产业化项目的预计建设周期、建设安排，相关项目是否分期建设，各期建设完成后的设计产能和投产时间。
②结合基建投入、设备投入等，说明目前上述厂房建设进度，发行人除上述厂房外是否还有其他产业化基地规划，发行人在技术、资金、人员等方面的准备情况。
③说明不同的疫苗是否能共用生产线，相关设备除应用于HPV疫苗外，未来能否用于发行人其他疫苗产品的生产，上述产业化基地是否面临重资产且产能灵活性较低的风险，并根据实际情况揭示相关风险。
（一）说明重组疫苗临床及产业化项目的预计建设周期、建设安排，相关项目是否分期建设，各期建设完成后的设计产能和投产时间
发行人的重组疫苗临床及产业化项目整体分为一期、二期建设，项目一期已于2021年2月启动建设，项目二期预计于2023年1月启动建设。各期的预计建
8-1-158
设周期、建设内容、设计产能、建设安排及相关时点如下所示：
| 项目 | 预计建设周期 | 建设内容 | 设计产能 | 建设安排及相关时点 | ||||
| 启动 | 基础设施建设完成 | 车间具备投产条件 | 工艺转移验证完成 | 产品上市投产 | ||||
| 一期 | 20个月 | HPV疫苗原液生产车间、制剂生产车间、质检楼、动力中心、综合仓库、动物房、危险品库、危废品库、门房、连廊等地上建筑物；环保中心、初期雨水收集池及事故池等地下建筑物 | 重组九价HPV疫苗3,000万剂/年 | 2021年 2月 | 2022年 11月 | 2022年 12月 | 2023年 12月 | 2026年 |
| 二期 | 9个月 | 重组多价诺如病毒疫苗生产车间、倒班宿舍、预留车间和连廊 | 重组多价诺如病毒疫苗500万剂/年；预留产能500万剂/年 | 2023年 1月 | 2023年 10月 | 2024年 1月 | 2024年 12月 | 2029年 |
注：项目一期生产线可用于三价及九价HPV疫苗的生产。表中所示一期设计产能对应九价HPV疫苗的产能。若用于三价HPV疫苗的生产，项目一期产能将有所提高。
（二）结合基建投入、设备投入等，说明目前上述厂房建设进度，发行人除上述厂房外是否还有其他产业化基地规划，发行人在技术、资金、人员等方面的准备情况
1、结合基建投入、设备投入等，说明目前上述厂房建设进度，发行人除上述厂房外是否还有其他产业化基地规划
截至2022年3月31日，重组疫苗临床及产业化项目二期尚未启动建设，项目一期在建工程的相关投入及进度具体情况如下所示：
| 项目 | 金额（万元） |
| 累计已发生费用 | 13,666.68 |
| 其中：基础建设施工费 ① | 10,943.52 |
| 建筑工程设计费 | 629.82 |
| 城市基础设施配套费 | 599.63 |
| 资本化利息 | 360.10 |
| 建设工程勘察费 | 275.70 |
| 检测费 | 146.66 |
| GMP咨询费 | 120.75 |
| 土地监理费 | 105.58 |
| 土地使用权摊销费 | 104.65 |
8-1-159
| 项目 | 金额（万元） |
| 工程管理费 | 94.08 |
| 使用税 | 58.34 |
| 环评费 | 53.02 |
| 造价咨询费 | 29.58 |
| 供配电方案设计 | 28.30 |
| 其他 | 116.95 |
| 基础建设施工预算 ② | 19,303.43 |
| 基础建设施工进度 ③=①/② | 56.69% |
根据公司2022年第一季度财务报表，截至2022年3月31日，项目一期在建工程累计投入13,666.68万元，其中基础建设施工费10,943.52万元、暂无已入账的设备投入；项目一期在建工程基础建设施工预算19,303.43万元（土地购置和基础建设施工预算23,000万元，土地购置已投入3,696.57万元）。根据上述相关数据测算，项目一期基础建设施工进度为56.69%。
公司已签订总金额为22,045.18万元的设备合同，其中预付7,121.10万元，但由于厂房需待基础建设施工完成才能进行机电安装，设备暂未发货，故无设备投入入账。
截至2022年3月31日，项目一期建设总体顺利推进，其基础建设施工具体进度如下表所示：
| 序号 | 单体名称 | 目前进展 | 土建工程 | 装修/机电安装 | ||
| 预计完工时间 | 进度 | 预计完工时间 | 进度 | |||
| 1 | 质检楼 | 主楼东段一层浇筑完成，西段一层支模完成 | 2022/07/30 | 30% | 2022/11/30 | - |
| 2 | 食堂与宿舍楼 | 挡土墙即将完成浇筑，基础C-G轴开始凿除桩头 | 2022/07/30 | 10% | 2022/11/30 | - |
| 3 | 综合仓库 | 低跨部分基础浇筑完成，高跨部分基础浇筑即将完成 | 2022/08/31 | 20% | 2022/11/30 | - |
| 4 | HPV三价/九价疫苗原液车间 | 主体竣工验收，一层地面等待回填 | 2022/06/30 | 90% | 2022/11/30 | - |
| 5 | 制剂车间 | 主体竣工验收，一层地面等待回填 | 2022/06/30 | 90% | 2022/11/30 | - |
| 6 | 动力中心 | 主体结构封顶，开始浇筑屋顶配套 | 2022/07/30 | 80% | 2022/9/30 | - |
| 7 | 动物房 | 主体结构封顶，开始绑扎屋顶配套钢筋 | 2022/05/30 | 70% | 2022/11/30 | - |
8-1-160
| 序号 | 单体名称 | 目前进展 | 土建工程 | 装修/机电安装 | ||
| 预计完工时间 | 进度 | 预计完工时间 | 进度 | |||
| 8 | 危险品库 | 主体结构封顶，开始绑扎屋顶配套钢筋 | 2022/05/30 | 90% | 2022/11/30 | - |
| 9 | 危废品库 | 主体结构封顶，开始绑扎屋顶配套钢筋 | 2022/05/30 | 90% | 2022/11/30 | - |
| 10 | 门房1 | 尚未开工 | - | - | 2022/11/30 | - |
| 11 | 门房2 | 尚未开工 | - | - | 2022/11/30 | - |
| 12 | 连廊 | 1号至5号楼连廊完成建设 | 2022/06/30 | 20% | 2022/11/30 | - |
| 13 | 地下车库 | 已完成 | 2022/02/18 | 100% | 2022/11/30 | - |
除上述重组疫苗临床及产业化项目外，公司暂未规划其它产业化基地建设。但公司在研产品管线储备丰富，目前已有及在建的生产线不能满足所有在研产品产业化的需求。随着公司未来积极推进在研产品的开发，亦不排除规划其它产业化基地建设的可能。
2、发行人在技术、资金、人员等方面的准备情况
针对重组疫苗临床及产业化项目，公司在技术、资金、人员等方面进行了充分准备和充足积累。
（1）技术准备情况
公司注重技术创新，凭借多年的技术积累，已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系。
凭借在HPV疫苗开发方面的独特技术优势，公司将三价HPV疫苗和九价HPV疫苗的研发推进到临床阶段。三价HPV疫苗预计于2025年提交BLA申请，2026年左右上市销售；九价HPV疫苗（女性适应症）预计于2026年提交BLA申请，2028年左右上市销售；九价HPV疫苗（男性适应症）预计于2027年提交BLA申请，2028年左右上市销售。此外，公司重组多价诺如病毒疫苗7个血清型的抗原已经完成小试生产工艺和初步药效学评价研究，结果符合预期，目前正在进行小试工艺优化，准备开展工艺放大、质量研究、药效学等药学研究和药理毒理评价等工作。
8-1-161
重组疫苗临床及产业化项目未来将以重组三价、九价HPV疫苗和重组多价诺如病毒疫苗作为主要产品，公司正在积极推进相关在研项目的开发，充分具备重组疫苗临床及产业化项目所需的技术准备。
（2）资金准备情况
发行人拟将本次募集资金投入23,000万元用于重组疫苗临床及产业化基地的代建回购，其余投入由公司以前次募集资金、自有资金或通过其他融资方式解决。截至2022年3月31日，公司该项目在建工程累计余额13,666.68万元。公司目前财务状况良好，能够满足现阶段项目建设所需资金要求。
（3）人员准备方面
公司自成立以来，一直从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化，打造了完善的研发团队、工程技术团队、人才引进机制和员工培训机制，能够根据该项目具体的实施进度，有针对性地培养和引进相关领域的专业技术人才，有效保障重组疫苗临床及产业化项目未来的人才储备。截至2022年3月31日，公司研发团队共112人，约占员工总数的49.34%，研发人员中本科及本科以上学历占比约为72.32%。此外，随着重组疫苗临床及产业化基地建设进度和发行人产品研发工作的推进，公司将不断完善生产人员队伍建设以满足后续生产安排。
综上所述，公司已经具备实施重组疫苗临床及产业化项目所需的技术、资金、人员准备，项目实施不存在重大不确定性风险。
3、《疫苗生产流通管理规定》对发行人的影响
2022年7月8日，国家药监局发布《疫苗生产流通管理规定》（以下简称“《管理规定》”），其基于《疫苗管理法》《药品管理法》等法律法规的基础上主要从疫苗上市许可持有人主体责任、疫苗生产管理、疫苗流通管理、疫苗变更管理和疫苗监督管理等方面加强了疫苗生产准入、委托生产、日常监督和进口疫苗的监督管理。《管理规定》要点及其对发行人的影响如下：
（1）《管理规定》对药品生产许可证的申请及审批流程、权限等要求
①药品生产许可证的审批部门及审批权限
根据《药品实施管理条例》第三条：“开办药品生产企业，申办人应当向拟
8-1-162
办企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出申请。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到申请之日起30个工作日内，依据《药品管理法》第八条规定的开办条件组织验收；验收合格的，发给《药品生产许可证》。”
根据《疫苗管理法》第二十二条：“从事疫苗生产活动，应当经省级以上人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。”根据《管理规定》第十一条：“持有人自身应当具备疫苗生产能力。从事疫苗生产活动时，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》及《药品生产监督管理办法》等规定的条件，按照药品生产许可管理规定程序，向生产场地所在地省级药品监督管理部门提交药品生产许可申请材料。超出持有人疫苗生产能力确需委托生产的，受托方应当为取得疫苗生产范围的药品生产企业。疫苗的包装、贴标签、分包装应当在取得疫苗生产范围的药品生产企业开展。”
《管理规定》未就疫苗企业取得药品生产许可证的申请及审批的权限、流程做出更高的要求，其主要新增了疫苗委托生产的具体要求。因此基于上述法律法规并经云南省药品监督管理局相关人员确认，昆明康乐未来申请《药品生产许可证》将向云南省药品监督管理局提交申请材料，经审核符合相关条件后，将由云南省药品监督管理局核发。具体申请及批准流程如下：
8-1-163
②昆明康乐申请药品生产许可证的条件
根据《疫苗管理法》第二十二条：“国家对疫苗生产实行严格准入制度。从事疫苗生产活动，应当经省级以上人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。从事疫苗生产活动，除符合《中华人民共和国药品管理法》规定的从事药品生产活动的条件外，还应当具备下列条件：（一）具备适度规模和足够的产能储备；（二）具有保证生物安全的制度和设施、设备；（三）符合疾病预防、控制需要。”根据《管理规定》第十条：“国家对疫苗生产实施严格准入制度，严格控制新开办疫苗生产企业。新开办疫苗生产企业，除符合疫苗生产企业开办条件外，还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策。”
8-1-164
根据云南省药品监督管理局发布的《药品生产许可证核发办事指南》（2022年7月修订版）中的规定，从事药品生产应该符合以下条件：
1）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件；
2）有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境；
3）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员；
4）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备；
5）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求；
从事疫苗生产活动的，还应当具备下列条件：
1）具备适度规模和足够的产能储备；
2）具有保证生物安全的制度和设施、设备；
3）符合疾病预防、控制需要。
《管理规定》《疫苗管理法》均明确国家对疫苗生产实行严格的准入制度，而疫苗上市许可持有人是指依法取得药品注册证书和药品生产许可证的企业。截至本回复报告出具日，公司重组疫苗临床及产业化项目一期涉及的三价及九价HPV疫苗尚处于临床Ⅲ期，因此尚未取得药品注册证书；截至本回复报告出具日，公司重组疫苗临床及产业化生产基地尚在建设过程中，因此尚未向当地主管部门申请药品生产许可证。
《管理规定》相较《疫苗管理法》主要明确疫苗企业除取得相关生产经营资质外，还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策，亦即新申办疫苗企业需要符合行业政策导向，如《疫苗管理法》中明确指出国家鼓励疫苗的创新和发展，支持多联多价等新型疫苗的研制，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗实行优先审评审批。而根据《疫苗管理法》及《药品生产许可证核发办事指南》的要求，昆明康乐正在按照相关法律法规的要求，逐渐完善人才储备；公司重组疫苗临床及产业化项目一期生产的三价及九价HPV疫苗为目前全球市场需求较大的
8-1-165
疫苗产品，且亦为WHO和我国重点推进的疫苗产品，符合疾病预防、控制需要；公司九价HPV疫苗预计产能储备为3,000万剂/年，与同行业公司不存在显著差异，因此预计具备适度规模和足够的产能储备；公司积极推进符合生产质量管理体系要求的重组疫苗临床及产业化项目建设，因此预计具有保证生物安全的制度和设施、设备。因此《管理规定》对于符合疫苗行业政策、未出现产能过剩等情况的国内创新型疫苗企业的产品生产和上市不会造成严重不利影响。但由于疫苗产品的特殊性，其受到国家及各级地方药监局和国家卫健委等监管部门的严格监管，疫苗行业政策亦在不断完善、调整，未来疫苗行业政策环境有可能面临重大变化，进而对疫苗企业的研发、生产、流通均带来影响。因此发行人已于招股说明书“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（一）疫苗行业严格监管政策的相关风险”对疫苗行业的政策变动风险进行了披露：
“
（一）疫苗行业严格监管政策的相关风险
疫苗是接种于健康人群并关系人民群众生命健康和安全的特殊药品，疫苗产品受到国家及各级地方药监局和国家卫健委等监管部门的严格监管，相关监管部门会按照有关政策法规在各自的权限范围内对整个疫苗行业实施监管。随着疫苗行业监管不断完善、调整，疫苗行业政策环境可能面临重大变化。政策监管可能涉及疫苗研发、生产、流通和使用等各个环节，如果公司不能及时调整经营策略、质量管理体系等以适应行业监管政策的变化，将会对公司的经营产生不利影响。
”从具体申请文件上看，根据云南省药品监督管理局发布的《药品生产许可证核发办事指南》（2022年7月修订版），昆明康乐申请药品生产许可证需要提交的材料如下：
| 序号 | 提交材料名称 | 纸质或电子文件 | 份数 |
| 1 | 药品生产许可证申请表 | 电子 | 1 |
| 2 | 基本情况（包括企业名称、生产线、拟生产品种、剂型、工艺 | 电子 | 1 |
8-1-166
| 序号 | 提交材料名称 | 纸质或电子文件 | 份数 |
| 及生产能力，含储备产能） | |||
| 3 | 企业的场地、周边环境、基础设施、设备等条件说明以及投资规模等情况说明 | 电子 | 1 |
| 4 | 组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人） | 电子 | 1 |
| 5 | 法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及部门负责人简历、学历、职称证书和身份证（护照）；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高级、中级、初级技术人员的比例情况表 | 电子 | 1 |
| 6 | 周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图 | 电子 | 1 |
| 7 | 生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图 | 电子 | 1 |
| 8 | 拟生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据 | 电子 | 1 |
| 9 | 拟生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、拟共线生产情况 | 电子 | 1 |
| 10 | 空气净化系统、制水系统、主要设备确认或验证概况；生产、检验用仪器、仪表、衡器校验情况 | 电子 | 1 |
| 11 | 主要生产设备及检验仪器目录 | 电子 | 1 |
| 12 | 生产管理、质量管理主要文件目录 | 电子 | 1 |
| 13 | 药品出厂、上市放行规程 | 电子 | 1 |
| 14 | 申请材料全部内容真实性承诺书（附件2） | 电子 | 1 |
| 15 | 凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《法定代表人授权委托书》 | 电子 | 1 |
| 16 | 按申请材料顺序制作目录 | 电子 | 1 |
根据上述要求，昆明康乐需在申请药品生产许可证时提供“主要生产设备及检验仪器目录”、“空气净化系统、制水系统、主要设备确认或验证概况；生产、检验用仪器、仪表、衡器校验情况”等申请材料，而重组疫苗临床及产业化项目一期预计于2023年12月前完成工艺转移验证，待完成厂房及设备验证后，昆明康乐将按照相关规定进行申请，预计于2024年取得药品生产许可证，早于三价及九价HPV疫苗预计获批时间。昆明康乐将按照《药品管理法》《疫苗管理法》
8-1-167
《药品生产监督管理办法》及《管理规定》等法律法规的规定，聘请符合相关条件的相关人员，按照药品生产质量管理的要求及保证生物安全的要求建立制度，配备进行质量管理和质量检验、生物安全的必要的仪器设备，按照主管部门的要求提交、补充药品生产许可证的文件，进而完成药品生产许可证的申请并取得药品生产许可证。根据相关法规并经云南省药品监督管理局相关人员确认，昆明康乐在具备生产条件后，预计取得生产许可证不存在实质障碍。综上所述，公司的全资子公司昆明康乐预计取得重组疫苗临床及产业化项目一期拟生产的三价及九价HPV疫苗产品的药品生产许可证不存在实质法律障碍。同时待三价及九价HPV疫苗完成临床试验并取得药品注册证书后，其预期疫苗上市许可持有人亦为昆明康乐，届时公司全资子公司昆明康乐将符合《管理规定》《疫苗管理法》中的相关准入要求。
（2）《管理规定》对发行人的其他影响
| 《管理规定》 | 《疫苗管理法》 | 对公司的影响 |
| 委托生产： | ||
| 第四条：国家对疫苗实行上市许可持有人制度。持有人对疫苗的安全性、有效性和质量可控性负主体责任，依法依规开展疫苗上市后生产、流通等环节管理活动，并承担相应责任。开展委托生产的，持有人对委托生产的疫苗负主体责任，受托疫苗生产企业对受托生产行为负责。 | 第二十二条：疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。接受委托生产的，应当遵守本法规定和国家有关规定，保证疫苗质量。 | 《管理规定》在《疫苗管理法》的基础上，进一步明确了委托生产的范围和流程。公司预计药品生产许可证的申请人及持有人将为昆明康乐，而且根据相关法规并经云南省药品监督管理局相关人员确认，三价及九价HPV疫苗的药品批准文件的申请人和持证人亦可为昆明康乐。因此昆明康乐预计为三价及九价HPV疫苗上市许可持有人，其亦负责三价及九价HPV疫苗的生产，因此昆明康乐未来的三价及九价HPV疫苗生产不涉及《管理规定》中需批准的委托生产的情形。 |
| 第十二条：满足以下情形之一的疫苗品种，持有人可提出疫苗委托生产申请：（一）国务院工业和信息化管理部门提出储备需要，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；（二）国务院卫生健康管理部门提出疾病预防、控制急需，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；（三）生产多联多价疫苗的。委托生产的范围应当是疫苗生产的全部 | ||
8-1-168
| 《管理规定》 | 《疫苗管理法》 | 对公司的影响 |
| 工序。必要时，委托生产多联多价疫苗的，经国家药品监督管理局组织论证同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。 | ||
| 疫苗销售： | ||
| 第二十二条：持有人应当按照采购合同的约定，向疾病预防控制机构销售疫苗。境外疫苗持有人原则上应当指定境内一家具备冷链药品质量保证能力的药品批发企业统一销售其同一品种疫苗，履行持有人在销售环节的义务，并承担责任。 | 第三十六条：疫苗上市许可持有人应当按照采购合同约定，向疾病预防控制机构或者疾病预防控制机构指定的接种单位配送疫苗。疫苗上市许可持有人、疾病预防控制机构自行配送疫苗应当具备疫苗冷链储存、运输条件，也可以委托符合条件的疫苗配送单位配送疫苗。疾病预防控制机构配送非免疫规划疫苗可以收取储存、运输费用，具体办法由国务院财政部门会同国务院价格主管部门制定，收费标准由省、自治区、直辖市人民政府价格主管部门会同财政部门制定。 | 《管理规定》中进一步明确境外疫苗持有人的同一品种疫苗由一家境内企业销售，且需符合相关要求。公司非境外疫苗持有人且疫苗产品均处于研发阶段，因此目前公司不涉及相关规定。 |
| 其他规定： | ||
| 《管理规定》中亦对委托生产流程、生产质量管理体系、信息化跟踪、流通和储存管理、人员责任、疫苗变更管理方面等进行了明确规定。 | - | 公司的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品进入商业化生产阶段，尚不涉及疫苗产品的生产、流通环节。《管理规定》的实施短期内不会对公司的日常经营和昆明生产基地规划造成不利影响。 |
发行人已于招股说明书“第五节 业务和技术”之“二、行业基本情况”之“（一）行业管理政策法规及管理体制”之“4、行业主要法律法规对发行人经营发展的影响”对《管理规定》对公司的影响进行了补充披露：
“
（3）《管理规定》对公司的影响
《管理规定》对疫苗产品生产、流通等方面提出了更高的要求，进一步明确了疫苗产品委托生产的标准和流程，其有助于疫苗行业资源整合和健康发展。该政策有利于公司提高疫苗产品质量控制水平，为公司的可持续经营创造了良好的行业环境。而就公司目前经营情况来看，截至本招股说明书签署日，公司
8-1-169
的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品进入商业化生产阶段，尚不涉及疫苗产品的生产、流通环节。从疫苗产品准入要求上看，公司的全资子公司昆明康乐预计待生产基地建设及验证完成且其他与疫苗生产相关的条件符合相关法规的要求后，将及时提交申请，预计取得重组疫苗临床及产业化项目一期拟生产的三价及九价HPV疫苗产品的药品生产许可证不存在实质法律障碍。同时待三价及九价HPV疫苗完成临床试验后，昆明康乐将作为申请人及持证人取得药品注册证书，如昆明康乐按照预计情况取得相关经营资质，其将符合《管理规定》《疫苗管理法》中的相关准入要求。从疫苗产品委托生产要求上看，公司预计昆明康乐为三价及九价HPV疫苗上市许可持有人，其亦负责公司三价及九价HPV疫苗的生产，三价及九价HPV疫苗生产不涉及《管理规定》中需批准的委托生产的情形。因此，《管理规定》的实施短期内不会对公司的日常经营和昆明生产基地规划造成不利影响。同时，公司相关生产和质量保障人员将按照《管理规定》中的要求制定切实有效的管理办法，进一步保障公司疫苗产品未来的生产、流通符合相关规定。”但由于截至本回复报告出具日，发行人仍尚未取得从事疫苗生产活动所必须的药品注册证书和药品生产许可证，发行人已于招股说明书“第三节 风险因素”之“五、法律风险”之“（一）经营资质申请及续期风险”对公司尚未取得相关经营资质的风险进行了披露：
“
（一）经营资质申请及续期风险
根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产质量管理规范》《生物制品批签发管理办法》等法律法规的规定，公司在研疫苗产业化前，需要取得药品生产许可证和药品注册批件等许可证或执照，该等文件均有一定的有效期；此外，疫苗类制品在每批产品上市销售前，需要通过生物制品批签发。若公司无法根据法律法规或监管要求及时申请获得药品生产许可证和药品注册批件，或未能在相关执照、认证或登记有效期届满前换领新证或更新登记，将可能导致公司不能从事商业化生产，对公司的生产经营造成不利影响。
”
8-1-170
（三）说明不同的疫苗是否能共用生产线，相关设备除应用于HPV疫苗外，未来能否用于发行人其他疫苗产品的生产，上述产业化基地是否面临重资产且产能灵活性较低的风险，并根据实际情况揭示相关风险。目前公司在建的昆明产业化基地拟生产的产品均为重组蛋白疫苗，抗原蛋白原液生产工艺路线基本一致。该项目在建设设计初期，已充分考虑国家法规对药品共线生产的要求和设备对不同产品的适用性。
1、法规可行性
按照中国现行的法律法规，不同疫苗产品共线生产具有可行性。根据国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2021年11月12日发布的《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》第四章和第五章的相关要求：当考虑源于原核表达系统和真核表达系统的生物制品共线生产时，对于上游发酵阶段，原核表达系统和真核表达系统尽可能使用独立的区域进行生产活动，避免共用发酵区域和设备；在下游纯化阶段，当确保没有活的原核生物和真核生物存在时，经过充分的风险评估且采取有效的交叉污染控制措施后，可考虑多产品共线生产；即使共线生产品种均源于原核表达系统或均源于真核表达系统，也应考虑不同原核生物间或不同真核生物间的交叉污染。此外，根据《药品生产质量管理规范》生物制品附录中的规定：灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施；每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。
2、技术和设备可行性
公司不同疫苗产品生产使用的工艺设备具有一定的通用性，公司在满足拟定产品工艺需求的同时兼顾考虑设备对其它在研产品工艺的适用性。例如，公司为昆明产业化基地采购的破菌用高压均质机可同时满足三价和九价HPV疫苗破菌工艺参数800 bar和诺如病毒疫苗破菌工艺参数1,500 bar的要求；已采购的发酵系统、碟片离心机等关键设备均能满足源于大肠杆菌和酵母表达系统的疫苗产品的工艺要求。不过，抗原纯化工艺中所涉及的专用材料如层析介质等，可能需要根据各个产品的工艺特点进行更换；专用系统（如配液系统）可能需要进行局部管道调整。
8-1-171
3、经济可行性
由于不同疫苗产品共线使用时需进行额外的清洗和灭菌等防止交叉污染的操作，且需根据不同产品工艺特点配置额外的材料和系统，相关成本较高。因此，从成本控制和生产效率角度来看，疫苗企业一般不会频繁进行不同疫苗产品的共线生产，而是尽量为各个疫苗产品建设独立生产线。只有既有生产线所生产产品的目标市场发生重大不利变化以致产能无法得到有效利用时，公司才会考虑利用既有生产线共线生产其它产品。综上所述，公司昆明产业化基地具备共线生产重组蛋白疫苗的基础，可直接进行三价和九价HPV疫苗的共线生产；经过一定的改造和调整后，亦可用于其它重组蛋白疫苗的共线生产。考虑到成本控制和生产效率，公司一般不会共线生产不同的疫苗产品。只有出现产业化基地产能未得到有效和充分利用时，公司才可能考虑且可以共线生产其它重组蛋白疫苗产品。因此，公司在建昆明产业化基地不属于产能灵活性较低的重资产。
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
1、保荐机构、发行人律师履行了以下核查程序：
（1）查阅了发行人与云南滇中新区管理委员会等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》及《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议补充协议》《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议补充协议（二）》，对重组疫苗临床及产业化基地项目的主要条款进行复核；
（2）查阅了发行人、滇中恒昇、天狼星集团、昆明康乐签署的《重组疫苗临床及产业化基地项目定制化建设协议书》，发行人、立康实业、昆明康乐、滇中恒昇签署的《重组疫苗临床及产业化基地项目厂房租赁协议》及云南滇中新区经济发展部出具的《对<云南省滇中产业发展集团有限责任公司关于恳请同意康乐卫士重组疫苗临床及产业化基地厂房租金标准的请示>的建议办理意见》，对项目建设的相关约定、租赁过渡期内的相关约定进行比对；
（3）获取并查阅了云南滇中恒昇投资发展有限公司出具的《确认函》《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司回购云南滇中立康实业开发有限公司股权
8-1-172
的回函》，对云南滇中新区生物医药及大产业招商局、云南滇中恒昇投资发展有限公司进行了访谈，对发行人与滇中恒昇等关于立康实业投资、代建、回购等约定进行确认；
（4）查阅了《企业国有资产交易监督管理办法》和《云南省省属监管企业国有产权转让管理暂行办法》，分析发行人在有能力且有意愿的条件下，通过招拍挂受让SPV公司股权的情况；
（5）复核立康实业纳入发行人合并范围的相关会计处理是否符合《企业会计准则第33号——合并财务报表》及其他相关规定；
（6）查阅了《中共云南省委 云南省人民政府关于建设滇中产业聚集区（新区）的决定》《云南滇中新区制造业招商引资扶持政策试行办法》《中共云南滇中新区工作委员会党工委会议纪要》等政策文件；
（7）获取项目规划设计方案并访谈工程建设负责人，了解重组疫苗临床及产业化项目的预计建设周期、建设安排，相关项目分期建设的情况，各期建设完成后的设计产能和投产时间；
（8）获取发行人在建工程投入明细和设备投入明细并访谈工程建设负责人，核算重组疫苗临床及产业化项目基建投入、设备投入及基础建设施工进度，了解发行人是否还有其他产业化基地建设规划；
（9）访谈发行人管理层，了解发行人针对重组疫苗临床及产业化项目在技术、资金、人员等方面的准备情况；
（10）查阅了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》《药品生产质量管理规范》等法律法规，了解疫苗产品共线生产的可行性；
（11）对公司研发生产负责人员进行了访谈，了解疫苗产品共线生产所需流程和成本等情况。
（12）查阅了《疫苗生产流通管理规定》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》等法律法规，了解相关法规的最新要求；
（13）访谈了云南省药品监督管理局相关人员、公司经营资质负责人员，了解了昆明康乐后续申请药品生产许可证及药品注册证书的可行性及流程；
8-1-173
（14）查阅了药物临床试验登记与信息公示平台、药监局官方网站，了解目前经营资质的申请要求及同业公司经营资质取得情况。
2、申报会计师履行了以下核查程序：
（1）查阅了发行人与云南滇中新区管理委员会等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》及《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议补充协议》《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议补充协议（二）》，对重组疫苗临床及产业化基地项目的主要条款进行复核；
（2）获取并查阅了云南滇中恒昇投资发展有限公司出具的《确认函》《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司回购云南滇中立康实业开发有限公司股权的回函》，对云南滇中新区生物医药及大产业招商局、云南滇中恒昇投资发展有限公司进行了访谈，对发行人与滇中恒昇等关于立康实业投资、代建、回购等约定进行确认；
（3）访谈发行人管理层，了解发行人针对重组疫苗临床及产业化项目在技术、资金、人员等方面的准备情况；
（4）查阅了《企业国有资产交易监督管理办法》和《云南省省属监管企业国有产权转让管理暂行办法》，分析发行人在有能力且有意愿的条件下，通过招拍挂受让SPV公司股权的情况；；
（5）复核立康实业纳入发行人合并范围的相关会计处理是否符合《企业会计准则第33号—合并财务报表》及其他相关规定。
（二）核查结论
1、经核查，保荐机构、发行人律师认为：
（1）发行人“重组疫苗临床及产业化基地项目”采用的“股权投资、厂房代建”组织建设模式较为成熟，且与公司当前发展情况及未来趋势相匹配，具有合理的商业逻辑；发行人与滇中恒昇未就除立康实业的认缴投资款外的其他建设资金到位时间进行约定，但截至目前由于受新冠肺炎疫情反复的影响，项目建设进度相比约定的完成时间预期有所延后，双方正积极调整优化与建设计划，该建设项目的工程施工不会受到重大不利影响；
8-1-174
（2）发行人将持股1%的子公司立康实业作为合并报表范围内子公司，系因公司有权利随时回购且应于产品上市一年内或2026年之前履行对滇中恒昇持有的立康实业99%股权的回购，滇中恒昇的出资实质上为对立康实业的借款并获取相当于出借人的回报，公司将滇中恒昇的出资额作为金融负债列报，符合《企业会计准则》的相关规定；
（3）滇中恒昇将其持有立康实业99%股权转让给发行人或昆明康乐属于企业国有资产交易行为，需要进场交易，通过产权市场公开进行；若公开征集产生两个以上受让方，本次股权转让需进行公开竞价，存在成交金额高于约定价格的可能，但该次交易不会出现较多潜在受让方，溢价空间较小，因此成交金额大幅高于约定价格的风险较低；新区管委会将差额补贴给康乐卫士的约定合规；
（4）自特定范围内的土建分部验收之日起至发行人履行对滇中恒昇的建设出资支付之日止的过渡期内，立康实业将建设项目租赁给康乐卫士或昆明康乐使用，租赁价格主要参照了当地市场租金水平确定，立康实业收取的租金权益将通过直接支付、利润分派等方式全部由滇中恒昇享有。租赁过渡期内的租金缴纳情况不会影响发行人向滇中恒昇支付其建设投资款的收购定价；
（5）重组疫苗临床及产业化项目分为一期、二期建设。项目一期建设周期约20个月，设计产能为重组九价HPV疫苗3,000万剂/年（若生产三价HPV疫苗，产能将有所提高），预计2022年12月车间具备投产条件，2026年相关产品正式上市投产；项目二期建设周期约9个月，设计产能为重组多价诺如病毒疫苗500万剂/年、预留产能500万剂/年，预计2024年1月车间具备投产条件，2029年相关产品正式上市投产；
（6）截至2022年3月31日，重组疫苗临床及产业化项目一期在建工程累计余额为13,666.68万元，其中基础建设施工累计余额为10,943.52万元，项目二期尚未启动建设。根据相关数据测算，项目一期基础设施建设进度为56.69%。由于厂房需待基础建设完成才能进行机电安装，购买的设备暂未发货，故无设备投入入账。除上述项目外，发行人暂未规划其它产业化基地建设。但发行人在研产品管线储备丰富，目前已有及在建的生产线不能满足所有在研产品产业化的需求。随着发行人未来积极推进在研产品的开发，亦不排除规划其它产业化基地建设的可能；发行人注重技术创新，拥有多年的技术积累，财务状况良好，且打造
8-1-175
了完善的研发团队、工程技术团队、人才引进机制和员工培训机制，已经具备实施重组疫苗临床及产业化项目所需的技术、资金、人员准备，项目实施不存在重大不确定性风险；
（7）发行人的昆明产业化基地具备共线生产其他重组蛋白疫苗的可行性，可直接共线生产三价和九价HPV疫苗，在进行一定的改造和调整后，亦可用于其它重组蛋白疫苗的共线生产。但是从生产效率和成本等角度考虑，发行人一般不会共线生产不同的疫苗产品。如未来目标市场发生重大不利变化，为了有效利用既有产能和资产，发行人在建的昆明产业化基地的生产线亦可共线生产其他疫苗产品，具有一定的灵活性。因此，发行人在建昆明产业化基地不属于产能灵活性较低的重资产。
（8）《管理规定》对疫苗产品生产、流通等方面提出了更高的要求，进一步明确了疫苗产品委托生产的标准和流程，其有助于疫苗行业资源整合和健康发展。该政策有利于发行人提高疫苗产品质量控制水平，为发行人的可持续经营创造了良好的行业环境。而就公司目前经营情况来看，截至本回复报告出具日，公司的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品进入商业化生产阶段，尚不涉及疫苗产品的生产、流通环节。从疫苗产品准入要求上看，发行人的全资子公司昆明康乐预计待生产基地建设及验证完成且其他与疫苗生产相关的条件符合相关法规的要求后，将及时提交申请，预计取得重组疫苗临床及产业化项目一期拟生产的三价及九价HPV疫苗产品的药品生产许可证不存在实质法律障碍。同时待三价及九价HPV疫苗完成临床试验后，昆明康乐将作为申请人及持证人取得药品注册证书，如昆明康乐按照预计情况取得相关经营资质，其将符合《管理规定》《疫苗管理法》中的相关准入要求。从疫苗产品委托生产要求上看，发行人预计昆明康乐为三价及九价HPV疫苗上市许可持有人，其亦负责发行人三价及九价HPV疫苗的生产，三价及九价HPV疫苗生产不涉及《管理规定》中需批准的委托生产的情形。因此，《管理规定》的实施短期内不会对发行人的日常经营和昆明生产基地规划造成不利影响。
2、经核查，申报会计师认为：
基于申报会计师为发行人2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月的财务报表整体发表审计意见执行的审计工作及上述程序，申报会计师认为上
8-1-176
述发行人回复说明中关于SPV公司纳入合并范围的会计处理在重大方面与我们在执行2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月财务报表审计过程中了解的信息一致。
8-1-177
问题8. 市场推广规划安排根据招股说明书，发行人HPV疫苗产品在销售过程中需参与各地疾控中心的招投标流程并进行市场推广以取得接种点医生、接种者及其家属、疾病预防控制机构等各方的认可。请发行人：①说明发行人对各价次HPV疫苗的产品定位、市场推广规划及定价情况。②国家免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗的销售模式，主要招标流程，目前HPV疫苗已有若干同类市场竞品，说明上述竞品主要覆盖的省市，发行人新上市产品进入相应省份的难度，根据实际情况揭示市场推广风险。③说明在市场推广过程中拟采取的防范商业贿赂的具体措施。
请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、说明发行人对各价次HPV疫苗的产品定位、市场推广规划及定价情况。公司HPV疫苗产品定位如下：
| 项目 | 三价HPV疫苗 | 九价HPV疫苗 |
| 产品特点 | 相比已上市的二价HPV疫苗和四价HPV疫苗，多覆盖了诱发东亚地区宫颈癌的第三大高危型别HPV 58 | 首个针对男性适应症开展临床试验的国产HPV疫苗 |
| 目标市场 | 拟面向中国对价格相对敏感的适龄女性人群市场 | 拟面向具备一定消费能力的中国适龄女性及男性人群市场、俄罗斯适龄（9-26周岁）女性市场 |
| 预计定价 | 429元/剂 | 948元/剂 |
在市场推广方面，公司目前在研项目均处于研发阶段，距离上市仍有一定时间，因此公司尚未组建市场团队，后续公司将根据产品商业化需要逐渐建立并完善疫苗销售/学术推广团队，覆盖国内各个区域。此外，亦不排除未来采取与具备资金、市场、人力等方面优势的第三方进行商业合作，充分利用产业合作方资源优势，以便更好地推进和实现相关疫苗产品商业化进程。就具体产品的市场推广策略而言，公司三价HPV疫苗拟面向中国对价格相对敏感的适龄女性人群市场，将与公共卫生机构展开合作，下沉至三四线城市及城镇地区进行宣传推广，从而提高公司三价HPV疫苗的品牌认知度。公司的九价HPV疫苗拟面向具备一定消费能力的中国适龄女性及男性人群市场，在未来将与公共卫生机构开展合作，宣传公司九价HPV疫苗可为适龄女性和男性提供保护，提高公民的接种意识。
8-1-178
二、国家免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗的销售模式，主要招标流程，目前HPV疫苗已有若干同类市场竞品，说明上述竞品主要覆盖的省市，发行人新上市产品进入相应省份的难度，根据实际情况揭示市场推广风险。
（一）销售模式与主要招标流程
根据《中华人民共和国疫苗管理法》第三十二条，国家免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗的招标流程和主要销售模式如下：
| 疫苗类型 | 招标流程 | 销售模式 |
| 免疫规划疫苗 | 国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判，形成并公布中标价格或者成交价格 | 直销模式，由省、自治区、直辖市实行统一采购，直接配送至省级疾病预防控制机构 |
| 非免疫规划疫苗 | 由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织招标、采购 | 直销模式，由区县级疾病预防控制机构通过省级交易平台向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位，直接配送至区县级疾病预防控制机构 |
（二）已上市同类市场竞品主要覆盖的省市，发行人新上市产品进入相应省份的难度
截至目前，我国已上市的HPV疫苗包括万泰生物、GSK和上海泽润的二价HPV疫苗以及默沙东的四价和九价HPV疫苗。根据省级公共资源交易平台的公示，可查询到山东省、湖南省、广东省、江苏省、青海省、四川省、湖北省、海南省、广西壮族自治区、宁夏自治区、内蒙古自治区、北京市、天津市、上海市、重庆市等省、市、自治区将万泰生物二价HPV疫苗、GSK二价HPV疫苗、默沙东四价HPV疫苗和默沙东九价HPV疫苗纳入中标名单。
从国内大部分地区均有上市较久的四种HPV疫苗中标的情形来看，HPV疫苗的招投标基本不存在排它性，多家厂商不同种类的HPV疫苗均有机会进入同一地区。因此，公司产品通过省级公共资源交易平台招标进入各省份不会因该等省份已有同类市场竞品覆盖而导致市场进入障碍。
（三）根据实际情况揭示市场推广风险
公司已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（三）市场竞争加剧的风险”补充披露：
8-1-179
“在疫苗产品上市并开展商业化销售的过程中，公司需要进行与所需产能相匹配的生产设施建设，新建或扩建符合疫苗管理标准的生产车间及配套设备，并在销售过程中参与各地疾控中心的招投标流程并进行市场推广以取得接种点医生、接种者及其家属、疾病预防控制机构等各方的认可。公司未来亦需要通过参加各省级公共资源交易平台的招标程序以获得向对应省内疾控中心销售的资格。若公司出现未能参与招标程序或竞标未能中标的情形，则公司面临无法获得省级公共资源交易平台供应资格的风险，进而对公司产品销量及经营业绩产生不良影响。根据目前在研产品情况，公司未来可能会与国内疫苗行业中的其他生产企业形成相互竞争的局面。如果未来公司主要产品的行业竞争加剧，而公司未能持续优化产品结构、加强销售网络建设、保持技术研发和产品质量的优势，公司将面临较大的市场竞争压力，从而影响公司的经营业绩。”
三、说明在市场推广过程中拟采取的防范商业贿赂的具体措施。在未来产品市场推广过程中，为了防范市场推广过程中的商业贿赂，公司拟制定关于防范商业贿赂、不正当竞争的相关制度，主要包括：
（一）制订廉洁自律制度规范等相关制度，并要求员工签署廉洁自律承诺书；
（二）完善财务管理制度等相关财务内部控制制度，从资金使用、差旅费管理、费用报销等方面采取措施防范商业贿赂行为的出现；
（三）在日常工作当中，对员工进行反商业贿赂、不正当竞争相关法律法规知识的培训，要求员工加强对反商业贿赂、反不正当竞争相关知识的学习；
（四）与主要客户、供应商签署反商业贿赂协议，约定合同一方不得从事向对方或对方人员商业贿赂的行为，亦承诺其自身及其工作人员不得从事前述商业贿赂行为。
8-1-180
四、中介机构核查情况
（一）保荐机构实施的核查程序
1、查阅了政府部门及行业协会发布的文件、行业权威机构发布的研究报告等资料，了解疫苗的销售模式和招标流程；
2、查阅了可比公司的招股说明书、反馈意见回复、定期报告和相关行业研究报告，了解可比公司的定价和市场推广情况；
3、查阅了省级公共资源交易平台的公开信息，了解HPV疫苗在各省的招标采购情况。
4、获得并查阅了公司未来市场推广过程中拟制定的防范商业贿赂的制度的确认函。
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、发行人三价HPV疫苗的目标为拟面向中国对价格相对敏感的适龄女性人群市场，拟定价为429元/剂左右。九价HPV疫苗拟面向具备一定消费能力的中国适龄女性及男性人群市场、俄罗斯适龄（9-26周岁）女性市场，拟定价为948元/剂左右。发行人目前产品管线均处于研发阶段，尚未组建市场推广团队，后续公司将根据产品商业化需要逐渐建立并完善疫苗销售/学术推广团队，亦不排除未来采取与第三方进行商业合作推进和实现相关疫苗产品商业化进程。发行人拟在未来与公共卫生机构展开合作，提高公司HPV疫苗的品牌认知度和公民的接种意识。
2、免疫规划疫苗的销售模式是由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判，形成并公布中标价格或者成交价格。销售模式为直销模式，各省、自治区、直辖市实行统一采购，直接配送至省级疾病预防控制机构。非免疫规划疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织招标、采购，销售模式为直销模式，由区县级疾病预防控制机构通过省级交易平台向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位，直接配送至区县级疾病预防控制机构。HPV疫苗的招投标基本不存在排它性，多家厂商不同种类
8-1-181
的HPV疫苗均有机会进入同一地区。发行人产品通过省级公共资源交易平台招标进入各省份不会因该等省份已有同类市场竞品覆盖而导致市场进入障碍。发行人已在招股说明书补充披露相关风险。
3、发行人目前产品处于在研阶段，尚未建立市场推广团队。发行人未来将逐步完善防范商业贿赂的制度，从而防止商业贿赂等情形的发生。
8-1-182
问题9. 合作研发情况
（1）与成大生物合作研发十五价疫苗。根据招股说明书，十五价HPV疫苗为公司与成大生物合作开发的项目，公司已于2022年3月14日获得十五价HPV疫苗的临床试验批准通知书，十五价HPV疫苗的后续临床试验工作主要由成大生物负责。请发行人说明：发行人与成大生物主要权利义务安排，并结合合同约定，说明目前的履约情况及确认收入的合理性，发行人对成大生物是否存在重大依赖，十五价HPV疫苗是否与发行人九价HPV疫苗存在迭代关系，预计十五价产品上市的时间及对发行人未来经营业绩的潜在影响，相关风险是否充分揭示。
（2）与俄药集团合作。根据招股说明书，2021年5月28日，公司、昆明康乐与俄药集团签订了《许可协议》等，许可俄药集团使用康乐卫士重组九价HPV疫苗制剂生产技术和活性药物成分在俄罗斯境内进行九价HPV疫苗的临床开发、生产和商业化。昆明康乐为俄药集团在俄罗斯境内生产九价HPV疫苗成品提供单价活性药物成分。请发行人：说明目前双方合作进展情况，发行人对外销售相应的活性药成分所需要的资质及目前申报情况。俄罗斯市场HPV疫苗市场竞争格局，昆明康乐供货方式、供货价格及结算方式，目前的履约情况及收入确认情况，地缘政治局势是否会对俄方采购生产设备、引进生产技术、生产和销售相关疫苗产品产生不利影响。
请保荐机构、发行人律师、申报会计师核查上述事项并发表明确意见。
答复：
一、与成大生物合作研发十五价疫苗。发行人与成大生物主要权利义务安排，并结合合同约定，说明目前的履约情况及确认收入的合理性，发行人对成大生物是否存在重大依赖，十五价HPV疫苗是否与发行人九价HPV疫苗存在迭代关系，预计十五价产品上市的时间及对发行人未来经营业绩的潜在影响，相关风险是否充分揭示。
（一）公司与成大生物合作研发十五价HPV疫苗相关合同主要权利义务
根据公司2019年1月与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》及相关补充协议，公司与成大生物合作开发重组十五价HPV
8-1-183
疫苗事项达成的主要权利义务约定如下：
| 项目 | 主要约定情况 |
| 双方主要 权利义务 | 1、成大生物通过承担部分重组十五价HPV疫苗研发费用及支付销售提成的方式与康乐卫士合作开发重组十五价HPV疫苗，以获取康乐卫士研发的重组十五价HPV疫苗新药临床注册批件和新药证书的联合持证权，及《补充协议》约定的许可期限内排他性使用重组十五价HPV疫苗涉及的生产工艺技术、技术秘密、技术信息、技术文件及相关知识产权，就重组十五价HPV疫苗涉及的6个工程菌株（35/39/51/56/59/68）中，独占地使用其中不超过4个工程菌株，排他性使用不超过2个工程菌株，并在重组十五价HPV疫苗的范围内进行实施的权利；自《补充协议》约定的许可期限届满后，成大生物有权非排他地实施重组十五价HPV疫苗，及相关生产工艺技术、技术秘密、技术文件、技术信息和知识产权。 2、如因项目可行性原因（包括但不限于配方研究失败；临床前研究样品不合格、临床前研究失败无法获得临床批件、I、Ⅱ期临床样品不合格造成的临床研究失败；工艺匹配、移交或放大出现问题但无法解决、无法生产出合格产品）等非成大生物原因造成项目失败的，成大生物在相应阶段的对价支付义务予以豁免，并有权选择要求康乐卫士为成大生物提供开发一种九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗并提供全部相关技术服务以替代该协议项下的约定疫苗，该协议继续履行，后期销售分成双方另行约定。 3、在获得临床批件后，如因项目临床试验原因（包括但不限于与已批准疫苗的非劣效性比对失败；新增价次的血清学指标和持续感染指标不能达到国家药监局的评审要求）等原因造成项目失败的，成大生物有权选择下述权利，康乐卫士有义务履行康乐卫士为成大生物提供开发九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗并提供全部相关技术服务，双方共同承担开发费用，后期销售分成双方另行约定。 |
| 合同期限 | 2019年1月2日至2045年1月1日 |
| 研发计划 | 康乐卫士在《技术开发合同》签订后的2年内完成重组十五价HPV疫苗的临床前研究，3年内获得国家药品管理机构颁发的临床试验批件或通知 |
| 成大生物在取得重组十五价HPV疫苗临床试验批件后2年内启动临床试验，I、Ⅱ期临床时间（包括各期临床间的准备期）最长不超过4年，在Ⅱ期临床取得符合满意结果后3年内开展Ⅲ期临床 | |
| 成大生物在取得重组十五价HPV疫苗生产批准文件后4年内实现生产销售 | |
| 约定费用及支付节点 | 由成大生物向康乐卫士支付1.2亿元研发费用 |
| 自《补充协议》签订且康乐卫士提供重组十五价HPV疫苗生产用菌种的制造及检定规程（草案）之日起十五日内，成大生物支付3,000万元 | |
| 在康乐卫士向成大生物交付且成大生物收到并确认含《补充协议》约定的用于生产约定重组15种（6/11/16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68）疫苗抗原的大肠杆菌工程菌株的原始种子库和主种子库及相关资质文件（包括但不限于菌株构建记录、康乐卫士检测记录及报告、第三方检测报告）后，成大生物按《补充协议二》约定的进度分四笔向康乐卫士支付600万元； 康乐卫士在完成重组十五价HPV疫苗的临床前研究，将全部临床前研究资料、全部申报文件以及剩余工程菌株和相关资料提供给成大生物，并协助成大生物以双方名义向国家药监局申报临床批件之日起，且成大生物收到正规发票之日起10日内，成大生物支付1,400万元 | |
| 康乐卫士协助成大生物申报重组十五价HPV疫苗的临床试验批件，在成大生物取得相关部门出具的临床试验批件之日起且成大生物收到正规发票之日起10日内，成大生物支付2,000万元 |
8-1-184
| 项目 | 主要约定情况 |
| 成大生物获得重组十五价HPV疫苗的药品生产批件之日起且成大生物收到正规发票之日起10日内，成大生物支付5,000万元 | |
| 销售提成获取期间 | 在重组十五价HPV疫苗获得药品注册批件且实现首次销售之日起10年，成大生物向康乐卫士按约定支付销售提成 |
| 产权归属 | 在取得重组十五价HPV疫苗生产批件之前，所有与重组十五价HPV疫苗相关的技术成果和知识产权均归康乐卫士所有，并在《补充协议》约定的许可期限内排他性许可成大生物独家使用；在取得生产批件之后由于成大生物改进生产工艺而产生的相关技术成果和知识产权均归成大生物所有；自《补充协议》约定的许可期限届满后，成大生物有权非排他地实施重组十五价HPV疫苗，及相关生产工艺技术、技术秘密、技术文件、技术信息和知识产权 |
| 利用研究开发经费购置的设备、器材、资料的财产权归康乐卫士所有 |
注：根据成大生物出具的《确认函》，上表中“双方主要权利义务”之“2”中“一种九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗”不包括康乐卫士于《补充协议》签订前已获得临床批件的九价疫苗。《技术开发合同》《补充协议》的签署、履行不会影响康乐卫士正常生产和销售目前已进行研发的九价HPV疫苗，成大生物不会对康乐卫士目前已进行研发的九价HPV疫苗以任何方式向康乐卫士主张任何权利。
（二）目前的履约情况、确认收入情况及其合理性
1、2019年的履约情况、收入确认情况及其合理性
公司于2019年达到“自本协议签订且乙方（康乐卫士）提供约定疫苗生产用菌种的制造及检定规程（草案）之日起15日内，甲方（成大生物）向乙方支付人民币叁仟万元整”的收款节点，并收到3,000.00万元预收款项。
根据公司当时适用的《企业会计准则第14号——收入》（以下简称“旧收入准则”），企业在资产负债表日提供劳务交易结果不能够可靠估计的，应当分别下列情况处理：（1）已经发生的劳务成本预计能够得到补偿的，按照已经发生的劳务成本金额确认提供劳务收入，并按相同金额结转劳务成本；（2）已经发生的劳务成本预计不能够得到补偿的，应当将已经发生的劳务成本计入当期损益，不确认提供劳务收入。
于2019年末，基于：
（1）公司根据协议条款收取的临床前研究阶段相关款项的经济利益很可能流入企业
公司研制的三价及九价HPV疫苗分别于2015年3月及2017年11月向国家药监系统提交临床申请，并获得受理，于2017年10月、2018年10月取得三价及九价HPV疫苗临床试验批件。考虑到公司在三价和九价HPV疫苗临床前研究
8-1-185
方面的经验，取得十五价HPV疫苗临床批件具有很大的可能性，公司根据协议条款收取的临床前研究阶段相关款项的经济利益很可能流入企业。
（2）公司在2019年提供劳务交易的结果不能够可靠估计，不能使用完工百分比法确认收入公司研制的三价HPV疫苗于2018年6月启动Ⅰ期临床试验，2018年10月启动Ⅱ期临床试验；2019年1月完成Ⅰ期临床试验，于5月份完成Ⅱ期临床试验，2019年12月三价HPV疫苗临床研究I/Ⅱ临床试验揭盲进入统计分析与临床总结阶段。公司研制的九价HPV疫苗于2019年9月启动Ⅰ期临床试验。但考虑到公司尚未有任何HPV疫苗产品上市，并且十五价HPV疫苗的临床试验结果具有不确定性，根据相关协议如下条款，“如因项目可行性原因（包括但不限于配方研究失败；临床前研究样品不合格、临床前研究失败无法获得临床批件、I、Ⅱ期临床样品不合格造成的临床研究失败；工艺匹配、移交或放大出现问题但无法解决、无法生产出合格产品）等非甲方原因造成项目失败的，甲方在相应阶段的对价支付义务予以豁免，并有权选择要求乙方按本协议第5.1条中的约定，为甲方提供开发一种九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗并提供全部相关技术服务以替代本协议下的约定疫苗，本协议继续履行，后期销售分成双方另行约定”，公司不能明确为成大生物开发九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗并提供全部相关技术服务的成本，即不能可靠的确定交易的完工进度，提供劳务交易结果不能够可靠估计。
根据如上的分析，该协议的最终目的是康乐卫士将全部生产技术转移至成大生物的生产车间完成规模化生产，实现上市销售。公司在2019年提供劳务交易的结果不能够可靠估计，因此不能使用完工百分比法确认收入。
（3）公司在临床前研究阶段发生的成本预计能够得到补偿
根据协议条款，如果本合同项下的十五价HPV疫苗临床试验失败，公司将另行进行九价或九价以上HPV疫苗的临床前研究，双方共同承担开发费用。公司进行九价或九价以上（但低于十五价）HPV疫苗的研发是在十五价HPV疫苗研发的基础上进行，部分临床前试验的研发工艺可以得以豁免或部分改进，其临床前研究支出低于十五价HPV疫苗。此外，根据协议规定，临床试验阶段的研发支出由成大生物承担，临床试验所需花费金额通常明显高于临床前研究相关费
8-1-186
用，出于双方的成本控制的考虑，公司管理层认为即使十五价HPV疫苗项目研发失败，成大生物反复要求公司进行多个其他HPV疫苗的临床前研究的可能性较低。根据上述分析，公司认为临床前研究有关款项的经济利益很可能流入公司，该项目全部发生的成本预计能够得到补偿，因此按照已经发生的劳务成本金额确认提供劳务的收入，并结转劳务成本，即以零毛利确认收入。综上，公司于2019年按照该研发项目投入成本1,274.17万元确认收入，该项目当年未确认毛利。
公司于2020年开始适用《企业会计准则第14号——收入》（以下简称“新收入准则”），根据新收入准则衔接规定，首次执行该准则产生的累计影响数调整首次执行当期期初（2020年1月1日）留存收益及财务报表其他相关项目金额，对可比期间信息不予调整。因此公司无需对2019年该合同的收入确认进行追溯调整，同时因2019年该合同的收入确认未产生毛利，无需于2020年1月1日调整期初留存收益。
2、2020年的履约情况、收入确认情况及其合理性
公司于2020年向成大生物交付了用于生产约定重组15种疫苗抗原的大肠杆菌工程菌株的原始种子库和主种子库及相关资质文件，达到《补充协议二》约定的该收款节点，并分四笔收到对应进度款600万元。
根据公司于2020年开始适用的新收入准则：
“
第九条 合同开始日，企业应当对合同进行评估，识别该合同所包含的各单项履约义务，并确定各单项履约义务是在某一时段内履行，还是在某一时点履行，然后，在履行了各单项履约义务时分别确认收入。
企业向客户转让一系列实质相同且转让模式相同的、可明确区分商品的承诺，也应当作为单项履约义务。
第十条 企业向客户承诺的商品同时满足下列条件的，应当作为可明确区分商品：
（一）客户能够从该商品本身或从该商品与其他易于获得资源一起使用中受
8-1-187
益；
（二）企业向客户转让该商品的承诺与合同中其他承诺可单独区分。下列情形通常表明企业向客户转让该商品的承诺与合同中其他承诺不可单独区分：
1、企业需提供重大的服务以将该商品与合同中承诺的其他商品整合成合同约定的组合产出转让给客户。
2、该商品将对合同中承诺的其他商品予以重大修改或定制。
3、该商品与合同中承诺的其他商品具有高度关联性。
”
根据新收入准则应用指南，“该商品与合同中承诺的其他商品具有高度关联性”，是指合同中承诺的每一单项商品均受到合同中其他商品的重大影响。合同中包含多项商品时，如果企业无法通过单独交付其中的某一商品而履行其合同承诺，可能表明合同中的这些商品会受到彼此的重大影响。
（1）识别取得生产注册批件为单项履约义务
根据公司与成大生物的协议约定，该技术开发合同的最终目的是公司将全部生产技术转移至成大生物的生产车间完成规模化生产并实现上市销售，为了达到这一目标，公司的主要工作包括：1）独立完成临床前研究并与成大生物共同取得临床批件，2）与成大生物共同完成十五价HPV疫苗的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验并协助成大生物取得生产注册批件。根据协议条款，在取得十五价HPV疫苗临床批件后，如果临床试验失败，公司可能需要“为成大生物提供开发九价及九价以上HPV L1-VLP疫苗并提供全部相关技术服务，双方共同承担开发费用，后期销售分成双方另行约定”，即公司可能需重新开展相关疫苗的临床前试验，与成大生物共同承担临床前开发成本，并且预计可能不能得到合理补偿或不能在取得临床批件时获得合理补偿。
综上所述，在取得该合同项下十五价HPV疫苗产品的生产注册批件前，公司尚未完全履行其合同承诺，且在一定情况下可能需要对方案进行修改，即负责开发另一种九价或九价以上HPV L1-VLP疫苗并重新取得临床批件。由于协助
8-1-188
成大生物取得十五价HPV疫苗产品生产注册批件与取得该疫苗临床试验批件是一个组合产出，即公司与成大生物取得临床试验批件和取得生产注册批件的工作是高度关联的，因此，公司完成临床前研究并协助辽宁成大取得生产注册批件是一个单项履约义务。
（2）判断单项履约义务属于在某一时点履行
根据新收入准则：
“第四条 企业应当在履行了合同中的履约义务，即在客户取得相关商品控制权时确认收入。取得相关商品控制权，是指能够主导该商品的使用并从中获得几乎全部的经济利益。第十一条 满足下列条件之一的，属于在某一时段内履行履约义务；否则，属于在某一时点履行履约义务：
（一）客户在企业履约的同时即取得并消耗企业履约所带来的经济利益。
（二）客户能够控制企业履约过程中在建的商品。
（三）企业履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且该企业在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。
”
根据公司与成大生物的有关协议：
“
在取得约定疫苗生产批件之前，所有与约定疫苗相关的技术成果、知识产权及专利申请权（含因履行本合同而产生的与约定疫苗相关的技术成果和知识产权）均归康乐卫士所有，并按照本合同约定排他性许可辽宁成大独家使用；在取得生产批件之后由于辽宁成大改进生产工艺而产生的相关技术成果、知识产权和专利申请权均归辽宁成大所有。
本合同解除或终止后（或经披露方随时提出要求），除依本合同约定不应当返还予披露方的保密信息外，接受方应：
8-1-189
向对方归还（或经对方要求销毁）包含对方保密信息的所有材料（包括其复印件）；在对方提出此项要求后拾（10）日内向对方书面保证已经归还或销毁上述材料，并提供已归还或销毁的证明。”因此，根据上述规定；1）假定成大生物更换其他企业替代康乐卫士继续履行剩余履约义务，由于在取得约定疫苗生产批件之前，所有与约定疫苗相关的技术成果、知识产权及专利申请权（含因履行本合同而产生的与约定疫苗相关的技术成功和知识产权）均属于公司所有，其他企业需要重新执行公司累计至今已经完成的工作，因此表明成大生物在公司履约的同时没有取得并消耗了企业履约所带来的经济利益。2）本合同解除或终止后（或经披露方随时提出要求），除依本合同约定不应当返还予披露方的保密信息外，接受方应：①向对方归还（或经对方要求销毁）包含对方保密信息的所有材料（包括其复印件）；②在对方提出此项要求后拾（10）日内向对方书面保证已经归还或销毁上述材料，并提供已归还或销毁的证明。康乐卫士在履约过程中，康乐卫士需要指派具有相关资质、经验及能力的技术人员对成大生物员工进行必要的技术培训并提供技术信息，公司应尽最大的努力满足成大生物的要求，使成大生物人员能够掌握相关技术，但是成大生物不能控制康乐卫士已经执行的研发活动，因此不属于在某一时段内履行的履约义务。
3）在取得约定疫苗生产批件之前，所有与约定疫苗相关的技术成果、知识产权及专利申请权（含因履行本合同而产生的与约定疫苗相关的技术成功和知识产权）均归康乐卫士所有，如果不用于该项目，康乐卫士可以利用相关技术和其他厂商合作十五价HPV疫苗，继续提供相关劳务，并且不需要发生重大的返工成本，因此不具有不可替代用途。
综上，在新收入准则下，公司与成大生物的该合作开发合同不符合在某一时段内履行履约义务，属于在某一时点履行履约义务。于2020年，公司尚未完成该合同约定的申请获得疫苗生产批件的终点，因此未在上述期间确认收入。发行人为履行该合同发生的各项成本在合同履约成本进行核算。
8-1-190
3、2021年及2022年至今的履约情况、收入确认情况及其合理性于2021年，公司完成了十五价HPV疫苗的临床前研究，将全部临床前研究资料、全部申报文件以及剩余工程菌株和相关材料提供予成大生物，共同向国家药监局提交了临床试验申请，并于2021年12月15日收到国家药品监督管理局关于重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）临床试验申请的受理通知书。公司于年内收到进度款项1,400万元。于2022年，公司在2022年3月收到药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》（通知书编号：2022LP00449），本项目临床试验申请获得批准，进入临床试验筹备阶段。截至本回复报告出具日，公司于年内收到进度款项2,000万元，累计已收到截至本合同项下合作开发疫苗产品取得临床试验批件的进度款项共7,000万元。如上述分析，在新收入准则下，公司与成大生物的该合作开发合同不符合在某一时段内履行履约义务，属于在某一时点履行履约义务。于2021年及2022年至今，公司尚未完成该合同约定的申请获得疫苗生产批件的终点，因此未在上述期间确认收入。
（三）发行人对成大生物是否存在重大依赖
1、发行人与成大生物的合作关系
对外合作是公司经营战略的一个重要部分，可使公司充分利用外部能力和资源来帮助推进公司管线产品的开发和加速向全球公众供应公司的优质疫苗。公司掌握大肠杆菌制备HPV疫苗的核心技术，在该合同项下研发的十五价HPV疫苗覆盖了IARC指出的全部13个高危型HPV及2个导致90%尖锐湿疣的低危型HPV。成大生物是中国人用狂犬病疫苗（Vero细胞）生产和销售龙头企业，也是世界上最大的狂犬病疫苗供应商，其狂犬病疫苗产品出口至印度和泰国等32个国家。成大生物拥有丰富的临床试验、注册申报、工艺放大和产业化经验，以及完整的国内和国外营销体系。公司于2019年1月与成大生物签署了合作开发相关协议，期望通过技术与产业优势互补，研发与生产销售资源整合，早日为全球公众交付优质疫苗产品。
根据发行人与成大生物的合作协议，双方约定在十五价HPV疫苗产品的合
8-1-191
作开发过程中，临床前研究由发行人负责完成，临床研究由成大生物负责完成并由发行人提供必要协助，具体如下：
| 研发阶段 | 发行人承担的主要工作 |
| 临床前研究阶段 | 1）提供约定疫苗生产用菌种的制造及检定规程（草案）； 2）完成约定疫苗的临床前研究，提供全部临床前研究资料、全部申报文件及工程菌株； 3）申请并获得新药临床注册批件 |
| 临床研究阶段 | 1）在获得约定疫苗的临床批件后，继续在康乐卫士所拥有的中试车间完成约定疫苗的临床样品制备，并协助成大生物完成约定疫苗的临床研究； 2）协助成大生物建立检验检定方法和标准，提供使用材料咨询，提供过程中控制用特殊抗体、标准品和试剂盒的制备方法和细胞株 |
| 新药注册申请阶段 | 1）协助成大生物进行约定疫苗的GMP生产车间的工艺流程设计； 2）协助成大生物完成约定疫苗生产车间的现场检查并获得约定疫苗的生产许可证等 |
公司凭借多年的技术积累，已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台；已建立了成熟的研发团队，并已设有成熟的研发中心和拥有符合GMP条件的中试生产车间，拥有疫苗独立研发所需设备。因此，公司能够胜任合作项目的临床前研究工作及配合成大生物开展临床研究。
综上，发行人与成大生物的合作系为充分发挥公司的技术积累和研发优势，及成大生物的资金实力与产品市场化经验和营销渠道，发行人与成大生物的合作不存在对成大生物的单方面重大依赖。
2、发行人与成大生物合作开发的合理性分析
十五价HPV疫苗作为已取得临床试验批准通知书的全球最高价次HPV疫苗，其研发难度较大，资金投入较高，研发周期较长。结合当前国内HPV疫苗市场及研发情况，采取合作模式有利于公司把控经营风险。
此外在A股上市公司中，已有较多疫苗行业上市公司采取合作开发的模式，例如：
8-1-192
| 序号 | 上市公司 | 合作对方 | 开始 时间 | 开发项目 | 主要约定条款 |
| 1 | 安科生物 | 合肥阿法纳生物科技有限公司 | 2022年4月 | 新型冠状病毒突变株mRNA疫苗 | 未详细披露 |
| 2 | 沃森生物 | 上海蓝鹊生物医药有限公司（蓝鹊生物） | 2021年8月 | 流感病毒mRNA疫苗 | （1）蓝鹊生物负责流感病毒mRNA疫苗（以下简称“目标药物”）研发的抗原设计、mRNA序列设计与优化、递送系统的筛选和优化、mRNA疫苗生产工艺研究与质量标准研究，并负责体外实验与初步药效学（免疫原性）评价与毒理批及临床申报用mRNA疫苗的制备； （2）沃森生物（或指定的全资或控股子公司）负责为目标药物研发提供资源和资金支持，并负责目标药物的注册申报、临床试验管理、临床试验用目标药物的生产和检定、产业化以及全球销售。 （3）双方同意在双方合作开发的目标药物向国家药监局提交临床试验申请（“IND”）并获临床试验批件后20个工作日内，蓝鹊生物应将该目标药物生产工艺（含制造与检定规程、原辅料清单、设备清单以及生产工艺SOP等）、检测方法转移给沃森生物或沃森生物指定的全资或控股子公司，由沃森生物自身和/或沃森生物的全资（或控股）子公司负责符合GMP质量体系要求的生产厂房建设、目标药物生产和质量检测，以确保沃森生物可按临床研究要求及时完成临床试验用样品的生产和检定。由沃森生物负责组织实施目标药物在临床试验用目标药物的生产活动。目标药物的临床研究、产业化与销售由沃森生物（或沃森生物指定的全资或控股子公司）组织实施。 |
| 3 | 沃森生物 | 苏州艾博生物科技有限公司（艾博生物） | 2020年5月 | 带状疱疹mRNA疫苗 | （1）艾博生物主要负责带状疱疹mRNA疫苗的临床前研究，包括mRNA疫苗分子设计、化学修饰以及制剂工艺开发，开展疫苗药效、毒理实验等；负责进行临床申报样品、临床一期、临床二期样品的制备；负责向沃森生物进行技术转移。 （2）沃森生物主要负责为带状疱疹mRNA疫苗申报IND与临床研究提供支持，以及负责NDA和商业化生产；负责按本协议向艾博生物支付首期费用和带状疱疹mRNA疫苗研发费用，并根据里程碑支付艾博生物里程碑费用，在产品上市后按协议约定向艾博生物支付销售提成。沃森生物与艾博生物均有义务对对方主要负责的工作提供必要的配合，以共同推动带状疱疹mRNA疫苗的研发与产业化进程。 （3）艾博生物按协议获得沃森生物支付的首期付款、里程碑付款以及艾博生物为带状疱疹mRNA疫苗研发所支出的费用。按照协议约定，在带状疱疹mRNA疫苗获批上市后，沃森生物累计支付艾博生物的研发及临床里程碑费用共计为11,000万元人民币。 |
8-1-193
| 序号 | 上市公司 | 合作对方 | 开始 时间 | 开发项目 | 主要约定条款 |
| （4）本项目研发获得的和带状疱疹mRNA疫苗相关的知识产权（除平台技术之外）归双方共同所有。基于本协议的履行产生的任何平台技术均归艾博生物单独所有。带状疱疹mRNA疫苗产品上市后，双方根据本协议约定分享收益。 | |||||
| 4 | 智飞生物 | 中国科学院微生物研究所（微生物所） | 2020年2月 | 重组新型冠状病毒蛋白疫苗 | （1）微生物所依照协议约定将所拥有的2019-nCoV重组蛋白亚单位疫苗的技术秘密及相关材料等提供给智飞生物；微生物所开展疫苗有效性评价等研究。 （2）智飞生物在收到上述材料后，依照协议约定开展疫苗制备工艺等研究工作；智飞生物承诺上述材料仅用于与微生物所合作开展研发工作。 |
| 5 | 成大生物 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 2019年8月 | 13价肺炎球菌结合疫苗 | 未详细披露 |
如上表，公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗的模式与同行业类似合作相比，在合作方式、主要条款约定等方面具有可比性，符合行业内该类合作的惯例。综合上述分析，发行人与成大生物关于十五价HPV疫苗开发采取的合作模式有利于充分发挥双方比较优势，有利于发行人把控战略经营风险，且该合作模式在行业内较为常见、符合行业惯例，具有合理性。综上，发行人对成大生物不存在重大依赖。
（四）十五价HPV疫苗是否与发行人九价HPV疫苗存在迭代关系，预计十五价产品上市的时间及对发行人未来经营业绩的潜在影响，相关风险是否充分揭示
1、十五价疫苗产品的预计上市时间及对发行人未来经营业绩的潜在影响
十五价HPV疫苗和九价HPV疫苗同属于高价次HPV疫苗，两者存在一定程度的竞争关系与迭代关系。相比九价HPV疫苗可为90%的宫颈癌提供全面保护，理论上十五价HPV疫苗可将宫颈癌预防范围提高到96%以上，进一步降低HPV感染带来的疾病负担。公司与成大生物合作开发更高价次的十五价HPV疫苗有利于应对市场中潜在的产品升级替代风险，有助于满足随经济发展人民群众日益增长的医疗需求。同时，作为当前已获IND批准的全球最高价次HPV疫苗，公司合作开发的十五价HPV疫苗将在国际市场上具有较大竞争优势。
8-1-194
（1）十五价HPV疫苗的预计上市时间
公司与成大生物合作开发的十五价HPV疫苗已于2022年3月获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》（通知书编号：2022LP00449）。
按照公司和成大生物关于十五价HPV疫苗的开发计划，双方预计在取得十五价HPV疫苗临床试验批件后2年内启动临床试验，Ⅰ期和Ⅱ期临床时间（包括各期临床间的准备期）不超过4年；在Ⅱ期临床取得满意结果后3年内开展Ⅲ期临床；在启动Ⅲ期临床启动后6年内完成全部受试者随访并提交 BLA 申请，在取得重组十五价HPV疫苗生产批准文件后4年内实现生产销售。不过，鉴于十五价HPV疫苗临床试验尚未启动，且将由成大生物主导，并考虑到疫苗临床试验的开展和进度受多重因素的影响，临床试验结果存在不确定性，因此，公司暂时无法准确估计十五价HPV疫苗的上市时间。若参考公司及其它企业的HPV疫苗临床开发时间线，公司预计十五价HPV疫苗将于2035年左右获批上市。
（2）对发行人未来经营业绩的潜在影响
1）不同价次HPV疫苗产品错期上市，有利于完善公司产品矩阵，扩大市场纵深，有利于未来经营业绩的可持续增长
截至目前，发行人在研管线中三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）已进入临床Ⅲ期试验阶段，预计将分别于2026年左右、2028年左右上市销售；九价HPV疫苗（男性适应症）已完成Ⅰ期临床试验受试者入组和三剂接种，预计将于2028年左右上市销售。公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗的产品定位分别如下：
| 在研项目 | 产品定位 |
| 三价HPV疫苗 | 对进口低价HPV疫苗进行替代，目标为对价格相对敏感的中国适龄女性群体的HPV疫苗市场 |
| 九价HPV疫苗 | 对进口九价HPV疫苗进行替代，目标为具备一定消费能力的中国适龄女性及男性群体HPV疫苗市场、俄罗斯适龄女性群体的HPV疫苗市场 |
公司预计十五价HPV疫苗将于2035年左右获批上市，与三价HPV疫苗、九价HPV疫苗预计上市时间相隔较长，此外，十五价HPV疫苗与三价HPV疫苗和九价HPV疫苗产品定位亦存在差异。十五价HPV疫苗覆盖了IARC所定义的全部高危型HPV病毒，为宫颈癌防护潜在最佳解决方案，因此瞄准国内及国
8-1-195
际高端市场，其在获批上市后有利于丰富公司的产品矩阵，提升公司HPV疫苗产品的竞争力，构筑竞争壁垒。2）十五价HPV疫苗上市后，与九价HPV疫苗有一定的竞争，但并非完全替代关系，且公司亦可获得销售分成，不会对未来经营业绩构成重大不利影响。随着我国经济持续发展及医疗水平不断提升，人民群众的医疗需求不断增长。长远来看，公司目前定位为瞄准主流市场的九价HPV疫苗产品未来将逐渐进入下沉市场，而合作开发的十五价HPV疫苗获批上市后将因其在宫颈癌保护范围方面的优势逐渐占领国内主流市场，并进军国际市场。因此，十五价HPV疫苗和九价HPV疫苗的目标市场不完全重合。另一方面，因公司亦在合同约定的期限内享有十五价HPV疫苗的销售分成，其上市销售后有利于公司业绩增厚，对公司而言不完全属于直接竞品，不会对公司的业绩稳定性构成重大不利影响。
2、发行人就合作研发十五价疫苗产品上市后对公司影响已进行风险提示发行人已于招股说明书“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（六）合作开发产品约定期限内的排他性生产和销售权归属第三方，公司实际可获得的商业化利益存在不确定性的风险”披露：
“公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗，根据双方合作协议的规定，十五价HPV疫苗的临床前研究由公司负责完成，临床研究由成大生物负责、公司配合完成。在十五价HPV疫苗实现上市销售后的10年内，成大生物拥有该产品排他性生产和销售权，并依据协议约定需在一定期间内应向公司支付其十五价HPV疫苗销售收入的一定比例金额。由于公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗的临床研究及获得生产批件后约定期限内的生产和销售均由成大生物负责实施，公司仅可获得一定比例的销售分成，而未来十五价HPV疫苗上市亦可能对公司届时自有的三价及九价HPV疫苗产品形成部分替代，影响自有产品市场销售。因此，公司实际可获得的商业化利益存在不确定性。
”
8-1-196
二、与俄药集团合作。说明目前双方合作进展情况，发行人对外销售相应的活性药成分所需要的资质及目前申报情况。俄罗斯市场HPV疫苗市场竞争格局，昆明康乐供货方式、供货价格及结算方式，目前的履约情况及收入确认情况，地缘政治局势是否会对俄方采购生产设备、引进生产技术、生产和销售相关疫苗产品产生不利影响。
（一）发行人与俄药集团合作进展情况，对外销售相应的活性药成分所需要的资质及目前申报情况
公司与俄药集团于2021年5月正式签署关于九价HPV疫苗在俄临床开发和商业化的《许可协议》《供货协议》和《市场营销协议》及2022年4月签署的《关于许可协议之第一修正》（与《许可协议》《供货协议》《市场营销协议》合称“合作协议”），截至本回复报告出具日，公司已向俄药集团转移该合作协议项下相关的部分技术资料，就九价HPV疫苗制剂相关技术流程和标准及其厂房设计和设备采购向俄药集团提供建议；此外，公司已根据合作协议向俄药集团供应了助于其开展临床前研究的九价HPV疫苗成品和抗原样品。目前俄药集团正根据当地法规要求，开展疫苗临床前安全性评价，将在临床前安全性评价结束后向当地药监部门提交九价HPV疫苗的IND申请。
公司未来向俄药集团供应的仅是九价HPV疫苗的活性药物成分（相关价型的原液吸附产物），非疫苗制剂成品，因此不属于根据《中华人民共和国药品管理法》等法规规定须受中国药监机构进出口监管的产品、无需取得药品国际注册证书。由于疫苗原液、活性药物成分亦属于海关出入境特殊物品卫生检疫监管对象，公司需在每批次货物出口前申请出入境特殊物品卫生检疫审批。此外公司需具备对外贸易经营资质，已完成对外贸易经营者备案登记、海关报关单位备案及进出口检验检疫备案。
（二）俄罗斯市场HPV疫苗市场竞争格局
据俄药集团的市场调研，当前在俄罗斯销售的HPV疫苗主要为默沙东的四价HPV疫苗产品Gardasil4。在研HPV疫苗中，俄罗斯本地企业Nanolek和Kombiotech合作开发的四价HPV疫苗已完成临床Ⅰ期试验；Pharm Aid授权引进了印度血清所的四价HPV疫苗，但尚无相关临床研究信息。目前俄罗斯境内尚
8-1-197
无在研九价HPV疫苗。2019至2021年，HPV疫苗在俄销售额分别共计约714万美元、1,886万美元及2,314万美元。根据俄药集团预计，HPV疫苗将于2025年后被纳入俄罗斯国家免疫规划，目标人群为9-14岁青少年女性和男性。同时根据俄药集团的预测，俄罗斯HPV疫苗市场规模在2025年约将达到6,500万美元，并将于2031年增长并稳定在8,700万美元左右。
俄药集团是俄罗斯医疗保健市场的领导者，雇佣了超过5,000名医疗专业人士。俄药集团运营国家包括俄罗斯联邦，独联体地区、美国、德国及日本等。俄药集团专注于高科技医学产品、实验室用品和医疗设备的研究、开发、制造和商业化。
（三）昆明康乐与俄药集团关于供货方式、价格及结算方式的约定情况，目前的履约情况及收入确认情况
1、关于供货方式、价格及结算方式等主要条款的约定情况
2021年5月，公司、昆明康乐与俄药集团签订了相关合作协议，规定公司许可俄药集团使用康乐卫士重组九价HPV疫苗制剂生产技术和活性药物成分在俄罗斯境内进行九价HPV疫苗的临床开发、生产和商业化，其中，在俄药集团于俄罗斯境内获取注册证书后，昆明康乐将为俄药集团在俄罗斯境内生产九价HPV疫苗成品提供单价活性药物成分。关于供应上述活性药物成分的主要约定具体如下：
| 项目 | 主要约定 |
| 供货产品 | 基于《许可协议》的约定，由公司全资子公司昆明康乐作为卖方将向俄药集团供应俄药集团所需数量的九价HPV疫苗活性药物成分 |
| 供货数量 | 俄药集团承诺，自2026年起，每年向昆明康乐采购的九价HPV疫苗活性药物成分最低采购量不少于50升，在九价HPV疫苗纳入俄罗斯境内的国家免疫规划后，不得少于100升。每次要求的九价HPV疫苗活性药物成分装运量不少于50升 |
| 如果俄药集团连续两年未能达到上述九价HPV疫苗活性药物成分最低年采购量50升，昆明康乐有权终止本协议或康乐卫士有权将《许可协议》项下授予俄药集团的独家许可改为非独家许可 | |
| 结算方式 | 所有付款应由买方以美元结算，分一至两笔款项支付 |
| 第一笔款项应由买方在收到发票后且不晚于活性药成分计划装运日期前5个工作日内，通过银行电汇方式汇至供货方账户 | |
| 第二笔款项（如有）应由买方通过开立不可撤销的信用证方式支付，延期付款180个日历日，自活性药物成分发货之日起计算。信用证有效期为60个日历日，且应在预定装运日期前至少5个工作日签发 |
8-1-198
| 项目 | 主要约定 |
| 供货价格 | 根据俄药集团采购用于生产药品的活性药物成分的数量，供货价格在每升42,440-84,869美元之间 |
2、目前的履约及收入确认情况
（1）履约义务分析
根据发行人与俄药集团签订的相关合作协议约定，协议的最终目的是发行人提供技术支持至俄药集团取得注册证书并实现九价HPV疫苗在俄罗斯境内上市销售，昆明康乐进而将向俄药集团提供在俄罗斯境内进行九价HPV疫苗成品商业化生产所需的单价活性药物成分。发行人与俄药集团的合作协议的履约义务为提供活性药物成分，并且属于在某一时点履行的履约义务。
（2）合作进度与收入确认情况
在合作进度上，发行人已向俄药集团转移合作协议项下相关的部分技术资料，就九价HPV疫苗制剂相关技术流程和标准及其厂房设计和设备采购向俄药集团提供建议，上述技术资料主要与九价HPV疫苗成品制剂工艺相关，不属于九价HPV疫苗核心产品技术资料。此外，发行人已根据合作协议向俄药集团供应了助于开展临床前研究的九价HPV疫苗成品和抗原样品。
根据协议约定，在协议的有效期内，俄药集团应当：1）仅将技术信息用于协议授权的目的；2）在协议规定的使用领域外，不能利用该技术信息；3）不能授权任何其他方在协议地区内使用该技术信息制造、分销、促销或销售。
截至本回复报告出具日，发行人根据合作协议向俄药集团供应了助于开展临床前研究的九价HPV疫苗成品和抗原样品，结合履约义务分析该阶段尚不符合收入确认的条件，因此未确认收入。
（四）地缘政治局势对俄方采购生产设备、引进生产技术、生产和销售相关疫苗产品的影响
截至本回复报告出具日，发行人与俄药集团的合作尚未开始为发行人实现收益，当前俄罗斯与乌克兰间的争端暂未对公司的经营或业绩产生重大影响，未对俄方从包括发行人在内的中国企业引进生产技术产生重大阻碍。公司与俄药集团的合作项目主要涉及九价HPV疫苗的制剂生产，俄药集团在已有相关制剂生产线的基础上可在后续为九价HPV疫苗的生产进行适当改造后达到量产条件。但
8-1-199
不能排除当前地缘政治局势对俄药集团采购产线改造所需部件造成影响的可能性，以及未来俄罗斯经济下行压力增大对居民自费接种HPV疫苗、政府财政支付能力的影响。
鉴于当前国际形势对俄罗斯及包括俄药集团在内的俄罗斯企业的影响，发行人于招股说明书“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（十七）俄乌冲突等地缘政治局势对发行人的潜在影响”对公司与俄药集团合作前景受国际形势的潜在影响进行了补充披露：
“
（十七）俄乌冲突等地缘政治局势对发行人的潜在影响
2022年3月以来，受俄乌地缘冲突爆发的影响，美国、欧盟多国、澳大利亚、日本、韩国等国家针对俄罗斯实施了一系列经济制裁政策，部分国家开始对俄罗斯限制海空运输，该等政策已对俄罗斯货物的进出口运输及货币结算产生冲击。截至本招股说明书签署日，公司与俄药集团关于本招股说明书“第五节 业务和技术”之“三、发行人主营业务情况”之“（三）报告期内重要合同”之“2、技术许可及商业化协议”项下关于重组九价HPV疫苗的合作尚未为发行人实现收益，当前俄罗斯与乌克兰间的争端暂未对公司的经营或业绩产生影响。但不能排除当前地缘政治局势对俄药集团采购生产设备、引进生产技术以至于生产和销售相关疫苗产品的潜在影响，以及如未来俄罗斯经济下行压力增大对HPV疫苗居民端自费接种意愿、政府端财政支付能力的影响。受国际政治形势、俄乌地缘政治局势等的影响，公司与俄药集团的合作可能会延缓或无法完全实现未来本可以为公司带来的预期收益。
”
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
1、保荐机构、发行人律师履行了以下核查程序：
（1）查阅了发行人与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》《补充协议》《补充协议二》，对双方合作背景、协议条款进行了
8-1-200
复核；
（2）对成大生物发出了询证函并收回回函、进行了现场访谈，对双方合作背景、履约进展、款项结算等进行了书面确认；
（3）获取了发行人与俄药集团签订的《许可协议》《关于许可协议之第一修正》《市场营销协议》《供货协议》等，对双方的合作条款进行了复核；
（4）对俄药集团进行了访谈，了解其与发行人的合作背景、主要合作约定及目前的进展情况；
（5）复核与成大生物合作开发项目和与俄药集团合作项目的相关会计处理是否符合《企业会计准则第14号—收入》相关规定；
（6）查阅了公司《对外贸易经营者备案登记表》、海关报关单位备案证明及进出口检验检疫备案记录；查阅了北京海关出具的关于公司出口活性药物（重组九价人乳头瘤病毒疫苗单价吸附产物）的通知书，对公司收悉的海关意见进行确认；
（7）对俄乌地缘冲突爆发的潜在影响、俄罗斯受到的制裁政策进行了检索和查阅；
2、申报会计师履行了以下核查程序：
（1）查阅了发行人与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》《补充协议》《补充协议二》，对双方合作背景、协议条款进行了复核；
（2）对成大生物发出了询证函并收回回函、进行了现场访谈，对双方合作背景、履约进展、款项结算等进行了书面确认；
（3）获取了发行人与俄药集团签订的《许可协议》《关于许可协议之第一修正》《市场营销协议》《供货协议》等，对双方的合作条款进行了复核；
（4）对俄药集团进行了访谈，了解其与发行人的合作背景、主要合作约定及目前的进展情况；
（5）复核与成大生物合作开发项目和与俄药集团合作项目的相关会计处理是否符合《企业会计准则第14号—收入》相关规定。
8-1-201
（二）核查结论
1、经核查，保荐机构、发行人律师认为：
（1）截至2021年末，发行人已完成十五价HPV疫苗的临床前研究，发行人与成大生物已收到国家药品监督管理局关于重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）临床试验申请的受理通知书；发行人在2019年按照与成大生物合作开发项目实际发生成本确认收入、2020年至今施行新收入准则后未再对相关合作项目进行收入确认，对该合作开发项目的会计处理处理符合《企业会计准则第14号——收入》的相关规定；发行人在十五价HPV疫苗项目合作开发过程中对成大生物不存在重大依赖，十五价HPV疫苗与发行人九价HPV疫苗存在一定的竞争关系，发行人就合作开发十五价疫苗产品上市后对公司影响已在招股说明书中进行风险提示。
（2）发行人与俄药集团关于九价HPV疫苗在俄临床开发和商业化的合作协议目前正常推进中，尚未实现收入确认；发行人已完成对外贸易经营者备案登记、海关报关单位备案及进出口检验检疫备案，发行人出口至俄罗斯的活性药物成分只需进行出入境特殊物品卫生检疫审批程序，无需进行出入境特殊物品风险评估；鉴于当前国际形势对俄罗斯及包括俄药集团在内的俄罗斯企业的影响，发行人已于招股说明书“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（十七）俄乌冲突等地缘政治局势对发行人的潜在影响”对公司与俄药集团合作前景受国际形势的潜在影响进行了补充披露。
2、经核查，申报会计师认为：
基于申报会计师为发行人2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月的财务报表整体发表审计意见执行的审计工作及上述程序，申报会计师认为上述发行人回复说明中关于与成大生物合作开发项目和与俄药合作项目的会计处理在重大方面与我们在执行2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月财务报表审计过程中了解的信息一致。
8-1-202
问题10. 其他研发管线情况及对单一产品依赖程度根据招股说明书，公司合计拥有10个重组人用疫苗在研项目，除HPV疫苗外，二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等重组疫苗等6个在研项目均处于临床前研究阶段，重组多价手足口病疫苗、重组脊髓灰质炎疫苗等预计将于2026年和2028年提交IND申请。
请发行人：（1）补充披露多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗目标市场、研发进度，是否开展实质研究，并结合相关疫苗的主要研发难点和研发情况等，说明相关疫苗是否实际具备开展临床试验的可能性，如否，请删除相关在研项目，避免对投资者造成误导。（2）目前除HPV疫苗外，其他管线处于早期阶段，请结合HPV疫苗和其他疫苗同类产品批件及研发进度、可比公司及同行业公司最新经营业绩数据、发行人竞争优劣势、行业政策变动等因素，进一步分析说明其他主要疫苗产品的市场空间，并提示单一产品依赖对发行人持续经营能力的影响。（3）说明发行人当前研发能力和资源能否支持多管线研发任务，对其他管线研发是否存在优先顺序及后续研发安排。请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、补充披露多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗目标市场、研发进度，是否开展实质研究，并结合相关疫苗的主要研发难点和研发情况等，说明相关疫苗是否实际具备开展临床试验的可能性，如否，请删除相关在研项目，避免对投资者造成误导。
（一）目标市场情况
发行人已在招股说明书中“第五节 业务和技术”之“二、行业基本情况”之“（二）所属行业发展概况与未来发展趋势”之“3、细分产品市场概况”补充披露如下：
“
（6）手足口病疫苗
8-1-203
手足口病（Hand Foot and Mouth Disease，HFMD）是由肠道病毒（Enterovirus，EV）感染引起的一种儿童常见传染病，主要症状是手、脚、口腔黏膜和黏膜上的皮疹、疱疹和溃疡，主要致病病毒包括肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇病毒A16型（CA16）以及其它肠道病毒。
手足口病通过密切接触及呼吸道飞沫传播，婴幼儿和儿童普遍易感，感染病例以5岁以下儿童为主。病毒感染人体后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，经内吞进入细胞后大量复制并释放入血液，进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、胰脏、肾上腺等，导致相应组织和器官发生一系列炎症反应。手足口病的防治手段包括预防、一般治疗和病因治疗为主，目前暂无公认的特异性抗肠道病毒治疗药物。
截至本招股说明书签署日，中国上市了三款肠道病毒71型（EV71）疫苗。EV71疫苗可有效控制EV71病毒所致手足口病，引起的免疫反应以体液免疫为主，缺乏细胞免疫，且对柯萨奇病毒感染引起的手足口病没有交叉保护。因此，可同时诱导体液免疫和细胞免疫的多价手足口病疫苗是未来研发方向。多价手足口病疫苗的上市也将进一步提升手足口病疫苗市场空间。
根据Frost & Sullivan的数据，中国手足口病疫苗市场规模在2020年约为27亿元，并预计于2025年达41.7亿元，年均复合增长率为9.1%。2020-2031年，中国手足口病疫苗潜在市场规模估测如下图所示：
数据来源：Frost & Sullivan
（7）脊髓灰质炎疫苗
8-1-204
脊髓灰质炎病毒（Poliovirus）是引起脊髓灰质炎的病毒，常侵犯中枢神经系统，损害脊髓前角运动神经细胞，导致肢体松弛性麻痹，多见于儿童。脊灰病毒分为Ⅰ-Ⅲ三种血清型，三种脊灰病毒均具有致病性，可以造成不可逆转的瘫痪甚至死亡。脊髓灰质炎病毒主要经粪口传播的方式传染，但也可经口对口方式传播，即通过患者的鼻咽部飞沫传播。脊髓灰质炎病毒从口腔进入人体后迅速播散，在数小时内病毒即开始自我复制。病毒会通过淋巴结而进入血液。只要出现病毒血症，脊髓灰质炎病毒就有可能侵入中枢神经系统。患者经咽部分泌物排出脊髓灰质炎病毒只持续数天，而通过粪便排出可持续到感染病毒2个月。没有症状的感染者也可从咽部和肠道排出病毒，成为病毒的传染源。截至本招股说明书签署日，中国已上市的脊髓灰质炎疫苗主要有二价脊灰减毒活疫苗（bOPV）、三价脊灰减毒活疫苗（tOPV）、脊灰灭活疫苗（IPV）以及联合疫苗四种类型，产品种类较为丰富。2019年12月起，脊灰疫苗常规免疫程序由1剂IPV加3剂bOPV，调整为2剂IPV加2剂bOPV，即常规免疫第2剂由接种bOPV调整为接种IPV。随着疫苗接种程序的更新，tOPV已经被bOPV所替代，且安全性更高的IPV将成为脊灰疫苗接种的主流选择。
根据Frost & Sullivan的数据，中国脊髓灰质炎疫苗市场由免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗组成，由于新免疫接种程序的变更时间较短，故参考2020年IPV疫苗的批签发量和新生儿数量，估算非免疫规划中IPV疫苗的接种比例，并基于此对中国脊髓灰质炎疫苗的单苗（IPV和OPV）市场规模进行估算。中国脊髓灰质炎疫苗市场规模在2020年约为20.4亿元，并预计于2031年可达27.6亿元，年均复合增长率为2.79%。2020-2031年，中国脊髓灰质炎疫苗潜在市场规模估测如下图所示：
8-1-205
数据来源：Frost & Sullivan”
（二）公司研发情况
发行人已在招股说明书中“第五节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务情况”之“（二）公司产品情况”之“3、其它主要在研项目”补充披露如下：
“
（5）其他在研项目
除上述疫苗产品外，公司亦在研发重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎疫苗，该等疫苗尚处于早期研究阶段。公司的重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎疫苗研发情况如下：
| 在研项目 | 目标市场 | 具体研发进度 | 开展的实质 研究 | 相关疫苗研发主要难点和研发情况 | 临床试验可能性 |
| 重组多价手足口病疫苗 | 5岁及以下儿童 | 临床前小试工艺研究阶段 | 进行分子构建、病毒样颗粒表达和纯化，已获得多价手足口病疫苗所含各个肠道病毒的病毒样颗粒，目前正在重新构建产业化生产用工程菌，并持续优化病毒样 | 重组多价手足口病疫苗研发的主要难点在于成功高水平表达和纯化出数种相关肠道病毒病毒样颗粒。目前全球尚无重组多价手足口病疫苗进入临床研究 | 目前公司已解决多种肠道病毒病毒样颗粒表达和纯化的瓶颈问题，后续若通过工艺优化可进一步提升病毒样颗粒的性质，则该多价手足口病疫苗项目进入临床研究的概率较大 |
8-1-206
| 在研项目 | 目标市场 | 具体研发进度 | 开展的实质 研究 | 相关疫苗研发主要难点和研发情况 | 临床试验可能性 |
| 颗粒表达和纯化工艺 | |||||
| 重组脊髓灰质炎病毒疫苗 | 婴幼儿脊灰疫苗免疫第一剂和第二剂（取代注射型脊髓灰质炎灭活疫苗） | 临床前早期探索阶段 | 尝试不同表达体系和分子构建，进行表达和纯化工艺探索，目前可获得少量病毒样颗粒 | 重组脊髓灰质炎疫苗研发的主要难点在于成功高水平表达和纯化出呈D抗原形式的3种脊髓灰质炎病毒病毒样颗粒。目前全球尚无重组脊髓灰质炎疫苗进入临床研究 | 公司仍在探索脊髓灰质炎病毒病毒样颗粒的表达和纯化工艺，需要解决的技术难题较多，未来能否进入临床研究存在一定不确定性 |
多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎病毒疫苗有较大的市场空间和研发必要性，因此公司利用自身的核心技术平台开发重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗具有合理性。目前公司为重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗配备了专门的研发人员和研发设备，该等在研项目均已开展实质研究，具体研究内容如上表所示，截至2022年3月31日已分别累计投入236.49万元和122.09万元。由于公司的重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗均为1类创新型疫苗，截至本招股说明书签署日，目前尚无同类产品进入临床研究或获批上市，其研发难度相对较高，需克服的技术难点仍然较多。公司目前正在积极攻克相关技术难题。随着公司的研发工作不断推进，各个技术难题或将逐一解决。因此，公司重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗项目存在进入临床研究的可能，但是能否如期开展临床取决于公司的实际研发进度，尚存在一定的不确定性。
”
发行人已在招股说明书重大事项提示之“二、产品研发及商业化相关的风险”之“（五）处于临床前研究阶段的在研项目相对较多，未来产业化存在不确定性”中披露了相关风险：
“
（五）处于临床前研究阶段的在研项目相对较多，未来产业化存在不确定性截至本招股说明书签署日，公司拥有10个在研项目，其中6个在研项目处于
8-1-207
临床前研究阶段，1个在研项目已取得国家药监局的临床试验批准通知书，3个在研项目已进入临床研究阶段。公司处于临床前研究阶段的在研项目相对较多，研发风险相对较高，后续研发周期较长，未来市场前景具有不确定性，因此公司的研究成果能否顺利实现产业化存在不确定性。
”
（三）市场格局情况
发行人已在招股说明书中“第五节 业务和技术”之“二、行业基本情况”之“（六）行业竞争格局”之“3、细分产品市场格局”补充披露如下：
“（6）重组多价手足口病疫苗
①已上市产品
截至本招股说明书签署日，中国境内已上市的手足口病疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 生产单位 | 技术路线 | 上市时间 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞） | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 灭活疫苗 | 2015.12 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） | 北京科兴 | 灭活疫苗 | 2016.01 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） | 国药中生（武汉所） | 灭活疫苗 | 2017.05 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
②在研项目
截至本招股说明书签署日，中国境内进入临床研究阶段的手足口病疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 生产单位 | 技术路径 | 临床阶段 |
| 重组EV71样颗粒疫苗 | 上海泽润 | 重组蛋白疫苗 | IND获批 |
| 重组肠道病毒71型疫苗 | 康泰生物 | 重组蛋白疫苗 | Ⅱ期临床 |
| 吸附手足口病（EV71型）灭活疫苗（Vero细胞） | 华兰生物 | 灭活疫苗 | IND获批 |
| 肠道病毒71型疫苗 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司&北京绿竹生物技术股份有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅱ期临床 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
8-1-208
（7）重组脊髓灰质炎疫苗
①已上市产品
截至本招股说明书签署日，中国境内已上市的脊髓灰质炎疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 企业名称 | 分类 | 剂型 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 中国医学科学院 | IPV | 注射剂 |
| 口服I型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | bOPV | 口服溶液剂 |
| I型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | bOPV | 丸剂 |
| 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | tOPV | 丸剂 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 北京科兴 | IPV | 注射剂 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞) | 国药中生（北京所） | IPV | 注射剂 |
| 口服Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | bOPV | 口服溶液剂 |
| 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | tOPV | 丸剂 |
| 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | tOPV | 口服溶液剂 |
| 脊髓灰质炎灭活疫苗 | 赛诺菲巴斯德 | IPV | 注射剂 |
| 吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗 | 赛诺菲巴斯德 | 联苗 | 注射剂 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
②在研项目
截至本招股说明书签署日，中国境内进入临床研究阶段的脊髓灰质炎疫苗概况如下表所示：
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术 路线 | 研发进度 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 北京民海生物科技有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗 | 北京天坛生物制品股份有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
”
8-1-209
二、目前除HPV疫苗外，其他管线处于早期阶段，请结合HPV疫苗和其他疫苗同类产品批件及研发进度、可比公司及同行业公司最新经营业绩数据、发行人竞争优劣势、行业政策变动等因素，进一步分析说明其他主要疫苗产品的市场空间，并提示单一产品依赖对发行人持续经营能力的影响。
（一）在研项目研发进度
截至本回复报告出具日，公司自主研发项目概况如下：
| 在研项目 | 研发进度 | 下一重要事件及节点 （预计） | 预计销售时间 |
| 重组三价HPV疫苗 | Ⅲ期临床 | 2025年提交BLA申请 | 2026年左右 |
| 重组九价HPV疫苗 （女性适应症） | Ⅲ期临床 | 2026年提交BLA申请 | 2028年左右 |
| 重组九价HPV疫苗 （男性适应症） | Ⅰ期临床 | 2027年提交BLA申请 | 2028年左右 |
| 重组二价新冠疫苗 | 完成临床前研究 | 2022年提交海外及中国IND申请 | 2026年左右 |
| 重组多价诺如病毒疫苗 | 临床前研究 | 2023年提交IND申请 | 2029年左右 |
| 重组呼吸道合胞病毒疫苗 | 临床前研究 | 2023年提交IND申请 | 2029年左右 |
| 重组带状疱疹疫苗 | 临床前研究 | 2023年提交IND申请 | 2029年左右 |
| 重组多价手足口病疫苗 | 临床前研究 | 2026年提交IND申请 | 2030年以后 |
| 重组脊髓灰质炎疫苗 | 临床前研究 | 2028年提交IND申请 | 2031年以后 |
从公司自主研发项目的研发进度来看，目前公司重组三价HPV疫苗、重组九价HPV疫苗（女性适应症）已进入Ⅲ期临床，重组九价HPV疫苗（男性适应症）已进入Ⅰ期临床研究，重组二价新冠疫苗已完成临床前研究，正处于IND申报阶段，其它5个在研疫苗项目处于临床前研究阶段，其中重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗及重组带状疱疹疫苗预计在未来2年内提交IND申请，重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎疫苗预计于2026年后提交IND申请。因此，公司自主研发项目研发进度层次分明。在公司目前研发项目中，HPV疫苗研发进度较为领先，可能为公司最早实现商业化的产品。随着时间推移，公司其它自主研发项目也将陆续进入临床研究阶段，并朝着商业化目标迈进。
（二）其他在研项目市场情况
公司其他在研项目的市场情况及主要竞争对手情况如下：
| 在研项目 | 2020年 | 2031年 | 国内竞争对手 |
8-1-210
| 国内市场现状 （亿元） | 国内市场预测 （亿元） | 已上市产品数量 | 进入临床或IND申请获批的候选疫苗数量 | |
| 重组二价新冠疫苗 | 1,446（2021年） | 73.3 | 7 | 16（Ⅲ期） |
| 重组多价诺如病毒疫苗 | - | 229.3 | 0 | 2 |
| 重组呼吸道合胞病毒疫苗 | - | 107.8 | 0 | 1 |
| 重组带状疱疹疫苗 | 26.4 | 100.7 | 1 | 6 |
| 重组多价手足口病疫苗 | 27.0 | 66.3 | 3 | 4 |
| 重组脊髓灰质炎疫苗 | 20.4 | 27.6 | 11 | 2 |
注1：国内竞争对手数据截至本回复报告出具日；注2：公司重组二价新冠疫苗的国内竞争对手主要统计已进入Ⅲ期临床试验的候选疫苗数量。根据Frost & Sullivan的市场空间预测，公司在研项目中，新冠疫苗市场会随着疫情的缓解而减小，诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、手足口病疫苗与脊髓灰质炎疫苗未来都有较大的市场空间，公司在研管线具有良好的市场前景。公司在研项目具体的市场空间分析如下：
1、重组二价新冠疫苗
（1）已上市产品
截至本回复报告出具日，中国共批准7款新冠疫苗获批上市或紧急使用：
| 新冠疫苗名称 | 厂商 | 技术路线 |
| Zifivax | 重庆智飞生物制品股份有限公司 | 重组蛋白疫苗 |
| Convidecia | 康希诺 | 腺病毒载体疫苗 |
| CoronaVac | 北京科兴 | 灭活疫苗 |
| Inactivated （Vero Cells） | 国药中生（武汉所） | 灭活疫苗 |
| Covilo | 国药中生（北京所） | 灭活疫苗 |
| KCONVAC | 康泰生物 | 灭活疫苗 |
| Inactivated SRAS-COV-2 （Vero Cells）Vaccine | 中国医学科学院 | 灭活疫苗 |
数据来源：WHO、covid19.trackvaccines.org、Frost & Sullivan
（2）在研项目
截至本回复报告出具日，由中国企业研制或合作开发并进入Ⅲ期临床研究的新冠疫苗概况如下表所示：
8-1-211
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术路线 | 研发进度 |
| BNT162b2 | 复星医药 & BioNTech | mRNA疫苗 | BLA申请 |
| SCB-2019 | 三叶草生物制药有限公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅲ期临床 |
| V-01 | 珠海丽珠单抗生物技术有限公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Recombinant （Sf9 cell） | 四川大学华西医院 & 成都威斯克生物医药有限公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Recombinant COVID-19 Vaccine（CHO Cells） | 中逸安科生物技术股份有限公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅲ期临床 |
| SARS-CoV-2 mRNA Vaccine | 沃森生物 | mRNA疫苗 | Ⅲ期临床 |
| INO-4800 | 艾棣维欣（苏州）生物制药有限公司 & Inovio Pharmaceuticals | DNA疫苗 | Ⅲ期临床 |
| DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT | 北京万泰生物药业股份有限公司 | 鼻喷流感病毒载体疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Ad5-nCoV-IH | 康希诺 | 腺病毒载体疫苗 | Ⅲ期临床 |
| SCTV01C | 北京神州细胞生物技术集团股份公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Omicron株灭活疫苗 | 北京科兴 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
| COVID-19病毒疫苗 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Inactivated COVID-19 Vaccine (Omicron) | 国药中生（北京所） | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
| LVRNA009 | 珠海丽凡达生物技术有限公司/艾美疫苗股份有限公司 | mRNA疫苗 | Ⅲ期临床 |
| ReCOV（CHO cell） | 瑞科生物 | 重组蛋白疫苗 | Ⅱ/Ⅲ期临床 |
| LYB001 | 烟台派诺生物技术有限公司 | 重组蛋白疫苗 | Ⅱ/Ⅲ期临床 |
数据来源：WHO、ClinicalTrials.gov、covid19.trackvaccines.org、Frost & Sullivan
（3）同业公司经营业绩
报告期各期，同业公司营业收入情况如下：
单位：亿元
| 同业公司 | 2022年1-3月 | 2021年度 | 2020年度 | 2019年度 |
| 北京科兴 | - | 193.75（美元） | 5.11（美元） | 2.46（美元） |
| 智飞生物 | 88.41 | 306.52 | 151.90 | 105.87 |
| 康希诺 | 4.99 | 43.00 | 0.25 | 0.02 |
| 康泰生物 | 8.71 | 36.52 | 22.61 | 19.43 |
资料来源：同业公司年报、Wind
8-1-212
2021年，北京科兴、智飞生物及康希诺研发的新冠疫苗陆续获批附条件上市或获得紧急使用授权。根据同业公司的2021年年度报告，新冠疫苗对公司的经营业绩带来较大提升。其中，北京科兴在年度报告中提出，公司主营收入的大幅增加主要得益于新冠疫苗的销售。康希诺也在年度报告中指出营业收入增加主要系报告期内公司重组新型冠状病毒疫苗已获得境内外多个国家的紧急使用授权/附条件上市批准，对营业收入产生积极影响。因此新冠疫苗能够给企业带来较大的经济效益，公司在研新冠疫苗对公司未来业绩发展具有意义。
（4）相关政策
2022年2月19日的国务院联防联控机制新闻发布会上，提到同源加强免疫和序贯加强免疫都能进一步增强新冠疫苗的免疫效果，鼓励满足加强针接种条件的人群主动、尽早接种。
（5）市场空间分析
截至本回复报告出具日，我国已有7款新冠疫苗获批附条件上市或获得紧急使用授权，有16款进入Ⅲ期临床试验阶段，包含重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、灭活疫苗等多个技术路线，市场竞争较为激烈。根据同业公司在新冠疫苗上市后的经营业绩，新冠疫苗能给公司带来较大的经济效益，公司在研新冠疫苗对公司未来业绩发展具有意义。政策层面，国家鼓励新冠疫苗加强针的接种，能有效协助公司的疫苗销售。
根据Frost & Sullivan的预测，预计中国新冠疫苗的市场规模将从2021年的1,446亿元下降到2031年的73亿元，中国新冠疫苗的未来市场空间将会下降。公司研发的新冠疫苗虽然商业化时间较晚，但其可诱导针对新冠原型株和Beta株的高滴度中和抗体和细胞免疫，可提供针对新冠Delta株、Omicron株等变异株的交叉保护，产量高、安全性好、易于存储和运输，能够很好满足未来国内新冠疫苗加强针和新生儿接种的需求。
2、重组多价诺如病毒疫苗
（1）在研项目
截至本回复报告出具日，全球范围内尚无获得上市许可的诺如病毒疫苗。目前诺如病毒疫苗的开发主要采用重组蛋白疫苗和病毒载体疫苗两大技术路线。截
8-1-213
至本回复报告出具日，中国境内进入临床研究阶段的诺如病毒疫苗概况如下表所示：
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术路线 | 研发进度 |
| 重组四价诺如病毒疫苗（酵母） | 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 | 重组蛋白 | Ⅰ/Ⅱa期临床 |
| 重组二价诺如病毒疫苗（酵母） | 兰州生物制品研究所 | 重组蛋白 | Ⅱ期临床 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
（2）同业公司经营业绩
截至本回复报告出具日，全球范围内尚无获得上市许可的诺如病毒疫苗，因此不存在具有可比性的同业公司经营业绩。
（3）相关政策
由于诺如病毒容易在学校、托幼机构、集体食堂等人群密集场所爆发，各地卫健委通常在诺如病毒高峰的10月到次年3月期间加强宣传，并提供预防指引。例如，广东省卫健委在2020年11月印发了《广东省家庭诺如病毒感染日常预防指引》、《广东省水源性诺如病毒感染日常预防指引》等五项指引来指导各人员密集场所进行传染病防控，能有效提高人们对诺如病毒的防控意识。
（4）市场空间分析
截至本回复报告出具日，全球尚无诺如病毒疫苗上市，我国进入临床阶段的诺如病毒疫苗仅有智飞龙科马研发的四价重组疫苗与国药中生（兰州所）研发的双价重组疫苗，市场空间广阔。
诺如病毒给全球各国带来了较大的经济负担，每年导致的直接医疗卫生成本约为42亿美元。全球范围内，每年因诺如病毒导致的病例约6.85亿，其中约2亿感染病例为5岁以下儿童，并造成约3.5万儿童死亡。诺如病毒疫苗对降低疾病负担具有必要性。另外，对于人群密度大的场所，如学校和托幼机构、医疗机构、养老机构、看守所和监狱等场所，一旦有诺如病毒的暴露，容易发生急性胃肠炎暴发。因此每年诺如病毒高峰季节，各地疾控中心都高度重视诺如病毒的防治，公民对诺如病毒的预防意识较高。因此诺如病毒疫苗如果上市，将具有较好的市场接受度和市场空间。
随着在研疫苗产品技术逐渐成熟，未来产品获批上市和推广，以及疫苗产品
8-1-214
普及度和可及性提升的驱动下，诺如病毒疫苗接种的潜在渗透率将逐步提高，潜在需求人群基数将不断扩增。根据Frost & Sullivan的预测，潜在需求人群预计2020-2025年将以5.90%年均复合增速增长，至2031年达到约8,200万人，预计2031年市场规模能到达229.3亿元。相比临床在研的四价诺如病毒疫苗，公司研发的重组多价诺如病毒疫苗覆盖的诺如病毒型别更多，能预防更多由诺如病毒感染所致的腹泻疾病，将具有明显市场竞争优势。
3、重组呼吸道合胞病毒疫苗
（1）在研项目情况
截至本回复报告出具日，全球尚无获得上市许可的呼吸道合胞病毒疫苗。目前RSV疫苗的开发主要采用减毒活疫苗、病毒载体疫苗及重组蛋白疫苗三大技术路线。截至本回复报告出具日，中国境内进入临床研究阶段的RSV疫苗概况如下表所示：
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术路线 | 研发进度 |
| Ad26.RSV.preF-based Vaccine | 强生 | 重组蛋白 | Ⅲ期临床 |
（2）同业公司经营业绩
截至本回复报告出具日，全球范围内尚无获得上市许可的呼吸道合胞病毒疫苗，因此不存在具有可比性的同业公司经营业绩。
（3）相关政策
工信部于2016年制定了《医药工业发展规划指南》，提出“加快十三价肺炎结合疫苗、宫颈癌疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等临床急需产品的开发及产业化。”因此，呼吸道合胞病毒疫苗属于国家明确提出需要加快研发的疫苗类型。
（4）市场空间
截至本回复报告出具日，全球尚无获得上市许可的呼吸道合胞病毒疫苗，因此目前不存在市场竞争的情况。呼吸道合胞病毒可感染全年龄段人群，高发于婴幼儿及老年人群。目前全球每年约有3,400万儿童感染呼吸道合胞病毒，其中约340万须住院治疗，约导致20万人死亡。在中国，1岁以下儿童感染率约为70%，2岁以下儿童感染率约为90%，致病力与传染力均较高。政策上，呼吸道合胞病毒疫苗属于国家明确提出需要加快研发的疫苗类型，具有广大市场前景。另外目
8-1-215
前在研RSV疫苗主要针对孕期女性群体及老年人，随着中国人口老龄化进程加快，未来潜在需求人群持续增长。根据Frost & Sullivan的预测，预计2031年潜在需求人群将达到3,071万人，市场规模达到107.8亿元。鉴于目前市面上尚无安全有效的疫苗上市，公司研发的重组呼吸道合胞病毒疫苗可诱导针对呼吸道合胞病毒的高滴度中和抗体，生产工艺简单、成本低，未来具有较大市场空间。
4、重组带状疱疹疫苗
（1）已上市产品
截至本回复报告出具日，全球获得上市许可的带状疱疹疫苗共2款，分别是默沙东的减毒活疫苗Zostavax和GSK的重组蛋白疫苗Shingrix。我国获批上市的带状疱疹疫苗仅有GSK研发的重组蛋白疫苗Shingrix。截至本回复报告出具日，中国境内已获得上市许可的诺如病毒疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 厂商 | 技术路线 | 适应症目标人群 | 中国上市时间 |
| Shingrix | GSK | 重组蛋白疫苗 | 50岁及以上成人； 因免疫缺陷或免疫抑制而可能罹患带状疱疹的18岁及以上成人 | 2020.06 |
数据来源: Frost & Sullivan
（2）在研项目
截至本回复报告出具日，中国境内进入临床研究阶段的带状疱疹疫苗概况如下表所示：
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术路线 | 研发进度 |
| 带状疱疹减毒活疫苗 | 长春百克生物科技股份公司 | 减毒活 | BLA申请 |
| 带状疱疹减毒活疫苗 | 上海生物制品研究所有限责任公司 | 减毒活 | Ⅰ/Ⅱ期临床 |
| 带状疱疹减毒活疫苗 | 长春祈健生物制品有限公司 | 减毒活 | IND获批 |
| 重组带状疱疹疫苗 （CHO细胞） | 江苏中慧元通生物科技有限公司 & 怡道生物科技（苏州）有限公司 | 重组蛋白 | Ⅰ/Ⅱ期临床 |
| 重组带状疱疹疫苗 （CHO细胞） | 北京绿竹生物技术股份有限公司 | 重组蛋白 | Ⅱ期临床 |
| 重组带状疱疹疫苗 （CHO细胞） | 成都迈科康生物科技有限公司 & 上海迈科康生物科技有限公司 | 重组蛋白 | IND获批 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
8-1-216
（3）同业公司经营业绩
截至本回复报告出具日，唯一获批在中国上市的Shingrix由GSK研发。报告期各期，GSK的营业收入如下：
单位：亿英镑
| 同业公司 | 2022年1-3月 | 2021年度 | 2020年度 | 2019 年度 |
| GSK | 97.80 | 341.14 | 340.99 | 337.54 |
资料来源：同业公司年报
（4）相关政策
2019年4月，《国家卫生健康委办公厅关于印发老年失能预防核心信息的通知》中建议老年人定期注射带状疱疹疫苗。2022年3月来自中国疾病预防控制中心、中华预防医学会、等机构近40名专家组成的专家组在《中华医学杂志》上在线发表《我国老年人健康防护倡议》，倡导要积极响应国家号召接种带状疱疹疫苗，并且2022年第8期《中华医学杂志》发表了我国首个《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》，明确推荐年龄在50岁及以上且免疫功能正常的人群接种带状疱疹疫苗。因此带状疱疹疫苗属于国家及专家建议老年人注射的疫苗种类，随着我国老龄化的程度不断加深，带状疱疹疫苗市场未来具有很大增长潜力。
（5）市场空间
截至本回复报告出具日，中国仅有Shingrix一款带状疱疹疫苗获批上市。Shingrix在2020年全年的批签发量共59万支，随着中国老龄化进程加速，Shingrix的供应可能无法满足快速增长的需求，根据Frost & Sullivan的预测，预计市场规模从2020年的26.4亿元增长到2031年的100.7亿元，因此带状疱疹疫苗存在较大市场空间。带状疱疹疫苗也是国家建议老年人注射的疫苗种类，政策方面对带状疱疹疫苗的销售存在利好。随着我国老龄化的程度不断加深，带状疱疹疫苗的市场空间将会不断增加。公司研发的带状疱疹疫苗相比已上市重组带状疱疹疫苗产量高、成本低；相比在研带状疱疹减毒活疫苗，生产工艺简单、易于存储和运输，在未来有较大市场空间。
8-1-217
5、重组多价手足口病疫苗
（1）已上市产品
截至本回复报告出具日，中国境内已上市的手足口病疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 生产单位 | 技术路线 | 上市时间 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞） | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 灭活疫苗 | 2015.12 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） | 北京科兴 | 灭活疫苗 | 2016.01 |
| 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） | 国药中生（武汉所） | 灭活疫苗 | 2017.05 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
（2）在研项目
截至本回复报告出具日，中国境内进入临床研究阶段的手足口病疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 生产单位 | 技术路径 | 临床阶段 |
| 重组EV71样颗粒疫苗 | 上海泽润 | 重组蛋白疫苗 | IND获批 |
| 重组肠道病毒71型疫苗 | 康泰生物 | 重组蛋白疫苗 | Ⅱ期临床 |
| 吸附手足口病（EV71型）灭活疫苗（Vero细胞） | 华兰生物 | 灭活疫苗 | IND获批 |
| 肠道病毒71型疫苗 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司&北京绿竹生物技术股份有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅱ期临床 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
（3）同业公司经营业绩
报告期各期，同业公司营业收入如下：
单位：亿元
| 同业公司 | 2022年1-3月 | 2021年度 | 2020年度 | 2019年度 |
| 北京科兴 | - | 193.75（美元） | 5.11（美元） | 2.46（美元） |
| 华兰生物 | 6.41 | 44.36 | 50.23 | 37.00 |
| 沃森生物（上海泽润） | 6.56 | 34.63 | 29.39 | 11.21 |
| 康泰生物 | 8.71 | 36.52 | 22.61 | 19.43 |
资料来源：同业公司年报、Wind
（4）相关政策
2018年3月，中国疾控中心发布了《手足口病防控核心信息》，其中指出我
8-1-218
国自主研发上市的肠道病毒71型（EV71）疫苗可有效预防EV71相关手足口病发病、重症和死亡，但对柯萨奇病毒A16型等其他肠道病毒无交叉保护。其次，疾控中心明确建议尽早接种手足口病疫苗，低龄儿童尽量在12月龄前完成2剂次接种程序。
（5）市场空间
截至本回复报告出具日，我国上市的手足口病疫苗由中国医学科学院医学生物学研究所、国药中生（武汉所）、北京科兴三家公司提供，均为EV71灭活疫苗，其中中国医学科学院医学生物学研究所、国药中生（武汉所）在当前竞争格局中占据主导地位。EV71灭活疫苗被认为可有效控制手足口病，但引起的免疫反应以体液免疫为主，缺乏细胞免疫，且对柯萨奇病毒感染引起的手足口病没有交叉保护。目前国内在研手足口病疫苗中，目前尚无覆盖柯萨奇病毒的手足口病疫苗进入临床研究阶段。
根据Frost & Sullivan的数据，中国手足口病疫苗市场规模在2020年约为27亿元，并预计于2031年可达66.3亿元，具有较大市场空间。近年随着EV71灭活疫苗的广泛使用，国内手足口病的病原谱已发生较大变化，其中EV71引发的手足口病占比已降至25%以下。相比已上市的EV71灭活疫苗，公司研发的重组多价手足口病疫苗额外覆盖了柯萨奇病毒A6型、柯萨奇病毒A10型和柯萨奇病毒A16型等肠道病毒，预计可预防超过85%的手足口病。此外，公司的重组多价手足口病疫苗采用基因工程技术制备，具有工艺简单、安全性好、易于存储和运输等特点，因此将具有明显市场竞争优势。
6、重组脊髓灰质炎疫苗
（1）已上市产品
截至本回复报告出具日，中国境内已上市的脊髓灰质炎疫苗概况如下表所示：
| 疫苗名称 | 企业名称 | 分类 | 剂型 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 中国医学科学院 | IPV | 注射剂 |
| 口服I型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | bOPV | 口服溶液剂 |
| I型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | bOPV | 丸剂 |
| 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 中国医学科学院 | tOPV | 丸剂 |
8-1-219
| 疫苗名称 | 企业名称 | 分类 | 剂型 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 北京科兴 | IPV | 注射剂 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞) | 国药中生（北京所） | IPV | 注射剂 |
| 口服Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | bOPV | 口服溶液剂 |
| 脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | tOPV | 丸剂 |
| 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(人二倍体细胞) | 国药中生（北京所） | tOPV | 口服溶液剂 |
| 脊髓灰质炎灭活疫苗 | 赛诺菲巴斯德 | IPV | 注射剂 |
| 吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗 | 赛诺菲巴斯德 | 联苗 | 注射剂 |
目前国内已上市的脊髓灰质炎疫苗有11种，主要有二价脊灰减毒活疫苗（bOPV）、三价脊灰减毒活疫苗（tOPV）、脊灰灭活疫苗（IPV）以及联合苗四种类型，产品种类较为丰富。
（2）在研项目
截至本回复报告出具日，中国境内进入临床研究阶段的脊髓灰质炎疫苗概况如下表所示：
| 试验疫苗名称 | 研发企业 | 技术 路线 | 研发进度 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） | 北京民海生物科技有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
| Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗 | 北京天坛生物制品股份有限公司 | 灭活疫苗 | Ⅲ期临床 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台、Frost & Sullivan
（3）同业公司经营业绩
报告期各期，拥有已上市脊髓灰质炎疫苗产品的北京科兴的营业收入如下：
单位：亿元
| 同业公司 | 2022年1-3月 | 2021年度 | 2020年度 | 2019年度 |
| 北京科兴 | - | 193.75（美元） | 5.11（美元） | 2.46（美元） |
| 赛诺菲 | 96.74（欧元） | 377.61（欧元） | 360.41（欧元） | 361.26（欧元） |
资料来源：同业公司年报、Wind
（4）相关政策
早在1978年中国就将tOPV纳入国家免疫规划。2016年全国实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略：停用三价脊灰减毒活疫苗（tOPV），用二价脊灰减毒活疫
8-1-220
苗（bOPV）替代tOPV，并将脊灰灭活疫苗（IPV）纳入国家免疫规划。调整后，中国脊灰疫苗免疫程序为：婴幼儿2月龄时接种1剂脊灰灭活疫苗（IPV），婴幼儿3月龄、4月龄、4周岁各接种1剂二价脊灰减毒活疫苗（bOPV）。二价口服脊灰减毒活疫苗将通过口服滴液接种，不再使用三价脊灰减毒活疫苗（tOPV）。2019年12月起，脊灰疫苗常规免疫程序由1剂IPV加3剂bOPV，调整为2剂IPV加2剂bOPV，即常规免疫第2剂由接种bOPV调整为接种IPV。
（5）市场空间分析
中国已上市脊髓灰质炎疫苗较多，技术路线也不同，竞争较为激烈。政策上，自从脊髓灰质炎疫苗加入国家免疫规划以来，接种疫苗的种类与接种程序发生两次变化，例如将IPV纳入国家免疫规划以及调整接种程序等，使得脊髓灰质炎疫苗的更新换代具有较大可能性。根据Frost & Sullivan的预测，预计市场规模从2020年的20.4亿元增长到2031年的27.6亿元，脊髓灰质炎疫苗市场规模增长平稳。
公司多价重组脊髓灰质炎疫苗采用重组蛋白技术，与目前已上市与处于临床阶段的脊灰疫苗使用了不同的技术路线，生产时无需生物安全三级实验室和复杂设备，生产工艺相对简单、成本低，具有较好安全性，在未来有替代现有脊髓灰质炎疫苗纳入免疫规划的可能性，具有广阔市场空间。
综上，基于对公司其它在研产品的市场空间分析可知，新冠疫苗市场会随着疫情的缓解而逐渐减小，而诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、手足口病疫苗与脊髓灰质炎疫苗未来都有较大的市场增长空间，因此公司在研管线具有良好的市场前景。
（三）单一产品依赖对公司持续经营能力存在影响
从公司自主研发项目的研发进度来看，公司HPV疫苗已进入临床研究阶段，重组二价新冠疫苗处于IND申报阶段，其它5个在研疫苗项目处于临床前研究阶段。因此，公司自主研发项目研发进度层次分明，在研管线储备丰富。
目前公司HPV疫苗研发进度较快，预计三价HPV疫苗将于2026年左右获批上市。相比之下，公司其它在研产品研发进度稍落后，公司短期内依赖HPV疫苗的销售收入，存在单一产品依赖的情形。未来随着公司各在研产品陆续获批
8-1-221
上市，公司的收入将不再完全依赖HPV疫苗的销售，单一产品依赖的情形将得到有效缓解，长期而言对公司的持续经营能力影响有限。
公司已在招股说明书之“重大事项提示”之“三、未来一段时间内产品结构相对单一的风险”及“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（七）未来一段时间内产品结构相对单一的风险”补充披露：
“
截至本招股说明书签署日，公司拥有10个在研项目，其中6个在研项目处于临床前研究阶段，1个在研项目已取得国家药监局的临床试验批准通知书，1个在研项目进入Ⅰ期临床，2个在研项目进入Ⅲ期临床。目前公司三价HPV疫苗及九价HPV疫苗（女性适应症）已进入Ⅲ期临床，预计三价HPV疫苗将于2026年获批上市。但公司其他在研项目多处于临床前研究阶段或进入临床阶段时间较短，距离产品实现上市销售仍存在较长的时间周期。因此，公司短期内能够实现商业化销售的产品相对单一，存在依赖HPV疫苗单一产品的情形，相对单一的产品结构可能导致若未来出现HPV疫苗产品的生产、销售、市场情况等出现异常波动的情形或其他在研项目的研发及商业化进展存在不及预期的情形，将会对公司经营及业绩的稳定性和持续经营能力产生不利影响。
”
三、说明发行人当前研发能力和资源能否支持多管线研发任务，对其他管线研发是否存在优先顺序及后续研发安排。
（一）公司当前研发能力和资源能够支持多管线研发任务
1、公司搭建了核心技术平台
凭借多年的技术积累，公司已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台。公司技术平台创新性概述如下：
| 核心技术名称 | 技术先进性及具体表征 |
| 基于结构的抗原设计技术平台 | 1. 基于HPV L1病毒样颗粒的结构，设计了可在大肠杆菌中高水平可溶表达且改善病毒样颗粒稳定性的截短构建 2. 基于HPV L1病毒样颗粒的结构，设计了可解决部分HPV型别五聚体无法组装的突变构建 |
8-1-222
| 核心技术名称 | 技术先进性及具体表征 |
| 3. 基于新冠病毒刺突蛋白的三维结构，设计了可提高抗原稳定性和免疫原性的构建 4. 基于RSV病毒F蛋白的三维结构，设计了携带强效表位的抗原构建 | |
| 基因工程和蛋白表达技术平台 | 1. 通过表达载体调控元件改造和HPV L1蛋白编码序列优化，成功实现了HPV L1蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达 2. 通过抗原序列筛选及设计和表达工艺优化，实现了诺如病毒10个基因型的抗原在酵母细胞中高水平表达 3. 通过C端融合人源IgG的Fc片段，实现了新冠病毒抗原在CHO细胞中高效表达和捕获 4. 通过序列设计和对比筛选、表达载体改造和表达工艺优化，实现了EV71和柯萨奇病毒病毒样颗粒在酵母中高水平表达 |
| 疫苗工程化技术平台 | 1. 已搭建符合GMP条件的3,000+平方米疫苗生产中试车间，配备完备的生产、质控及制剂设备设施 2. 公司开发阶段的产品均可在中试车间完成工艺放大，有助于未来顺利向商业化生产基地进行技术转移 3. 基于疫苗工程化技术平台，已完成多款疫苗产品的工艺放大研究 |
| 重组疫苗效力评价技术平台 | 1. 已成功构建15个HPV型别的假病毒，用于三价、九价和十五价HPV疫苗临床前和临床研究中疫苗的免疫原性评价 2. 已构建多个诺如病毒基因型的结合阻断抗体检测方法，用于临床前研究中诺如病毒疫苗效力的评价 3. 已构建新型冠状病毒原型株、南非变异株、德尔塔变异株和奥密克戎变异株的假病毒，用于临床前研究中重组二价新冠疫苗的免疫原性评价 4. 已开发成熟的单克隆和多克隆抗体制备技术，成功应用于HPV疫苗、诺如病毒疫苗和重组二价新冠疫苗的体外效力检测 |
公司具有创新性的核心技术平台可以有效提升公司在研项目的研发效率。
2、公司拥有成熟的研发团队
公司已建立了成熟的研发团队进行在研项目研发。截至2022年3月31日，公司共有研发人员112人，占公司员工总数的49.34%，公司研发人员的专业涵盖了病毒学、生物化学、生物医学工程等相关领域。公司成熟的研发团队能够持续推进公司在研项目进展。
3、公司拥有完善的研发场所和设备
公司在北京设有研发中心和拥有符合GMP条件的中试生产车间。同时公司拥有疫苗自主研发所需设备，包括色谱仪系统、层析系统、细胞成像微孔板检测仪系统等，能够有效支持公司对在研项目的研发。
4、公司拥有自主研发的技术成果
得益于公司的研发团队、研发平台、研发场所，公司已通过独立研发取得一系列的知识产权成果。公司申报和取得了多项发明专利，截至2022年3月31日，
8-1-223
公司已累计取得发明专利25项，同时公司承担了多项北京市专项科研项目，亦获得了多项创新奖励。
综上所述，公司拥有进行多管线开发的研究能力和资源。
（二）公司研发资源分配以及在研管线优先顺序和后续研发安排相较已有产品商业化的疫苗企业，公司的主要产品尚处于临床研究阶段，尚无稳定的销售收入，因此公司更重视通过合理分配研发资源以保证公司各管线产品研发工作的顺利推进。
1、在研管线选择
首先，公司审慎选择研发管线产品。凭借多年的技术积累，公司建成了包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台等多个关键技术平台。因此，公司优选可采用重组蛋白技术路线进行开发的候选疫苗，并充分借鉴和利用公司过往研发重组蛋白疫苗的经验和知识，提高新管线产品的研发效率。
2、内部研发资源分配
除审慎选择管线产品外，公司亦按照管线产品的优先级别合理分配研发资源，以保证公司各在研项目研发工作顺利推进，避免出现资源分配不合理导致研发项目进度不及预期的情形，公司内部研发人员分配及管线优先顺序如下：
| 在研项目 | 所处 阶段 | 研发人员配置 | 优先顺序 | 后续安排 | ||
| 探索 研究 | 临床前 研究 | 临床 研究 | ||||
| 三价HPV疫苗 | Ⅲ期临床 | - | - | 28人 | 特急 | 继续聘用CRO公司和现场监查员提供服务，按照临床方案推进Ⅲ期临床和小年龄组免疫桥接临床试验；同时，为三价HPV疫苗和九价HPV疫苗生产技术向昆明产业化基地转移做准备，主要包括商业化生产和质控人员培训 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | Ⅲ期临床 | - | ||||
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | Ⅰ期临床 | - | 继续聘用CRO公司和现场监查员提供服务，尽快启动Ⅲ期有效性临床试验 | |||
| 十五价HPV疫苗 | IND获批 | - | 2人 | - | 成大生物负责临床试验，公司配合 | |
8-1-224
| 在研项目 | 所处 阶段 | 研发人员配置 | 优先顺序 | 后续安排 | ||
| 探索 研究 | 临床前 研究 | 临床 研究 | ||||
| 重组二价新冠疫苗 | 临床前研究 | - | 30人 | 尽快提交海外和国内临床试验IND申请 | ||
| 重组多价诺如病毒疫苗 | 临床前研究 | - | 21人 | - | 紧急 | 尽快完成小试工艺优化并启动中试工艺开发 |
| 重组呼吸道合胞病毒疫苗 | 临床前研究 | - | 8人 | - | 尽快完成单克隆细胞株构建和开始细胞建库 | |
| 重组带状疱疹疫苗 | 临床前研究 | - | 8人 | - | 已完成单克隆细胞株构建，正在进行细胞建库 | |
| 重组多价手足口病疫苗 | 临床前研究 | - | 10人 | - | 平急 | 优化病毒样颗粒表达和纯化工艺 |
| 重组脊髓灰质炎疫苗 | 临床前研究 | 3人 | - | - | 探索病毒样颗粒表达和纯化工艺 | |
| 其他 | 临床前研究 | 2人 | - | - | - | |
3、合理运用外部研发资源
创新疫苗研发难度较大、研发周期较长、资源投入较多。为加快公司在研项目的研发，公司亦可通过与行业领先企业合作，充分利用外部能力和资源来帮助推进公司管线产品的开发。相较独立研发，合作开发可使公司节约大量的时间和经济成本，提高疫苗研发效率。
综上所述，公司通过审慎选择研发管线产品、合理分配内部研发资源及运用外部研发资源等，可支持多管线产品的研发。
四、中介机构核查情况
（一）保荐机构实施的核查程序
1、查阅了Frost & Sullivan报告、行业研究报告等了解脊髓灰质炎和手足口病疫苗的市场空间；
2、访谈了公司研发负责人，了解公司研发项目进展及后续安排、研发人员分配和核心技术平台应用情况；
3、查阅了公司研发费用台账，了解公司研发项目费用支出情况；
4、查阅了药物临床试验登记与信息公示平台，了解其它厂商疫苗产品的技术路线和在研进度；
5、查阅了政府部门的官方网站，了解发行人在研疫苗所防治疾病的相关的
8-1-225
政策；
6、查阅了同业公司的年报，了解同业公司的经营业绩和相关业务；
7、查阅了公司员工花名册，了解公司研发人员情况；
8、查阅了公司主要设备明细，了解公司主要研发设备情况；
9、查阅了公司专利证书，了解公司专利数量及用途；
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、目前发行人的重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗均已开展实质研究。由于发行人的重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗均为1类创新型疫苗，需克服的技术难点较多。公司目前正在积极攻克相关技术难题。随着公司的研发工作不断推进，重组多价手足口病疫苗和重组脊髓灰质炎病毒疫苗存在进入临床研究的可能性，但能否如期开展临床尚存在一定的不确定性，需根据公司实际研发进展判断。发行人已在招股说明书中披露了相关风险。
2、发行人在研项目中，新冠疫苗市场空间会随着疫情的缓解有所减小，诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、手足口病疫苗与脊髓灰质炎疫苗未来都有较大的市场空间。发行人在研管线具有良好的市场前景。目前发行人HPV疫苗研发进度较快，预计三价HPV疫苗将于2026年获批上市。相比之下，发行人其它在研产品研发进度稍落后，短期内依赖HPV疫苗的销售收入，存在单一产品依赖的情形。未来随着发行人各在研产品陆续获批上市，发行人的收入将不再完全依赖HPV疫苗的销售，单一产品依赖的情形将得到有效缓解，长期而言对发行人的持续经营能力影响有限。发行人已在招股说明书中披露了相关风险。
3、发行人拥有进行多管线产品开发的研究能力和资源。发行人通过审慎选择研发管线产品、有效分配内部研发资源和明确研发优先顺序、合理运用外部研发资源等方式加强了其进行多管线产品研发的能力。除审慎选择管线产品外，公司亦按照管线产品的优先级别合理分配研发资源，以保证公司各在研项目研发工作顺利推进。
8-1-226
三、公司治理与独立性
问题11. 实际控制人对外投资企业核查情况根据招股说明书，发行人实际控制人下属企业较多，天狼星集团投资涉及生物医药、芯片研发、汽车测试、中俄跨境企业等领域，产业布局范围较广。
请发行人说明：（1）实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务、失信被执行、违法违规等情况，是否存在对发行人及股东利益或控制权稳定性存在潜在不利影响的事项。（2）结合控股股东天狼星集团目前的净资产情况，说明控股股东是否存在大额的对外负债，是否对此次公开发行上市产生重大不利影响。（3）报告期内存在较多已注销关联方，请说明相关企业注销、被吊销的背景、原因、对发行人及实际控制人的影响，报告期内与发行人及其主要客户、供应商等是否存在资金或业务往来，说明关联方认定、关联交易披露是否准确、完整。（4）结合天狼星集团的资本市场规划、融资渠道及融资需求，进一步说明发行人本次申请公开发行融资的背景和原因，发行人是否为天狼星集团的融资通道，如何防范内部利益输送；发行人内部控制制度是否健全，是否已经建立健全有效的风险隔离机制，是否存在独立性不足的情形。
请保荐机构、发行人律师、申报会计师核查上述事项并发表明确意见。
答复：
一、实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务、失信被执行、违法违规等情况，是否存在对发行人及股东利益或控制权稳定性存在潜在不利影响的事项。
（一）实际控制人控制的其他企业的重大负面舆情、重大诉讼、失信被执行、违法违规情况
截至2022年3月31日，陶涛控制的其他企业不存在重大负面舆情、重大诉讼、失信被执行的情况；除如下情形外，陶涛控制的其他企业不存在其他违法违规的情况。
| 序号 | 公司名称 | 处罚部门 | 文号 | 处罚内容 |
| 1 | 黑龙江红河谷汽车测试股份有限 | 国家外汇管理局黑河市中心 | 黑河汇检罚〔2022〕1号 | 因违反外汇管理登记相关规定该公司被责令改正，并警 |
8-1-227
| 序号 | 公司名称 | 处罚部门 | 文号 | 处罚内容 |
| 公司（以下简称“红河谷”） | 支局 | 告，被处罚80,000元 | ||
| 2 | 抚远俄品多科技有限公司 | 国家税务总局抚远市税务局 | 抚税罚（2022）1号 | 让他人为自己开具与实际经营业务情况不符的发票，被处罚7,480元 |
| 3 | 黑河品优进出口有限责任公司 | 黑河市消防救援支队 | 黑（消）行罚决字〔2020〕0009号 | 公司的疏散通道和安全出口被堵塞，被处罚8,000元 |
| 4 | 黑河品优进出口有限责任公司 | 黑河市消防救援支队 | 黑（消）行罚决字〔2020〕0008号 | 公司营业区内2处室内消火栓被圈占，被处罚7,000元 |
（二）实际控制人控制的其他企业的大额债务情况
1、实际控制人控制的其他企业财务状况
实际控制人陶涛主要控制的企业为天狼星集团、黑龙江天狼星物流有限公司（以下简称“天狼星物流”）和黑河众鑫投资合伙企业（有限合伙）（以下简称“众鑫投资”），天狼星集团及天狼星集团扣除康乐卫士的合并报表数据详见本回复报告“问题1.发行人控制权稳定性”之“一、上述补偿金额的确定依据......”之“（二）结合天狼星目前的资产情况分析说明其是否有能力如期偿还上述负债”。
截至2022年3月31日，天狼星物流未经审计的主要财务数据如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年3月31日 |
| 资产总额 | 5,726.47 |
| 流动资产 | 5,726.47 |
| 净资产 | 4,894.45 |
| 负债总额 | 832.02 |
| 资产负债率 | 14.53% |
| 流动比率 | 6.88 |
| 速动比率 | 6.88 |
众鑫投资系红河谷的员工持股平台，截至2022年3月31日，除持有红河谷的股份外，众鑫投资未进行其他投资或经营，众鑫投资未经审计的主要财务数据如下：
8-1-228
单位：万元
| 项目 | 2022年3月31日 |
| 资产总额 | 371.06 |
| 流动资产 | 1.06 |
| 净资产 | 370.06 |
| 负债总额 | 1.00 |
| 资产负债率 | 0.27% |
| 流动比率 | 1.06 |
| 速动比率 | 1.06 |
2、实际控制人控制的其他企业大额债务的具体情况
截至2022年3月31日，天狼星物流和众鑫投资不存在单笔金额超过500万元的大额债务；天狼星集团合并报表范围（扣除康乐卫士）的32,102.41万元债务系天狼星集团与体外关联方之间的资金往来。天狼星集团的体外关联方均出具确认函，确认其不会主动要求天狼星集团偿还债务。除前述资金往来外，实际控制人控制的其他企业单笔金额超过500万元的大额债务情况如下：
（1）天狼星集团对陈小江的债务
天狼星集团应于2025年12月31日前向陈小江支付4,000万元（含税）补偿款，详见本回复报告“问题1.发行人控制权稳定性”之“一、上述补偿金额的确定依据......”之“（一）上述补偿金额的确认依据”。
（2）天狼星集团对黑龙江省工业投资基金（有限合伙）（以下简称“工业基金”）的债务
1）协议内容
| 相关协议名称 | 签署方 | 签署时间 | 主要内容 |
| 股权增资协议 | 红河谷、工业基金 | 2018.06 | 工业基金以3,030万元对红河谷进行增资，增资价格为2元/股，增资完成后，工业基金持有红河谷1,515万股（以下简称“标的股份”） |
| 股权担保转让协议 | 天狼星集团、工业基金 | 2018.06 | 工业基金投资红河谷投资期为6年，以增资款转入验资户之日起算。投资期届满，工业基金有权要求天狼星集团进行回购；若投资期内红河谷或天狼星集团发生重大不利财务变动、破产、重组等情形，或红河谷或天狼星集团发生严重违反《股权担保转让合同》和/或《增资协议》情形的，工业基金有权宣布投资期限提前 |
8-1-229
| 终止，并要求天狼星集团提前收购其持有的红河谷标的股份并支付股权转让基本价款和对应时间内应支付的股权溢价款[注]。 | |||
| 股权质押合同 | 天狼星集团、工业基金 | 2018.06 | 为确保工业基金与天狼星集团《股权担保转让合同》项下远期股权交割权利的实现，天狼星集团自愿以其合法持有的红河谷的17%的股份（12,002,000股）进行质押 |
| 保证合同 | 陶涛、范春晓、工业基金 | 2018.06 | 陶涛及范春晓为天狼星集团履行其与工业基金签订的《股权担保转让合同》项下或有收购义务提供不可撤销的连带责任保证。 |
| 股权担保转让协议之补充协议 | 天狼星集团、天宁集团有限公司、工业基金 | 2018.08 | 补充约定工业基金享有的检查权、防止核心技术人员流失及竞业禁止、共同转让股权、提前回购权。 |
注：当期应付股权溢价款为工业基金所持红河谷股票的成本价的10%，根据补充协议，2018年10月31日前支付股权溢价款，自2019年9月1日起每年9月1日支付。如红河谷在对应期间进行分红，上述股权溢价款应扣除工业基金按持股比例取得的分红金额。股权转让基本价款为工业基金所持红河谷股票的成本价，2023年9月1日，天狼星集团应付股权转让基本价款的20%，2024年9月1日，天狼星集团应付股权转让基本价款的80%。
2）协议履行情况截至2022年3月31日，工业基金尚未要求天狼星集团提前回购红河谷股份，工业基金尚未对外转让红河谷股份，天狼星集团和红河谷未出现触发工业基金要求天狼星集团提前回购的情形。
截至2022年3月31日，天狼星集团根据上述约定向工业基金支付的股权溢价款、红河谷向工业基金的分红情况如下：
| 序号 | 时间 | 支付方 | 收款方 | 金额（万元） |
| 1 | 2018年 | 天狼星集团 | 工业基金 | 303 |
| 2 | 2019年 | 红河谷 | 工业基金 | 303 |
| 3 | 2020年 | 天狼星集团 | 工业基金 | 272.7 |
| 4 | 2021年 | 天狼星集团 | 工业基金 | 303 |
注：经天狼星集团与工业基金协商一致，因新型冠状病毒对经济形势的影响，2020年天狼星应向工业基金支付的股权溢价款减免1%，即2020年股权溢价款为工业基金所持红河谷股票的成本价的9%。
3）债务情况
如工业基金投资期限届满前，工业基金未对外转让红河谷股份，且未要求天狼星集团提前回购标的股份，红河谷未向工业基金分配红利，则天狼星集团对工业基金的债务测算情况如下：
| 序号 | 支付时间 | 价款性质 | 金额（万元） | 计算标准 |
8-1-230
| 1 | 2022.09.01 | 股权溢价款 | 303 | 工业基金所持红河谷股票的成本价的10% |
| 2 | 2023.09.01 | 股权溢价款 | 303 | 工业基金所持红河谷股票的成本价的10% |
| 3 | 2023.09.01 | 股权转让基础价款 | 606 | 工业基金所持红河谷股票的成本价的20% |
| 4 | 2024.09.01 | 股权转让基础价款 | 2,424 | 工业基金所持红河谷股票的成本价的80% |
红河谷具有持续经营能力，自2021年1月1日至2022年5月31日，红河谷最低股价为2.5元/股，最高股价为12.65元/股，红河谷在前述期间内交易日收盘价的平均价为6.14元/股，该平均价高于天狼星集团回购工业基金持有红河谷股票的回购综合成本（即3.2元/股）。截至2022年3月31日，天狼星集团持有红河谷未质押的股份数近1,600万股，天狼星集团具有履行《股权担保转让协议》的能力，不会给对发行人及股东利率或控制权稳定性产生重大不利影响。
（3）红河谷对银行的债务
截至2022年3月31日，红河谷正在履行如下单笔借款金额超过500万元的银行借款协议，红河谷存在对以下银行的债务：
| 序号 | 合同名称 | 借款银行 | 借款金额（万元） | 借款期限 | 利息率 | 担保方式 |
| 1 | 小企业授信业务额度借款合同 | 中国农业银行股份有限公司黑河分行 | 500 | 2021.07.09- 2022.06.17 | 4.35% | 陶涛提供连带责任担保 |
| 2 | 流动资金借款合同 | 中国邮政储蓄银行股份有限公司黑河市分行 | 500 | 2021.10.29- 2022.08.28 | 4.50% | 陶涛及其配偶提供连带责任担保 |
| 3 | 流动资金借款合同 | 中国银行股份有限公司黑河分行 | 1,000 | 2022.01.06- 2022.10.08 （2022.07.29和2022.10.08分别还款500万） | 3.85% | 天狼星集团、陶涛及其配偶、陶沙及其配偶分别提供连带责任担保；天狼星集团提供2,000万股红河谷股权质押 |
红河谷主营业务为向国内外整车和汽车零部件制造企业提供汽车冬季寒区测试场地技术服务及部分寒区测试项目技术服务。截至2021年12月31日，红河谷总资产为21,404.15万元，总负债为4,588.54万元，归属于挂牌公司股东的净资产16,815.61万元，2021年的营业收入为6,607.85万元，归属挂牌股东的净
8-1-231
利润为404.79万元经营情况。红河谷具有持续经营能力，具有一定的偿债能力。
（4）与生产经营相关的大额债务
1）红河谷因生产经营需要承租运营场地，根据2018年财政部颁布的《企业会计准则第21号——租赁》，截至2022年3月31日，租赁负债余额为2,337.92万元，其中2,321.76万元剩余支付年限在10年以上。该等租赁负债剩余支付年限较长，年均支付金额相对较小，红河谷具备独立的支付和偿债能力。2019-2021年，红河谷均如期支付该等租赁负债，具体如下：
2）截至2022年3月31日，黑河品优进出口有限责任公司（以下简称“品优进出口”）暂收酒品类供应商的代销酒类货物价值714.44万元。品优进出口酒类供应商先向品优进出口发货，在品优进出口商场实现销售后，品优进出口以实际销售额按月结账。品优进出口采用委托代销的模式销售酒类，不涉及生产经营的大额债务。
3）截至2022年3月31日，黑河俄品多贸易有限公司（以下简称“俄品多贸易”）预收账款金额为672.32万元，在俄品多贸易转让商品并达到收入确认条件后，预收的货款陆续结转并确认收入，属于俄品多贸易正常的业务往来。
（5）其他大额债务
根据天狼星集团及债权人出具的说明，天狼星集团合并报表范围（扣除康乐卫士）的32,102.41万元债务系天狼星集团与体外关联方之间的资金往来。天狼星集团的体外关联方均出具确认函，确认其不会主动要求天狼星集团偿还债务。
截至2022年3月31日，除上述资金往来外，天狼星集团合并报表范围内其他企业单笔金额超过500万元的大额债务情况如下：
| 序号 | 债权人 | 债权金额（万元） |
| 1 | 北京东菊投资管理有限公司 | 11,311.67 |
| 2 | 北京联辉能源投资有限公司 | 2,462.78 |
年度
| 年度 | 租赁费（万元） |
| 2019年 | 212.41 |
| 2020年 | 257.44 |
| 2021年 | 191.90 |
8-1-232
| 序号 | 债权人 | 债权金额（万元） |
| 3 | 上海双头鹰建设工程服务有限公司 | 2,248.76 |
| 4 | 张学民 | 800.00 |
| 5 | 北京星皞科技中心（有限合伙） | 798.63 |
| 6 | 长兴清控鑫汇科技中心（有限合伙） | 1,000.00 |
上表所示第1-4项债权系基于业务发展需要进行的资金拆借、往来款项；上表所示第5项债权系北京星皞科技中心（有限合伙）作为股东对苏州简约纳电子有限公司提供的资金支持；上表所示第6项债权系长兴清控鑫汇科技中心（有限合伙）向泛升云微电子（苏州）有限公司预付投资款，泛升云微电子（苏州）有限公司已经办理完毕增资相关的工商变更登记，截至本回复报告出具日，第6项债务已不存在。除长兴清控鑫汇科技中心（有限合伙）以外的上述债权人均已出具确认函，确认其不会在2026年12月31日前要求相应债务人偿还上述债务。综上所述，实际控制人控制的其他企业不存在重大负面舆情、重大诉讼、失信被执行情况，存在被处罚情况，但处罚金额较小，对发行人及股东利益或控制权稳定性不存在潜在不利影响；实际控制人控制的其他企业存在大额债务，但综合考虑天狼星集团的投资资产情况，相应债务人的持续经营能力，关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款，天狼星集团的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团的其他子公司的非经常性资金往来具有合理性，不属于对发行人及股东利益或控制权稳定性存在重大潜在不利影响的事项。
二、结合控股股东天狼星集团目前的净资产情况，说明控股股东是否存在大额的对外负债，是否对此次公开发行上市产生重大不利影响。
截至2022年3月31日，天狼星集团合并报表净资产128,379.60万元；合并报表扣除康乐卫士相关科目后的净资产为14,042.72万元；单体报表的净资产为1,751.17万元。
天狼星集团的债务情况详见本题回复“一、实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务......”之“（二）实际控制人控制的其他企业大额债务情况”之“2、实际控制人控制的其他企业大额债务的具体情况”。综上，天狼星集团的对外负债情况不会对本次公开发行上市产生重大不利影响。
8-1-233
三、报告期内存在较多已注销关联方，请说明相关企业注销、被吊销的背景、原因、对发行人及实际控制人的影响，报告期内与发行人及其主要客户、供应商等是否存在资金或业务往来，说明关联方认定、关联交易披露是否准确、完整。
（一）相关企业注销、被吊销的背景、原因、对发行人及实际控制人的影响
| 序号 | 关联企业名称 | 关联关系说明 | 关联企业 状态 | 注销/吊销 时间 | 注销/吊销的 背景及原因 |
| 1 | 天德药业 | 发行人全资子公司 | 注销 | 2021.06.16 | 未实际开展业务 |
| 2 | 俄品多商贸（廊坊）有限公司 | 实际控制人陶涛曾控制、董事陶沙曾担任执行董事的企业 | 注销 | 2018.12.17 | 未实际开展业务 |
| 3 | 海安俄品多国际贸易有限公司 | 实际控制人陶涛曾控制的企业 | 注销 | 2019.12.05 | 未实际开展业务 |
| 4 | 黑河黑龙江大桥股份有限公司 | 实际控制人陶涛曾控制的企业 | 注销 | 2018.08.19 | 未实际开展业务 |
| 5 | 黑河阿穆尔国际旅行社有限公司 | 实际控制人陶涛曾控制的企业 | 注销 | 2018.03.19 | 未实际开展业务 |
| 6 | 海安俄品多商贸有限公司 | 实际控制人陶涛曾控制的企业 | 注销 | 2018.10.24 | 未实际开展业务 |
| 7 | 合作区合晟元综合商店 | 实际控制人陶涛的配偶曾控制的企业 | 注销 | 2014.11.29 | 未实际开展业务 |
| 8 | 哈尔滨阿穆尔电力工程技术咨询有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟的配偶曾控制的企业 | 注销 | 2018.11.28 | 未实际开展业务 |
| 9 | 黑河市大黑河岛经贸有限责任公司 | 实际控制人陶涛的兄弟曾担任副董事长、实际控制人陶涛的兄弟配偶曾控制、首席执行官董微的配偶曾担任董事的企业 | 注销 | 2020.11.13 | 未实际开展业务而注销 |
| 10 | 黑河市经济合作区建设开发有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟曾担任执行董事的企业 | 注销 | 2011.01.19 | 未实际开展业务而注销 |
| 11 | 黑河市星河能源有限公司 |
实际控制人陶涛曾控制、实际控制人陶涛的兄弟曾担任执行董事、首席执行官董微的配偶曾担任经理的
企业
| 注销 | 2012.05.05 | 未实际开展业务而注销 | |||
| 12 | 黑河星河能源有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟曾担任副董事长首席执行官董微的配偶曾担任董事的企业 | 注销 | 2012.05.05 | 未实际开展业务而注销 |
| 13 | 黑河星河电力贸易有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟曾担任执行董事的 | 注销 | 2012.05.05 | 未实际开展业务而注销 |
8-1-234
| 序号 | 关联企业名称 | 关联关系说明 | 关联企业 状态 | 注销/吊销 时间 | 注销/吊销的 背景及原因 |
| 企业 | |||||
| 14 | 上海圣佳博生物技术有限公司 | 董事刘永江曾担任董事长、控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江曾控制且担任董事的企业 | 注销 | 2019.11.09 | 未实际开展业务 |
| 15 | 巴州瑞莲棉制品有限公司塔里木棉花收购点 | 控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江的兄弟曾担任负责人的企业 | 注销 | 2005.08.03 | 未实际开展业务而注销 |
| 16 | 新疆农资集团棉花有限责任公司库尔勒分公司 | 控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江的兄弟曾担任负责人的企业 | 注销 | 2009.07.08 | 未实际开展业务而注销 |
| 17 | 乐信融资租赁（广州）有限公司 | 董事李辉曾担任董事、董事李辉父亲曾控制的企业 | 注销 | 2021.01.22 | 未实际开展业务而注销 |
| 18 | 黑龙江红兴隆农垦恒骏通金服科技有限公司 | 董事李辉父亲曾控制的企业 | 注销 | 2020.04.22 | 未实际开展业务而注销 |
| 19 | 北京东岳阳光新能源科技有限公司 | 董事刘庆利曾担任执行董事、经理且控制的企业 | 注销 | 2019.04.18 | 未实际开展业务，先被吊销，而后注销 |
| 20 | 芜湖众阳新能源科技有限公司 | 董事刘庆利曾控制的企业 | 注销 | 2018.06.08 | 未实际开展业务而注销 |
| 21 | 北京金谷利山科技开发有限责任公司 | 董事刘庆利曾担任董事兼总经理、董事刘庆利的兄弟曾担任董事长且控制的企业 | 注销 | 2020.08.25 | 未实际开展业务而注销 |
| 22 | 烟台特列蚌可食品有限公司 | 董事刘庆利的兄弟曾控制的企业 | 注销 | 2021.11.23 | 未实际开展业务而注销 |
| 23 | 黑龙江招商国际旅游公司利山之旅门市部 | 董事刘庆利的兄弟曾担任负责人的企业 | 注销 | 2020.07.07 | 未实际开展业务而注销 |
| 24 | 深圳阔达世纪信息科技有限公司 | 董事陶沙曾控制且曾担任董事的企业 | 注销 | 2018.11.21 | 未实际开展业务而注销 |
| 25 | 深圳阔达世纪信息科技有限公司北京分公司 | 董事陶沙曾控制的企业 | 注销 | 2018.03.19 | 未实际开展业务而注销 |
| 26 | 北京军科恒志投资咨询有限公司 | 董事李晓静曾控制的企业 | 注销 | 2020.12.18 | 未实际开展业务而注销 |
| 27 | 金沙裕民批零商店 | 副总经理沈益国的姐妹曾担任负责人的企业 | 注销 | 2012.05.04 | 未实际开展业务而注销 |
| 28 | 金沙利民商店 | 副总经理沈益国的姐妹的配偶曾担任负责 | 注销 | 2017.03.14 | 未实际开展业务而注销 |
8-1-235
| 序号 | 关联企业名称 | 关联关系说明 | 关联企业 状态 | 注销/吊销 时间 | 注销/吊销的 背景及原因 |
| 人的企业 | |||||
| 29 | 黑河市星河物流有限责任公司 | 首席财务官董微的配偶曾担任副董事长的企业 | 注销 | 2012.05.05 | 未实际开展业务而注销 |
| 30 | 孙吴县拓斯通石业有限公司 | 首席财务官董微的配偶曾控制的企业 | 注销 | 2021.02.01 | 未实际开展业务而注销 |
| 31 | 五大连池市文化广电体育局广告部 | 首席财务官董微的配偶的兄弟担任负责人的企业 | 注销 | 2020.12.31 | 未实际开展业务而注销 |
| 32 | 西安市新城区暖卡卡百货店 | 副总经理、董事会秘书仪传超的配偶曾控制的企业 | 注销 | 2019.12.26 | 未实际开展业务而注销 |
| 33 | 天津永安信通科技有限公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾担任经理的企业 | 注销 | 2021.08.24 | 未实际开展业务而注销 |
| 34 | 潍坊地下北斗物联网有限公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾担任执行董事兼经理的企业 | 注销 | 2020.09.08 | 未实际开展业务而注销 |
| 35 | 如东永安同创企业营销策划中心（普通合伙） | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾控制的企业 | 注销 | 2020.08.12 | 未实际开展业务而注销 |
| 36 | 吉林省捷安道路运输服务有限公司 | 监事会主席王泽学的配偶曾控制的企业 | 注销 | 2019.05.21 | 未实际开展业务而注销 |
| 37 | 黑龙江恒昌泰煤炭销售有限公司 | 监事会主席王泽学的姐妹曾控制的企业 | 注销 | 2012.05.04 | 未实际开展业务而注销 |
| 38 | 新疆农佳乐皮山棉花加工有限责任公司 | 控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江的兄弟曾担任董事长、法定代表人的企业 | 吊销 | 2009.11.27 | 未实际开展业务，因未年检被吊销 |
| 39 | 黑河大岛网络科技有限公司 | 董事长郝春利曾担任董事的企业 | 吊销 | 2008.11.26 | 未实际开展业务，因未年检被吊销 |
| 40 | 黑龙江鑫华机电设备经销有限公司 | 董事刘庆利曾担任执行董事兼总经理、法定代表人的企业 | 吊销 | 2010.09.13 | 未实际开展业务，因未年检被吊销 |
| 41 | 葫芦岛市发达物业管理有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母曾担任经理、执行董事且控制的企业 | 吊销 | 2011.04.26 | 未实际开展业务，因未年检而被吊销 |
| 42 | 葫芦岛市滨海装饰工程有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母曾控制的企业 | 吊销 | 2005.07.23 | 未实际开展业务，因未年检而被吊销 |
| 43 | 龙煤瑞隆东能 | 监事会主席王泽学的 | 吊销 | 2018.11.15 | 报告期内未 |
8-1-236
| 序号 | 关联企业名称 | 关联关系说明 | 关联企业 状态 | 注销/吊销 时间 | 注销/吊销的 背景及原因 |
| （天津）实业有限责任公司 | 配偶的兄弟曾担任董事的企业 | 实际运营 | |||
| 44 | 黑龙江省北升煤炭销售有限责任公司 | 监事会主席王泽学曾担任副董事长的企业 | 吊销 | 2002.05.10 | 未实际开展业务，因未年检而被吊销 |
（1）上表第1项企业天德药业原系发行人的全资子公司，拟作为发行人生产基地的建设主体，并未实际运营，鉴于发行人已在滇中新区空港经济区临空产业园建设重组疫苗临床及产业化基地，为精简组织架构，发行人决定注销天德药业。考虑到立康实业的设立及相关工程的建设，天德药业的注销对发行人的生产经营不产生实质影响。
（2）上表第2至第13项企业系实际控制人曾控制、或其近亲属控制、兼职的企业，均未实际运营，其注销不会对发行人及实际控制人产生不利影响。
根据《公司法》规定，担任因违法被吊销营业执照、责令关闭的公司、企业的法定代表人，并负有个人责任的，自该公司、企业被吊销营业执照之日起未逾三年的，不得担任公司的董事、监事、高级管理人员。在上表吊销未注销的企业中，发行人董事、监事直接任职的企业为黑河大岛网络科技有限公司、黑龙江鑫华机电设备经销有限公司、黑龙江省北升煤炭销售有限责任公司，但上述三家企业被吊销状态的时间分别为2008年11月26日、2010年9月13日和2002年5月10日，距离报告期初已超过三年，因此，不影响发行人董事、监事的任职资格。
（3）其他已注销企业均系无实际业务而注销，其他被吊销企业均早于2018年前被吊销，因此，不会对发行人及实际控制人产生不利影响。
综上，上述企业注销、被吊销对发行人及实际控制人不会产生不利影响。
（二）上述关联方报告期内与发行人及其主要客户、供应商等的资金或业务往来情况，发行人关联方认定及关联交易披露情况
1、上述关联方报告期内与发行人及其主要客户、供应商等的资金或业务往来情况
基于上述，报告期内注销或处于被吊销状态的关联方在报告期内均未实际运
8-1-237
营，与发行人及其主要客户、供应商等不存在资金或业务往来。
2、关联方认定、关联交易披露是否准确、完整
截至本回复报告出具日，发行人已严格按照《北京证券交易所股票上市规则（试行）》《全国中小企业股份转让系统挂牌公司信息披露规则》及《企业会计准则第36号——关联方披露》中关于关联方认定的规定认定并在招股说明书“第六节公司治理”之“七、关联方、关联关系和关联交易情况”之“（一）关联方”及“（二）关联交易”更新披露关联方信息，发行人关联方认定、关联交易信息披露准确、完整。
发行人在招股说明书“第六节公司治理”之“七、关联方、关联关系和关联交易情况”之“（一）关联方”之“6、控股股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员、控股股东及其一致行动人的董事、监事、高级管理人员及其关系密切的家庭成员控制、施加重大影响或担任董事、高级管理人员的其他企业”以及“7、报告期内曾经的其他关联方”更新披露的关联方情况如下：
“6、控股股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员、控股股东及其一致行动人的董事、监事、高级管理人员及其关系密切的家庭成员控制、施加重大影响或担任董事、高级管理人员的其他企业
截至2022年3月31日，发行人控股股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员、控股股东及其一致行动人的董事、监事、高级管理人员及其关系密切的家庭成员控制、施加重大影响或担任董事、高级管理人员的其他企业如下：
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 1 | 黑龙江天狼星物流有限公司 | 实际控制人陶涛担任执行董事兼总经理且控制的企业 |
| 2 | 五大连池风景区红河谷汽车服务有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 3 | 黑龙江红河谷汽车测试股份有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制、董事陶沙担任董事的企业 |
| 4 | 黑龙江红河谷汽车测试股份有限公司上海分公司 | 实际控制人陶涛担任负责人且控制的企业 |
| 5 | 孙吴冰河世纪试车旅游有限责任公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 6 | 漠河红河谷汽车测试有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 7 | 黑河阿穆尔旅游投资有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
8-1-238
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 8 | 黑河合作区红河谷新能源汽车测试有限公司 | 实际控制人陶涛担任执行董事且控制的企业 |
| 9 | 五大连池市红河谷汽车测试有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 10 | 五大连池风景区红河谷旅游投资开发有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长兼总经理且控制的企业 |
| 11 | 嫩江红河谷汽车测试中心有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 12 | 呼玛县红河谷汽车服务有限公司 | 实际控制人陶涛担任执行董事且控制的企业 |
| 13 | 黑河红河谷国际滑雪场有限责任公司 | 实际控制人陶涛担任董事且控制的企业 |
| 14 | 黑河星河实业发展有限公司 | 实际控制人陶涛担任执行董事且控制的企业 |
| 15 | 黑河众鑫投资合伙企业（有限合伙） | 实际控制人陶涛担任执行事务合伙人且控制的企业 |
| 16 | 黑河大黑河岛港埠有限责任公司 | 实际控制人陶涛担任副董事长的企业 |
| 17 | 黑河小江生物制药有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 18 | 黑河天晟技术有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 19 | 黑龙江阿穆尔能源工程有限公司 | 实际控制人陶涛控制、监事会主席王泽学担任执行董事兼总经理的企业 |
| 20 | 北京芯通未来科技发展有限公司 | 实际控制人陶涛控制、首席财务官董微的配偶担任董事长、董事陶沙的配偶担任董事、董事李辉担任董事的企业 |
| 21 | 北京俄品多电子商务有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事的企业 |
| 22 | 黑龙江俄品多文化传媒有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事兼总经理的企业 |
| 23 | 黑河俄品多科技有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任董事长兼总经理的企业 |
| 24 | 黑河快团供应链有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 25 | 抚远俄品多科技有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事兼总经理的企业 |
| 26 | 黑龙江俄品多国际贸易有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 27 | 天狼星（海南）科技有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事兼总经理的企业 |
| 28 | 俄品多电子商务海安有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 29 | 黑河俄品多贸易有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 30 | 黑河俄品多贸易有限公司上海分公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 31 | 黑河铭优进出口有限责任公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 32 | 黑河品优进出口有限责任公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 33 | 黑河俄品多供应链有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事兼总经理的企业 |
8-1-239
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 34 | 黑河凯西思科技有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 35 | 苏州简约纳电子有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任董事、监事会主席王泽学担任董事的企业 |
| 36 | 北京简约纳电子有限公司 | 实际控制人陶涛控制的企业 |
| 37 | 黑河俄品多经贸有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙担任执行董事的企业 |
| 38 | 芯通未来科技（北京）有限公司 | 实际控制人陶涛控制、董事陶沙的配偶担任执行董事的企业 |
| 39 | 海南红河谷汽车科技有限公司 | 实际控制人陶涛担任董事长且控制的企业 |
| 40 | 北京芯通未来鸿鑫科技有限公司（于2022年4月注销） | 实际控制人陶涛控制、监事会主席王泽学担任经理的企业 |
| 41 | 芯通未来（哈尔滨）科技有限公司 | 实际控制人陶涛控制、监事会主席王泽学担任执行董事的企业 |
| 42 | 标准生物医药有限责任公司（美国） | 实际控制人陶涛控制、实际控制人陶涛的兄弟担任董事长的企业 |
| 43 | C&C生物医药有限责任公司（美国） | 实际控制人陶涛控制、实际控制人陶涛的兄弟担任董事长的企业 |
| 44 | 爱辉区合晟元日用品商店 | 实际控制人陶涛的配偶控制的企业 |
| 45 | 葆德物流股份有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟担任董事的企业 |
| 46 | 泛升云微电子（苏州）有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟担任董事长、首席财务官董微的配偶担任董事的企业 |
| 47 | 天宁集团有限公司（香港） | 实际控制人陶涛的兄弟担任董事的企业 |
| 48 | 黑河天狼星经贸有限公司 | 董事陶沙担任董事长且控制的企业 |
| 49 | 黑龙江星河电力设备进出口有限公司 | 董事陶沙担任执行董事兼总经理的企业 |
| 50 | 黑河俄品多科技有限公司哈尔滨分公司 | 董事陶沙担任负责人、实际控制人陶涛控制的企业 |
| 51 | 黑龙江天狼星能源工程有限公司北京办事处 | 董事陶沙担任负责人且控制的企业 |
| 52 | 哈尔滨天狼星电力技术服务有限公司 | 董事陶沙控制的企业 |
| 53 | 浙江自贸区阿穆尔石油化工有限公司 | 董事陶沙控制的企业 |
| 54 | 阿穆尔天狼星（上海）电站设备有限公司 | 董事陶沙控制的企业 |
| 55 | 梦兰星河能源股份有限公司 | 董事陶沙控制、首席财务官董微的配偶担任董事的企业 |
| 56 | 黑河汇品优企业管理合伙企业（有限合伙） | 董事陶沙担任执行事务合伙人且控制的企业 |
| 57 | 中博康健（北京）投资管理有限公司 | 董事陶沙控制的企业 |
| 58 | 天牛股权投资管理有限公司 | 董事陶沙控制的企业 |
| 59 | 北京罗细亚投资顾问中心（有限合伙） | 董事陶沙担任执行事务合伙人且控制的企业 |
8-1-240
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 60 | 上海沙唐企业管理中心 | 董事陶沙控制的企业 |
| 61 | 黑龙江天狼星能源工程有限公司 | 董事陶沙控制、监事会主席王泽学担任董事兼总经理的企业 |
| 62 | 海南智芯科技合伙企业（有限合伙） | 董事陶沙的配偶担任执行事务合伙人且控制的企业 |
| 63 | 大连忠屹企业管理中心（有限合伙） | 董事陶沙的配偶担任执行事务合伙人且控制的企业 |
| 64 | 亦能新能源有限公司 | 董事刘庆利控制且担任执行董事、经理的企业 |
| 65 | 元核投资（上海）有限公司 | 董事刘庆利担任总经理、执行董事的企业 |
| 66 | 亦能新能源（昆明）有限公司 | 董事刘庆利控制且担任总经理、执行董事的企业 |
| 67 | 北京京昉智慧能源科技有限公司 | 董事刘庆利控制且担任经理、执行董事的企业 |
| 68 | 北京北岳阳光新能源科技有限公司 | 董事刘庆利控制且担任经理、执行董事的企业 |
| 69 | 丰德医学科技有限公司 | 董事刘庆利担任董事长的企业 |
| 70 | 北京亦赛生物技术有限公司 | 董事刘庆利担任董事长的企业 |
| 71 | 远望明昆（北京）科技发展有限责任公司 | 董事刘庆利担任执行董事的企业 |
| 72 | 京师利源医药技术（北京）有限公司 | 董事刘庆利担任董事的企业 |
| 73 | 北京京师天汇培训中心 | 董事刘庆利担任总经理的企业 |
| 74 | 哈尔滨市香坊区庆启地质钻探配件经销部 | 董事刘庆利的兄弟担任负责人的企业 |
| 75 | 哈尔滨市美利山建筑材料新技术开发有限公司 | 董事刘庆利的兄弟控制且担任执行董事的企业 |
| 76 | 北京天童华艺景观科技发展有限公司 | 董事刘庆利的兄弟控制的企业 |
| 77 | 黑龙江硕冠计量检测有限公司 | 董事刘庆利的姐妹持股40%的企业 |
| 78 | 黑龙江鹏程检验检测有限公司 | 董事刘庆利的姐妹持股30%的企业 |
| 79 | 成都市康华药业股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 80 | 红土嘉业创业投资管理顾问（北京）有限公司 | 董事刘纲担任总经理、董事的企业 |
| 81 | 红土景山投资管理顾问（北京）有限公司 | 董事刘纲担任经理、董事的企业 |
| 82 | 石家庄红土冀深创业投资有限公司 | 董事刘纲担任总经理、董事的企业 |
| 83 | 北京舜合通达数字网络科技有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 84 | 联动通达（北京）传媒广告股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 85 | 北京麒麟网文化股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 86 | 北京红土嘉辉创业投资有限公司 | 董事刘纲担任经理、董事的企业 |
8-1-241
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 87 | 河北红土创业投资有限公司 | 董事刘纲担任总经理、董事的企业 |
| 88 | 北京天工异彩影视科技有限公司 | 董事刘纲担任副董事长的企业 |
| 89 | 东田时尚（北京）文化传播有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 90 | 北京德美艺嘉文化产业股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 91 | 北京多牛互动传媒股份有限公司 | 董事刘纲担任副董事长的企业 |
| 92 | 深创新投资管理顾问（北京）有限公司 | 董事刘纲担任经理、董事的企业 |
| 93 | 东田时尚（北京）文化发展股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 94 | 株洲市湘江新城开发建设有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 95 | 晋城市红土创业投资有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 96 | 北京京优国际教育科技有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 97 | 北京星云梦科技有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 98 | 昭仪新天地股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 99 | 天津海泰创新投资管理有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 100 | 中博农畜牧科技股份有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 101 | 山西红土创新创业投资有限公司 | 董事刘纲担任董事的企业 |
| 102 | 深圳市创新投资集团有限公司北京办事处 | 董事刘纲担任负责人的企业 |
| 103 | 北京炫橙数据科技有限公司 | 董事李辉担任执行董事兼经理且控制的企业 |
| 104 | 上海炫橙炫企业管理事务所 | 董事李辉控制的企业 |
| 105 | 北京橙净健康科技有限公司 | 董事李辉控制的企业 |
| 106 | 北京恒骏佳业投资管理有限公司 | 董事李辉的父亲控制的企业 |
| 107 | 炫橙商业保理有限公司 | 董事李辉的父亲控制的企业 |
| 108 | 北京恒骏盈通股权投资中心（有限合伙） | 董事李辉的父亲控制的企业 |
| 109 | 北京百柏瑞盈投资管理中心（有限合伙） | 董事李辉的父亲控制的企业 |
| 110 | 西安国水风电设备股份有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
| 111 | 北京三兴汽车有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
| 112 | 北京金橙子科技股份有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
| 113 | 新兴河北冶金资源有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
| 114 | 中投（天津）智能管道股份有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
| 115 | 北京华晟经世信息技术股份有限公司 | 董事李晓静担任独立董事的企业 |
8-1-242
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 116 | 圣湘生物科技股份有限公司 | 董事乔友林担任独立董事的企业 |
| 117 | 天成电气设备股份有限公司 | 实际控制人陶涛的兄弟持有50%股权、监事会主席王泽学担任董事的企业 |
| 118 | 海南瑟瑞思信息咨询合伙企业（有限合伙） | 监事会主席王泽学控制的企业 |
| 119 | 华东国际投资管理（北京）有限公司 | 监事会主席王泽学的配偶担任执行董事兼经理的企业 |
| 120 | 东宁市众康健康产业有限公司 | 监事会主席王泽学的兄弟担任董事长的企业 |
| 121 | 惠州市金顿电声科技有限公司 | 副总经理张海江的配偶的兄弟控制的企业 |
| 122 | 黑龙江省牡丹江农垦金沙益民商店 | 副总经理沈益国的姐妹担任负责人的企业 |
| 123 | 黑龙江省牡丹江农垦金沙立民烟花爆竹摊床 | 副总经理沈益国的姐妹担任负责人的企业 |
| 124 | 五大连池市拓斯通石业有限公司 | 首席财务官董微的配偶控制的企业 |
| 125 | 哈尔滨隆升泰和企业管理咨询有限公司 | 首席财务官董微的兄弟控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 126 | 朝阳市阿庄快餐店 | 首席财务官董微的兄弟担任负责人的企业 |
| 127 | 锦州嘉创绿亿科技有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶担任执行董事兼经理且控制的企业 |
| 128 | 辽宁绿创科技有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶担任执行董事兼总经理且控制的企业 |
| 129 | 锦州嘉安酒店管理服务有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶担任执行董事兼总经理的企业 |
| 130 | 辽宁绿达物流运输有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶控制的企业 |
| 131 | 辽宁凯建建筑工程有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶控制的企业 |
| 132 | 锦州嘉豪商贸有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 133 | 锦州嘉安置业集团有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 134 | 锦州市发达房地产开发有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼经理的企业 |
| 135 | 锦州市林西商贸购物有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 136 | 葫芦岛市发达房地产开发有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事、经理的企业 |
| 137 | 兴城市发达矿产品商贸有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 138 | 辽宁北方农副产品物流有限责任公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任经理的企业 |
| 139 | 义县祥顺果蔬种植专业合作社 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母担任负责人的企业 |
| 140 | 锦州港泰商贸有限公司 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母控制且担任执行董事兼总经理的企业 |
| 141 | 葫芦岛市发达房地产开发有限公 | 首席财务官董微的子女的配偶的父母担任负责 |
8-1-243
| 序号 | 企业名称 | 关联关系 |
| 司锦州市分公司 | 人且控制的企业 | |
| 142 | 花来也（北京）花卉有限公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的配偶持股50%的企业 |
| 143 | 北交智慧科技有限公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟担任经理、董事的企业 |
| 144 | 北交智慧科技有限公司天津分公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟担任负责人的企业 |
| 145 | 北京永安信通科技有限公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟担任经理、执行董事的企业 |
| 146 | 北京永安信通科技有限公司北京分公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟担任负责人的企业 |
| 147 | 北京永安信通科技有限公司天津分公司 | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟担任负责人的企业 |
| 148 | 天津智慧营销策划合伙企业（有限合伙） | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟控制的企业 |
| 149 | 北京世伟影博科技有限公司 | 副总经理张瑞霞的姐妹的配偶持股50%的企业 |
| 150 | 山西金钟建筑工程有限公司 | 副总经理张瑞霞的兄弟控制的企业 |
| 151 | 新疆农资集团棉花有限责任公司 | 控股股东的一致行动人的董事陈小江的兄弟担任董事的企业 |
7、报告期内曾经的其他关联方
| 序号 | 企业名称/自然人姓名 | 关联关系 |
| 1 | 北京迈迪科东方咨询有限公司 | 报告期内董事张志勇担任经理、执行董事且控制的企业 |
| 2 | 北京君衡厚德咨询有限公司 | 报告期内董事张志勇担任经理、执行董事的企业 |
| 3 | 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 4 | 北京爱特康医疗科技有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 5 | 北京赛盈私募基金管理有限公司 | 报告期内董事张志勇担任经理的企业 |
| 6 | 北京鼎持生物技术有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 7 | 北京锦篮基因科技有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 8 | 山西凯盛生物科技有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 9 | 浙江赛灵特医药科技有限公司 | 报告期内董事张志勇担任董事的企业 |
| 10 | 北京智美传媒股份有限公司 | 董事刘纲曾担任董事的企业 |
| 11 | 锋电能源技术有限公司 | 董事刘纲曾担任董事的企业 |
| 12 | 泰州天德药业有限公司（已注销） | 曾为发行人全资子公司 |
| 13 | 海安俄品多国际贸易有限公司 （已注销） | 实际控制人陶涛曾控制的企业 |
| 14 | 黑河大岛网络科技有限公司 （被吊销） | 董事长郝春利曾担任董事的企业 |
8-1-244
| 序号 | 企业名称/自然人姓名 | 关联关系 |
| 15 | 上海圣佳博生物技术有限公司 （已注销） | 董事刘永江曾担任董事长、控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江曾控制且担任董事的企业 |
| 16 | 新疆农佳乐皮山棉花加工有限责任公司 （吊销未注销） | 控股股东的一致行动人小江生物董事陈小江的兄弟曾担任法定代表人的企业 |
| 17 | 乐信融资租赁（广州）有限公司 （已注销） | 董事李辉曾担任董事、董事李辉父亲曾控制的企业 |
| 18 | 黑龙江红兴隆农垦恒骏通金服科技有限公司 （已注销） | 董事李辉父亲曾控制的企业 |
| 19 | 黑龙江鑫华机电设备经销有限公司（吊销，未注销） | 董事刘庆利曾担任执行董事兼总经理的企业 |
| 20 | 北京东岳阳光新能源科技有限公司 （已注销） | 董事刘庆利曾担任执行董事、经理且控制的企业 |
| 21 | 北京金谷利山科技开发有限责任公司 （已注销） | 董事刘庆利曾担任董事兼总经理、董事刘庆利的兄弟曾担任董事长且控制的企业 |
| 22 | 烟台特列蚌可食品有限公司 （已注销） | 董事刘庆利的兄弟曾控制的企业 |
| 23 | 黑龙江招商国际旅游公司利山之旅门市部 （已注销） | 董事刘庆利的兄弟曾担任负责人的企业 |
| 24 | 黑河市大黑河岛经贸有限责任公司 （已注销） | 实际控制人陶涛的兄弟曾担任副董事长、实际控制人陶涛的兄弟配偶曾控制、首席执行官董微的配偶曾担任董事的企业 |
| 25 | 北京军科恒志投资咨询有限公司 （已注销） | 董事李晓静曾控制的企业 |
| 26 | 红土嘉智投资管理顾问（北京）有限公司（已注销） | 董事刘纲曾担任经理、董事的企业 |
| 27 | 逊克县星岛经贸有限责任公司（已注销） | 首席财务官董微的配偶曾担任董事的企业 |
| 28 | 孙吴县拓斯通石业有限公司 （已注销） | 首席财务官董微的配偶曾控制的企业 |
| 29 | 葫芦岛市发达物业管理有限公司 （吊销） | 首席财务官董微的子女的配偶的父母曾担任经理、执行董事且控制的企业 |
| 30 | 葫芦岛市滨海装饰工程有限公司 （吊销） | 首席财务官董微的子女的配偶的父母曾控制的企业 |
| 31 | 五大连池市文化广电体育局广告部 （已注销） | 首席财务官董微的配偶的兄弟担任负责人的企业 |
| 32 | 西安市新城区暖卡卡百货店 （已注销） | 副总经理、董事会秘书仪传超的配偶曾控制的企业 |
| 33 | 天津永安信通科技有限公司 （已注销） | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾担任经理的企业 |
| 34 | 潍坊地下北斗物联网有限公司 （已注销） | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾担任执行董事兼经理的企业 |
| 35 | 如东永安同创企业营销策划中心（普通合伙） | 副总经理、董事会秘书仪传超的兄弟曾控制的企业 |
8-1-245
| 序号 | 企业名称/自然人姓名 | 关联关系 |
| （已注销） | ||
| 36 | 吉林省捷安道路运输服务有限公司 （已注销） | 监事会主席王泽学的配偶曾控制的企业 |
| 37 | 龙煤瑞隆东能（天津）实业有限责任公司 （吊销未注销） | 监事会主席王泽学的配偶的兄弟曾担任董事的企业 |
| 38 | 黑龙江省北升煤炭销售有限责任公司 （已吊销） | 监事会主席王泽学曾担任副董事长的企业 |
| 39 | 张志勇 | 过去12个月内曾任发行人董事 |
| 40 | 赵帅 | 过去12个月内曾任发行人监事 |
| 41 | 孟凡伟 | 过去12个月内曾任发行人监事 |
”
四、结合天狼星集团的资本市场规划、融资渠道及融资需求，进一步说明发行人本次申请公开发行融资的背景和原因，发行人是否为天狼星集团的融资通道，如何防范内部利益输送；发行人内部控制制度是否健全，是否已经建立健全有效的风险隔离机制，是否存在独立性不足的情形。
（一）天狼星集团的资本市场规划、融资渠道及融资需求
天狼星集团的主营业务是投资及投资管理。经过多年的积淀，天狼星集团逐步形成了以生物医药、集成电路、汽车测试服务、跨境电商为主的投资布局，未来仍将深耕上述领域的投资业务，培育和支持投资企业业务增长的同时获取投资收益，并以投资收益反补被投资企业或挖掘新的投资标的。天狼星集团对于投资企业一贯坚持独立自主经营的策略，其投资企业根据市场及自身情况适时推进资本市场及债权融资工作。具体情况如下：
（1）除康乐卫士外，北京芯通未来科技发展有限公司（以下简称“芯通未来”）所研发的ADC芯片和泛升云微电子（苏州）有限公司（以下简称“泛升云”）所研发的射频芯片预计于2022年完成产品研发、流片并进入市场，具备独立融资能力，芯通未来和泛升云拟择机引进其他财务投资人。
（2）红河谷（股票代码：839750）系全国中小企业股份转让系统挂牌公司（创新层），未来不排除根据其经营发展需要通过全国中小企业股份转让系统进行融资的可能性。
（3）其他企业暂无大额融资需求。
8-1-246
天狼星集团的其他融资渠道包括银行贷款、第三方借贷等债务型融资渠道及处置相关资产等形式筹措资金，天狼星集团暂无大额的融资需求。
（二）发行人本次申请公开发行融资的背景和原因
发行人是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。截至本回复报告出具日，发行人合计拥有10个重组人用疫苗在研项目。疫苗的研发周期较长，同时需要投入大量的资金，疫苗产品能否上市存在着较大的不确定性。因此，疫苗研发风险大，周期长和投入高三个特点为疫苗行业建立了较高的行业壁垒和创新门槛。为了使发行人始终专注疫苗产品与技术的创新，以期继续在行业中保持领先的竞争地位，发行人申请公开发行融资，为发行人重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化提供资金支持。
（三）发行人是否为天狼星集团的融资通道
发行人本次公开发行符合自身业务发展的需要，募集资金数额和投资项目与现有业务、生产经营规模、财务状况、技术条件、管理能力、发展目标等相适应。
天狼星集团自2008年10月起累计向发行人以货币增资7,800万元，报告期内，天狼星集团累计为发行人提供9,812.58万元的借款，天狼星集团为发行人的持续发展所需资金提供了支持。
报告期内，天狼星集团与发行人之间的关联交易均已履行了审议程序，天狼星集团没有以任何形式占有发行人资金、资产，发行人没有为天狼星集团的对外融资提供任何形式的担保。
天狼星集团出具确认和承诺，天狼星集团未将康乐卫士作为其融资渠道，未来也不会将康乐卫士作为其融资渠道。
综上，发行人不属于天狼星集团的融资通道。
（四）发行人内部控制制度健全，已经建立健全有效的风险隔离机制，不存在独立性不足的情形
在内控制度层面，发行人已制定了《公司章程》《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《监事会议事规则》《关联交易管理制度》《对外担保管理制度》《内部审计制度》《募集资金管理制度》《风险管理制度》《财务管理制度》《绩效与考
8-1-247
核管理制度》《薪酬管理制度》等一系列内部控制制度，内控制度健全，并得到有效执行。在公司治理层面，发行人已建立股东大会、董事会、监事会、经营管理层的公司治理结构，公司内控制度已明确了股东大会、董事会、监事会、经营管理层的权责范围和工作程序，能够保证公司规范运作。发行人已聘请独立董事，并在董事会下设立审计委员会、薪酬与考核委员会、战略委员会、提名委员会共4个专门委员会，进一步完善了公司治理结构，进一步进行风险隔离。
报告期内，实际控制人和控股股东与发行人之间的关联交易均经过发行人有权机关审议，实际控制人、控股股东及实际控制人的一致行动人不存在非法占用发行人资金的情况，发行人未对控股股东天狼星集团及其控制的其他企业提供担保。
在人员独立性上，发行人与控股股东天狼星集团各自拥有独立的工作人员，不存在交叉任职或互相挂靠社保等情况；在资产完整性上，发行人的资产独立完整、权属清晰，不存在被天狼星集团占用情况；在财务独立性上，发行人建立了独立的财务管理制度，具有独立的财务核算体系，不存在为控股股东天狼星集团提供资金资助或担保的情况；在机构独立性上，发行人的董事会、监事会及其他内部机构独立运作，天狼星集团不存在通过任何违规方式干扰发行人日常经营管理的情况；在业务独立性上，发行人的主营业务是重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化，天狼星集团的主营业务是投资及投资管理，双方在业务上相互独立，不存在同业竞争。
2022年8月5日，发行人出具《北京康乐卫士生物技术股份有限公司关于2022年3月31日与财务报表相关的内部控制的评估报告》，根据《公司法》《证券法》《公司章程》及其他相关法律法规和财政部、证监会、审计署、银保监会制定的《企业内部控制基本规范》的要求，根据实际情况和管理需要，发行人建立健全了与财务报表相关的内部控制制度，所建立的内部控制制度贯穿于发行人经营活动的各层面和各环节并有效实施，能够适应公司管理的要求和公司发展的需求，能够为财务报表的编制和公允列报提供合理保证。发行人董事会认为，与财务报表相关的内部控制于2022年3月31日是有效的，达到了内部控制的目标。
8-1-248
实际控制人、控股股东及其一致行动人已出具《关于规范和减少关联交易的承诺》，发行人实际控制人、控股股东及其一致行动人已出具《关于避免同业竞争的承诺》，具体承诺情况详见招股说明书“第四节 发行人基本情况”之“九、重要承诺”之“（一）与本次公开发行有关的承诺情况”。综上所述，截至报告期末，发行人内部控制制度健全，已经建立健全有效的风险隔离机制，不存在独立性不足的情况。
五、中介机构核查情况
（一）核查程序
1、保荐机构、发行人律师履行了以下核查程序：
（1）通过检索国家企业信用信息公示系统、企查查、中国裁判文书网、中国执行信息公开网、全国法院失信被执行人名单信息公布与查询平台、信用中国、百度搜索、必应搜索网站，检索实际控制人控制的其他企业是否存在重大负面舆情、重大诉讼、大额债务、失信被执行、违法违规等情况；
（2）取得并查阅了陶涛控制的其他企业违法违规的部分行政处罚决定书和罚款缴纳凭证，对相关企业的违法违规及整改情况进行复核；
（3）取得并查阅了实际控制人陶涛控制的其他企业的截至2022年3月31日/2022年1月-3月的财务报表、《企业信用报告》，查阅红河谷2021年年度报告，了解陶涛控制的除康乐卫士外的企业财务状况及负债情况；
（4）获取了发行人的实际控制人陶涛出具的《实际控制人对其控制的其他企业的经营情况的声明与承诺》；
（5）获取并查阅了红河谷正在履行的借款合同及相关的担保合同，复核红河谷的重大债务情况；获取并查阅了红河谷与工业基金签订的《股权增资协议》、天狼星集团与工业投资基金签署的《股权担保转让协议》《股权质押合同》及陶涛及其配偶与工业基金签署《保证合同》、天狼星集团向工业基金支付股权溢价款的凭证及红河谷对工业基金的分红凭证、红河谷截至2022年7月29日的股东名册，对天狼星集团现存的大额负债情况进行复核；
（6）获取了天狼星集团及其合并报表范围内企业的部分大额债务债权人出
8-1-249
具的确认函；
（7）获取并查阅了报告期内已注销关联方的部分准予注销登记通知书、部分注册信息查询单、注销说明，对该些关联方的企业状态、注销日期及注销原因进行复核；
（8）获取发行人提供的关联方清单，并按照《北京证券交易所股票上市规则（试行）》及《企业会计准则第36号——关联方披露》中关于关联方认定的规定，核对关联方清单的关联方；核查了董事、监事、高级管理人员、核心技术人员填写的《调查表》，确认上述人员的亲属关系、相关人员的兼职及对外投资情况；与发行人报告期内主要供应商、客户访谈，确认与发行人、持股5%以上股东、董事、监事、高级管理人员、核心技术人员以及控股股东、实际控制人及其控制的其他企业之间是否存在关联关系；
（9）获取并核查了实际控制人、董事、监事、高级管理人员、核心技术人员的银行资金流水，确认是否存在异常资金往来，是否存在遗漏关联方；
（10）查阅发行人审议与关联交易相关的董事会、股东大会会议文件及发行人独立董事对报告期内关联交易发表的独立意见对报告期内关联交易的决议程序进行复核；
（11）获取并查阅了已注销/吊销关联方对应的实际控制人或公司的关联方出具的确认函，对发行人及其主要客户、供应商与已注销/吊销关联方不存在资金或业务往来的情况进行复核；
（12）查阅发行人出具的《北京康乐卫士生物技术股份有限公司关于2022年3月31日与财务报表相关的内部控制的评估报告》；
（13）了解、测试和评价发行人于2022年3月31日与财务报表相关的内部控制建立和执行情况；
（14）查阅安永华明会计师事务所（特殊普通合伙）出具的《内部控制审核报告》了解发行人内部控制制度的情况；
（15）获取并查阅了发行人就本次公开发行融资的背景和原因出具的确认函、天狼星集团就其资本市场规划、融资渠道及融资需求出具的说明函；实际控制人
8-1-250
陶涛和控股股东天狼星集团出具的关于独立性的确认函；
（16）获取并查阅了实际控制人出具的《关于规范和减少关联交易的承诺》、控股股东及其他实际控制人的一致行动人出具的《关于规范和减少关联交易的承诺》、发行人实际控制人出具的《关于避免同业竞争的承诺》，控股股东及其他实际控制人的一致行动人出具的《关于避免同业竞争的承诺》。
2、申报会计师履行了以下核查程序：
（1）获取发行人提供的关联方清单，并按照《北京证券交易所股票上市规则（试行）》及《企业会计准则第36号——关联方披露》中关于关联方认定的规定，核对关联方清单的关联方；
（2）查阅发行人审议与关联交易相关的董事会、股东大会会议文件及发行人独立董事对报告期内关联交易发表的独立意见对报告期内关联交易的决议程序进行复核；
（3）查阅发行人出具的《北京康乐卫士生物技术股份有限公司关于2022年3月31日与财务报表相关的内部控制的评估报告》；
（4）了解、测试和评价发行人于2021年12月31日及2022年3月31日与财务报表相关的内部控制建立和执行情况。
（二）核查结论
1、经核查，保荐机构、发行人律师认为：
（1）截至2022年3月31日，发行人实际控制人控制的其他企业不存在重大负面舆情、重大诉讼、失信被执行情况，存在被处罚情况，但处罚金额较小，对发行人及股东利益或控制权稳定性不存在潜在不利影响；综合考虑天狼星集团的投资资产情况，相应债务人的持续经营能力，大额债务关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款，大额债务的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，实际控制人控制的其他企业存在大额债务的情况不属于对发行人及股东利益或控制权稳定性存在重大潜在不利影响的事项。
（2）截至2022年3月31日，公司控股股东天狼星集团及其控制的其他企业存在大额债务，但综合考虑天狼星集团的投资资产情况，相应债务人的持续经
8-1-251
营能力，关联方债权人明确不主动要求相关债务人还款，天狼星集团的主要非关联方债权人明确不要求相应债务人于2026年12月31日前偿还债务，天狼星集团的对外负债情况不会对本次公开发行上市产生重大不利影响。
（3）发行人的注销、被吊销关联方的注销或吊销背景、原因主要系未实际开展业务，上述企业注销、被吊销不会对发行人及实际控制人产生不利影响；报告期内已注销、被吊销的关联方与发行人及其主要客户、供应商等不存在资金或业务往来；截至本回复报告出具日，发行人已严格按照关联方认定相关规则认定并在招股说明书中更新披露关联方信息，发行人关联方认定、关联交易披露准确、完整。
（4）发行人不是天狼星集团的融资通道，截至报告期末，发行人内部控制制度健全，已经建立健全有效的风险隔离机制，不存在独立性不足的情形。
2、经核查，申报会计师认为：
基于申报会计师为发行人2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月的财务报表整体发表审计意见执行的审计工作及上述程序，申报会计师认为：
上述发行人回复说明中关于关联方认定和关联方交易披露在重大方面与我们在执行2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-3月财务报表审计过程中了解的信息一致。
8-1-252
四、财务会计信息与管理层分析
问题12. 研发投入核算准确性根据申报文件，报告期各期发行人研发费用金额分别为2,295.44万元、11,751.11万元、21,827.79万元，整体增长较快，主要原因为公司三价HPV疫苗及九价HPV疫苗（女性适应症）于2020年内进入Ⅲ期临床，对临床试验的投入增加。请发行人：（1）说明报告期各期不同疫苗项目研发费用的具体构成情况，与项目研发的阶段是否匹配。（2）说明HPV三价及九价疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的具体金额、支付对象、定价方式，结合同行业公司HPV产品临床试验定价和支出情况等，分析说明发行人采购相关服务的价格是否公允，各期临床试验和外协试验等支出结构与入组人员数量、结构是否匹配。（3）说明临床试验费和试验外协费的主要差异和划分方式，外部研发机构的类型，发行人外部研发机构的具体合作方式，结合相关试验内容、发行人试验设备、材料、人员等必要条件等，说明发行人自身是否实际具备各管线产品的研发能力，采用外协试验的必要性。（4）说明报告期内研发人员数量和人均薪酬变化情况，与研发费用中职工薪酬费用是否匹配。（5）说明会计差错更正中产生研发支出未按照权责发生制进行确认的具体原因，发行人完善研发费用会计核算的具体措施及执行情况，并结合相关情况，说明发行人关于研发费用会计核算的相关内控措施是否有效执行，各期研发费用核算是否准确。请保荐机构、申报会计师核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、说明报告期各期不同疫苗项目研发费用的具体构成情况，与项目研发的阶段是否匹配。公司按照在研疫苗项目归集研发费用，报告期内，公司的在研疫苗项目主要包括三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）、九价HPV疫苗（男性适应症）、二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等重组疫苗项目。
8-1-253
报告期各期，公司上述疫苗项目研发费用的具体构成情况及其与研发阶段的匹配情况如下：
（1）2019年
单位：万元
| 在研项目/ 研发阶段 | 三价HPV 疫苗 | 九价HPV疫苗（女性适应症） | 多价诺如病毒疫苗 | 其他 | 合计 |
| I/Ⅱ期临床 | Ⅰ期临床 | 临床前研究 | - | ||
| 临床试验费 | 108.88 | 313.53 | - | - | 422.41 |
| 试验外协费 | 294.93 | 234.92 | 2.72 | 1.20 | 533.77 |
| 职工薪酬 | 94.63 | 686.23 | 66.21 | 16.50 | 863.57 |
| 直接材料投入 | 56.42 | 98.06 | 4.23 | 8.93 | 167.64 |
| 折旧及摊销费 | 8.06 | 58.03 | 10.90 | 2.73 | 79.72 |
| 股权激励费用 | - | 99.17 | - | 1.48 | 100.65 |
| 其他 | 28.99 | 81.57 | 14.01 | 3.11 | 127.68 |
| 合计 | 591.91 | 1,571.51 | 98.07 | 33.95 | 2,295.44 |
（2）2020年
单位：万元
| 在研项目/ 研发阶段 | 三价HPV疫苗 | 九价HPV疫苗（女性适应症） | 九价HPV疫苗（男性适应症） | 二价新冠疫苗 | 多价手足口病疫苗 | 多价诺如病毒疫苗等其他 | 合计 |
| I/Ⅱ、Ⅲ期临床 | I、Ⅱ、Ⅲ期临床 | 临床前 研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | ||
| 临床试验费 | 4,957.52 | 2,256.46 | - | - | - | - | 7,213.98 |
| 试验外协费 | 1,148.25 | 581.66 | 19.20 | 13.90 | 0.63 | 0.45 | 1,764.09 |
| 职工薪酬 | 134.97 | 835.52 | - | 300.15 | 23.48 | 35.90 | 1,330.02 |
| 直接材料投入 | 52.94 | 542.95 | - | 23.58 | 0.58 | 43.93 | 663.98 |
| 折旧及摊销费 | 13.42 | 69.28 | - | 29.04 | 3.12 | 4.82 | 119.68 |
| 股权激励费用 | 1.83 | 317.18 | - | 91.73 | - | - | 410.74 |
| 其他 | 66.75 | 130.70 | - | 41.06 | 3.95 | 6.16 | 248.62 |
| 合计 | 6,375.68 | 4,733.75 | 19.20 | 499.46 | 31.76 | 91.26 | 11,751.11 |
注：因公司九价HPV疫苗（男性适应症）临床试验与九价HPV疫苗（女性适应症）临床试验所使用的九价HPV疫苗本质上是同一款疫苗，在临床试验中的区别在于临床试验招募人群和适应症不同。根据相关监管法规和指南，公司无需就九价HPV疫苗（男性适应症）临床试验申请开展额外的临床前研究工作。因此，2020年公司九价HPV疫苗（男性适应症）项目的研发费用主要为临床试验申请相关的费用。
8-1-254
（3）2021年
单位：万元
| 在研项目/ 研发阶段 | 三价HPV疫苗 | 九价HPV疫苗（女性适应症） | 九价HPV疫苗（男性适应症） | 二价新冠疫苗 | 多价诺如病毒疫苗 | 呼吸道合胞病毒疫苗 | 带状疱疹疫苗 | 多价手足口病疫苗 | 脊髓灰质炎疫苗 | 合计 |
| I/Ⅱ期临床、Ⅲ期临床 | Ⅱ、Ⅲ期 临床 | I、Ⅲ期临床 | 临床前 研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | ||
| 临床试验费 | 3,944.17 | 7,426.52 | - | - | - | - | - | - | - | 11,370.69 |
| 试验外协费 | 1,908.56 | 1,531.50 | 346.56 | 1,080.39 | 1.08 | 14.27 | 143.10 | 2.30 | - | 5,027.76 |
| 职工薪酬 | 111.60 | 517.47 | 357.69 | 804.71 | 284.03 | 90.64 | 72.88 | 96.31 | 14.14 | 2,349.47 |
| 直接材料投入 | 279.90 | 1,178.53 | 84.36 | 304.24 | 19.06 | 3.81 | 14.60 | 4.03 | 7.14 | 1,895.67 |
| 折旧及摊销费 | 14.12 | 113.27 | 111.03 | 172.06 | 72.53 | 15.70 | 13.65 | 23.78 | 2.15 | 538.29 |
| 股权激励费用 | 5.37 | 72.87 | 35.88 | 166.09 | 37.02 | 18.54 | 6.01 | 10.95 | 4.99 | 357.72 |
| 其他 | 27.75 | 130.12 | 47.06 | 50.53 | 18.91 | 3.89 | 3.47 | 5.94 | 0.52 | 288.19 |
| 合计 | 6,291.47 | 10,970.28 | 982.58 | 2,578.02 | 432.63 | 146.85 | 253.71 | 143.31 | 28.94 | 21,827.79 |
注：公司三价HPV疫苗及九价HPV疫苗（女性适应症）分别于2020年10月及12月启动Ⅲ期临床试验，但三价HPV疫苗I/Ⅱ期临床和九价HPV疫苗Ⅱ期临床于2021年仍需持续进行临床随访、血清样本检测、数据统计分析、临床总结报告撰写等工作。
（4）2022年1-3月
单位：万元
| 在研项目/ 研发阶段 | 三价HPV疫苗 | 九价HPV疫苗（女性适应症） | 九价HPV疫苗（男性适应症） | 二价新冠疫苗 | 多价诺如病毒疫苗 | 呼吸道合胞病毒疫苗 | 带状疱疹疫苗 | 多价手足口病疫苗 | 脊髓灰质炎疫苗 | 合计 |
| I/Ⅱ期临床、Ⅲ期临床 | Ⅱ、Ⅲ期 临床 | I、Ⅲ期临床 | 临床前 研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | 临床前研究 | ||
| 临床试验费 | 277.59 | 1,739.14 | - | - | - | - | - | - | - | 2,016.73 |
| 试验外协费 | 199.23 | 1,379.07 | 236.67 | 623.02 | 1.14 | 0.49 | 0.15 | - | - | 2,439.77 |
| 职工薪酬 | 70.63 | 197.92 | 91.75 | 378.18 | 143.82 | 22.38 | 32.33 | 45.22 | 71.24 | 1,053.47 |
| 直接材料投入 | 26.97 | 58.53 | 4.16 | 212.69 | 16.93 | 5.56 | 9.09 | 1.34 | - | 335.27 |
| 折旧及摊销费 | 10.96 | 34.72 | 21.14 | 76.15 | 31.76 | 1.92 | 7.44 | 8.06 | 5.89 | 198.04 |
| 股权激励费用 | 2.53 | 14.36 | 5.37 | 32.79 | 7.17 | 3.78 | 1.32 | 3.03 | 13.43 | 83.78 |
| 其他 | 12.04 | 54.97 | 10.48 | 41.66 | 13.30 | 0.89 | 3.19 | 3.77 | 2.59 | 142.89 |
| 合计 | 599.95 | 3,478.71 | 369.57 | 1,364.49 | 214.12 | 35.02 | 53.52 | 61.42 | 93.15 | 6,269.95 |
疫苗研发工作通常可分为以下阶段：项目立项探索阶段，初步探索抗原构建的免疫原性并筛选出合适的疫苗候选物，进行项目可行性判断；临床前研究阶段，
8-1-255
进行抗原表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗原液和成品质量研究、疫苗免疫原性研究和安全性评价等；临床研究阶段，测试人体中试验疫苗的安全性、免疫原性和有效性。不同疫苗研发项目各阶段研发投入占比差异较大。影响疫苗研发投入的主要因素包括所选项目的研发难度、采用的技术路线、产品的开发策略（如选取的血清型种类和数目、疫苗价次及临床试验设计）。一般而言，创新疫苗的开发成本要高于仿制疫苗，多价联合疫苗的开发成本要高于单价疫苗，已有同类上市竞品的疫苗品种开发成本要低于国内外未上市的疫苗品种，临床试验阶段所投入的研发费用高于临床前研究阶段。公司在研三价HPV疫苗和九价HPV疫苗的临床研究有效性评价指标为针对病理学终点的保护效果。正在开展的三价HPV疫苗和九价HPV疫苗临床试验规模较大，研发费用较高；同时，九价HPV疫苗相较三价HPV疫苗所覆盖的HPV病毒型别更多，在临床前研究和临床研究中需投入的资源更多，研发费用相对更高。
随着各研发项目陆续进入临床前研究和临床研究阶段，报告期内公司各研发项目的研发支出不断增加。其中，三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）报告期内已进入临床研究阶段并先后完成了各期临床试验受试者入组，其研发费用高于临床前研究阶段的研发项目。报告期内各个疫苗研发项目的研发费用与项目研发阶段匹配。
二、说明HPV三价及九价疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的具体金额、支付对象、定价方式，结合同行业公司HPV产品临床试验定价和支出情况等，分析说明发行人采购相关服务的价格是否公允，各期临床试验和外协试验等支出结构与入组人员数量、结构是否匹配。
（一）说明HPV三价及九价疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的具体金额、支付对象、定价方式
1、HPV三价及九价疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的具体金额、支付对象
报告期内公司三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）临床试验相关
8-1-256
合同数量较多，其中支付金额在100万元以上的主要临床服务合同分别占报告期各期支付金额的71.35%、88.65%、92.18%及99.47%。上述合同的具体支付情况如下：
（1）三价HPV疫苗
单位：万元
| 支付对象 | 临床 期间 | 支付金额 | ||||
| 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | |||
| 疾控中心 | 江苏省疾病预防控制中心 | I/Ⅱ期 | - | 156.55 | - | - |
| 山西省疾病预防控制中心 | Ⅲ期 | 665.60 | 499.20 | 1,164.80 | - | |
| 陕西省疾病预防控制中心 | 353.60 | 1,007.40 | 353.60 | - | ||
| 湖南省疾病预防控制中心 | 301.60 | 400.40 | 353.60 | - | ||
| 云南省开远疾病预防控制中心 | 218.40 | 327.60 | 218.40 | - | ||
| 云南省疾病预防控制中心 | - | 938.00 | - | - | ||
| 云南省弥勒市疾病预防控制中心 | 332.20 | 346.80 | 231.20 | - | ||
| 云南省丘北县疾病预防控制中心 | 319.40 | - | 546.00 | - | ||
| 山阳县疾病预防控制中心 | Ⅲ期（对照药） | - | 241.43 | - | - | |
| CRO等机构 | 中国食品药品检定研究院 | I/Ⅱ/Ⅲ期 | 290.00 | - | 174.00 | 100.00 |
| 广州金域医学检验中心有限公司 | Ⅲ期 | 196.14 | 784.54 | 196.14 | - | |
| 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | 342.06 | 572.17 | 407.98 | - | ||
| 合计 | 3,019.00 | 5,274.09 | 3,645.72 | 100.00 | ||
（2）九价HPV疫苗（女性适应症）
单位：万元
| 支付对象 | 临床 期间 | 支付金额 | ||||
| 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | |||
| 疾控中心 | 江苏省疾病预防控制中心 | I/Ⅱ期 | - | - | 440.00 | 300.00 |
| Ⅲ期 | 3,000.00 | 3,000.00 | 500.00 | - | ||
| 山西省疾病预防控制中心 | Ⅲ期 | - | 936.00 | - | - | |
| 广东省生物制品与药物研究所 | - | 1,375.50 | - | - | ||
| 高州市疾病预防控制中心 | - | 124.66 | - | - | ||
8-1-257
| 支付对象 | 临床 期间 | 支付金额 | ||||
| 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | |||
| 南京大学医学院附属鼓楼医院 | - | 222.18 | - | - | ||
| 射阳县疾病预防控制中心 | Ⅱ期（对照药） | - | - | 65.44 | - | |
| 高州市疾病预防控制中心 | Ⅲ期临床（对照药） | - | - | 361.49 | - | |
| 滨海县疾病预防控制中心 | - | - | 241.00 | - | ||
| 射阳县疾病预防控制中心 | - | - | 120.50 | - | ||
| 淮阴区疾病预防控制中心 | - | - | 241.00 | - | ||
| 睢宁县疾病预防控制中心 | - | 241.00 | - | - | ||
| 新绛县疾病预防控制中心 | - | 120.50 | - | - | ||
| 运城市盐湖区疾病预防控制中心 | - | 120.50 | - | - | ||
| CRO等机构 | 中国食品药品检定研究院 | I/Ⅱ期 | - | 577.00 | - | - |
| 南京桑瑞斯医药科技有限公司 | I/Ⅱ期 | - | - | 268.00 | 100.00 | |
| Ⅲ期 | 700.00 | 700.00 | - | - | ||
| 上海灿明医药科技有限公司 | Ⅱ期 | 27.50 | - | 27.50 | - | |
| Ⅲ期 | 52.50 | - | 105.00 | - | ||
| 上海斯丹姆医药开发有限责任公司 | Ⅲ期 | 589.10 | - | - | - | |
| 湾创（深圳）生物医药科技有限公司 | - | 116.36 | - | - | ||
| 广州金域医学检验中心有限公司 | 217.89 | 435.79 | 217.89 | - | ||
| 合计 | 4,586.99 | 7,969.49 | 2,587.82 | 400.00 | ||
2、说明HPV三价及九价疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的定价方式
（1）委托疾控中心的定价方式
根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》等法律法规的规定，疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。公司在委托疾控中心组织实施临床试验时，所签署的临床服务合同金额系以市场价格为基础，由疾控中心参照同类或相似疫苗临床试验服务的价格进行报价。公司根据临床试验方案的具体设计、受试者入组数量与标准、试验现场选择、临床
8-1-258
试验周期等与疾控中心协商确定。
（2）委托试验外协服务机构的定价方式
公司与提供试验外协服务的CRO等机构签署临床服务合同时，主要根据委托试验外协服务机构提供服务的类别，参照所了解的市场同类服务价格以询价、招投标或单一来源采购（主要为中检院）的形式进行定价。其中，与临床监查、数据管理与统计类CRO机构签署临床服务合同时，主要基于临床试验现场管理的难度、受试者数量、研究中心数量、临床试验周期、项目服务内容、数据统计分析要求等信息，并结合CRO机构的报价单或竞标书进行综合考量以确定合同价格。向医学检验服务供应商（除中检院外）采购服务的价款主要根据检验类型、检验参数需求、样本数量等，结合医学检验服务供应商的报价单确定合同价格。此外，由于疫苗临床试验中涉及的部分检测项目的特殊性，中检院通常为血清样本抗体检测的权威机构，公司委托中检院进行样本检测时，主要根据具体检测类别和样本数量等按照中检院提供对应服务的价款签署采购合同。
（二）结合同行业公司HPV产品临床试验定价和支出情况等，分析说明发行人采购相关服务的价格是否公允
自2017年9月公司首个在研HPV疫苗产品获得临床批件以来，发行人针对HPV疫苗产品的临床试验需求陆续与疾控中心、CRO等机构签署多份临床试验服务合同。同时由于发行人的三价HPV疫苗产品、九价HPV疫苗产品仍均处于临床试验阶段，随着临床试验的推进仍将继续与临床试验服务机构签订后续有效性试验、小年龄组免疫桥接试验、批间一致性桥接试验等临床试验所需的后续服务（详见本回复报告“问题15.募投项目的必要性及合理性”之“一、结合当前临床试验中的定价方式、入组人员数量等、募投项目临床试验入组人员数量需求等......”）。
根据公司截至2022年3月31日已签署或已执行的HPV疫苗相关临床试验合同，以及公司预计未来仍需签署的临床试验服务合同，公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗相关临床服务合同采购价格情况如下：
| 疫苗项目 | 临床阶段相关合同（万元） | 受试者（人数）② | 人均试验经费（万元/人）③=①／② | ||
| 已签署合同 | 预计仍需 签署合同 | 合计① | |||
8-1-259
| 疫苗项目 | 临床阶段相关合同（万元） | 受试者（人数）② | 人均试验经费（万元/人）③=①／② | ||
| 已签署合同 | 预计仍需 签署合同 | 合计① | |||
| 三价HPV疫苗 | 20,758.63 | 16,829.66 | 37,588.29 | 14,070 | 2.67 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | 35,452.95 | 16,630.28 | 52,083.23 | 18,090 | 2.88 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | 778.70 | 750,09.80 | 75,788.50 | 14,210 | 5.33 |
注1：预计仍需签署的合同为根据目前临床方案所需的服务需求；注2：受试者包括未来需入组人数。根据同行业公司的公开披露信息，同行业公司对HPV疫苗产品临床试验定价与支出的情况如下：
| 同行业公司 | 产品 | 临床服务费用（万元） | 受试人数（人） | 人均试验费用（万元/人） |
| 沃森生物 | 二价HPV疫苗 | 47,498.70 | 14,260 | 3.33 |
| 神州细胞 | 十四价HPV疫苗 | 72,850.57 | 20,000 | 3.64 |
注1：数据来源为沃森生物关于对深圳证券交易所创业板关注函[2020]第526号回复的公告、神州细胞关于2021年向特定对象发行股票申请文件的第二轮审核问询函的回复报告、CDE；注2：沃森生物的临床服务费用人均费用系I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验相关人均费用，神州细胞的临床服务费用系Ⅲ期临床试验预算费用。
由上表可见，沃森生物的二价HPV疫苗的临床受试人均费用为3.33万元/人，神州细胞的十四价HPV疫苗产品Ⅲ期临床预计人均投入为3.64万元/人。与同行业公司相比，发行人的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）的人均试验费用略低于沃森生物、神州细胞的HPV疫苗临床试验人均费用，但不存在重大差异；而发行人的九价HPV疫苗（男性适应症）项目的人均试验费用明显高于同行业可比疫苗的相关费用，主要原因如下：
相比沃森生物上述疫苗人均试验费用情况，由于公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）项目的临床试验设计方案有所不同，如公司的相关疫苗临床试验包含批间一致性桥接试验，而桥接试验人均费用相对较低，因此使得整体临床试验人均费用有所降低；如扣除批间一致性桥接试验，则公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）的人均试验费用分别为3.00万元/人及3.10万元/人，与沃森生物相关试验费用较为接近。相比神州细胞上述疫苗人均试验费用情况，由于神州细胞的十四价HPV疫苗在临床试验中相比三价、九价HPV疫苗需要对更多种类的病毒进行检测，导致相关临床人均试验费用有所提高。
8-1-260
发行人的九价HPV疫苗（男性适应症）的人均受试费用为5.33万元/人，明显高于同行业公司HPV疫苗人均试验费用，主要原因为HPV疫苗（男性适应症）在招募男性受试者时，招募难度明显高于女性受试者，男性受试者依从性及配合意愿明显低于女性受试者；为了保证男性适应症有效性临床试验可招募和入组足够数量的受试者，公司需选择更多临床试验中心，因此男性临床试验服务的人均费用更高。
（三）各期临床试验和外协试验等支出结构与入组人员数量、结构是否匹配
报告期各期，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗的临床试验费及外协试验费合计如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | |
| 三价HPV疫苗 | I/Ⅱ期临床 | - | 12.96 | 52.11 | 403.81 |
| Ⅲ期临床 | 476.82 | 5,839.77 | 6,053.66 | - | |
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | Ⅰ/Ⅱ期临床 | 469.95 | 91.59 | 1,009.66 | 548.45 |
| Ⅲ期临床 | 2,648.26 | 8,866.43 | 1,828.46 | - | |
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | Ⅰ期临床 | 9.64 | 306.22 | - | - |
| Ⅲ期临床 | 227.03 | 40.34 | - | - | |
同期内，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗试验合同的入组人员数量、临床进度的具体情况如下：
1、三价HPV疫苗
单位：人
| 临床试验期间 | 试验中心 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | ||||
| 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | ||
| I/Ⅱ期 | 江苏省疾病预防控制中心 | - | - | - | - | - | - | 前期准备工作完成且第一次至第八次访视全部完成 | 540 |
| 合计 | - | - | - | - | - | - | - | 540 | |
8-1-261
| 临床试验期间 | 试验中心 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | ||||
| 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | ||
| Ⅲ期 | 山西省疾病控制预防中心 | 前期准备工作完成且第一次至第五次访视完成，第六至九次访视进行中 | 2,560 | 前期准备工作完成且第一次至第五次访视完成，第六至九次访视进行中 | 2,560 | 前期准备工作完成且第一次访视进行中 | 2,281 | 未开始 | - |
| 陕西省疾病预防控制中心 | 1,360 | 1,360 | 1,207 | - | |||||
| 湖南省疾病预防控制中心 | 1,160 | 1,160 | 848 | - | |||||
| 云南省疾病预防控制中心及下属中心 | 3,800 | 3,800 | 3,475 | - | |||||
| Ⅲ期小年龄组（9-26岁） | 陕西省疾病预防控制中心 | 前期准备工作到第二次访视完成，第三至五次访视进行中 | 2,250 | 前期准备工作到第二次访视完成，第三至四次访视进行中 | 2,250 | 未开始 | - | - | - |
| 合计 | 11,130 | - | 11,130 | - | 7,811 | - | - | ||
由上表，公司三价HPV疫苗的I/Ⅱ期临床入组及后续访视已于2019年完成，相应的公司三价HPV疫苗的I/Ⅱ期临床试验费用及试验外协费用均主要发生于2019年，2020及2021年仅存在少量检测费用。公司三价HPV疫苗的Ⅲ期临床（包括Ⅲ期临床小年龄组）于2019-2021各年末及截至2022年3月末，分别累计入组0人、7,811人、11,130人及11,130人，成年组临床进度分别于2020年12月31日达到第一次访视进行中、2021年12月31日达到第五次访视完成，小年龄组临床进度分别于2021年12月31日及2022年3月31日达到第三至四次访视进行中及第三至五次访视进行中。在临床入组及后续访视过程中，通常前期准备至首次访视完成的费用高于后续单次访视所需花费。相应的，2019-2021年度及2022年1-3月，公司三价HPV疫苗的Ⅲ期临床相关的临床试验费及试验外协费用合计分别为0、6,053.65万元、5,839.77万元及476.82万元。
2、九价HPV疫苗（女性适应症）
单位：人
| 临床试 | 试验中心 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
8-1-262
| 验期间 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | 临床进度 | 累计入组人次 | |
| Ⅰ期 | 江苏省疾病预防控制中心 | - | - | - | - | 前期准备工作完成且第一次至第十二次访视全部完成 | 160 | 前期准备工作完成且第一次至第五次访视完成，第六至八次访视进行中 | 160 |
| 合计 | - | - | - | - | - | 160 | - | 160 | |
| Ⅱ期 | 江苏省疾病预防控制中心 | - | - | 前期准备工作完成且第一次至第九次访视完成 | 780 | 前期准备工作完成且第一次至第八次访视完成，第九次访视进行中 | 780 | 未开始 | - |
| 合计 | - | - | 780 | 780 | - | ||||
| Ⅲ期 | 江苏省疾病预防控制中心 | 前期准备工作且第一次至第二次访视完成，第三至六次访视进行中 | 7,000 | 前期准备工作且第一次至第二次访视完成，第三至六次访视进行中 | 7,000 | 前期准备工作完成且第一次访视进行中 | 501 | 未开始 | - |
| 山西省疾病预防控制中心 | 2,000 | 2,000 | - | - | |||||
| 广东省生物制品与药物研究所 | 3,000 | 3,000 | - | - | |||||
| Ⅲ期小年龄组（9-26岁） | 云南省疾病预防控制中心及下属中心 | 前期准备工作完成且第一次访视进行中 | 2,750 | 未开始 | - | 未开始 | - | 未开始 | - |
| 合计 | - | 14,750 | - | 12,000 | - | 501 | - | - | |
公司九价HPV疫苗（女性适应症）的Ⅰ期临床试验于2019年启动并完成全部160人入组、于2020年完成后续访视，Ⅱ期临床试验于2020年启动并完成全部780人入组、于2021年完成后续访视并于2022年2月将相关样本血清抗体检测需求向中检院提交。相应于2019-2021年度及2022年1-3月，公司九价HPV疫苗（女性适应症）的Ⅰ/Ⅱ期临床相关临床试验与外协试验费用合计分别为548.45万元、1,009.66万元、91.59万元及469.95万元。公司九价HPV疫苗（女性适应症）的Ⅲ期临床（包含Ⅲ期临床小年龄组）
8-1-263
于截至2019-2021各年末及2022年3月末，分别累计入组0人、501人、12,000人及14,750人，成年组临床进度于2020年12月31日及2021年12月31日分别达到第一次访视进行中、第二次访视完成，小年龄组临床进度于2022年3月31日达到第一次访视进行中。相应的，截至2019年至2022年3月31日各期末，公司九价HPV疫苗（女性适应症）的Ⅲ期临床相关临床试验与外协试验费用合计分别为0、1,828.46万元、8,866.43万元及2,648.26万元。
3、九价HPV疫苗（男性适应症）
公司九价HPV疫苗（男性适应症）项目于2021年8月启动Ⅰ期临床试验，计划入组人数为50人，公司已委托上海斯丹姆医药开发有限责任公司（以下简称“斯丹姆”）并签订技术服务合同，约定由斯丹姆筛选、组织并管理合适的临床试验机构，并与对方进行结算，公司则与斯丹姆根据服务进度进行结算。截至2021年末，该项目已完成Ⅰ期临床试验所有受试者入组，相应发生费用306.22万元；2022年1-3月，该项目主要开展Ⅰ期临床试验数据统计相关工作，相应发生费用9.64万元。此外该项目于2021年内已启动Ⅲ期临床的研究准备并已筹备向伦理中心的申请工作，因此发生部分Ⅲ期临床试验方法研究等相关费用。综上，报告期各期，公司三价HPV疫苗、九价HPV疫苗的临床试验费用及外协试验费用与入组人员数量、临床试验进展情况相匹配。
三、说明临床试验费和试验外协费的主要差异和划分方式，外部研发机构的类型，发行人外部研发机构的具体合作方式，结合相关试验内容、发行人试验设备、材料、人员等必要条件等，说明发行人自身是否实际具备各管线产品的研发能力，采用外协试验的必要性。
（一）说明临床试验费和试验外协费的主要差异和划分方式，外部研发机构的类型，发行人外部研发机构的具体合作方式
公司临床试验费和试验外协费的分类主要系根据提供服务的企业/单位类别及其提供的技术服务内容而确定，其中临床试验费主要为委托疾控中心组织实施临床试验而确认的费用；试验外协费为发行人委托临床试验CRO、医学检验检测机构及临床前研究检验测试机构等其他技术服务供应商协助开展临床前研究及临床研究而确认的服务费用。
8-1-264
公司在开展临床研究过程中接受的技术服务种类及对应费用类型的主要情况如下：
| 序号 | 费用 类型 | 技术服务采购内容 | 提供服务单位 | 合作方式 |
| 1 | 临床试验费 | 临床试验实施或组织实施 | 疾控中心 | 公司取得在研疫苗产品的临床试验批件/批准通知书并制定临床试验方案后，根据《中华人民共和国药品注册管理办法》《中华人民共和国疫苗管理法》的相关规定，委托符合国务院卫生健康主管部门规定条件的疾病预防控制机构在试验方案通过机构伦理审查后负责实施或者组织实施临床试验 |
| 2 | 试验外协费 | 临床和医学监查、数据管理和统计分析等 | 临床试验CRO | 在临床试验准备阶段，公司会筛选和聘请符合公司需求的临床试验CRO；临床试验开展期间，CRO将根据服务合同约定提供相应的技术服务，公司会对CRO的服务进行跟踪评价 |
| 医学检验、血清样本抗体检测等其他技术服务 | 其他技术服务供应商 | 公司聘请的医学检测供应商主要提供临床试验过程中所需的耗材、生物样本的物流转运和保存及实验室检测等 | ||
| 基因合成和测序、抗原结构表征分析、临床前安全性评价等 | 公司委托具有相应服务能力和资质的临床前研究检验测试机构提供合同约定的技术服务 |
（二）结合相关试验内容、发行人试验设备、材料、人员等必要条件等，说明发行人自身是否实际具备各管线产品的研发能力，采用外协试验的必要性
1、公司具备独立的研发能力
（1）试验内容及流程
疫苗研发周期较长，需经过项目立项探索阶段、临床前研究和临床研究等阶段。公司在项目立项探索阶段及临床前研究阶段以自主研发为主，根据研发需求委托临床前研究技术服务供应商协助开展少量特定工作。在临床试验阶段，公司根据试验需要聘请外部机构，包括疾控中心、临床CRO和第三方检测机构等，协助公司开展临床试验。疫苗产品研发过程分工情况如下：
| 研发阶段 | 研发内容 | 研发分工 |
| 项目立项探索阶段 | 构建抗原表达工程菌、小试表达和纯化抗原蛋白，制备免疫原用于动物免疫试验，初步探索抗原构建的免疫原性并筛选出合适的疫苗候 | 主要由公司自主研发完成，极少部分工作，如基因合成和测序等，会根据研发需要委托外部临床前研究检验测试机构完成 |
8-1-265
| 研发阶段 | 研发内容 | 研发分工 |
| 选物 | ||
| 临床前研究 | 抗原表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗原液和成品质量研究、疫苗免疫原性研究和安全性评价等 | 主要由公司自主研发完成，极少部分工作，如抗原结构表征分析、临床前安全性评价等，会委托给外部临床前研究检验测试机构完成 |
| 临床研究 | 在人体中测试试验疫苗的安全性、免疫原性和保护效力 | 公司负责提供临床试验样品、临床试验方案和临床研究经费等； 外部机构负责按照临床方案管理和实施临床试验、进行样本检测和数据统计分析，以及出具总结报告等 |
由上可知，在疫苗产品的开发过程中，公司的自主研发团队负责疫苗产品全流程的研发活动，并在临床前研究和临床研究中按照行业惯例聘请外部研发机构协助开展部分研发工作。
（2）研发能力及资源
凭借多年的技术积累，公司已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台。
公司已建立了成熟的研发团队进行在研项目研发开发。截至2022年3月31日，公司共有研发人员112人，占公司员工总数的49.34%，公司研发人员的专业涵盖了生物化学、生物医学工程等相关领域，成熟的研发团队能够持续推进公司在研项目进展。
公司在北京设有研发中心和拥有符合GMP条件的中试生产车间，并拥有疫苗独立研发所需设备，包括色谱仪系统、层析系统、细胞成像微孔板检测仪系统等，能够有效支持公司对在研项目的研发。
得益于公司的研发团队、研发平台、研发场所，公司已通过独立研发取得一系列的知识产权成果。公司申报和取得了多项发明专利，截至2022年3月31日，公司已累计取得发明专利25项，同时公司承担了多项北京市专项科研项目，亦获得了多项创新奖励。
基于上述研发资源和能力，公司已完成了三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）、九价HPV疫苗（男性适应症）和十五价HPV疫苗的药物发现和临床前研究工作，同时正在积极推进三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）、
8-1-266
九价HPV疫苗（男性适应症）的临床研究工作并已取得实质性进展，因此自身具备开发各管线产品的能力。
2、采用外协试验的必要性
疫苗研发是一项知识密集、跨多学科、资源投入大和风险高的复杂工程。为保证疫苗临床试验可合法合规顺利开展，试验过程产生的安全性和有效性数据质量符合监管要求，公司需外聘专业的第三方机构协助开展部分研发活动。例如，临床前研究中，考虑到安全性评价的专业性及严格的GLP法规要求，公司疫苗的临床前安评工作需委托给通过GLP认证的药物（疫苗）非临床安全性评价机构完成；临床研究中，考虑到法规要求，公司需与疾控中心合作开展临床试验，需委托中检院提供检测服务；考虑到临床试验运营、项目管理和数据统计分析的专业性等因素，公司自建团队单独开展临床试验的成本较高、耗时较长，不符合经济原则。因此，疫苗企业一般都会聘请第三方临床服务机构协助开展临床试验。例如，上海博唯、万泰生物和瑞科生物等HPV疫苗研发企业亦是委托疾控中心实施临床试验；康希诺、欧林生物和成大生物等疫苗企业亦将特定检测项目委托给中检院；百克生物的带状疱疹减毒活疫苗Ⅲ期保护效力试验主要临床服务供应商为南京桑瑞斯医药科技有限公司，其也是公司主要临床服务供应商之一。目前市场上有较多不同类型的第三方机构可为公司提供所需的临床试验服务。公司在取得疫苗临床试验批件/批准通知书后，将筛选并聘请具有较强临床试验服务能力的第三方机构配合公司加快推进在研产品的临床试验，尽早实现在研产品的产业化和商业化。
在临床试验开始时，各参与方就有明确的分工：公司主要职责包括提供临床试验样品、临床试验方案和临床研究经费等；临床负责机构按照公司临床方案组织和实施临床试验；临床试验CRO主要负责临床试验运营、项目管理、数据管理和统计分析等。在临床试验实施过程中，公司跟进临床试验的进度，进行临床试验监查和稽查，确保试验按照方案、标准操作规程和药物临床试验质量管理规范（GCP）等现行法规要求正确执行。临床试验结束后，合作方交付的临床研究数据、资料和报告等需符合药物临床试验质量管理规范、药品注册管理办法和疫苗临床试验技术指导原则等法律法规要求及合同相关条款，否则公司不予通过验收。
8-1-267
综上所述，公司聘请外部研发机构协助进行的工作包括临床前安全性评价、临床试验实施、项目管理、数据管理和统计分析、样品检测等，但疫苗产品的核心研发工作均由公司内部研发团队完成。目前市场上有较多第三方机构可协助公司开展临床前安全性评价和临床试验工作，因此不存在公司依赖特定外部研发机构的情况。公司聘请外部研发机构协助开展部分研发活动，主要出于符合法律法规要求、兼顾成本和效率等方面的考虑，具有必要性和合理性，亦符合行业惯例。
四、说明报告期内研发人员数量和人均薪酬变化情况，与研发费用中职工薪酬费用是否匹配。
报告期各期，公司研发人员数量和人均薪酬如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
| 研发人员数量（A） | 105 | 100 | 90 | 77 |
| 研发人员薪酬费用（B） | 1,085.45 | 2,861.59 | 1,861.19 | 1,612.03 |
| 研发人员平均薪酬（C=B/A） | 10.34 | 28.62 | 20.68 | 20.94 |
注：上表中研发人员数量为期初人数和期末人数的平均值。上表中研发人员人数和公司定期报告人员结构存在差异，系因发行人子公司昆明康乐的研发人员及预备生产人员目前因子公司重组疫苗临床及产业化基地项目尚在建设过程中，尚未开展疫苗临床研究及生产活动，相关人员的用工成本在管理费用而非研发费用中核算。
报告期内，公司研发人员数量逐年增长，主要原因系公司为配合三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床试验的开展，于2020年及2021年陆续引入更多研发人员。此外，公司高度重视研发活动，为了提高研发人员的薪酬竞争力、激励研发人员的工作积极性与创造性，于2021年起陆续整体提高了研发人员薪酬水平，因此2021年度及2022年1-3月，公司研发人员平均薪酬有所增加。随着公司研发人员数量增加和平均薪酬水平的提高，研发人员薪酬总额总体保持增长趋势，研发人员人数与人均薪酬的变动与研发费用中职工薪酬费用增长趋势相匹配。
8-1-268
五、说明会计差错更正中产生研发支出未按照权责发生制进行确认的具体原因，发行人完善研发费用会计核算的具体措施及执行情况，并结合相关情况，说明发行人关于研发费用会计核算的相关内控措施是否有效执行，各期研发费用核算是否准确。
（一）说明会计差错更正中产生研发支出未按照权责发生制进行确认的具体原因
公司在2021年12月的会计差错更正前，存在报告期内的研发支出按照收到发票作为确认研发费用的依据，而非严格按照与疾控中心、CRO等机构进行定期结算并按照服务进度确认研发费用的情况，导致研发费用存在未按照权责发生制进行确认的截止性错误。
（二）说明发行人完善研发费用会计核算的具体措施及执行情况，并结合相关情况，说明发行人关于研发费用会计核算的相关内控措施是否有效执行，各期研发费用核算是否准确
报告期内，公司根据《中华人民共和国会计法》《企业内部控制基本规范》《企业会计准则》和国家最新会计政策的变化，完善了研发费用会计核算的内控制度，明确研发支出的核算范围，研发费用主要包括临床试验费及试验外协费、职工薪酬、直接材料投入、折旧及摊销费和股权激励费用等。
公司对研发费用按研发项目作为成本费用的归集对象，可直接归属于项目的费用开支直接记入该研发项目支出，无法直接归属于研发项目的其他费用按各项目实际发生情况和工时比例进行归集、分摊。
为了规范公司的研发流程，及时、准确核算研发费用，公司建立和完善了《研发管理制度汇编》《采购管理办法》《财务管理制度》。研发部门、财务部门及其他相关部门逐级分工对研发费用的相关性、合理性和准确性进行审核，对经审核、审批通过的研发项目支出由财务部进行账务处理。此外，审核过程中贯彻及时性原则，防止出现截止性问题。
公司研发项目支出具体管控、核算如下：
8-1-269
1、临床试验费和试验外协费
公司开展的临床试验严格遵循临床试验GCP操作规范，接受公司委托的疾控中心遵循科学诚信、准确及时汇报入组进展的最基本要求。同时，为保证试验结果的客观准确，除个别情况外，临床研究都采用临床试验电子数据采集系统（EDC）。每月底，公司临床项目管理负责人收集各疾控中心的入组数据，汇总上报临床研究部门总监和总经理，依据临床研究入组进展，公司随时派出临床研究监查员、经理或委托第三方对疾控中心的研究者的工作进行不定期的监查和稽查。公司临床研究部门依据以上临床研究完成情况形成临床研究进度表，每月提供给公司临床医学部，临床医学部从中获取受试者入组及访视等数据并确认服务进度，据此计算临床试验费提供至财务部复核。公司委托专业的CRO机构开展临床监查、数据管理、医学监查等工作，以保证临床试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整，保证临床试验遵守既定方案、相关法规和规范。CRO等机构依据临床研究进展，完成工作的具体情况、工时等定期提供进度表或结算单，公司临床医学部负责核对结算单中具体数据是否真实、可靠，从中确认其完成工作进展，据此计算试验外协费并提供至财务部复核。
2、职工薪酬和股权激励费用
公司建立了项目工时统计系统，公司工艺开发部、生物制剂部、临床医学部等跟研发相关的部门均需及时填报每个项目的准确工时，按月汇总项目工时统计表并发给人力资源部，人力资源部据此复核研发项目工时，并随同工资明细表报送至财务部，财务部依据工资明细表将每月研发人员薪酬和股权激励费用按项目工时统计表分摊到每个研发项目。
3、直接材料投入
公司建立了《物料管理制度》，对研发所需的材料领用进行管理和监督，确保领用材料与实际从事的研发活动匹配，根据研发耗用的材料于实际领取耗用时计入研发费用。
4、折旧及摊销费
公司根据研发用固定资产、使用权资产及长期待摊费用的折旧费和摊销费计
8-1-270
入研发费用。
5、交通、差旅和会议等其他研发费用
为保证研发费用与日常管理费用严格区分，公司建立并完善了《财务管理制度》及《差旅费管理办法》，研发费用发生时，相关人员填写费用报销单或支出凭单，由部门经理和总经理审批，财务人员在审核和入账时确保信息准确和完整性，正确选择会计科目，保证费用科目录入的准确性。公司完善研发费用会计核算的内部控制后，严格按照研发支出用途、性质据实列支研发支出，按照项目准确的划分和核算各项研发支出，公司研发费用会计核算的相关内控措施有效执行，会计差错更正后报告期各期研发费用核算准确。
六、中介机构核查情况
（一）核查程序
保荐机构、申报会计师履行了以下核查程序：
1、了解、评价有关研发支出和职工薪酬的内部控制，并对其是否有效运行进行测试；
2、访谈发行人财务负责人，了解发行人研发项目研发支出的归集和核算方法，检查各项目研发投入的归集明细，评估其适当性，关注是否存在将研发不相关的支出计入研发投入的情况；
3、对研发投入中的职工薪酬、折旧与摊销等进行实质性分析程序，检查了发行人员工名册、工资明细表、薪酬发放凭证、折旧与摊销计算表等资料；
4、对于除人工成本、折旧与摊销之外的其他研发投入，在抽样基础上，检查研发相关的合同、发票、付款单据等支持性文件，函证合同及付款金额、研发进度等，检查研究费用的准确性，是否严格区分其用途、性质据实列支，是否存在将研发无关的费用在研发支出中核算的情形；
5、针对大额的费用发生，核查对方单位的背景资料并选取一定的样本进行函证或访谈；检查对方单位提交的成果资料等，检查费用发生是否真实；执行截止性测试，分析是否存在未按照权责发生制计提研发费用的情况；
6、复核与疾控中心和CRO等服务机构之间的研发进度，复核账面研发支出
8-1-271
的准确性，查看发行人向疾控中心和CRO等服务机构的支付凭证和相关银行回单；重新计算研发设备折旧，检查折旧计提的准确性；
7、访谈发行人相关研发部门负责人，了解研发活动的具体流程，询问研发支出于报告期各期的波动原因及其合理性，关注是否存在将研发不相关的支出计入研发投入的情况；
8、询问并分析发行人研发人员报告期内职工薪酬变动的原因，包括研发人员的人数和薪酬水平的变动情况，获取并复核工资明细表。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、申报会计师认为：
1、发行人报告期内不同疫苗项目的临床试验费、试验外协费、职工薪酬、材料投入等研发投入构成情况与各项目研发阶段相匹配；
2、发行人三价HPV疫苗及九价HPV疫苗临床试验向疾控中心、CRO等机构支付的临床服务费用的金额、支付对象、定价方式、各期临床试验和外协试验等支出结构与入组人员数量、结构相匹配；发行人三价及九价HPV疫苗产品临床试验服务的人均试验经费价格与同行业公司相比具有可比性，试验服务价格公允；各期临床试验和外协试验支出结构与入组人员数量、结构相匹配；
3、发行人聘请外部研发机构协助进行的工作包括临床前安全性评价、临床试验实施、项目管理、数据管理和统计分析、样品检测等，疫苗产品的核心研发工作均由公司内部研发团队完成；公司聘请外部研发机构协助开展部分研发活动，主要出于符合法律法规要求、兼顾成本和效率等方面的考虑，符合行业惯例，具有必要性；
4、报告期内发行人研发人员数量逐年增长，人均薪酬变动情况总体上涨，和研发费用中职工薪酬费用相匹配；
5、发行人在2021年12月的会计差错更正前，存在报告期内的研发支出按照收到发票作为确认研发费用的依据，而非严格按照与疾控中心、CRO等机构进行定期结算并按照服务进度确认研发费用的情况，导致研发费用存在未按照权责发生制进行确认的截止性错误。于2021年12月31日及2022年3月31日，
8-1-272
发行人按照《企业内部控制基本规范》在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制，合理保证财务报告的真实、准确、完整。
8-1-273
问题13. 管理费用大幅增长合理性根据申报文件，报告期各期发行人管理费用分别为1,805.05万元、3,395.12万元、17,538.76万元。2021年股权激励费用大幅增长，中介机构费用持续增长。请发行人：（1）说明报告期内管理人员数量变化情况，管理人员的主要职责，与研发人员的职责划分会否明确，报告期内人均薪酬是否发生明显变化及合理性。（2）说明报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项、计算依据和计算过程，结合支付对象岗位职责等，说明各期计入管理费用和研发费用的金额比例是否准确，说明报告期内股份支付核算存在会计差错的具体原因，更正前后公允价值的确定依据和差异情况。（3）说明报告期各期中介机构费用的具体构成，大幅增长的原因，相关费用的定价方式，与发行人融资活动开展情况是否匹配。请保荐机构、申报会计师核查上述事项并发表明确意见。答复：
一、说明报告期内管理人员数量变化情况，管理人员的主要职责，与研发人员的职责划分会否明确，报告期内人均薪酬是否发生明显变化及合理性。
（一）说明报告期内管理人员的主要职责，与研发人员的职责划分会否明确
公司制定《部门工作职责说明书》对组织管理机构的设置和各主要职能部门基本职责和功能进行了规定，对管理人员的职责划分明确，公司将管理及职能部门人员薪酬在管理费用科目进行归集核算。具体分析如下：
公司对管理人员的界定，主要是依据员工所属部门和承担职责来进行认定，公司及其子公司涉及管理活动职能的主体主要包括董事会、监事会、董事会办公室、财务部、人力资源部、行政事务部、法务部、工程设备部和信息部等。从事管理活动的董事、监事，认定为管理人员，其主要职责详见招股说明书“第四节发行人基本情况”之“八、董事、监事、高级管理人员情况”。
截至2022年3月31日，公司管理及职能部门情况如下：
| 部门 | 主要管理职责介绍 |
| 董事会办公室 | 1、与证券监管部门协调；2、规范三会运作；3、信息披露工作；4、投资者关系管理；5、公众媒体关系管理；6、证券市场融资工作；7、董 |
8-1-274
| 部门 | 主要管理职责介绍 |
| 监高履职与培训；8、股权管理事务。 | |
| 财务部 | 1、负责公司财务日常工作；2、负责编制公司年度财务预算报表，定期完成决算工作，编制财务报告及分析；3、负责公司的纳税管理。 |
| 人力资源部 | 1、负责组织并实施招聘工作；2、牵头组织公司各部门进行绩效考核，汇总考核结果、审核及归档；3、负责实施、指导、协调对员工进行分类、分层次培训；4、负责员工入离职手续和劳动合同管理。 |
| 行政事务部 | 1、负责公司日常行政、事务工作；2、负责公司车辆的使用、管理和维护工作；3、负责档案室及档案保管等工作。 |
| 法务部 | 1、负责审核公司及各子公司的重大及日常合同及法律文件，提出法律意见；2、负责处理公司及各子公司经营管理有关的日常法律咨询工作；3、负责对接外部律师，处理公司及各子公司诉讼、仲裁纠纷；4、负责跟踪、汇总医药行业监管机构的重点法律、法规和政策，及时提供重大法律合规建议。 |
| 工程设备部 | 1、负责公司设备更新改造及技术改造项目管理；2、负责公司厂房设施、设备的大、中修计划编制，负责日常维护维修、紧急抢修管理。 |
| 商务拓展部 | 1、负责寻找与国际组织、研究机构及国内外生物制药企业等的合作机会，包括产品与技术引进、产品出口与技术转让、代理国外药企产品等方面的合作；2、负责业务开展方案编写、实施及相关项目对外合作谈判，并负责跟进和管理合作项目的进度。 |
| 采购/物料管理部 | 1、根据公司经营计划收集采购信息，制定年度采购计划，不定时向总经理汇报采购工作的运行情况；2、负责供应商评审，建立供应商库；3、根据采购计划及请购单执行采购任务。 |
| 审计部 | 1、对公司内部控制制度的设计有效性、实施的有效性进行检查和评估，并检查整改情况；2、对重大采购项目进行审计监督；3、制定年度审计工作计划并组织实施内部常规审计、专项审计、离任审计等，提出审计意见及建议并检查整改情况。 |
| 信息部 | 1、负责公司整体信息化工作的管理；2、负责计算机网络、电话语音等通讯设施设备的规划、建设、维护及管理；3、负责IT机房的规划、建设、维护及管理；4、负责各类业务系统（ERP、OA办公、网站、网络视频会议等）的项目规划、实施及管理维护。 |
（二）说明报告期内管理人员数量变化情况，报告期内人均薪酬是否发生明显变化及合理性报告期内，公司的管理人员数量和人均薪酬如下：
单位：万元
| 部门 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
| 职工薪酬合计（A） | 981.94 | 2,207.09 | 937.83 | 821.96 |
| 管理人员数量（B） | 112 | 65 | 30 | 25 |
| 管理人员平均薪酬（C=A/B） | 8.77 | 33.96 | 31.26 | 32.88 |
注1：管理人员数量为期初人数和期末人数的平均数；注2：上表中管理人员人数和公司定期报告人员结构存在差异，系因发行人子公司昆明康乐的研发人员及预备生产人员目前因子公司重组疫苗临床及产业化基地项目尚在建设过程中，尚未开展疫苗临床研究及生产活动，相关人员的用工成本在管理费用中核算。
8-1-275
报告期内，随着公司经营规模的扩大及商业化生产基地的筹建推进，公司管理人员数量持续增加，人均职工薪酬较为稳定并波动上升。2020年相比2019年，人均薪酬水平略有下降的主要原因系考虑2020年新冠肺炎疫情的影响，北京市人力资源社会保障局等部门发布《关于做好北京市阶段性减免企业社会保险费工作的通知（京人社养字〔2020〕29号）》，对辖区内企业的社会保险予以阶段性减免，因此公司管理人员平均薪酬相较2019年略有降低。与同行业A股上市公司相比，2019及2020年，发行人管理人员平均薪酬与可比公司平均水平较为接近；2021年发行人管理人员平均薪酬相比2020年有所增长，但涨幅低于同行业可比公司水平，主要系因公司各在研疫苗产品尚未实现上市销售，尚处于研发期而暂未实现盈利。比较情况具体如下：
| 证券简称 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | |||
| 管理人员数量 | 平均薪酬（万元） | 管理人员数量 | 平均薪酬（万元） | 管理人员数量 | 平均薪酬（万元） | |
| 万泰生物 | 198 | 43.77 | 227 | 25.04 | 299 | 23.35 |
| 沃森生物 | 274 | 40.02 | 196 | 34.61 | 136 | 30.38 |
| 智飞生物 | 289 | 45.98 | 281 | 37.55 | 240 | 34.00 |
| 康希诺 | 217 | 58.50 | 95 | 38.23 | - | - |
| 欧林生物 | 63 | 40.18 | 60 | 22.61 | - | - |
| 康华生物 | 114 | 34.47 | 86 | 32.69 | 63 | 30.76 |
| 平均值 | - | 43.82 | - | 31.79 | - | 29.62 |
| 中位值 | - | 41.98 | - | 33.65 | - | 30.57 |
| 公司 | 65 | 33.96 | 30 | 31.26 | 25 | 32.88 |
注1：公司及同行业上市公司的管理人员人数为期初人数和期末人数的平均数，欧林生物及康希诺未披露2019年期初管理人员人数，因此未列示其2019年管理人数数量和平均薪酬；注2：公司上述同行业上市公司未披露2022年1-3月管理人员薪酬及人员数量情况。
二、说明报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项、计算依据和计算过程，结合支付对象岗位职责等，说明各期计入管理费用和研发费用的金额比例是否准确，说明报告期内股份支付核算存在会计差错的具体原因，更正前后公允价值的确定依据和差异情况。
（一）说明报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项、计算依据和计算过程
1）报告期各期股份支付费用涉及的股份支付事项包括：限制性股票激励计
8-1-276
划（“2019年限制性股票激励计划”）和2021年天狼星集团授予相关人员江林威华股权/合伙份额导致的股份支付事项（下文简称“2021年股权激励”），具体计划分别详见本回复报告“问题2.股权激励信息披露不充分”之“一、股权激励计划及股份支付情况......”之“（二）说明限制性股票激励计划授予的背景......”及“问题2.股权激励信息披露不充分”之“二、持股平台股权转让及股份支付情况......”。
2）根据《企业会计准则第11号——股份支付》第四条：以权益结算的股份支付换取职工提供服务的，应当以授予职工权益工具的公允价值计量。第五条：
授予后立即可行权的换取职工服务的以权益结算的股份支付，应当在授予日按照权益工具的公允价值计入相关成本或费用，相应增加资本公积。第六条：完成等待期内的服务或达到规定业绩条件才可行权的换取职工服务的以权益结算的股份支付，在等待期内的每个资产负债表日，应当以对可行权权益工具数量的最佳估计为基础，按照权益工具授予日的公允价值，将当期取得的服务计入相关成本或费用和资本公积。
权益工具的公允价值，应当按照《企业会计准则笫22号-—金融工具确认和计量》确定。参照《北京注册会计师协会专家委员会提示[2016]第8号一IPO企业股权激励工具关注的审计重点》中的相关表述，管理层需要考虑以下四个维度，做出相互印证：①以引入外部机构或战略投资者相对公允的价格作为参照依据。从参考时效上，通常考虑六个月之内的股权交易，并考虑近期公司业务是否有重大变化。如果发行价格明显不公允，例如，为换取外部投资者为企业带来的资源或其他利益，而单独确定发行价格的情况等，应当予以排除；②引入专业的资产评估机构进行评估，比如首选现金流量折现法；③以相同或者类似行业市盈率、市净率，作为衡量公允价值的校对依据；④使用期权定价模型。
按照上述原则，发行人对2019年、2021年股权激励的相关股份支付费用的计算过程和计算依据如下：
1、2019年限制性股票激励计划
授予日限制性股票每股公允价值为8.30元/股，参照2019年第一次股票发行时（2019年3月7日董事会公告、2019年6月发行完成）的发行价格9.22元/
8-1-277
股并考虑亚式期权定价模型确定的限制性股票一年限售期对应的10%的流动性折扣计算得出（9.22*（1-10%）=8.30）。
| 股东大会决议日 | 授予股数（股） | 授予价格 | 授予日股份支付公允价值（注1） | 股份支付费用（万元）（注2） |
| 2019年9月10日 | 6,000,000 | 1.00元/股 | 7.30元/股 | 4,380.00 |
注1：授予日限制性股票每股公允价值（8.30元）扣减每股授予价格（1.00元）后的金额；注2：授予日股份支付公允价值（7.30元/股）乘以授予股数（6,000,000）后的金额。本次限制性股票激励计划计提股份支付的具体分摊过程详见本回复报告“问题2.股权激励信息披露不充分”之“一、股权激励计划及股份支付情况......”之“（二）说明限制性股票激励计划授予......”。
2、2021年股权激励
（1）一揽子交易的判断
根据<企业会计准则第33号-合并财务报表>第五十一条规定，各项交易的条款、条件以及经济影响符合以下一种或多种情况的，通常应将多次交易事项作为“一揽子交易”进行会计处理：①这些交易是同时或者在考虑了彼此影响的情况下订立的；②这些交易整体才能达成一项完整的商业结果；③一项交易的发生取决于至少一项其他交易的发生；④一项交易单独看是不经济的，但是和其他交易一并考虑时是经济的。
整个交易的协议包括《小江生物增资协议》《江林威华增资协议》《一致行动人协议》《一致行动人协议之补偿协议》《补偿协议》《激励协议》《合伙企业份额认购协议》和《确认函》等，整个交易的目的是天狼星集团基于其自身以及小江生物、江林威华及康乐卫士未来发展的整体战略需要，对小江生物及江林威华的股权结构进行调整，此外，在调整的整个过程中，要确保陈小江通过小江生物、江林威华所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量维持不变，即整个交易是在考虑了天狼星集团、小江生物、江林威华和陈小江等各方的彼此影响下订立的。
整个交易过程中，陈小江持有小江生物股权价值下降，因此，各方签署《补偿协议》补偿陈小江在此次交易中陈小江持有的小江生物股权变动，即在整个交易中不影响陈小江的经济利益，进而获得陈小江对该交易的支持和配合，该交易整体可以达成。
考虑到上述因素，公司管理层认为上述交易为一揽子交易。
8-1-278
（2）股份支付的判断
根据《企业会计准则第11号-股份支付》第二条：股份支付，是指企业为获取职工和其他方提供服务而授予权益工具或者承担以权益工具为基础确定的负债的交易。关于上市公司大股东将其持有的其他公司的股份按照合同约定价格（低于市价）转让给上市公司的高级管理人员的问题，证监会2009年发布的《上市公司执行企业会计准则监管问题解答》（2009年第一期）认为该项行为的实质是股权激励，应该按照股份支付的相关要求进行会计处理。根据小江生物、江林威华、马润林、刘永江、姚绵嵩出具的确认函、小江生物于2021年4月16日分别与马润林、刘永江、姚绵嵩签署的《激励协议书》及小江生物、江林威华、马润林、刘永江、姚绵嵩于2021年4月16日签署的《增资协议》，上述人员以增资的方式入股江林威华的原因系天狼星集团考虑到马润林对发行人设立及发展的贡献、刘永江对发行人设立及发展的贡献并为激励刘永江的工作积极性和创造性、姚绵嵩作为发行人中层管理人员的工作积极性及历史期间对天狼星集团其他关联公司做出的贡献。
考虑到马润林、刘永江、姚绵嵩在公司发挥的作用及任职情况，增资价格确定为1元/注册资本，马润林的增资款为83,783.78元，刘永江的增资款为316,216.22元，姚绵嵩的增资款为50,000元。上述三人中，姚绵嵩认缴的份额包括为奖励姚绵嵩为发行人运营做出的贡献所对应的增资款7,954.00元（穿透计算系对姚绵嵩作为发行人中层管理人员确认其对发行人运营做出的贡献对应股权激励数量10万股（取整），与发行人2019年限制性股票激励计划对中层管理人员激励规模一致）及为奖励姚绵嵩为天狼星集团其他关联公司运营作出的贡献所对应的增资款42,046.00元。
综合上述分析，该次马润林、刘永江、姚绵嵩通过对江林威华进行增资的方式间接持有发行人股份的情形属于股权激励。根据《企业会计准则第11号-股份支付》第二条：以权益结算的股份支付，是指企业为获取服务以股份或其他权益工具作为对价进行结算的交易。公司为接受服务的企业，没有结算义务，因此，将天狼星集团以同意刘永江、马润林、姚绵嵩增资江林威华的方式获得的股权激
8-1-279
励作为权益结算的股份支付处理。
（3）授予日的判断
根据《企业会计准则第11号-股份支付》第五条：授予日，是指股份支付协议获得批准的日期。2021年4月16日，小江生物分别与刘永江、马润林、姚绵嵩三人签署《激励协议书》，明确了股份支付的激励人员、数量、协议条款和条件等内容，因此将2021年4月16日作为授予日。
（4）等待期的判断
根据《激励协议书》，该激励在授予日可以立即行权，没有行权条件，于授予日一次性计入管理费用和资本公积。
（5）公允价值的计量
1）江林威华在授予日的公允价值计量
根据《企业会计准则第11号-股份支付》第四条，以权益结算的股份支付换取职工提供服务的，应当以授予职工权益工具的公允价值计量。天狼星集团通过同意刘永江、马润林、姚绵嵩对江林威华进行增资的方式对其进行奖励并签署《激励协议书》，因此，需要对分占江林威华份额的公允价值进行计量。
与该激励日期接近的公司股票定向发行为发行人在2020年第一次定向发行股票，根据公司与认购方签订的《股票认购协议》及相关补充协议，发行人2020年11月增资价格19.7元/股，此外，公司在2020年12月九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验受试者正式入组、九价HPV疫苗（大肠埃希菌）在男性中的临床试验申请通过了国家药监局的审批，考虑到公司业务有重大变化，因此公司未直接采用近期融资价格。同时由于上述期间内公司股票在二级市场公开交易的换手率较低，公开市场交易价格的公允性不足。公司对江林威华公允价值的确认过程如下：
授予日江林威华的总资产主要为持有的康乐卫士1,110万股股份，总负债主要为3,700万元的往来债务。公司根据市场法-可比公司乘数法，采用市值/研发费用乘数28.88乘以2020年研发费用1.175亿元，采用亚式期权定价模型并考虑非上市公司股权预计流通时间参数及对应期间观察的可比上市公司股价波动率参数计算确定的非上市公司流动性折扣22%，计算出授予日公司100%股权价值
8-1-280
26.47亿元（28.88*1.175*（1-22%）=26.47）。授予日公司100%股权价值除以公司已发行股数1.09亿，确定公司每股价值为人民币24.28元，进而根据授予日江林威华持有的康乐卫士股份的公允价值并考虑江林威华账面负债计算出江林威华的企业价值23,232.44万元。2）相关人员在授予日持有江林威华的比例于2021年3月18日，天狼星集团、小江生物和江林威华持有康乐卫士的股份情况如下：
| 股东 | 持股数量（股） | 比例（%） |
| 天狼星集团 | 30,218,000 | 27.7229 |
| 小江生物 | 1,313,760 | 1.2053 |
| 江林威华 | 11,100,000 | 10.1835 |
| 其他 | 66,368,240 | 60.8883 |
| 合计 | 109,000,000 | 100.0000 |
天狼星集团和陈小江分别持有小江生物60%和40%的股权比例，小江生物持有江林威华100%的股权比例，陈小江间接持有康乐卫士的股数为4,965,504股，具体计算过程如下：1,313,760*0.4+11,100,000*0.4*1=4,965,504。
2021年4月16日，小江生物、刘永江、马润林、姚绵嵩签署《增资协议》，刘永江、马润林和姚绵嵩分别以增资的方式对江林威华进行投资，增资款合计45万元。
本次增资后，江林威华的股权结构如下：
| 股东 | 注册资本（元） | 比例（%） |
| 刘永江 | 316,216.22 | 63.2432 |
| 马润林 | 83,783.78 | 16.7568 |
| 姚绵嵩 | 50,000.00 | 10.0000 |
| 小江生物 | 50,000.00 | 10.0000 |
| 合计 | 500,000.00 | 100.0000 |
此时小江生物的股权结构如下：
| 股东 | 注册资本（万元） | 比例（%） |
| 天狼星集团 | 18,240.00 | 82.9091 |
8-1-281
| 股东 | 注册资本（万元） | 比例（%） |
| 陈小江 | 2,000.00 | 9.0909 |
| 周太峰 | 1,760.00 | 8.0000 |
| 合计 | 22,000.00 | 100.0000 |
此时天狼星集团、小江生物和江林威华持有康乐卫士的股份情况如下：
| 股东 | 持股数量（股） | 比例（%） |
| 天狼星集团 | 30,218,000 | 27.7229 |
| 小江生物 | 1,040,660 | 0.9547 |
| 江林威华 | 11,100,000 | 10.1835 |
| 其他 | 66,641,340 | 61.1389 |
| 合计 | 109,000,000 | 100.0000 |
在确保陈小江所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量不变的前提下，公司管理层根据2021年4月16日小江生物和江林威华的股权结构，在假定没有其他变量的情况下计算出陈小江需在江林威华增资的金额，具体的股权结构如下：
| 股东 | 注册资本（元） | 比例（%） |
| 陈小江 | 382,879.42 | 43.3671 |
| 刘永江 | 316,216.22 | 35.8165 |
| 马润林 | 83,783.78 | 9.4898 |
| 姚绵嵩 | 50,000.00 | 5.6633 |
| 小江生物 | 50,000.00 | 5.6633 |
| 合计 | 882,879.42 | 100.0000 |
陈小江按照上述方案增资后，陈小江所持有（穿透计算）的康乐卫士股票数量如下：9.0909%（陈小江持有小江生物的股比）*1,040,660（小江生物持有的康乐卫士的股份）+11,100,000（江林威华持有的康乐卫士的股份）*9.0909%（陈小江持有小江生物的股比）*5.6633%（小江生物占江林威华的股比）+43.3671%（陈小江持有江林威华的股份）*11,100,000（江林威华持有的康乐卫士的股份）=4,965,775（计算取整）。
3）股份支付金额的确认
在授予日，根据江林威华的企业价值23,232.44万元除以注册资本882,879.42元，计算出江林威华每注册资本的公允价值为263.14元/注册资本，具体信息列
8-1-282
示如下：
| 姓名 | 授予注册资本数 | 对应江林威华持有的康乐卫士股数（股） | 授予日股份支付公允价值 | 股份支付费用（万元） |
| 刘永江 | 316,216.22 | 3,975,627.91 | 263.14元/注册资本 | 8,321.04 |
| 马润林 | 83,783.78 | 1,053,371.43 | 263.14元/注册资本 | 2,204.72 |
| 姚绵嵩 | 7,954.00 | 100,000.00 | 263.14元/注册资本 | 209.30 |
| 合计 | 407,954.00 | 5,128,999.34 | - | 10,735.06 |
（二）结合支付对象岗位职责等，说明各期计入管理费用和研发费用的金额比例是否准确
公司计提股份支付费用时，根据被激励对象的岗位职责，管理人员的股份支付费用均计入管理费用；研发人员的股份支付费用均计入研发支出，并根据研发项目的具体情况，分别按投入工时的比例分摊计入研发费用、营业成本或合同履约成本，上述核算方式在报告期内遵循一致性原则。
报告期各期，公司计提股份支付并分别计入各费用科目的具体情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 | 合计 |
| 限制性股票 | 233.01 | 1,197.20 | 1,197.20 | 365.81 | 2,993.22 |
| -管理费用 | 144.72 | 781.17 | 776.18 | 237.17 | 1,939.24 |
| -研发费用 | 83.78 | 357.72 | 410.75 | 100.64 | 952.89 |
| -营业成本 | - | - | - | 28.00 | 28.00 |
| -合同履约成本 | 4.51 | 58.31 | 10.27 | - | 73.09 |
| 2021年股权激励 | - | 10,735.06 | - | - | 10,735.06 |
| -管理费用 | - | 10,735.06 | - | - | 10,735.06 |
1、2019年限制性股票激励计划
发行人对2019年限制性股票激励计划按照授予日和可行权日之间的等待期月数分摊限制性股票形成的股份支付费用，并根据激励对象的岗位职责划分费用类型，具体计算详见本回复报告“问题2.股权激励信息披露不充分”之“一、股权激励计划及股份支付情况......”之“（二）说明限制性股票激励计划授......”之“4、限制性股票公允价值的确认方法......”之“（3）股份支付费用的详细计算过程......”。
8-1-283
2、2021年股权激励
2021年股权激励授予刘永江、马润林及姚绵嵩三位管理人员，该激励在授予日可以立即行权，没有行权条件，考虑到刘永江、马润林和姚绵嵩的管理职能，发行人将该股份支付费用10,735.06万元一次性计入2021年管理费用。
（三）说明报告期内股份支付核算存在会计差错的具体原因，更正前后公允价值的确定依据和差异情况
报告期内，发行人在2021年12月进行会计差错更正前，对2019年限制性股票激励计划所授予股票确认限制性股票公允价值时，采用了2019年第一次股票发行价格（9.22元/股），但未充分考虑到在限制性股票锁定期满后再设限售期一年的非可行权条件对公允价值的影响。
根据证监会会计部2016年11月的《会计监管工作通讯2016第4期》，按照我国上市公司限制性股票股权激励的常见条款，锁定期实质上相当于等待期，解锁日为可行权日，解锁条件为非市场可行权条件。同时根据股份支付准则规定，非市场可行权条件不应在确定授予日公允价值时予以考虑，但解锁后，再设限售期的条款则属于非可行权条件，应在计量公允价值时予以考虑。
公司聘请了亚泰兴华（北京）资产评估有限公司于2021年12月7日出具《北京康乐卫士生物技术股份有限公司拟进行股权激励事宜涉及的该公司授予员工的股票期权、限制性股票价值资产评估报告》，该次限制性股票于授予日的公允价值应参照2019年第一次股票发行价格并考虑流动性折扣10%，即8.30元/股（=9.22*90%），其中流动性折扣测算系采用亚式期权定价模型，代入限售期长度及对应长度的观察期内公司公开市场股价波动率等计算并取整。
三、说明报告期各期中介机构费用的具体构成，大幅增长的原因，相关费用的定价方式，与发行人融资活动开展情况是否匹配。
报告期各期，公司的中介机构费用主要包括融资咨询费、审计费、咨询费、律师费和评估费等。公司报告期内中介机构费用的增长主要系融资咨询费增长所致，具体如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
8-1-284
| 项目 | 2022年1-3月 | 2021年 | 2020年 | 2019年 |
| 融资咨询费 | - | 1,962.27 | 1,042.84 | 147.70 |
| 审计费 | 2.54 | 280.77 | 23.58 | 17.05 |
| 咨询费 | 19.33 | 379.91 | 30.27 | 18.87 |
| 律师费 | 100.75 | 66.71 | 52.83 | 16.04 |
| 主办券商服务费 | 31.13 | 14.15 | 14.15 | 14.15 |
| 评估费 | 9.43 | 41.32 | - | - |
| 品牌设计费 | 3.78 | 27.36 | - | - |
| 其他 | 34.31 | 48.46 | 9.03 | 16.78 |
| 合计 | 201.27 | 2,820.95 | 1,172.70 | 230.59 |
报告期内，公司于2019年第一次股票发行、2020年第一次股票定向发行及2021年第一次股票定向发行分别募集资金5,071.00万元、65,010.00万元及101,548.80万元，发行人向相关融资顾问支付了融资咨询费。报告期内公司的其他中介机构费用主要为审计费、咨询费等，2021年该类中介机构费用有所增长的主要原因为公司于年内启动北交所IPO，陆续重新聘请审计师、评估师、法律顾问和可研机构以及购买行业报告等，不符合资本化条件的专业机构服务费相应增长所致。2022年1-3月，公司的中介费主要为与金杜律师事务所的法律顾问费等。
公司支付的融资咨询费及其他中介服务费的定价依据为双方参考市场价格协商确定，上述费用的发生与发行人的融资活动情况相匹配。
四、中介机构核查情况
（一）核查程序
保荐机构、申报会计师履行了以下核查程序：
1、了解发行人关于职工薪酬流程的内控制度，对于职工薪酬的审批、计提和发放流程进行了内部控制有效性测试；
2、对管理费用中的职工薪酬进行实质性分析程序，检查了发行人员工名册、工资薪酬计算表、薪酬发放凭证等资料；
3、查阅可获取的同行业A股上市公司信息，分析发行人与同行业A股上市公司的管理人员薪酬水平的差异原因；
8-1-285
4、获取2019年限制性股票激励计划和2021年股份支付激励协议等文件，查阅协议的关键条款，以确定其是否满足股份支付的定义，并判断是否存在等待期或其他行权条件；
5、询问管理层了解股份支付实施的背景和实施范围、价格及其确定方法；
6、评价发行人股份支付类型的判断，核查股份支付的授予日，复核权益工具公允价值的确定方法，获取并检查股份支付的明细变动表，根据持股情况、公允价值、实际出资金额，重新计算股份支付金额的准确性；
7、复核股份支付的相关会计处理是否符合《企业会计准则第11号—股份支付》及其他相关规定；
8、获取发行人报告期各期中介费用明细，检查中介费用相关的合同、发票、付款单据等支持性文件。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、申报会计师认为：
1、发行人制定了《部门工作职责说明书》对组织管理机构的设置和各主要职能部门基本职责和功能进行了规定，对管理人员的界定主要是依据员工所属部门和承担职责来进行认定，管理人员与研发人员的职责划分明确；报告期内，公司管理人员人均薪酬较为稳定，未发生重大变化。
2、发行人报告期的股份支付包括2019年限制性股票激励计划股份支付及2021年股权激励股份支付。发行人对上述股份支付交易的会计处理及相关股份支付费用的确定符合《企业会计准则》的规定。
3、发行人报告期内的中介机构费用主要包括融资咨询费、审计费、咨询费、律师费和评估费等，报告期内中介机构费用的增长主要系融资咨询费增长所致，上述费用的增长与发行人报告期内融资的规模相匹配。
8-1-286
问题14. 其他财务问题
（1）税收抵扣对发行人业绩影响。根据申报文件，报告期末发行人可抵扣暂时性差异金额为2,697.28万元，可抵扣亏损金额为8.45亿元。请发行人：①说明形成可抵扣暂时性差异的原因，对未来业绩的具体影响。②针对可抵扣亏损到期无法进行抵扣及对业绩影响作风险提示。
（2）合同履约成本核算和结转准确性。报告期末，发行人合同履约成本金额为3,800.05万元，与成大生物关于十五价HPV疫苗技术服务相关合同履约成本。请发行人说明合同履约成本中材料费、人工费、燃料动力费、设备折旧等费用的具体构成情况，与相关服务合同约定和服务进度是否匹配，说明相关服务交付或验收通过的具体条件，各期结转情况，相关成本结转是否及时准确，与收入确认是否匹配。
（3）与个人发生业务往来合理性。2020年末发行人其他应收款向个人应收房产处置款119.08万元，应付陈小江代收申请政府补贴15万元。请发行人说明相关往来发生的背景、原因，房产处置价格是否公允。
（4）关于会计基础。发行人对2019和2020年财务报表进行了会计差错更正。更正主要内容主要包括不符合资本化条件的研发支出应费用化、研发支出存在截止性错误、股份支付的核算存在差错等。相关更正对2019和2020年净资产影响比例分别为-171.10%、-31.23%，对净利润影响比例分别为549.20%、
266.15%。请发行人结合会计差错更正、研发投入核算情况以及薪酬核算情况等，进一步说明是否存在会计基础工作薄弱和内控缺失等情形。
请保荐机构、申报会计师核查上述事项并发表明确意见。
答复：
一、税收抵扣对发行人业绩影响。①说明形成可抵扣暂时性差异的原因，对未来业绩的具体影响。②针对可抵扣亏损到期无法进行抵扣及对业绩影响作风险提示。
（一）说明形成可抵扣暂时性差异的原因，对未来业绩的具体影响
1、形成可抵扣暂时性差异的原因
8-1-287
截至2022年3月31日，公司可抵扣暂时性差异金额为2,928.87 万元，具体明细如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年3月31日 |
| 限制性股票股份支付费用 | 2,920.13 |
| 信用减值准备 | 8.74 |
| 合计 | 2,928.87 |
根据《企业会计准则第18号——所得税》第九条，可抵扣暂时性差异，是指在确定未来收回资产或清偿负债期间的应纳税所得额时，将导致产生可抵扣金额的暂时性差异。该差异在未来期间转回时会减少转回期间的应纳税所得额，减少未来期间的应交所得税。
上表中关于减值准备及限制性股票股份支付费用形成可抵扣暂时性差异的原因如下：
（1）根据《国家税务总局关于我国居民企业实行股权激励计划有关企业所得税处理问题的公告》（国家税务总局公告2012年第18号）规定：对股权激励计划实行后，需待一定服务年限或者达到规定业绩条件（“等待期”）方可行权的。上市公司等待期内会计上计算确认的相关成本费用，不得在对应年度计算缴纳企业所得税时扣除。在股权激励计划可行权后，上市公司方可根据该股票实际行权时的公允价格与当年激励对象实际行权支付价格的差额及数量，计算确定作为当年上市公司工资薪金支出，依照税法规定进行税前扣除，进而产生可抵扣暂时性差异，会减少未来期间的应纳税所得额。截至2022年3月31日，可抵扣暂时性差异金额2,920.13万元全部为限制性股票股份支付费用不能在对应年度扣除产生。
（2）该项其他应收款在2022年3月31日的账面净值为41.54万元，公司按照预期信用损失模型计提的坏账准备2.45万元不允许税前扣除，其计税基础为43.99万元，该计税基础与其账面价值之间产生2.45万元暂时性差异，在其他应收款发生实质性损失时，会减少未来期间的应纳税所得额。
应收账款在2022年3月31日的账面净值为17.28万元，公司按照预期信用损失模型计提的坏账准备0.91万元不允许税前扣除，其计税基础为18.19万元，
8-1-288
该计税基础与其账面价值之间产生0.91万元暂时性差异，在应收账款发生实质性损失时，会减少未来期间的应纳税所得额。其他非流动资产-房屋租赁保证金在2022年3月31日的账面净值为102.22万元，公司按照预期信用损失模型计提的坏账准备5.38万元不允许税前扣除，其计税基础为107.60万元，该计税基础与其账面价值之间产生5.38万元暂时性差异，在其他非流动资产-房屋租赁保证金发生实质性损失时，会减少未来期间的应纳税所得额。
2、说明对未来业绩的具体影响
报告期内，公司的可抵扣暂时性差异及可抵扣亏损未确认递延所得税资产，因此不会对公司未来业绩产生负面影响，仅在未来满足确认递延所得税资产的条件时会冲减确认期间的所得税费用，从而对业绩产生正面影响。公司的可抵扣暂时性差异及可抵扣亏损未确认递延所得税资产的原因如下：
（1）会计准则依据
根据《企业会计准则第18号——所得税》第十三条：企业应当以很可能取得用来抵扣可抵扣暂时性差异的应纳税所得额为限，确认由可抵扣暂时性差异产生的递延所得税资产。资产负债表日，有确凿证据表明未来期间很可能获得足够的应纳税所得额用来抵扣可抵扣暂时性差异的，应当确认以前期间未确认的递延所得税资产。第十五条：企业对于能够结转以后年度的可抵扣亏损和税款抵减，应当以很可能获得用来抵扣可抵扣亏损和税款抵减的未来应纳税所得额为限，确认相应的递延所得税资产。
在判断企业于可抵扣暂时性差异转回的未来期间是否能够产生足够的应纳税所得额时，应考虑以下两个方面的影响：
一是通过正常的生产经营活动能够实现的应纳税所得额，如企业通过销售商品、提供劳务等所实现的收入，扣除有关的成本费用等支出后的金额。该部分情况的预测应当以经企业管理层批准的最近财务预算或预测数据以及该预算或者预测期之后年份稳定的或者递减的增长率为基础。
二是以前期间产生的应纳税暂时性差异在未来期间转回时将增加的应纳税
8-1-289
所得额。考虑到可抵扣暂时性差异转回的期间内可能取得应纳税所得额的限制，因无法取得足够的应纳税所得额而未确认相关的递延所得税资产的，应在会计报表附注中进行披露。
（2）未确认递延所得税资产的原因
鉴于公司报告期内处于持续亏损状态，持续高额的研发投入导致未弥补亏损在未来一段期间内进一步增加，公司目前尚无疫苗产品实现上市销售，预计在研疫苗产品上市时间相对较长，未来实现盈利时间存在不确定性，公司未来能否产生足够的应纳税所得额用以利用可抵扣暂时性差异和可抵扣亏损存在不确定性，因此公司未确认递延所得税资产。该事项对公司未来经营业绩不会产生负面影响。
（二）针对可抵扣亏损到期无法进行抵扣及对业绩影响作风险提示
公司已经在招股说明书之“重大事项提示”之 “四、存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险”，以及“第三节 风险因素”之“八、存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险”中补充披露：
“
……由于未来一段时间内，公司预计仍将增加研发投入且处于持续亏损状态，故仍将存在累计未弥补亏损。截至报告期末，公司合并报表可抵扣暂时性差异金额为2,928.87万元，可抵扣亏损金额为95,015.33万元，未确认递延所得税资产。公司未来能否产生足够的应纳税所得额以充分利用可抵扣暂时性差异和可抵扣亏损的税收优惠存在不确定性。
”
8-1-290
二、合同履约成本核算和结转准确性。报告期末，发行人合同履约成本金额为3,800.05万元，与成大生物关于十五价HPV疫苗技术服务相关合同履约成本。请发行人说明合同履约成本中材料费、人工费、燃料动力费、设备折旧等费用的具体构成情况，与相关服务合同约定和服务进度是否匹配，说明相关服务交付或验收通过的具体条件，各期结转情况，相关成本结转是否及时准确，与收入确认是否匹配。
（一）报告期内公司与成大生物关于十五价HPV疫苗技术服务的会计处理
公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗相关合同主要权利义务和会计处理详见本回复报告“问题9.合作研发情况”之“一、发行人与成大生物主要权利义务安排，并结合合同约......”之“（一）公司与成大生物合作研发十五价HPV疫苗相关合同主要权利义务”及“（二）目前的履约情况、确认收入情况及其合理性”。
（二）请发行人说明合同履约成本中材料费、人工费、燃料动力费、设备折旧等费用的具体构成情况，与相关服务合同约定和服务进度是否匹配
1、请发行人说明合同履约成本中材料费、人工费、燃料动力费、设备折旧等费用的具体构成情况
截至2021年12月31日及2022年3月31日，发行人合同履约成本分别为3,800.05万元及3,846.29万元，主要为与成大生物合作开发十五价HPV疫苗项目合同履约成本，分别为3,790.13万元及3,834.93万元。发行人与成大生物合作开发十五价HPV疫苗项目合同履约成本的具体构成如下：
| 项目 | 2022年3月末余额 | 2022年1-3月发生额 | 2021年末 余额 | 2021年发生额 | 2020年末余额 | 2020年发生额 | 2020年初余额/2019年发生额 |
| 职工薪酬 | 1,716.06 | 30.68 | 1,685.38 | 429.20 | 1,256.18 | 530.84 | 725.34 |
| 试验外协费 | 777.43 | 1.63 | 775.80 | 474.52 | 301.28 | 251.34 | 49.94 |
| 直接材料投入 | 505.03 | 1.40 | 503.63 | 44.20 | 459.43 | 314.45 | 144.98 |
| 折旧及摊销费 | 339.95 | 4.25 | 335.70 | 102.01 | 233.69 | 93.92 | 139.77 |
| 股权激励费用 | 98.74 | 4.40 | 94.34 | 56.07 | 38.27 | 10.27 | 28.00 |
| 其他 | 397.72 | 2.44 | 395.28 | 39.25 | 356.03 | 169.89 | 186.14 |
| 总计 | 3,834.93 | 44.80 | 3,790.13 | 1,145.25 | 2,644.88 | 1,370.71 | 1,274.17 |
8-1-291
注：2019年，公司与成大生物合作开发十五价HPV疫苗相关的成本计入主营业务成本，自2020年1月1日公司开始执行新收入准则起，该合同项下累计发生的成本于其他非流动资产-合同履约成本核算。
2、说明与相关服务合同约定和服务进度是否匹配
根据公司2019年1月与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》及相关补充协议，公司与成大生物合作开发重组十五价HPV疫苗事项达成的总体开发服务内容及要求：1）在合同签订后的2年内完成HPV15价疫苗的临床前研究，3年内获得国家药品管理机构颁发的临床试验批件或通知。2）在取得HPV15价疫苗临床试验批件后两年内启动临床试验，Ⅰ期、Ⅱ期临床时间（包括各期临床间的准备期）最长不超过四年，在Ⅱ期临床取得符合满意结果后三年内开展Ⅲ期临床。3）在取得HPV15价疫苗生产批准文件后四年内实现生产销售。
如上表，发行人与成大生物合作开发十五价HPV疫苗项目于2019年、2020年、2021年、截至2022年3月31日止3个月期间分别发生合同履约成本1,274.17万元、1,370.71万元、1,145.25万元及44.80万元。各期发生成本与合同约定及服务进度的匹配情况如下：
2019年，该项目临床前研究阶段的工作主要涉及小试工艺开发，对材料投入及研发人员工时投入需求较大，相应发生了较高的人工成本及材料成本；此外，该项目当年发生的试验外协费主要是前期根据需求进行基础实验阶段产生DNA测序费、动物实验费、实验动物饲养技术服务费等。截至2019年末，公司根据合同约定将疫苗生产用菌种的制造和检定规程（草案）提供给成大生物。
2020年，该项目进入并完成了工艺验证及中试放大阶段，由于此阶段试验用生产材料规模扩大、批次较多，本年内材料费用大幅上升。而由于工艺验证生产对研发人员所需投入的工时有一定减少，本年发生的人工成本、折旧及摊销费、水电物业费相应减少；此外，由于本年内公司为该项目委托CRO机构出具了关于验证试验的相关十五价HPV疫苗原液结果表征研究、质量评价检测、临床前安全性研究费等检测报告，试验外协费增长较多。截至2020年末，公司根据合同约定向成大生物交付了用于生产约定重组15种疫苗抗原的大肠杆菌工程菌株的原始种子库和主种子库及相关资质文件，此外，中试工艺研究及质量研究已基本完成，安全性评价研究正常开展，完成约定疫苗的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验用样品的
8-1-292
生产。2021年，该项目临床前研究基本结束，进入申报资料撰写及申报临床批件阶段，公司核心研发团队开始投入到该项目申报资料的撰写工作中，因此职工薪酬金额较大。本年内，该项目的试验外协费主要为公司委托CRO机构发生的关于十五价原液结果表征研究、临床前安全性研究、重组十五价人乳头瘤病毒疫苗恒河猴免疫原性及免疫持久性研究、氨苄西林含量检测等费用。截至2021年末，公司已完成该项目的临床前研究工作并向国家药监局提交了临床试验申请，于2021年12月15日，公司与成大生物收到国家药品监督管理局关于重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）境内生产药品注册临床试验申请的受理通知书。2022年1-3月，由于该项目的临床前研究已基本结束，本期对该项目的投入减少，发生的费用主要为零星补充试验支出。2022年3月15日，公司收到药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》（通知书编号： 2022LP00449），本临床试验申请获得批准，进入临床试验筹备阶段。综上，报告期内公司本项目于各期发生的合同履约成本与服务进度相匹配。
（三）说明相关服务交付或验收通过的具体条件，各期结转情况，相关成本结转是否及时准确，与收入确认是否匹配
1、相关服务交付或验收通过的具体条件
根据公司2019年1月与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》及相关补充协议，公司（在以下对合同条款的引用中简称“乙方”）与成大生物（在以下对合同条款的引用中简称“甲方”）合作开发重组十五价HPV疫苗事项约定的服务验收通过的具体条件如下：
乙方负责的约定疫苗临床前研究开发所完成的技术成果，在达到了以下第1）、2）条所列技术指标和参数，按《中国药典》、疫苗技术指导原则或指南及约定疫苗《制造检定规程》标准，采用书面报告方式进行验收，验收结果经双方确认后，由甲方出具技术项目验收证明，至此技术转移工作即告结束：甲方负责的疫苗临床研究达到了以下第3）条所列技术指标，按《中国药典》、疫苗临床试验技术指导原则或指南及约定疫苗临床试验方案标准，采用书面报告方式验收，由甲乙双方共同出具技术项目验收证明，至此疫苗开发工作即告结束。
8-1-293
（1）疫苗临床前研究内容、技术资料应符合国家现行法规和技术指导原则及审评部门的最新技术要求：疫苗发酵生产工艺达到500L发酵罐规模，表达量（硫铵沉淀+SDS-PAGE检测）不低于500mg/L发酵液，VLP纯度不低于95％，中试纯化工艺抗原批量达到2g以上，商业批的各型原液产能至少为30万支/批；产品质量应符合《中国药典》和《欧盟药典》及同类疫苗质量标准；在动物试验中疫苗的免疫原性与九价HPV疫苗相比同型效力无显著差异；疫苗非临床动物安全性评价无明显毒性：疫苗原液稳定性不短于6个月，成品有效期不短于2年。
（2）乙方协助甲方在甲方的符合GMP条件的生产车间完成约定疫苗的Ⅱl期临床样品生产，进行约定疫苗的生产工艺验证，使甲方完全掌握约定疫苗的生产工艺并在甲方生产条件下，指导甲方连续生产出至少3批最多10批符合国家规定的疫苗样品（以中国食品药品检定研究院出具的合格报告为准）。
（3）疫苗临床试验不应有与疫苗相关的严重不良事件发生；临床试验的所有指标达到国家药品审评中心（CDE）的审评标准，符合新药证书及有条件批准上市的申请要求。
2、相关成本结转是否及时准确，与收入确认是否匹配
截至2021年末，公司已完成该项目的临床前研究工作并向国家药监局提交了临床试验申请，于2021年12月15日，公司与成大生物收到国家药品监督管理局关于重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）境内生产药品注册临床试验申请的受理通知书。
2019年公司采用旧收入准则，按照实际发生成本以零毛利确认收入，即确认收入1,274.17万元并结转成本1,274.17万元，公司成本结转及时准确，与收入确认相匹配。
2020年和2021年公司采用新收入准则，公司完成临床前研究并协助成大生物取得生产注册批件是一个单项履约义务，此外，该协议不符合在某一时段内履行履约义务，属于在某一时点履行履约义务。
公司在完成临床前研究并协助成大生物取得生产注册批件前不符合收入确认条件，发生的成本在其他非流动资产-合同履约成本核算，成本归集及时准确；对于截至目前归集的合同履约成本，公司将在完成临床前研究并协助成大生物取
8-1-294
得生产注册批件后达到收入确认的条件，即确认收入120,000,000.00元并结转累计达到上述节点时发生的合同履约成本。
三、与个人发生业务往来合理性。2020年末发行人其他应收款向个人应收房产处置款119.08万元，应付陈小江代收申请政府补贴15万元。请发行人说明相关往来发生的背景、原因，房产处置价格是否公允。
（一）应付陈小江代收申请政府补贴15万元事项
2012年9月13日泰州医药高新技术产业园管理委员会支付给天德药业15万元，该款项为江苏省高层次创新创业人才引进计划对陈小江的政府补贴。天德药业前期未及时支付该代收款项，2021年6月天德药业注销前，已将该款项支付给陈小江。
（二）向个人应收房产处置款119.08万元事项
2020年12月2日，天德药业（“卖方”）和刘慧、赵洪涛（“买方”）共同签署《泰州市存量房（二手房）交易合同》，卖方将东方温莎小镇花园4幢3单元805室和9幢3单元406室处置给买方，对价分别为700,800.00元和690,000.00元，折合单价为8,000.00元/平方米和7,916.48元/平方米。于2020年12月2日收回处置款项20.00万元，于2021年1月7日收回处置款项50.08万元，于2021年4月15日收回全部剩余处置款项69.00万元。
通过网络公开查询，东方温莎小镇花园在相近时点的部分房源推荐信息如下：
| 发布时间 | 楼层 | 面积（平方米） | 单间（元/平方米） |
| 2020年11月12日 | 2层 | 88.00 | 10,454.55 |
| 2020年10月11日 | 2层 | 87.90 | 10,807.74 |
| 2020年9月15日 | 1层 | 88.00 | 9,659.10 |
| 2020年9月3日 | 2层 | 99 | 10,795.45 |
公司处置价格为上述房源推荐价格的8折左右，主要原因是：1）上述网络房源挂牌价格一般高于实际成交价格；2）公司拟注销天德药业，为快速处置固定资产，对销售价格作出了一定的折让。综上，公司上述房产处置价格具有公允性。
8-1-295
四、关于会计基础。发行人对2019和2020年财务报表进行了会计差错更正。更正主要内容主要包括不符合资本化条件的研发支出应费用化、研发支出存在截止性错误、股份支付的核算存在差错等。相关更正对2019和2020年净资产影响比例分别为-171.10%、-31.23%，对净利润影响比例分别为549.20%、266.15%。请发行人结合会计差错更正、研发投入核算情况以及薪酬核算情况等，进一步说明是否存在会计基础工作薄弱和内控缺失等情形。
（一）2019年和2020年财务报表不符合资本化条件的研发支出应费用化、研发支出存在截止性错误、股份支付的核算存在差错等事项的具体情况
公司对报告期2019年、2020年财务报表进行的会计差错更正中，关于不符合资本化条件的研发支出应费用化、研发支出存在截止性错误和股份支付的核算存在差错的具体情况如下：
1、不符合资本化条件的研发支出应费用化
（1）研发流程的关键节点
根据国家药监局于2007年6月通过并于10月施行、2020年1月更新并于7月施行的《药品注册管理办法》及其附件三《生物制品注册分类及申报资料要求》，疫苗产品分为“1类”、“2类”及“3类”，其中“1类”为创新型疫苗。依照上述规定，发行人按照《药品注册管理办法》及其附件3的要求，将研发项目进行了分类，发行人的在研疫苗产品主要为1类创新型疫苗。
公司疫苗研发项目从项目立项到疫苗上市主要关键节点如下：
| 研发项目流程 | 流程具体介绍 |
| 项目立项 | 基于疫苗领域未满足的医疗需求，结合公司的技术平台优势，选择合适的疾病领域和抗原靶点，进行项目可行性探索，基于可行性探索的结果，公司进行项目立项决策。 |
| 临床前研究 | 发行人临床前研究工作主要包括抗原小试表达和纯化工艺研究、中试生产工艺开发、疫苗制剂研究、疫苗质量研究、动物模型药效学研究及安全性评价等。各项临床前研究工作完成后，发行人向国家食品药品监督管理总局申请药物临床试验提交疫苗临床试验申请。 |
| 临床研究（包含Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床） | 临床试验申请获批后，公司便可启动疫苗临床试验。公司的疫苗临床试验研究将委托给符合法规规定的三级医疗机构或者省级以上疾控机构实施或者组织实施。公司负责提供临床试验样品、制定临床试验方案、建立安全监测与评价制度等。公司在开展临床试验前，均会取得受试者或其法定监护人的书面知情同意。Ⅰ期、Ⅱ期以及Ⅲ期临床均应出具临床总结报告。 |
8-1-296
| 研发项目流程 | 流程具体介绍 |
| 上市注册申请 | 公司完成所有临床试验工作，取得符合临床方案预设目标的临床终点指标结果后，会向药监局提交疫苗注册上市申请。药监局对申请进行技术审评及相关核查，并根据审评和核查结果做出是否准予产品上市的决定，对临床上亟需的疫苗品种及国内尚无同类产品上市的创新型疫苗，药监局会予以优先审评审批资格。在批准疫苗注册申请时，药监部门会对疫苗的生产工艺、质量控制标准、说明书和标签等予以核准。 |
| 疫苗上市后管理 | 在未来发行人疫苗产品获批上市后，公司将建立健全疫苗全生命周期的质量管理体系，制定并实施疫苗上市后风险管理计划。同时，公司还将建立疫苗质量回顾分析和风险报告制度，每年依法向监管当局报告相关分析和评估结果。 |
（2）公司于差错更正前存在研发支出资本化的原因
1）三价HPV项目研发支出资本化的具体原因公司于2014年1月开始对三价HPV项目研发支出进行资本化核算。在2014年，公司完成了三价HPV疫苗的中试生产工艺验证和临床申请用三批样品的生产，证明了规模化生产的可行性；对该疫苗进行了非临床有效性和安全性评价，动物实验结果表明该疫苗安全有效，与国外已上市疫苗的保护效果相当，经过6个月长期稳定性试验证明该疫苗效力非常稳定。北京市药品审评中心对研制现场核查，确认发行人的开发研究符合国家药监部门颁布的各项法规和指导原则的要求并出具了临床试验申请受理通知书。发行人于2017年10月取得该候选疫苗的临床试验批件。基于上述研发进展，发行人于2013年10月23日召开技术委员会会议，会议决议认为：公司三价HPV疫苗采用L1病毒样颗粒技术路线，免疫效果将显著优于由HPV L1五聚体制备的候选疫苗，且所诱导的中和抗体水平与上市同类疫苗相当，也即，公司基于L1病毒样颗粒技术路线开发HPV疫苗具有可行性。因此，上述研发进展在一定程度上标志着该疫苗的研究阶段结束，开发阶段的开始，公司开始对研发支出进行资本化核算。2）九价HPV疫苗项目研发支出资本化的具体原因发行人于2017年5月开始对九价HPV项目研发支出进行资本化核算。在2017年，发行人完成了九价HPV疫苗的中试生产工艺验证和临床申请用三批样品的生产，证明了该九价HPV疫苗实现规模化生产的可行性；同时，发行人对该九价HPV疫苗进行了临床前免疫原性和安全性评价研究，初步动物实验结果
8-1-297
表明该疫苗安全有效，与国外已上市疫苗的保护效果相当。发行人于2018年10月取得该候选疫苗的临床试验批件。基于上述研发进展，发行人于2017年2月24日召开的技术委员会决议认为：
九价HPV疫苗试验研究数据显示，该疫苗的生产工艺已经发展到了500L发酵规模，工艺稳定、重现性好，制备的疫苗在动物体内的有效性（中和抗体水平）与国外同类已上市疫苗水平相当，公司该产品的技术路线具有可行性。因此，上述研发进展在一定程度上标志着该疫苗的研究阶段结束，开发阶段的开始，公司开始对研发支出进行资本化核算。
（3）发行人对研发支出费用化调整的原因
公司自2015年于新三板挂牌时，截至本次会计差错更正前，适用的研发支出资本化时点参照部分同行业生物医药公众公司的研发投入资本化政策制订，具体如下：
| 公司名称 | 《企业会计准则第6号——无形资产》相关规定 | 研发投入资本化政策 | 具体资本化时点 |
| 发行人 | 第七条 企业内部研究开发项目的支出，应当区分研究阶段支出与开发阶段支出。研究是指为获取并理解新的科学或技术知识而进行的独创性的有计划调查。开发是指在进行商业性生产或使用前，将研究成果或其他知识应用于某项计划或设计，以生产出新的或具有实质性改进的材料、装置、产品等。 第八条 企业内部研究开发项目研究阶段的支出，应当于发生时计入当期损益。 第九条 企业内部研究开发项目开发阶段的支出，同时满足下列条件的，才能确认为无形资产： （一）完成该无形资产以使其能够使用或出售在技术上具有可行性； （二）具有完成该无形资产并使用或出售的意图； （三）无形资产产生经济利益的方式，包括能够证明运用该无形资产生产的产品存在市场或无形资产自身存在市场，无 | 内部研究开发项目研究阶段的支出，于发生时计入当期损益。内部研究开发项目开发阶段的支出，同时满足下列条件的，确认为无形资产： （1）从技术上讲，完成该无形资产以使其能够使用或出售在技术上具有可行性。 （2）具有完成该无形资产并使用或出售的意图。 （3）无形资产产生经济利益的方式，包括能够证明运用该无形资产生产的产品存在市场或无形资产自身存在市场；无形资产将在内部使用的，应当证明其有用性； （4）有足够的技术、财务资源和其他资源支持，以完成该无形资产的开发，并有能力使用或出售该无形资产。 （5）归属于该无形资产开发阶段的支出能够可 | 疫苗临床前的有效性达到可接受指标或同类上市疫苗相当的水平（基本完成疫苗临床前研究工作） |
8-1-298
| 公司名称 | 《企业会计准则第6号——无形资产》相关规定 | 研发投入资本化政策 | 具体资本化时点 |
| 形资产将在内部使用的，应当证明其有用性； （四）有足够的技术、财务资源和其他资源支持，以完成该无形资产的开发，并有能力使用或出售该无形资产； （五）归属于该无形资产开发阶段的支出能够可靠地计量。 | 靠地计量。 | ||
| 东方帝维 （新三板） | 同上 | 在新兽药、新疫苗等新产品取得农业部临床试验批文时作为资本化开始时点 | |
| 国丹生物 （新三板） | 同上 | ||
在研发项目自取得临床试验批件后发生的支出，经公司评估满足开发阶段的条件后，可作为资本化的研发支出；其余研发支出，则作为费用化的研发支出
| 华兰生物 （主板） | 同上 | 取得临床试验批件 | |
| 沃森生物 （创业板） | 同上 | 创新疫苗：临床总结报告；仿制疫苗：临床批件 |
近年A股IPO审核过程中，出于会计谨慎性考虑，为进一步提高财务核算准确性，客观、充分反映疫苗企业研发风险，拟上市疫苗企业在研发投入资本化时点的选择上采取了相对谨慎的政策，部分公司在IPO审核/注册阶段对研发投入资本化时点进行了调整，具体情况如下：
| 公司名称 | IPO 过会时间 | 研发投入资本化政策变更前的资本化时点 | 研发投入资本化政策变更后的资本化时点 |
| 康希诺 （科创板） | 2020-04-30 | 一类生物制品，在获得药品监管机构的新药批准文件时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件时予以资本化；非一类生物制品，在实质开展临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足上述五项条件予以资本化 | IPO注册阶段进行调整： 一类生物制品，在获得药品监督管理机构的新药批准文件时作为进入开发阶段的时点，满足开发支出资本化五项条件时予以资本化；非一类生物制品，在实质开展Ⅲ期临床试验时作为进入开发阶段的时点，满足开发支出资本化五项条件予以资本化 |
| 成大生物 （科创板） | 2020-09-25 | 对于仿制疫苗将开始进行临床研究作为资本化时点，将取得临床批件并开始进行临床研究之前的研发费用进行费用化处理，之后发生的费用进行资本化处理。如外购技术已有相关外部确认文件（如临床批件），则将外购技术款进行资本化处理。对于创新疫苗 | IPO审核阶段进行调整： 对于1类创新型疫苗，其研发投入均计入研发费用，不予资本化。对于2类改良型疫苗和3类境内或境外已上市的疫苗，公司以实质开展Ⅲ期临床试验时作为进入开发阶段的时点，之后发生的 |
8-1-299
| 公司名称 | IPO 过会时间 | 研发投入资本化政策变更前的资本化时点 | 研发投入资本化政策变更后的资本化时点 |
| 将获得临床二期总结报告为资本化时点，之前发生的研发费用及外购技术款进行费用化处理，之后发生的研发费用及外购技术款进行资本化处理 | 费用在满足开发支出五项条件时进行资本化处理 | ||
| 欧林生物 （科创板） | 2021-01-07 | 研究阶段费用化，开发阶段资本化（实际执行为研发支出全部费用化） | IPO申报前进行调整： 仿制疫苗资本化起点为取得Ⅲ期临床试验批件并实质开展临床试验；创新疫苗资本化起点为结束Ⅱ期临床，获得Ⅱ期临床总结报告并开始Ⅲ期临床试验 |
| 百克生物 （科创板） | 2021-02-01 | 进入临床后的研发确认为开发阶段；开发阶段发生的支出，判断风险程度：风险大于30%的项目支出计入当期损益，风险小于30%的项目支出计入开发支出 | IPO审核阶段进行调整： 进入Ⅲ期临床的研发确认为开发阶段；开发阶段发生的支出，判断风险程度：风险大于30%的项目支出计入当期损益，风险小于30%的项目支出计入开发支出,满足开发支出资本化五项条件予以资本化 |
发行人重新审视了以往关于研发支出资本化的会计处理，对以往的会计差错按照《企业会计准则第28号——会计政策、会计估计变更和会计差错更正》的相关规定进行了更正，并对研发投入资本化时点进行了追溯调整。
2、研发支出存在截止性错误
报告期内2019年和2020年发行人在三价HPV疫苗、九价HPV疫苗进入临床试验阶段后，陆续与疾控中心、CRO等供应商签订多项临床试验服务合同。发行人重新对与供应商签订的合同条款进行了梳理，经梳理后发现，发行人存在未根据合同约定的服务进度按照权责发生制确认研发费用的情况，而是按照向供应商实际付款并以供应商开具的发票作为确认研发支出的依据，导致报告期内2019年及2020年存在研发费用截止性错误。公司管理层对报告期内及以前年度研发费用截止性错误进行了追溯调整。
3、股份支付的核算存在差错
（1）股份支付公允价值的核算
公司于2019年8月23日召开的第三届董事会第二次会议审议通过《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司限制性股票激励计划》及《2019年第二次发
8-1-300
行方案》等议案，并于2019年9月10日召开的2019年第七次临时股东大会批准生效，发行600万股限制性股票用于股权激励，本次发行于2019年11月4日完成税务局备案及股份登记工作。发行人在确认限制性股票公允价值时采用了2019年第一次融资价格（9.22元/股），但是未考虑到在限制性股票锁定期满后再设限售期一年的非可行权条件对公允价值的影响。根据证监会会计部2016年11月的《会计监管工作通讯2016第4期》，按照我国上市公司限制性股票股权激励的常见条款，锁定期实质上相当于等待期，解锁日为可行权日，解锁条件为非市场可行权条件。同时根据股份支付准则规定，非市场可行权条件不应在确定授予日公允价值时予以考虑，但解锁后，再设限售期的条款则属于非可行权条件，应在计量公允价值时予以考虑。因此激励对象在限售期满后方可对外出售所持有的公司股票而导致限制性股票流动性折扣的影响，导致限制性股票公允价值金额不准确。经亚泰兴华（北京）资产评估有限公司评估后限制性股票于授予日公允价值为8.30元/股。
（2）管理费用和研发费用的分摊
发行人经自查发现，除了前述股权激励的确认金额不准确之外，还存在部分未按照职工岗位职责将股权激励费用计入不同属性费用（研发费用、管理费用）的情况。
为对限制性股票准确计量，公司聘请亚泰兴华（北京）资产评估有限公司对前述授予股票期权及限制性股票在授予日的公允价值进行重新评估，并追溯调整以前年度股票期权及限制性股票于各年度的分摊金额。
（二）说明是否存在会计基础工作薄弱和内控缺失等情形
根据上述分析，公司前述会计差错更正主要包括对不符合资本化条件的研发支出进行费用化、对研发支出的跨期调整、对股份支付的核算进行调整等，公司的会计差错更正符合《企业会计准则第28号——会计政策、会计估计变更和会计差错更正》的相关规定，差错更正后的财务报表公允反映了公司的财务状况和经营成果，符合公司业务实质并符合行业内通行做法。
该等差错主要是由于公司对同行业A股上市公司研发资本化时点的理解欠缺、对会计准则的理解判断差异所致，导致前期相关会计处理出现差错、未能恰
8-1-301
当且准确地反映公司当时情况及与同行业A股上市公司财务数据的可比性。前述差错更正非因会计基础薄弱、内控不完善、必要的原始资料无法取得、审计疏漏、主观故意遗漏或虚构交易或者其他重要信息等原因造成，不存在滥用会计政策或者会计估计以及因恶意隐瞒或舞弊行为导致重大会计差错更正的情形。公司已经根据《企业内部控制基本规范》（财会[2008]7 号）及企业内部控制配套指引，以及相关国家法律法规，并结合实际情况和管理需要，制定了完善、合理的内部控制制度，内部控制制度贯穿于公司经营活动的各层面和各环节。公司现已建立并持续完善健全会计核算体系、财务人员配备齐全，各项财务制度及内控制度得到有效执行，能够对编制真实、可比的财务报表提供合理的保证。
与研发投入核算相关的内控制度详见本回复报告“问题12.研发投入核算准确性”之“五、说明会计差错更正中产生研发支出未按照权责发生制进行确认的具体原因，发行人完善研发费用会计核算的具体措施及执行情况，并结合相关情况，说明发行人关于研发费用会计核算的相关内控措施是否有效执行，各期研发费用核算是否准确。”之“（二）、说明发行人完善研发费用会计核算的具体措施及执行情况，并结合相关情况，说明发行人关于研发费用会计核算的相关内控措施是否有效执行，各期研发费用核算是否准确”。
根据安永华明会计师事务所（特殊普通合伙）出具的《内部控制审核报告》（安永华明（2022）专字第61732699_A03号、安永华明(2022)专字第61732699_A08号）：“于2021年12月31日贵集团在上述内部控制评估报告中所述与财务报表相关的内部控制在所有重大方面有效地保持了按照《企业内部控制基本规范》（财会［2008］7号）建立的与财务报表相关的内部控制”，“于2022年3月31日贵集团在上述内部控制评估报告中所述与财务报表相关的内部控制在所有重大方面有效地保持了按照《企业内部控制基本规范》（财会［2008］7号）建立的与财务报表相关的内部控制”。
五、中介机构核查情况
（一）核查程序
保荐机构、申报会计师履行了以下核查程序：
1、获取可抵扣暂时性差异明细，分析可抵扣暂时性差异产生的原因；
8-1-302
2、获取发行人与成大生物签订的《重组15价人乳头瘤病毒疫苗产业化技术开发合同》《补充协议》《补充协议二》，对双方合作背景、协议条款进行了复核；
3、获取与成大生物关于十五价HPV疫苗技术服务相关合同履约成本明细，分析与相关服务合同约定和服务进度是否匹配；
4、复核合同履约成本的相关会计处理是否符合《企业会计准则第14号—收入》及其他相关规定；
5、复核房产处置合同，分析房产处置价格与同小区房产处置价格的差异原因，查看相关银行回单，了解相关业务的交易背景；
6、复核陈小江政府补助申请文件，查看相关银行回单；
7、访谈发行人管理层关于财务报告流程相关的内控制度设计及执行情况，查阅管理层对内部控制的自我评价意见；
8、访谈发行人内部控制制度的完善情况，查阅发行人与财务报告流程相关的内部控制制度；
9、了解、测试和评价发行人于2021年12月31日、2022年3月31日与财务报表相关的内部控制建立和执行情况；
10、访谈发行人管理层及财务总监等，检查差错更正事项的性质、原因及依据，抽查原始会计凭证、银行流水、服务进度等支持性资料，复核会计差错更正金额的准确性及披露情况；
11、检查发行人会计差错更正履行的程序及相关会议决议等资料。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、申报会计师认为：
1、截至报告期末，发行人的可抵扣暂时性差异由不能在对应年度税前扣除的股份支付费用及信用减值损失构成；发行人的可抵扣暂时性差异及可抵扣亏损未确认递延所得税资产，因此不会对公司未来业绩产生负面影响，仅在未来满足确认递延所得税资产的条件时会冲减确认期间的所得税费用，从而对业绩产生正面影响；由于未来一段时间内，公司预计仍将增加研发投入且处于持续亏损状态，
8-1-303
发行人已于招股说明书中对可抵扣亏损到期无法进行抵扣及对业绩影响作风险提示。
2、发行人的合同履约成本主要为与成大生物合作开发十五价HPV疫苗项目合同履约成本，主要由职工薪酬、试验外协费、直接材料投入等构成，报告期内合同履约成本归集的成本金额构成及其增加情况与十五价HPV疫苗临床前研究的进展情况相匹配。发行人对成大生物合作开发项目的会计处理符合《企业会计准则》的规定。
3、发行人与陈小江的个人往来系代收申请政府补贴15万元，已于报告期内支付；发行人报告期内发生的应收个人的房产处置款主要为报告期内注销泰州子公司时处置房产相关价款，处置价格具有公允性，处置价款已于报告期内收回。
4、报告期内公司对2019、2020年财务报表进行差错更正的主要原因是由于公司对同行业A股上市公司研发资本化时点的理解欠缺、对会计准则的理解判断差异所致，前述差错更正非因会计基础薄弱、必要的原始资料无法取得、主观故意遗漏或虚构交易或者其他重要信息等原因造成。于2021年12月31日及2022年3月31日，发行人按照《企业内部控制基本规范》在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制，合理保证财务报告的真实、准确、完整。
8-1-304
五、募集资金运用及其他事项
问题15. 募投项目的必要性及合理性
（1）募投项目是否存在重复建设问题。根据招股说明书，报告期内，发行人曾两次通过新三板定向发行融资，融资金额较大，2020年定向发行募集资金65,010.00万元，2021年定向发行募集资金101,548.80万元，且上述募集资金目前尚未使用完毕。请发行人：结合当前临床试验中的定价方式、入组人员数量等、募投项目临床试验入组人员数量需求等，分析说明HPV项目总投资的金额测算的合理性，与其他厂商HPV疫苗研发投入金额是否存在明显差异，前次募投临床试验项目及生产基地建设与本次是否存在重复。
（2）HPV疫苗外其他研发管线项目合理性。请发行人：结合其他在研疫苗项上市数量、目前接种率及发行人研发进度，说明开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势，将募集资金用于上述管线投入是否稳健、谨慎。
（3）补充流动资金合理性。根据招股说明书，发行人拟将105,000.00万元募集资金用于补充流动资金。请发行人补充披露：募集资金用于补充流动资金的具体用途及合理性；结合生产经营计划、营运资金需求，报告期各期末货币资金情况、应收账款管理政策、资产负债率情况、高额分红情况（如有）、大额理财产品支出情况（如有），以及资金需求的测算过程与依据，披露补充流动资金及资金规模的必要性、合理性，是否与发行人现有经营规模、财务状况、技术水平、管理能力和发展目标等相适应，募集资金管理运营安排，募资后对公司财务状况及经营成果的影响。
请保荐机构核查上述事项并发表明确意见。
答复：
8-1-305
一、结合当前临床试验中的定价方式、入组人员数量等、募投项目临床试验入组人员数量需求等，分析说明HPV项目总投资的金额测算的合理性，与其他厂商HPV疫苗研发投入金额是否存在明显差异，前次募投临床试验项目及生产基地建设与本次是否存在重复。
（一）临床试验的定价方式、入组人员数量、募投项目临床试验入组人员数量需求等，分析说明HPV项目总投资的金额测算的合理性
HPV疫苗研发项目总投资共计201,233.00万元，拟投入募集资金110,000.00万元，项目主要投资概况如下：
| 序号 | 项目 | 总投资金额（万元） | 拟使用本次募集资金金额（万元） | 已入组人员/入组人员需求（人） |
| 1 | 三价HPV疫苗Ⅲ期临床有效性试验 | 45,957.00 | 8,165.00 | 8,880/8,880 |
| 2 | 三价HPV疫苗9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,250/2,250 | ||
| 3 | 三价HPV疫苗批间一致性桥接试验 | 0/2,400 | ||
| 4 | 九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 62,640.00 | 30,600.00 | 12,000/12,000 |
| 5 | 九价HPV疫苗9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,750/2,750 | ||
| 6 | 九价HPV疫苗（女性适应症）批间一致性桥接试验 | 0/2,400 | ||
| 7 | 九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 92,636.00 | 71,236.00 | 0/9,000 |
| 8 | 九价HPV疫苗9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验 | 0/2,760 | ||
| 9 | 九价HPV疫苗（男性适应症）批间一致性桥接试验 | 0/2,400 | ||
| 合计 | 201,233.00 | 110,000.00 | ||
公司HPV疫苗研发项目的总投资金额基于临床试验的定价方式、入组人员数量、募投项目临床试验入组人员数量需求等因素确定，整体测算较为合理、谨慎，具体分析如下：
1、临床试验的定价方式
（1）三价HPV疫苗Ⅲ期临床有效性试验
三价HPV疫苗有效性试验Ⅲ期临床投入共计34,632.00万元，具体包含CDC
8-1-306
临床试验费用、CRO服务费用、检测费用等，系参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 16,293.00 | 47.05 |
| CRO服务费用 | 3,400.00 | 9.82 |
| 中检院测试费 | 2,000.00 | 5.78 |
| 医学检验费 | 6,667.00 | 19.25 |
| 妇科培训、病理诊断等顾问费 | 310.00 | 0.90 |
| 管理费用 | 5,962.00 | 17.22 |
| 合计 | 34,632.00 | 100.00 |
（2）三价HPV疫苗9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验
三价HPV疫苗9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验投入共计6,525.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用、阳性对照苗等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 2,385.00 | 36.55 |
| CRO服务费用 | 920.00 | 14.10 |
| 中检院测试费 | 1,350.00 | 20.69 |
| 阳性对照苗 | 241.00 | 3.69 |
| 管理费用 | 1,629.00 | 24.97 |
| 合计 | 6,525.00 | 100.00 |
（3）三价HPV疫苗批间一致性桥接试验
三价HPV疫苗批间一致性桥接试验投入共计4,800.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开
8-1-307
展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 2,400.00 | 50.00 |
| CRO服务费用 | 240.00 | 5.00 |
| 中检院测试费 | 600.00 | 12.50 |
| 管理费用 | 1,560.00 | 32.50 |
| 合计 | 4,800.00 | 100.00 |
（4）九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床有效性试验
九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床有效性试验投入共计45,600.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用、阳性对照苗采购等，系参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 18,682.00 | 40.97 |
| CRO服务费用 | 4,200.00 | 9.21 |
| 中检院测试费 | 6,030.00 | 13.22 |
| 医学检验费 | 5,500.00 | 12.06 |
| 阳性对照苗 | 1,447.00 | 3.17 |
| 妇科培训、病理诊断等顾问费 | 793.00 | 1.74 |
| 管理费用 | 8,948.00 | 19.62 |
| 合计 | 45,600.00 | 100.00 |
（5）九价HPV疫苗9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验
九价HPV疫苗9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验投入共计11,040.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用、阳性对照苗采购等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
8-1-308
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 3,000.00 | 27.17 |
| CRO服务费用 | 1,300.00 | 11.78 |
| 中检院测试费 | 4,422.00 | 40.05 |
| 阳性对照苗 | 400.00 | 3.62 |
| 管理费用 | 1,918.00 | 17.37 |
| 合计 | 11,040.00 | 100.00 |
（6）九价HPV疫苗（女性适应症）批间一致性桥接试验
九价HPV疫苗（女性适应症）批间一致性桥接试验投入共计6,000.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 2,400.00 | 40.00 |
| CRO服务费用 | 240.00 | 4.00 |
| 中检院测试费 | 1,608.00 | 26.80 |
| 管理费用 | 1,752.00 | 29.20 |
| 合计 | 6,000.00 | 100.00 |
（7）九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床有效性试验
九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床有效性试验投入共计72,500.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| I期临床CDC临床试验费、CRO服务费用 | 515.00 | 0.71 |
| Ⅲ期临床CDC临床试验费 | 45,000.00 | 62.07 |
| Ⅲ期临床CRO服务费用 | 7,200.00 | 9.93 |
| Ⅲ期临床中检院测试费 | 5,360.00 | 7.39 |
8-1-309
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| Ⅲ期临床医学检验费 | 4,000.00 | 5.52 |
| Ⅲ期临床男科培训、病理诊断等顾问费 | 310.00 | 0.43 |
| 管理费用 | 10,115.00 | 13.95 |
| 合计 | 72,500.00 | 100.00 |
（8）九价HPV疫苗9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验
九价HPV疫苗9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验投入共计12,696.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用、阳性对照苗采购等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 3,000.00 | 23.63 |
| CRO服务费用 | 1,300.00 | 10.24 |
| 中检院测试费 | 4,422.00 | 34.83 |
| 阳性对照苗 | 400.00 | 3.15 |
| 管理费用 | 3,574.00 | 28.15 |
| 合计 | 12,696.00 | 100.00 |
（9）九价HPV疫苗（男性适应症）批间一致性桥接试验
九价HPV疫苗（男性适应症）批间一致性桥接试验投入共计7,440.00万元，具体包含CDC临床试验费、CRO服务费用、检测费用等，上述金额参考市场同行业报价及与客户开展的商业谈判等情况综合确定合同金额；管理费用包括公司在研发项目开展时支付的必要的劳务费、差旅费、材料设备费等费用，该费用参考公司历史发生情况按一定比例计提。本项目具体投资金额如下：
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| CDC临床试验费 | 2,400.00 | 32.26 |
| CRO服务费用 | 240.00 | 3.23 |
| 中检院测试费 | 1,608.00 | 21.61 |
8-1-310
| 支出项目 | 金额（万元） | 占比（%） |
| 管理费用 | 3,192.00 | 42.90 |
| 合计 | 7,440.00 | 100.00 |
综上所述，公司不同临床试验的投资金额主要依据公司签订的合同金额、相关机构的报价单和相应的管理费用加总得出，项目测算较为合理、谨慎。
2、入组人员数量
公司临床试验拟入组人数与拟支出的CDC临床试验费及CRO服务费用对比如下：
| 临床试验项目 | 入组人数（人） | CDC临床试验费（万元） | CRO服务费用（万元） |
| 三价HPV疫苗Ⅲ期临床有效性试验 | 8,880 | 16,293.00 | 3,400.00 |
| 三价HPV疫苗9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,250 | 2,385.00 | 920.00 |
| 三价HPV疫苗批间一致性桥接试验 | 2,400 | 2,400.00 | 240.00 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 12,000 | 18,682.00 | 4,200.00 |
| 九价HPV疫苗9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,750 | 3,000.00 | 1,300.00 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症）批间一致性桥接试验 | 2,400 | 2,400.00 | 240.00 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 9,000 | 45,000.00 | 7,200.00 |
| 九价HPV疫苗9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验 | 2,760 | 3,000.00 | 1,300.00 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症）批间一致性桥接试验 | 2,400 | 2,400.00 | 240.00 |
综上，公司不同临床试验所需支出的CDC临床试验费、CRO服务费用等一般与入组人数、目标人群招募难度和试验方案设计相关。其中，男性适应症临床试验费用高于女性适应症临床试验费用，主要系因男性受试者招募较为困难和试验过程采样较为复杂，具有合理性。
（二）与其他厂商HPV疫苗研发投入不存在明显差异
1、募投项目临床试验入组人员数量需求与其他厂商相比不存在明显差异
疫苗临床试验样本量一般基于临床试验的主要评价指标估算得出。确定临床试验样本量的相关要素一般包括临床试验的设计、主要评价指标的类型和定义、
8-1-311
主要统计假设及预期的受试者脱落和方案违背比例。公司开展的临床试验中，三价HPV疫苗有效性试验、九价HPV疫苗（女性适应症）有效性试验、九价HPV疫苗（男性适应症）有效性试验均为Ⅲ期注册性临床，分别入组8,880人、12,000人和9,000人；小年龄桥接试验、批间一致性桥接试验入组的受试者人数介于2,250和2,760之间。同行业厂商临床试验分期、目标入组人数及试验名称情况如下：
| 企业名称 | 项目 | 试验分期 | 目标入组人数（人） | 试验名称 |
| 默沙东 | 九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） | Ⅲ期 | 8,100 | 20至45岁中国男性有效性、免疫原性和安全性试验 |
| 上海泽润 | 重组人乳头瘤双价疫苗（酵母） | Ⅲ期 | 12,000 | 18-30岁健康女性的有效性和安全性试验 |
| 瑞科生物 | 重组人乳头瘤病毒九价疫苗（汉逊酵母） | Ⅲ期 | 15,200 | 接种于9-17岁、16-26岁、18-45岁健康女性的有效性和安全性试验 |
| 万泰生物 | 重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗（大肠杆菌） | Ⅲ期 | 975 | 9-17岁女性人群免疫桥接试验 |
| 博唯生物 | 重组人乳头瘤病毒九价疫苗（汉逊酵母） | Ⅲ期 | 1,200 | 9-19岁中国女性的免疫桥接试验 |
| 博唯生物 | 四价重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母） | Ⅲ期 | 1,350 | 9-26岁中国女性的免疫桥接试验 |
| 默沙东 | 九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） | Ⅲ期 | 1,590 | 9至19岁中国男性中的免疫原性和安全性桥接试验 |
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台
在Ⅲ期临床有效性试验中，同行业可比公司的临床试验目标入组人数为8,100人、12,000人、15,200人；小年龄段桥接试验、批间一致性桥接试验目标入组人数为975至1,590人。与同行业企业临床试验目标入组人数对比，本次募投项目中临床试验入组人员数量需求均在合理范围内，因此募投项目临床试验入组人员数量与其他厂商相比不存在明显差异。
2、研发项目人均投入与其他厂商相比不存在明显差异
同行业厂商HPV疫苗研发项目投入情况如下：
| 公司名称 | 产品 | 临床服务费用 （万元） | 入组人数（人） | 每例价格 （万元） |
| 神州细胞 | 十四价HPV疫苗 | 72,850.57 | 20,000 | 3.64 |
| 沃森生物 | 二价HPV疫苗 | 47,498.70 | 14,260 | 3.33 |
注1：数据来源为沃森生物关于对深圳证券交易所创业板关注函[2020]第526号回复的公告、神州细胞关于2021年向特定对象发行股票申请文件的第二轮审核问询函的回复报告、CDE。
8-1-312
注2：沃森生物的临床服务费用人均费用系I、II、Ⅲ期临床试验相关人均费用，神州细胞的临床服务费用系Ⅲ期临床试验预算费用。按入组人数、每例价格划分，公司的HPV疫苗研发项目研发投入情况如下：
| 临床试验项目 | 入组人数 （人） | 每例价格 （万元） |
| 三价HPV疫苗Ⅲ期临床有效性试验 | 8,880 | 3.9 |
| 三价HPV疫苗9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,250 | 2.9 |
| 三价HPV疫苗批间一致性桥接试验 | 2,400 | 2.0 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 12,000 | 3.8 |
| 九价HPV疫苗9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验 | 2,750 | 4.0 |
| 九价HPV疫苗（女性适应症）批间一致性桥接试验 | 2,400 | 2.5 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅲ期临床有效性试验 | 9,000 | 8.1 |
| 九价HPV疫苗9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验 | 2,760 | 4.6 |
| 九价HPV疫苗（男性适应症）批间一致性桥接试验 | 2,400 | 3.1 |
注：每例价格=项目总投资/入组人数
除九价HPV疫苗（男性适应症）有效性试验以外，本次募投项目中各项目每例价格在2.0万元至4.6万元范围以内，与同行业厂商研发投入的每例价格相比，不存在明显差异。九价HPV疫苗（男性适应症）有效性试验中，I期临床每例受试者费用为10万/例，Ⅲ期临床每例受试者费用为8万/例，主要原因在于适龄男性接种HPV疫苗的意识较为薄弱，且男性受试者较之女性受试者依从性较低，因此男性受试者入组资源较少，导致男性受试者每例价格较之女性受试者较高。
综上所述，本次HPV项目总投资的金额测算具备合理性，与其他厂商HPV疫苗研发投入金额相比不存在明显差异。
8-1-313
（三）前次募投临床试验项目及生产基地建设与本次不存在重复
1、临床试验项目
截至2022年3月31日，公司临床试验项目总投资、已投入金额、应付未付金额、前募资金剩余金额以及拟使用本次募集资金金额情况如下：
单位：万元
| 项目 | 项目总投资① | 已投入金额② | 应付未付金额③ | 前募资金剩余金额④ | 项目资金缺口 =①-②+③-④ | 拟使用本次募集资金金额 | |
| 三价HPV疫苗 | Ⅲ期临床有效性试验 | 45,957.00 | 12,644.40 | 1,384.00 | 14,783.08 | 19,913.53 | 8,165.00 |
| 9-17岁女性小年龄组免疫桥接试验 | - | - | |||||
| 批间一致性桥接试验 | - | - | - | ||||
| 九价HPV疫苗（女性适应症） | Ⅲ期临床有效性试验 | 62,640.00 | 15,177.69 | 1,456.98 | 10,454.05 | 38,465.24 | 30,600.00 |
| 9-19岁女性小年龄组免疫桥接试验 | - | - | - | ||||
| 批间一致性桥接试验 | - | - | - | ||||
| 九价HPV疫苗（男性适应症） | Ⅲ期临床有效性试验 | 92,636.00 | 719.54 | 40.50 | 9,818.47 | 82,138.49 | 71,236.00 |
| 9-19岁男性小年龄组免疫桥接试验 | - | - | - | ||||
| 批间一致性桥接试验 | - | - | - | ||||
| 重组二价新冠疫苗研发项目 | 81,000.00 | 2,391.07 | 24.21 | 10,500.00 | 68,133.14 | 67,000.00 | |
| 重组多价诺如病毒疫苗研发项目 | 25,000.00 | 194.87 | - | 2,500.00 | 22,305.13 | 14,500.00 | |
8-1-314
| 项目 | 项目总投资① | 已投入金额② | 应付未付金额③ | 前募资金剩余金额④ | 项目资金缺口 =①-②+③-④ | 拟使用本次募集资金金额 |
| 重组呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗研发项目 | 24,500.00 | 28.90 | - | 1,000.00 | 23,471.10 | 15,500.00 |
| 重组带状疱疹疫苗研发项目 | 25,000.00 | 173.59 | - | 2,000.00 | 22,826.41 | 15,000.00 |
8-1-315
首次申请文件中相关测算基于2021年9月30日情况进行预测，上表所示金额为根据2022年3月31日情况进行的进一步测算，其中已投入金额系公司持续开展各项目研发累计发生的前期投入；前期投入中存在部分应付未付金额，未来仍需使用前募资金或本次募集资金支付；前募资金剩余金额为截至2022年3月31日公司前次募集资金累计剩余金额，最终计算出各临床试验项目未来仍需投入的资金，而各临床试验项目资金缺口均大于本次募集资金拟投入金额。本次募集资金主要针对未来各临床试验项目持续开展投入，因此不存在重复建设情形。
2、昆明生产基地代建回购项目
截至2022年3月31日，前次募集资金与本次发行相关的募投项目情况如下：
| 前次发行 | 与本项目相关的募投项目 | 募集资金用途 （万元） | 已投入金额 （万元） |
| 2020年定向发行 | 昆明子公司股权投资 | 15,000.00 | 8,700.67 |
| 其中：工程建设费用 | 6,000.00 | 463.27 | |
| HPV九价疫苗车间设备采购 | 7,500.00 | 6,969.98 | |
| 补充流动资金 | 1,500.00 | 1,267.42 | |
| 2021年定向发行 | 昆明生产基地建设费用 | 30,000.00 | 305.61 |
| 其中：工程建设费用 | 10,000.00 | - | |
| 车间设备采购 | 12,000.00 | - | |
| 车间验证及调试 | 2,000.00 | - | |
| 工厂租金 | 3,500.00 | - | |
| 补充流动资金 | 2,500.00 | 305.61 |
前次发行募投项目主要用于重组疫苗临床及产业化基地的设备采购、装修、样品生产及日常经营费用等支出，不涉及土建工程的投入。本次募投项目为用于重组疫苗临床及产业化基地代建回购，因此不存在重复建设。
综上所述，前次发行募投项目与本次发行募投项目均不存在重复建设问题。
二、结合其他在研疫苗项上市数量、目前接种率及发行人研发进度，说明开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势，将募集资金用于上述管线投入是否稳健、谨慎。
（一）重组二价新冠疫苗
1、其他在研疫苗项上市数量、目前接种率及发行人研发进度
8-1-316
截至本回复报告出具日，我国共有7款新冠疫苗获得附条件批准上市或紧急使用授权，根据国家卫健委数据，截至2022年5月5日，全国累计报告接种新冠疫苗334,970万剂次，接种总人数达到128,605万人，已完成全程接种125,104万人，覆盖人数和全程接种人数分别占全国总人口的91.22%、88.74%。
根据公司预计，公司研发的重组二价新冠疫苗拟进行全球多中心临床试验，预计于2022年提交IND申请，2026年左右上市销售。
2、开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势
尽管当前已有多款新冠疫苗获批上市或获得紧急使用授权，且疫苗接种率持续提升，新冠病毒变异株仍不断出现和广泛流行，部分甚至会逃逸现有疫苗引起的免疫反应，导致突破性感染。目前具有高传播性的奥密克戎变异株已迅速取代了几乎所有其他的流行变异株，在全球占据主导地位。WHO表示，奥密克戎的免疫逃逸特性与今年全球新冠病例的快速增长几乎成正相关。因此，当前全球亟需研发针对新冠变异株具有良好保护效果的下一代新冠疫苗。
未来国内新冠疫苗市场需求将以高风险职业人群序贯加强、脆弱人群年度接种以及新生儿预防接种为主，国家也鼓励加强新型新冠疫苗研发；同时，全球仍有部分国家新冠疫苗可及性不高，整体接种率较低，且未来也将有加强针或新生儿接种需求。因此，公司新冠疫苗主要着眼国内市场，未来若有机会，亦将进行海外市场拓展。
公司的在研重组二价新冠疫苗基于SARS-COV-2原型株和南非株（Beta株）的Spike蛋白受体结合域（RBD）开发，并辅以自制KL02佐剂制备而成。接种三剂该重组二价新冠疫苗可在小鼠体内诱导针对新冠病毒原型株、南非株、德尔塔株和奥密克戎株的高滴度中和抗体。具体情况如下：
8-1-317
数据来源：公司实验数据
而且公司的重组二价新冠病毒疫苗在小鼠攻毒保护力试验的结果表明，与对照组动物相比，原型株、南非株和德尔塔株攻毒疫苗组小鼠肺部病毒载量下降均超过3个log，展示了良好的保护效果。
数据来源：公司实验数据
除此之外，公司的重组二价新冠疫苗还具有以下特点和优势：使用自制水包油佐剂，可诱导Th1偏向的细胞免疫；产量较高、安全性好、易于存储和运输。
（二）重组多价诺如病毒疫苗
1、其他在研疫苗项目上市数量、目前接种率及发行人研发进度
截至本回复报告出具日，针对诺如病毒尚无特异的抗病毒药物和疫苗。非药物性干预措施可用于预防控制诺如病毒感染，但无法刺激机体产生保护性免疫记忆，因此作用有限。截至本回复报告出具日，公司正在研发的重组多价诺如病毒疫苗已基本完成小试工艺研究，准备进行中试生产工艺开发，预计于2023年提
8-1-318
交IND申请。
2、开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势诺如病毒变异速度快，环境抵抗力强，具有感染剂量低、排毒时间长、自然免疫保护时间短以及人群普遍易感等特点，属于常见的丙类传染病。每年十月至次年三月是诺如病毒感染性腹泻流行的高发季节，学校、幼儿园、社区等人员密集场所易爆发聚集性诺如病毒感染性腹泻。根据Frost & Sullivan的数据，诺如病毒每年导致全球6.85亿人患病，其中约2亿例感染病例为5岁以下儿童，并造成约3.5万儿童死亡。诺如病毒感染带来的疾病负担凸显开发防治药物的必要性，因此，从公共卫生角度来看，研发诺如病毒疫苗具有重要意义。截至本回复报告出具日，尚无针对诺如病毒感染的疫苗及特异性治疗药物，其预防控制主要采用非药物性干预措施。由于诺如病毒尚无法在体外组织和细胞中培养，部分诺如病毒型别的抗原重组表达存在较大困难，因此多价诺如病毒疫苗的研发具有挑战性。公司通过抗原设计及筛选、表达工艺优化及纯化方法探索等，实现了在酵母细胞中高水平表达7个诺如病毒型别的抗原，为后续疫苗开发扫清了关键技术障碍之一。公司研发的重组多价诺如病毒疫苗主要瞄准国内市场，其覆盖的诺如病毒型别更多，能预防更多由诺如病毒感染所致的腹泻疾病，将具有明显市场竞争优势。
（三）重组呼吸道合胞病毒疫苗
1、其他在研疫苗项目上市数量、目前接种率及发行人研发进度截至本回复报告出具日，全球范围内尚无安全有效的RSV疫苗上市，临床上使用帕丽珠单抗等来预防RSV导致的感染性疾病。公司研发的重组呼吸道合胞病毒疫苗预计可于2022年获得稳定表达RSV疫苗抗原的细胞株并进行小试工艺开发，2023年开展临床前研究及提交IND申请。
2、开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势RSV感染可能导致严重的呼吸道症状，如毛细支气管炎、肺炎、喉炎、气管炎和哮喘等。RSV可感染所有年龄段人群，高发于婴幼儿及老年人群体。根据Frost & Sullivan的数据，每年全球约有3,400万儿童感染RSV，其中约340万须住院治疗，约20万死亡。我国1岁以下和2岁以下儿童感染RSV比例分别
8-1-319
约为70%和90%。因此，安全有效的RSV疫苗可防止高危人群感染RSV，降低住院率及死亡率。RSV疫苗主要针对孕期女性及老年人易感人群。基于结构的抗原设计技术平台，公司研发的重组呼吸道合胞病毒疫苗基于RSV病毒主要抗原靶标F蛋白的三维结构，设计并重组表达了F蛋白的关键抗原结构域，并辅以自制KL02佐剂。若公司研发的重组呼吸道合胞病毒疫苗未来能获批上市，将有效减轻RSV病毒感染导致的疾病负担；同时，鉴于国内尚无RSV疫苗进入临床研究，若公司能率先在该领域实现突破，将有助于填补当前市场空白。
（四）重组带状疱疹疫苗
1、其他在研疫苗项上市数量、目前接种率及发行人研发进度
截至本回复报告出具日，全球已上市的带状疱疹疫苗共有2款，分别是默沙东的减毒活带状疱疹疫苗Zostavax和葛兰素史克的重组带状疱疹疫苗Shingrix，其中Shingrix于2020年6月在我国获得上市许可，成为目前我国唯一获批上市的带状疱疹疫苗。由于Shingrix在我国上市时间较晚，根据中检院数据，Shingrix累计批签发数量仅为224.14万剂。带状疱疹发病率随着年龄的增长而逐步提高，因此中老年人是带状疱疹疫苗的主要接种群体，而随着国内人口老龄化加速，我国带状疱疹疫苗接种率仍然较低，市场需求远远未得到满足。
公司重组带状疱疹疫苗已于2021年底获得稳定表达水痘-带状疱疹病毒gE糖蛋白的细胞株，计划于2022年进行中试生产工艺开发和临床前研究，2023年提交IND申请。
2、开展相关产品研发的主要考虑及合理性，目标市场及产品优势
带状疱疹是由潜伏在人体内的水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Viruses，VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。原发性VZV感染通常发生在幼儿时期，导致水痘并形成终身潜伏感染。随着年龄增长，大约三分之一的感染者体内VZV会重新激活导致带状疱疹。带状疱疹发病率随着年龄增长而升高，40-50岁之后带状疱疹发病率达5%以上，约9%-34%的带状疱疹患者会发生带状疱疹后神经痛，60岁以上患者中该数字为65%。带状疱疹及带状疱疹后神经痛可迁延多年，严重影响老年人群的生活质量，而目前针对带状疱疹及带状疱疹后
8-1-320
神经痛尚无特效药，因此带状疱疹疫苗可作为预防带状疱疹的有效手段。
公司研发的重组带状疱疹疫苗采用基因工程技术制备，所含抗原为水痘-带状疱疹病毒的gE糖蛋白，拟辅以自制KL03佐剂。目前我国在研带状疱疹疫苗中，采用减毒活疫苗技术路线的候选疫苗较多，而公司研发的重组带状疱疹疫苗基于自身在基因工程技术方面的优势，采用重组蛋白路线，因此具备一定创新性。公司研发的重组带状疱疹疫苗以国内老年人群为目标市场，未来一旦上市，将为国内公众提供新的选择，有利于加速重组带状疱疹疫苗的进口替代。综上所述，公司重组二价新冠疫苗的未来目标市场主要为国内高风险职业人群的序贯加强、脆弱人群的年度接种和新生儿的预防接种，及海外新冠疫苗可及性不高的国家等。公司的重组二价新冠疫苗在临床前研究中展现了较好的免疫原性和保护效果，因此公司继续推进该新冠疫苗的开发具有合理性。公司的重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗、重组带状疱疹疫苗采用基因工程技术制备，具有一定的创新性和竞争优势，未来一旦上市，有助于填补市场空白或加速进口替代，更好满足市场需求，助力公司业绩持续增长。因此，公司继续推进重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗、重组带状疱疹疫苗的研发具有合理性。
公司作为一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，对上述管线产品的投入均是围绕公司自身核心技术平台展开。项目的实施有助于进一步夯实公司的重组疫苗矩阵，发挥矩阵产品的协同效力，提升公司核心竞争力。本次募集资金拟投入上述在研项目的金额为公司根据实际项目预算及获取的报价单合理估算，并扣除前次募集资金投入部分后得出。因此，公司关于募集资金拟用于投入上述管线产品的预测相对稳健、谨慎。
8-1-321
三、根据招股说明书，发行人拟将105,000.00万元募集资金用于补充流动资金。请发行人补充披露：募集资金用于补充流动资金的具体用途及合理性；结合生产经营计划、营运资金需求，报告期各期末货币资金情况、应收账款管理政策、资产负债率情况、高额分红情况（如有）、大额理财产品支出情况（如有），以及资金需求的测算过程与依据，披露补充流动资金及资金规模的必要性、合理性，是否与发行人现有经营规模、财务状况、技术水平、管理能力和发展目标等相适应，募集资金管理运营安排，募资后对公司财务状况及经营成果的影响。
发行人已在招股说明书中“第九节 募集资金运用”之“二、募集资金运用情况”之“（五）补充流动资金”补充披露如下：
“
1、具体用途
公司基于对当前实际经营情况、自身经营特点、财务状况及未来业务发展规划和行业发展趋势的综合判断，拟使用105,000.00万元用于补充流动资金，以满足人工成本、日常研发及批间一致性验证材料费、燃料动力费、管理、销售、生产系统搭建、差旅费、办公运营费、房租及物业费、商业化生产备料、宣传推广费、中介服务费等未来生产运营所需要的资金周转。
2、补充流动资金的必要性
（1）匹配公司未来的生产经营计划
公司是一家以基因重组技术为核心的生物科技企业，主要从事重组蛋白类疫苗的研究、开发和产业化。当前公司主要在研产品仍处于临床试验阶段，尚无疫苗产品在售，公司尚无收入来源，为保证日常的经营运转，需要充足的流动资金作为保障，以匹配公司未来的生产经营计划。
公司的三价、九价HPV疫苗已进入临床试验，研发工作进入关键阶段，研发团队仍需扩充；重组疫苗临床及产业化基地正在积极建设，生产团队需要提前搭建；公司正在布局疫苗产品的商业化推广，营销团队亦需要提前搭建。公司的经营规模未来将逐步扩大，研发、生产、销售、管理及职能部门人员将持续增加，公司的人工成本预计大幅上升，相关人员的办公运营费、差旅费、市场推广费等费用也将持续增加。
8-1-322
同时，为加快疫苗产品商业化进度，公司目前已开展重组疫苗临床及产业化基地建设，新建HPV疫苗和重组多价诺如病毒疫苗等生产线。HPV疫苗生产车间预计2022年11月将完成基础设施建设，2023年12月完成规模化生产工艺转移、工艺验证；重组多价诺如病毒疫苗生产车间预计2023年完成基础设施建设。上述关键时点需进行设备验证、车间验证及批间一致性验证等，将产生大量的物料、水电支出。
综上所述，公司未来各部门人工成本及相关费用的增加、生产车间进行相关验证所耗费的物料、水电支出等对补充流动资金均具有较大的需求，补充流动资金具有必要性。
（2）满足日益增长的经营性流动资金需求
1）公司的货币资金和资产负债结构
报告期各期末，公司的货币资金余额和资产负债率情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2022年 3月31日 | 2021年 12月31日 | 2020年 12月31日 | 2019年 12月31日 |
| 货币资金 | 102,398.32 | 120,934.93 | 50,706.87 | 166.65 |
| 应收账款 | 17.28 | - | - | - |
| 资产负债率（合并） | 20.43% | 18.65% | 26.78% | 273.95% |
报告期内，公司各疫苗产品均处于在研状态，尚未进行商业化生产和销售，公司一定程度上依赖外部融资解决经营性流动资金需求。2019年以来，公司共四次定向发行股票以获得股权融资，货币资金余额增加，资产负债率有所改善，截至2022年3月31日，公司应收账款余额为17.28万元，其他报告期末均无应收账款余额。
截至2022年3月31日，公司账面货币资金余额为102,398.32万元，但其中81,993.09万元系已有明确用途并将投向各募投项目的募集资金（不包括前次募集资金中用于补充流动资金的部分），可自由使用的经营性流动资金为20,405.23万元。
2）公司货币资金使用安排
根据公司测算，2022年3月31日至2022年12月31日公司部分大额资金使用计
8-1-323
划如下：
单位：万元
| 序号 | 项目 | 金额 |
| 1 | 人工成本 | 8,235.87 |
| 2 | 日常研发、技术转移、工艺验证材料费 | 5,743.14 |
| 3 | 实验仪器设备 | 4,287.84 |
| 4 | 办公运营费 | 689.57 |
| 5 | 燃料动力费 | 569.96 |
| 6 | 房租及物业费 | 525.25 |
| 7 | 中介服务费 | 514.18 |
| 8 | 差旅费 | 427.26 |
| 9 | 品牌公关费 | 200.00 |
| 合计 | 21,193.07 | |
综上所述，公司尚未盈利，距离产品实现上市销售仍存在较长的时间周期，且公司截至2022年3月31日的可自由使用的经营性流动资金20,405.23万元与2022年3月31日至2022年12月31日大额资金需求相比存在缺口，需要进一步补充流动资金以保证公司未来的正常运营，补充流动资金具有必要性。
3、补充流动资金及资金规模的合理性
根据公司测算，在产品上市销售前，预计2023-2025年流动资金需求为112,237.05万元，具体需求如下：
单位：万元
| 序号 | 项目明细 | 未来三年需求 |
| 1 | 人工成本 | 65,658.80 |
| 2 | 日常研发及批间一致性验证材料费 | 13,126.11 |
| 3 | 燃料动力费 | 9,652.81 |
| 4 | 管理、销售、生产系统搭建 | 5,950.00 |
| 5 | 差旅费 | 4,706.08 |
| 6 | 办公运营费 | 4,521.62 |
| 7 | 房租及物业费 | 3,733.98 |
| 8 | 商业化生产备料 | 2,368.66 |
| 9 | 市场推广费 | 1,850.00 |
8-1-324
| 序号 | 项目明细 | 未来三年需求 |
| 10 | 中介服务费 | 669.00 |
| 合计 | 112,237.05 | |
上述各项具体需求测算如下：
（1）人工成本
人工成本主要包括工资、社保、公积金等，主要按照预计未来各部门人数以及现有人工成本加预期薪酬增幅进行测算：
单位：万元
| 部门 | 2023年 | 2024年 | 2025年 | 三年合计 | ||||||
| 人数 | 人均成本 | 金额 | 人数 | 人均成本 | 金额 | 人数 | 人均成本 | 金额 | ||
| 管理部门 | 105 | 43.29 | 4,533.36 | 115 | 43.96 | 5,046.04 | 125 | 45.77 | 5,719.71 | 15,299.11 |
| 研发部门 | 170 | 43.32 | 7,360.03 | 203 | 47.65 | 9,662.30 | 225 | 52.42 | 11,767.75 | 28,790.09 |
| 销售部门 | 19 | 35.00 | 665.00 | 73 | 31.82 | 2,306.82 | 145 | 25.00 | 3,631.25 | 6,603.07 |
| 生产部门 | 158 | 12.48 | 1,970.37 | 396 | 13.73 | 5,442.75 | 500 | 15.11 | 7,553.41 | 14,966.53 |
| 总计 | 452 | 32.18 | 14,528.76 | 787 | 28.56 | 22,457.92 | 995 | 28.82 | 28,672.12 | 65,658.80 |
注：表中人数为各年度月均平均人数
（2）日常研发及批间一致性验证材料费
日常研发及批间一致性验证材料费主要系日常研发活动与车间生产样品进行批间一致性验证所需的材料费用，根据现有研发活动材料支出与验证所生产样品材料支出估算，具体如下：
单位：万元
| 项目 | 金额 |
| 日常研发材料费 | 4,882.92 |
| 技术转移、工艺验证材料费 | 8,243.19 |
| 其中：发酵阶段原材料 | 78.63 |
| 纯化阶段原材料 | 2,016.58 |
| 纯化介质耗材 | 4,098.02 |
| 佐剂生产原材料 | 36.07 |
| 制剂灌装材料 | 2,013.89 |
| 合计 | 13,126.11 |
8-1-325
（3）燃料动力费
燃料动力费主要由现有车间和未来投入使用的重组疫苗临床及产业化基地使用，其中现有车间每年燃料动力支出相对稳定，根据以往年度费用进行预估；重组疫苗临床及产业化基地根据未来设备验证、车间验证、技术转移及工艺验证时的设备运转量和设备功率进行估算，具体如下：
单位：万元
| 项目 | 2023年 | 2024年 | 2025年 | 三年合计 |
| 电费 | 2,012.21 | 2,469.99 | 2,503.19 | 6,985.39 |
| 水费 | 362.10 | 506.32 | 532.95 | 1,401.37 |
| 燃气费 | 422.02 | 422.02 | 422.02 | 1,266.05 |
| 合计 | 2,796.33 | 3,398.32 | 3,458.15 | 9,652.81 |
（4）管理、销售、生产系统搭建费
管理、销售、生产系统搭建费系公司根据购买SAP企业管理、HR管理、CRM客户管理、OMS订单管理、TMS物流管理、自动化生产管理、网络安全及服务器等系统的预计费用估算，具体如下：
单位：万元
| 系统项目 | 费用 |
| 管理系统： | |
| SAP及HR管理系统 | 1,950.00 |
| 销售系统： | |
| CRM、OMS与TMS系统 | 2,000.00 |
| 生产系统： | |
| 自动化生产管理系统 | 1,500.00 |
| 其他： | |
| 网络安全及服务器系统 | 500.00 |
| 合计 | 5,950.00 |
（5）差旅费
差旅费系公司管理人员、研发人员与销售人员出差办公所产生的费用，根据各部门人数、差旅标准、年平均出差天数和频次估算，具体如下：
| 部门 | 类别 | 平均费用 （元/天、元/次） | 年出差天数/频次 | 合计金额 （万元） |
8-1-326
| 部门 | 类别 | 平均费用 （元/天、元/次） | 年出差天数/频次 | 合计金额 （万元） |
| 管理部门 | 住宿及餐补 | 700.00 | 5 | 251.15 |
| 交通费 | 1,000.00 | 1 | ||
| 研发部门 | 住宿及餐补 | 500.00 | 50 | 1,791.49 |
| 交通费 | 1,000.00 | 5 | ||
| 销售部门 | 住宿及餐补 | 500.00 | 150 | 2,663.44 |
| 交通费 | 500.00 | 75 | ||
| 合计 | 4,706.08 | |||
（6）办公运营费用
办公运营费用系公司日常运营所产生的办公费、业务招待费、垃圾清运费及维修费等费用，根据公司目前相关支出及未来需求进行估算，具体如下:
单位：万元
| 项目 | 金额 | 备注 |
| 办公费 | 2,315.05 | 通讯费、快递费、办公用品等费用 |
| 业务招待费 | 1,296.17 | 商务宴请、住宿等费用 |
| 垃圾清运费 | 513.85 | 化学废料清理费 |
| 维修费 | 396.54 | 固定资产修缮费 |
| 合计 | 4,521.62 | - |
（7）房租及物业费
房租及物业费系公司北京办公室租金及物业费，主要根据公司现有房租及物业费水平及未来北京办公人员规模测算，具体如下：
单位：万元
| 年度 | 各期末北京办公人数 | 房租及物业费金额 |
| 2023 | 263 | 911.83 |
| 2024 | 374 | 1,296.66 |
| 2025 | 440 | 1,525.49 |
| 合计 | 3,733.98 | |
（8）商业化生产备料
商业化生产备料系公司三价HPV疫苗上市销售前，提前预备生产材料的费用，根据预计备货数量和生产各阶段材料成本估算，具体如下：
8-1-327
单位：万元
| 项目 | 金额 |
| 发酵阶段原材料 | 44.93 |
| 纯化阶段原材料 | 1,152.33 |
| 佐剂生产原材料 | 20.61 |
| 制剂灌装材料 | 1,150.79 |
| 合计 | 2,368.66 |
（9）市场推广费
市场推广费系公司专业宣传团队在疫苗产品商业化前期阶段所需支付的会议费、宣传费和品牌公关费，主要根据未来推广活动需求测算，具体如下：
单位：万元
| 项目 | 金额 | 备注 |
| 会议费、宣传费 | 600.00 | 宣传材料制作费、展会费、数字推广费用、协会会费 |
| 品牌公关费 | 1,250.00 | 公关服务、专项材料费 |
| 合计 | 1,850.00 | - |
（10）中介费
中介费系公司聘请的中介机构服务费，主要根据公司相关支出及未来需求进行测算，具体如下：
单位：万元
| 项目 | 金额 | 备注 |
| 审计费 | 504.00 | 各期审计费 |
| 律师费 | 90.00 | 法律咨询服务费 |
| 督导费 | 75.00 | 券商持续督导费 |
| 总计 | 669.00 | - |
综上所述，根据流动资金测算，公司预计2023-2025年新增流动资金需求金额为112,237.05万元，公司拟将本次募集资金中的105,000.00万元用于补充流动资金，未超过公司2023-2025年新增流动资金需求金额，本次补充流动资金及资金规模具有合理性。
8-1-328
4、补充流动资金可行性的分析
1）与公司现有经营规模相适应报告期内，公司核心产品的临床试验进入关键阶段，昆明产业化基地施工建设迅速推进，研发投入、人工成本等费用也持续增加。报告期各期，公司的经营活动现金净流出分别为1,479.10万元、10,449.95万元、20,465.33万元及10,899.76万元，公司补充流动资金需求与其经营规模相适应。
2）与公司财务状况相适应截至2022年3月31日，公司资产总额143,696.57万元，净资产114,336.88万元，资产负债率（合并）20.43%，公司财务状况良好。但公司尚未盈利，距离产品实现上市销售仍存在较长的时间周期，未来仍有较大流动资金缺口。本次补充流动资金将进一步增强公司整体运营能力、降低财务风险，有效保障公司未来的生产运营规划。3）与公司技术水平相适应公司凭借多年的技术积累，已建成包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台等多个关键技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系，由此构成了公司的核心技术体系，此外公司还拥有完善的研发团队，本次补充流动资金与公司技术水平相适应。4）与公司管理能力相适应公司对组织架构、管理体系进行科学设计和持续改进，已逐步建立起一套较为健全的公司治理制度和内部控制制度，并应用于公司的运营管理中。随着公司资产规模和人员规模的持续扩大，公司不断引进管理人才，建立了一支专业的管理团队。同时公司一直以来严格按照上市公司的要求进行规范运作，拥有完善公司法人治理结构，且具备较大规模募集资金管理及较大项目投资的经验和能力，本次补充流动资金与公司管理能力相适应。5）补充流动资金与公司发展目标相适应公司长期专注于重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。创新疫苗领域，高
8-1-329
研发的持续投入是保持公司核心竞争力的根本，销售体系的搭建是疫苗产品商业化的关键。本次补充流动资金能助力企业引进相关人才，持续扩充研发团队并搭建销售体系，进一步提升其研发技术实力并布局其销售网络；此外，本次补充流动资金还能助力昆明产业化基地的产品车间建设，保障各产品生产线按预期完工，为未来的疫苗产品商业化做好充足准备。本次补充流动资金与公司发展目标相适应。
5、补充流动资金的管理运营安排
公司将严格按照中国证监会、北京证券交易所颁布的相关规定以及公司的《募集资金管理制度》的要求，根据业务发展的需要使用该等流动资金，募集资金将存放于董事会批准设立的专项账户集中管理。公司使用募集资金时，应当遵循《募集资金管理制度》的相关要求，对募集资金使用的申请、分级审批权限、决策程序、风险控制措施及信息披露程序做出明确规定。
公司使用该等流动资金时，将在科学预算和合理调度的基础上，合理安排资金的使用方向、进度和数量，保障募集资金的安全和使用效率。
6、对公司财务状况及经营成果的影响
补充流动资金可以有效补充公司的营运资金，充足的营运资金系维系公司未来业务发展的重要基础。本次募集资金用于补充流动资金后，将有利于提高公司资产流动性，优化财务结构，改善资产质量，更好地应对市场变化，抵御市场风险。同时，本项目的实施有助于公司加大研发投入、搭建销售网络等战略规划，实现公司稳步发展，不断增强综合竞争力。
”
四、中介机构核查情况
（一）保荐机构实施的核查程序
1、查阅了发行人本次募集资金投资项目的可行性研究报告，了解募投项目内容及投资明细；
2、查阅了发行人为开展本次募投项目中临床试验签订的合同及服务商提供的报价单；
8-1-330
3、查阅了发行人临床方案及药物临床试验登记与信息公示平台，了解HPV疫苗临床试验入组人数情况；
4、查阅了可比公司向特定对象发行股票反馈回复文件，了解HPV疫苗研发项目投入；
5、查阅了发行人前次募集资金使用情况报告，了解发行人前次募集资金使用情况；
6、查阅了国家卫健委、WHO等机构发布的相关数据，了解新冠疫苗等产品的接种情况；
7、访谈了发行人研发负责人员，了解新冠疫苗等产品的目标市场、产品优势和研发进展；
8、查阅了发行人最近三年一期的审计报告、前次募集资金使用报告，结合发行人未来生产经营计划，测算2022年3月31日至2022年12月31日大额资金需求与2023-2025年新增流动资金需求；
9、查阅发行人《募集资金管理制度》及相关制度安排和执行情况；
10、访谈发行人管理层，了解发行人未来业务发展需求，分析募集资金运用对公司财务状况及经营成果的影响。
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、发行人HPV疫苗研发项目的总投资金额基于临床试验的定价方式、入组人员数量、募投项目临床试验入组人员数量需求等因素确定，整体测算较为合理、谨慎，HPV疫苗研发项目与其他厂商HPV疫苗研发投入金额不存在明显差异；前次募投临床试验项目及生产基地建设与本次不存在重复。
2、重组二价新冠疫苗、重组多价诺如病毒疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗、重组带状疱疹疫苗均具有明确的目标市场，发行人的上述在研项目目前均处于临床前研究阶段，但亦具有自身独特的竞争优势，因此发行人选择开展上述在研项目的研发具有合理性。上述在研项目的实施有助于发行人进一步夯实重组疫苗矩阵，发挥矩阵产品的协同效力，进一步提升发行人核心竞争力，而且本次募集资
8-1-331
金拟投入上述在研项目的金额根据发行人实际预算及获取的报价单进行合理估算并以扣除前次募集资金后的资金缺口部分进行投入。因此，募投资金用于上述管线投入相对稳健、谨慎。
3、发行人本次补充流动资金主要系用于未来生产运营相关支出；本次补充流动资金能够匹配发行人未来的生产经营计划并满足日益增长的经营性流动资金需求，具有必要性；经测算，发行人2023-2025年新增流动资金需求为112,237.05万元，拟将105,000.00万元募集资金用于补充流动资金以保证未来正常的生产运营，本次补充流动资金及资金规模具有合理性。发行人本次补充流动资金及资金规模与现有经营规模、财务状况、技术水平、管理能力和发展目标等相适应。发行人建立了完善的《募集资金管理制度》，将严格按照中国证监会、北京证券交易所颁布的相关规定的要求，根据业务发展的需要使用该等流动资金，并在科学预算和合理调度的基础上，合理安排资金的使用方向、进度和数量，保障募集资金的安全和使用效率。本次募集资金用于补充流动资金后，将有利于提高发行人资产流动性，优化财务结构，改善资产质量，更好地应对市场变化，抵御市场风险。同时，本项目的实施有助于发行人加大研发投入、搭建销售网络等战略规划，实现发行人稳步发展，不断增强综合竞争力。
8-1-332
问题16. 发行底价及稳价措施根据申请文件及其他公开信息，本次发行底价为77.68元/股，停牌价格为
57.97元/股。发行人2021年第一次股票定向发行新增股东未限售或限售期为自2021年8月27日起限售12个月。发行人未设置超额配售选择权，启动稳价措施的条件为自本公司上市后三年内，公司股票连续20个交易日的收盘价均低于公司上一个会计年度终了时经审计的每股净资产。
请发行人：说明发行底价的确定依据、合理性、与停牌前交易价格的关系；现有稳价措施能否切实有效发挥稳定作用；未考虑超额配售选择权的原因。请结合企业投资价值、股份限售情况，综合分析说明现有发行规模、定价、稳价措施和未适用超额配售选择权等事项是否对本次公开发行并在北交所上市存在不利影响。
请保荐机构、发行人律师核查上述事项并发表明确意见。
答复：
一、发行底价的确定依据、合理性、与停牌前交易价格的关系
（一）发行底价的确定依据、合理性
公司于2022年1月5日召开第四届董事会第三次会议和2022年1月21日召开2022年第一次临时股东大会，审议通过了《关于公司申请公开发行股票并在北交所上市的议案》，确定本次发行底价为77.68元/股，最终发行价格由股东大会授权董事会与主承销商在发行时，综合考虑市场情况、公司成长性等因素以及询价结果，并参考发行前一定期间的交易价格协商确定；如果将来市场环境发生较大变化，公司将视情况调整发行底价。
本次发行底价综合考虑了前期股票交易价格、公司所处行业市研率和市净率情况、可比公司市研率和市净率情况、公司每股净资产情况、行业及公司未来发展情况等多种因素，具有合理性，具体如下：
1、前期股票交易价格
公司审议本次发行上市相关议案的第四届董事会第三次会议、2022年第一次临时股东大会决议披露前期的二级市场交易价格如下：
8-1-333
| 参考期间 | 平均收盘价（元/股） | 最高成交价 （元/股） | 最低成交价 （元/股） |
| 董事会决议日前1个交易日 | 74.52 | 75.49 | 73.50 |
| 董事会决议日前20个交易日 | 73.60 | 76.54 | 71.01 |
| 董事会决议日前30个交易日 | 75.30 | 82.45 | 71.01 |
| 董事会决议日前60个交易日 | 77.67 | 93.68 | 70.01 |
| 股东大会决议日前1个交易日 | 75.36 | 77.90 | 74.86 |
| 股东大会决议日前20个交易日 | 74.97 | 82.19 | 70.13 |
| 股东大会决议日前30个交易日 | 74.65 | 82.19 | 70.13 |
| 股东大会决议日前60个交易日 | 75.88 | 82.45 | 70.01 |
本次发行底价确定主要参考公司第四届董事会第三次会议决议日前60个交易日股票收盘价的平均价格，即77.67元/股。本次发行底价略高于董事会决议日及股东大会决议日前1个、20个、30个、60个交易日股票收盘价的平均价格，低于董事会决议日前30个交易日、60个交易日以及股东大会决议日前1个、20个、30个、60个交易日的二级市场最高交易价格。
2、行业及可比公司市研率、市净率
发行人作为一家拟采用北交所第四套上市标准的生物医药公司，其目前尚未盈利且报告期内存在累计未弥补亏损，其主要原因之一系公司自设立以来一直从事疫苗产品研发，项目周期长、资金投入大，持续大量的研发支出导致公司累计未弥补亏损不断增加，且随着公司在研项目的不断推进，公司未来仍将投入大量研发支出用于推进公司在研项目完成临床前研究、临床研究及注册上市，持续高额的研发投入可能会使公司未来盈利水平受到影响。因此，公司本次发行选取可反映公司行业特点的行业市研率和市净率、可比公司市研率和市净率作为估值指标。
（1）行业市研率、市净率
根据《上市公司行业分类指引》，公司所处行业为“医药制造业（代码：C27）”；根据《挂牌公司管理型行业分类指引》，公司所处行业为“医药制造业（代码：
C27）”之“生物药品制造（代码：C2760）”；另根据国家统计局发布的《国民经济行业分类与代码表》（GB/T4754—2017），公司所处行业为“医药制造业（代码：C27）”之“基因工程药物和疫苗制造（代码：C2762）”。公司所处的细分行
8-1-334
业为生物医药行业。
根据Wind行业分类，截至2021年12月31日，A股上市公司中，制药、生物科技与生命科学行业企业共323家（不包括尚未发行、未披露2021年年报或市净率为负的企业），根据上述企业2021年度/截至2021年年末的研发费用、净资产，以2021年12月31日收盘价计算上述公司的平均市研率（市研率=（收盘价×总股数）/研发费用）为205.72倍，平均市净率（市净率=（收盘价×总股数）/净资产）为6.25倍。根据上述，按照本次发行底价77.68元/股、2021年研发费用21,827.79万元、2021年净资产121,525.34万元计算，本次发行不超过44,530,000股（未考虑超额配售选择权，含本数），本次发行底价对应的发行后市研率为63.39倍、发行后市净率为2.85倍。以2021年研发费用、净资产计算，本次发行底价对应的发行后市研率和市净率均低于行业平均市研率和市净率水平。
（2）可比公司市研率、市净率
公司所处的细分行业为疫苗行业，核心在研项目为HPV疫苗。公司基于自身核心在研项目来选取可比公司，即拥有在研或商业化HPV疫苗产品的公司，发行人可比公司为万泰生物（603392.SH）、智飞生物（300122.SZ）、沃森生物（300142.SZ）、瑞科生物（02179.HK）。
| 证券代码 | 证券简称 | 总市值（亿元） （截至2021.12.31） | 研发费用（亿元） 2021年度 | 净资产 （亿元） 2021年度 | 市研率 （截至2021.12.31） | 市净率 （截至2021.12.31） |
| 603392.SH | 万泰生物 | 1,344.59 | 6.82 | 44.66 | 197.21 | 30.11 |
| 300122.SZ | 智飞生物 | 1,993.60 | 5.53 | 176.57 | 360.75 | 11.29 |
| 300142.SZ | 沃森生物 | 899.96 | 6.21 | 84.84 | 144.81 | 10.61 |
| 02179.HK | 瑞科生物 | - | 4.73 | 16.73 | - | - |
| 平均值 | 1,412.72 | 5.82 | 80.70 | 234.26 | 17.34 | |
注1：数据来源于WIND；注2：市研率=公司市值/研发费用，研发费用取公开披露的2021年研发费用金额；注3：市净率=公司市值/净资产，净资产取公开披露的2021年净资产金额；注4：2021年12月31日瑞科生物尚未发行。
以公司2021年的研发费用和净资产计算，公司按照发行底价计算的发行后
8-1-335
市研率和市净率均低于同行业可比上市公司市研率和市净率平均值。
3、每股净资产
| 日期 | 归属于挂牌公司股东净资产（元） | 归属于挂牌公司股东的每股净资产（元/股） |
| 2021年6月30日 | 353,966,539.51 | 3.25 |
| 2021年12月31日 | 1,215,253,425.93 | 9.10 |
本次发行底价为77.68元/股，高于公司截至2021年6月30日、2021年12月31日每股净资产。
4、行业及公司未来发展
公司所处的细分行业为疫苗行业，核心在研项目为HPV疫苗。公司所处的疫苗行业当前有以下发展机遇：1）国家政策对疫苗行业大力支持；2）我国成人群体疾病预防需求将不断增加，为成人疫苗创新和发展提供了市场机遇；3）人均可支配收入增加，公众对疫苗接种的必要性和作用的认识日益提高；4）随着国内疫苗企业研发实力和市场拓展能力的提升，国产HPV疫苗逐步替代进口HPV疫苗，我国疫苗出口市场预计将不断扩大；5）行业监管趋严，行业规范度和集中度提高。
当前，公司生产经营稳步发展，本次募集资金拟投资于HPV疫苗研发项目、重组二价新冠疫苗研发项目、创新重组疫苗研发项目、昆明生产基地代建回购项目以及补充流动资金，随着募投项目的顺利实施，公司的生产经营成果将有望进一步扩大。
综上所述，本次公开发行底价综合考虑了公司所处行业市研率和市净率、可比公司市研率和市净率、每股净资产、行业及公司未来发展等多种因素，同时兼顾了停牌前交易价格、发行人及现有股东利益诉求等，决定选择以77.68元/股的发行底价进行本次公开发行，具有合理性。
（二）与停牌前交易价格的关系
2022年3月22日，公司向北交所报送了向不特定合格投资者公开发行股票并在北交所上市的申报材料。为保证信息披露公平，维护投资者利益，避免造成公司股价异常波动，根据《全国中小企业股份转让系统挂牌公司股票停复牌业务实施细则》等相关规定，经公司申请，公司股票自2022年3月23日起在全国中
8-1-336
小企业股份转让系统停牌。公司停牌前二级市场的股票交易价格如下：
| 参考期间 | 平均收盘价（元/股） | 最高成交价 （元/股） | 最低成交价 （元/股） |
| 停牌前1个交易日 | 57.97 | 59.99 | 55.25 |
| 停牌前20个交易日 | 62.14 | 71.96 | 52.82 |
| 停牌前30个交易日 | 64.68 | 74.68 | 52.82 |
| 停牌前60个交易日 | 69.71 | 82.19 | 52.82 |
| 停牌前90个交易日 | 71.98 | 82.45 | 52.82 |
| 停牌前120个交易日 | 74.19 | 93.68 | 52.82 |
基于上表，本次发行底价高于停牌前上述参考期间的二级市场股票收盘价平均值，且高于停牌前上述参考期间的二级市场股票最低成交价，低于除停牌前1个、20个、30个交易日外的其他参考期间的二级市场股票最高成交价。
因此，本次发行底价系以停牌前相关参考期间的二级市场股票交易价格为基础，并综合考虑公司所处行业市研率和市净率、可比公司市研率和市净率、每股净资产、行业及公司未来发展等多种因素而确定。
二、现有稳价措施能否切实有效发挥稳定作用
公司于2022年1月5日召开第四届董事会第三次会议和2022年1月21日召开2022年第一次临时股东大会，审议通过了《关于公司向不特定合格投资者公开发行股票并在北交所上市后三年内稳定股价预案的议案》。具体稳定股价措施如下：
“
（一）触发稳定股价预案的条件
公司股票自上市之日起三年内，如出现连续20个交易日公司股票收盘价均低于公司每股净资产（指公司上一会计年度经审计的每股净资产，上一个会计年度审计基准日后，因利润分配、资本公积金转增股本、增发、配股等情况导致公司净资产或股份总数出现变化的，每股净资产相应进行调整，下同）情形时，公司将启动本预案以稳定公司股价。
（二）稳定股价的具体措施
8-1-337
1、稳定股价的具体措施包括：公司回购股票；实际控制人、控股股东增持公司股票；董事（仅限在公司担任其他职务且领取薪酬的董事，不含独立董事和未在公司担任其他职务的董事，下同）和高级管理人员增持公司股票。
2、稳定股价措施的实施顺序
触发稳定股价预案的条件时：
第一选择为公司回购股票，但公司回购股票不能导致公司不满足法定上市条件。
第二选择为实际控制人、控股股东增持公司股票，资金来源包括但不限于实际控制人的股东投资款、上市公司分红等。启动该项选择的条件为：若公司回购股票后，公司股票仍未满足‘股票收盘价不低于公司每股净资产’之条件，并且实际控制人、控股股东增持公司股票不会致使公司将不满足法定上市条件。
第三选择为董事和高级管理人员增持股票。启动该项选择的条件为：若公司回购股票、实际控制人、控股股东增持公司股票后，公司股票仍未满足‘股票收盘价不低于公司每股净资产’之条件，并且公司董事和高级管理人员增持不会致使公司将不满足法定上市条件。
（三）实施稳定股价预案的法律程序
1、公司回购股票
在触发公司回购股票的条件成就时，公司将依据法律法规及公司章程的规定，在前述触发条件成就之日起10日内召开董事会讨论回购股票的具体方案并履行相应公告程序。
（1）公司以稳定股价为目的的回购股份，应当符合法律、法规及证券监管机构颁布的规范性文件的相关规定。
（2）公司董事承诺，在公司董事会或股东大会审议回购股份之相关议案时投赞成票（如有投票或表决权）。
（3）公司股东大会对回购股份做出决议，须经出席会议的股东所持表决权的三分之二以上通过，控股股东及实际控制人承诺就该等回购股票事宜在股东大会中投赞成票。
8-1-338
（4）在公司股东大会审议通过回购股份之方案后，公司应依法通知债权人，向证券监管机构报送相关材料、办理审批或备案手续（如需），在完成必需的审批或备案、信息披露等程序后，方可实施有关的股份回购方案。
（5）公司实施以稳定股价为目的的股份回购时，除应符合相关法律法规要求之外，还应符合下列各项要求：1）公司用于回购股票的资金总额累计不超过本次发行所募集资金的总额；2）公司单次回购股份不超过公司总股本的1%；3）单一会计年度累计回购股份的数量不超过公司发行后总股本的2%；4）公司回购股份的价格不高于公司最近一期经审计的每股净资产。
在公司实施回购公司股票方案过程中，出现下述情形之一时，公司有权终止执行该次回购公司股票方案：1）通过回购公司股票，公司股票收盘价不低于公司每股净资产；2）继续回购股票将导致公司不满足法定上市条件；3）中国证监会和北交所规定的其他情形。
2、实际控制人、控股股东增持公司股票
在触发公司实际控制人、控股股东增持公司股票的条件成就时，在符合相关法律法规及规范性文件规定的前提下，公司实际控制人、控股股东将在前述触发条件成就之日起10日内向公司提交增持公司股票的方案并由公司公告。实际控制人、控股股东将在增持方案公告之日起6个月内通过证券交易所以集中竞价等符合相关规定的交易方式实施增持公司股票方案。增持价格不超过公司最近一期末经审计的每股净资产，单次用于稳定股价增持公司股票的资金金额不低于本次发行后从公司所获得现金分红金额的20%，单一会计年度累计用于稳定股价增持公司股票的资金金额不高于本次发行后从公司所获得现金分红累计金额的50%。
在实际控制人、控股股东实施增持公司股票方案过程中，出现下述情形之一时，实际控制人、控股股东有权终止执行该次增持公司股票方案：
（1）通过增持公司股票，公司股票收盘价不低于公司每股净资产；
（2）继续增持股票将导致公司不满足法定上市条件；
（3）中国证监会和北交所规定的其他情形。
3、董事和高级管理人员增持公司股票
8-1-339
在触发董事和高级管理人员增持公司股票的条件成就时，董事和高级管理人员将在前述触发条件成就之日起10日内向公司提交增持公司股票的方案，并在提交增持方案之日起6个月内通过证券交易所以集中竞价等符合相关规定的交易方式增持公司股票，单次用于增持股票的资金金额不低于其上一年度从公司领取的税后薪酬累计额的20%，单一年度用于增持股票的资金总额不超过其上一年度从公司领取的税后薪酬累计额的50%。在董事和高级管理人员实施增持公司股票方案过程中，出现下述情形之一时，董事和高级管理人员有权终止执行该次增持公司股票方案：
（1）通过增持公司股票，公司股票收盘价不低于公司每股净资产；
（2）继续增持股票将导致公司不满足法定上市条件；
（3）中国证监会和北交所规定的其他情形。
4、新聘任的董事和高级管理人员
在公司新聘任董事和高级管理人员时，公司将确保该等人员遵守上述稳定股价预案的规定，并签订相应的书面承诺。
（四）应启动而未启动股价稳定措施的约束措施
1、公司、控股股东及实际控制人、董事及高级管理人员应在公司股东大会及证券监管机构指定披露的媒体上公开说明未采取上述稳定股价措施的具体原因且向公司股东和社会公众投资者道歉，并提出补充承诺或替代承诺，以尽可能保护投资者的合法权益。
2、控股股东、实际控制人承诺：在启动股价稳定措施的条件满足时，如控股股东及实际控制人未采取上述稳定股价的具体措施的，公司有权将相等金额的应付控股股东的现金分红予以暂时扣留，同时其直接或间接持有的公司股份不得转让，直至控股股东及实际控制人按上述预案的规定采取相应的稳定股价措施并实施完毕。
3、公司董事、高级管理人员承诺：在启动股价稳定措施的条件满足时，如董事、高级管理人员未采取上述稳定股价的具体措施的，公司有权将相等金额的应付本人的薪酬予以暂时扣留，同时其直接或间接持有的公司股份不得转让（如
8-1-340
有），直至其按上述预案的规定采取相应的稳定股价措施并实施完毕。
4、如因相关法律、法规及规范性文件中关于社会公众股股东最低持股比例、要约收购等规定导致公司、控股股东及实际控制人、公司董事及高级管理人员在一定时期内无法履行或无法继续履行其增持公司股票或回购公司股份之义务的，相关责任主体可免于前述惩罚，但应积极采取其他措施稳定公司股价。”综上，发行人明确规定了稳定股价预案的实施条件及启动程序，并明确了公司回购股票，实际控制人、控股股东增持公司股票，董事、高级管理人员增持公司股票三种稳定股价的具体措施。为了保证稳定股价预案的正常运用，发行人、控股股东、实际控制人、董事、高级管理人员均出具了稳定股价的相关承诺。发行人稳定股价预案内容完整明确、可执行性强，能够有效发挥稳定作用。
三、未考虑超额配售选择权的原因
公司于2022年1月5日召开的第四届董事会第三次会议和2022年1月21日召开的2022年第一次临时股东大会，审议通过了《关于公司申请公开发行股票并在北交所上市的议案》，确定以公司现行总股本13,360万股为基数，本次拟发行股票不超过44,530,000股，不高于发行后总股本的25%，最终发行数量经北交所审核通过及中国证监会注册同意后，由股东大会授权董事会与主承销商协商确定；本次发行底价为77.68元/股，最终发行价格由股东大会授权董事会与主承销商在发行时，综合考虑市场情况、公司成长性等因素以及询价结果，并参考发行前一定期间的交易价格协商确定；如果将来市场环境发生较大变化，公司将视情况调整发行底价；审议通过了《关于提请公司股东大会授权董事会办理公司申请公开发行股票并在北交所上市事宜的议案》，股东大会授权董事会依照法律、法规、规范性文件的规定和有关主管部门的要求以及证券市场的实际情况，制定和实施本次发行的具体方案，包括具体股票发行数量、超额配售选择权等。
为进一步完善本次发行的稳定股价方案，维护广大投资者的利益，公司在综合考虑现有业务规模、资金需求、未来发展规划等因素，公司于2022年8月5日召开第四届董事会第八次会议，审议通过了《关于修改<关于公司申请公开发行股票并在北交所上市的议案>的议案》，确定本次拟发行股票不超过38,721,740
8-1-341
股（未考虑行使超额配售选择权），或不超过44,530,000股（含行使超额配售选择权）。公司及主承销商可以根据具体情况择机选择超额配售选择权，选择超额配售选择权发行的股数不超过本次发行股票的15%（即不超过5,808,260股）。以公司现行总股本13,360万股为基数，本次发行股份数量不高于发行后总股本的25%，最终发行数量经北交所审核通过及中国证监会注册同意后，由股东大会授权董事会与主承销商协商确定。本次发行上市全部为新股发行，原股东不公开发售股份。
发行人在《招股说明书》之“本次发行概况”及“第二节 概览”之“六、本次发行基本情况”补充披露如下：
“
发行股数：不超过38,721,740股（未考虑行使超额配售选择权），或不超过44,530,000股（含行使超额配售选择权）。公司及主承销商可以根据具体情况择机选择超额配售选择权，选择超额配售选择权发行的股数不超过本次发行股票的15%（即不超过5,808,260股）。以公司现行总股本13,360万股为基数，本次发行股份数量不高于发行后总股本的25%，最终发行数量经北交所审核通过及中国证监会注册同意后，由股东大会授权董事会与主承销商协商确定。本次发行上市全部为新股发行，原股东不公开发售股份。
”
发行人在《招股说明书》之“第四节 发行人基本情况”之“五、发行人股本情况”之“（一）本次发行前后的股本结构情况”补充披露如下：
“
本次发行前，公司总股数为133,600,000股，如不考虑超额配售选择权，本次发行上市预计向公众发行不超过38,721,740股，本次发行完成后，共为不超过172,321,740股；如考虑完全行使超额配售选择权，本次发行上市预计向公众发行不超过44,530,000股，本次发行完成后，共为不超过178,130,000股。根据中国证券登记结算有限责任公司于2022年3月31日出具的发行人《全体证券持有人名册》，假设按公开发行44,530,000股计算，本次发行完成前后公司的股本结构如下：
8-1-342
| 序号 | 股东名称 | 本次发行前 | 本次发行后 | ||
| 持股数量（股） | 持股比例（%） | 持股数量（股） | 持股比例（%） | ||
| 1 | 天狼星控股集团有限公司 | 30,218,000 | 22.62 | 30,218,000 | 16.96 |
| 2 | 北京江林威华生物技术合伙企业（有限合伙） | 11,100,000 | 8.31 | 11,100,000 | 6.23 |
| 3 | 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | 5,076,142 | 3.80 | 5,076,142 | 2.85 |
| 4 | 江西济麟鑫盛企业管理有限公司 | 4,844,961 | 3.63 | 4,844,961 | 2.72 |
| 5 | 北京百柏瑞盈投资管理中心（有限合伙） | 4,456,000 | 3.34 | 4,456,000 | 2.50 |
| 6 | 海南云锋基金中心（有限合伙） | 3,633,721 | 2.72 | 3,633,721 | 2.04 |
| 7 | 深圳前海建成投资有限公司 | 3,633,720 | 2.72 | 3,633,720 | 2.04 |
| 8 | 北京亦庄生物医药并购投资中心（有限合伙） | 3,000,000 | 2.25 | 3,000,000 | 1.68 |
| 9 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | 2,538,070 | 1.90 | 2,538,070 | 1.42 |
| 10 | 深圳市创新投资集团有限公司 | 2,250,000 | 1.68 | 2,250,000 | 1.26 |
| 11 | 现有其他股东 | 62,849,386 | 47.04 | 62,849,386 | 35.28 |
| 12 | 拟发行社会公众股东 | - | - | 44,530,000 | 25.00 |
| 合计 | 133,600,000 | 100.00 | 178,130,000 | 100.00 | |
”发行人在《招股说明书》之“第九节 募集资金运用”之“一、募集资金概况”之“（一）募集资金投资方向和投资安排”补充披露如下：
“经公司第四届董事会第三次会议、2022年第一次临时股东大会及第四届董事会第八次会议审议批准，公司本次拟向不特定合格投资者公开发行股票不超过38,721,740股人民币普通股（未考虑行使超额配售选择权）或不超过44,530,000股（含行使超额配售选择权），实际募集资金将由最终确定的发行价格和发行数量决定。本次公开发行股票的实际募集资金（扣除发行费用后），将全部用于以下项目：
单位：万元
| 编号 | 项目名称 | 项目总投资 | 拟投入募集 资金 | 备案批文 | 环保批复文件 |
| 1 | HPV疫苗研发项目 | 201,233.00 | 110,000.00 | 不适用 | 不适用 |
8-1-343
| 2 | 重组二价新冠疫苗研发项目 | 81,000.00 | 67,000.00 | 不适用 | 不适用 |
| 3 | 创新重组疫苗研发项目 | 74,500.00 | 45,000.00 | 不适用 | 不适用 |
| 4 | 昆明生产基地代建回购项目 | 23,000.00 | 23,000.00 | 不适用 | 不适用 |
| 5 | 补充流动资金 | 105,000.00 | 105,000.00 | 不适用 | 不适用 |
| 合计 | 484,733.00 | 350,000.00 | |||
注：昆明生产基地已取得投资项目备案证（代码：2020-530229-27-03-047951）。
”
四、请结合企业投资价值、股份限售情况，综合分析说明现有发行规模、定价、稳价措施和未适用超额配售选择权等事项是否对本次公开发行并在北交所上市存在不利影响
（一）投资价值
公司是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。公司具有较高的投资价值，主要原因如下：
1、公司具有丰富的研发管线
公司自成立以来，始终专注于重组蛋白疫苗的研发，基于公司的核心技术平台和多年研究积累，公司构建了丰富的研发管线。
截至本回复报告出具日，公司合计拥有10个重组人用疫苗在研项目，公司的三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）在研项目均已进入Ⅲ期临床，九价HPV疫苗（男性适应症）在研项目已进入Ⅰ期临床，十五价HPV疫苗已取得国家药监局的临床试验批准通知书，二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等重组疫苗在研项目均处于临床前研究阶段。
2、公司具有技术竞争优势
在重组疫苗研发平台建设方面，凭借多年的技术积累，公司已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系。
8-1-344
公司所选用的大肠杆菌表达的HPV疫苗生产成本较低，产量较高，具有一定的竞争优势。公司长期坚持自主创新并持续保持较高的研发投入，具备持续科技创新的能力，已被认定为高新技术企业。截至2022年3月31日，公司已累计取得发明专利25项。
3、公司具有较大的市场空间
公司核心在研产品HPV疫苗中，三价HPV疫苗、九价HPV疫苗（女性适应症）及九价HPV疫苗（男性适应症）已进入临床试验阶段。公司HPV疫苗的商业化时间表如下：
| 在研项目 | 目前进展 | 下一重要事件及节点 （预计） | 预计销售时间 |
| HPV三价疫苗 | 临床Ⅲ期 | 2025年提交BLA申请 | 2026年左右 |
| HPV九价疫苗（女性适应症） | 临床Ⅲ期 | 2026年提交BLA申请 | 2028年左右 |
| HPV九价疫苗（男性适应症） | 临床Ⅰ期 | 2027年提交BLA申请 | 2028年左右 |
与国内主要竞品相比，公司核心在研产品研发进度较靠前，能在上市后取得一定的市场份额。根据Frost & Sullivan的合理预测，公司三价HPV疫苗2026年预计可在低价苗中获得11.1%的市场份额，并在2031年提升至34.1%；公司九价HPV疫苗预计于2028年开始逐渐获得女性高价苗的市场占比，并从当年的
8.3%提升至2031年的15.8%，男性高价苗的占比将从2026年的21.9%提升至2031年的50.0%。
（二）股份限售
根据《北京证券交易所股票上市规则（试行）》《北京证券交易所向不特定合格投资者公开发行股票并上市业务办理指南1号——申报与审核》等相关规定，天狼星控股集团有限公司（控股股东）、北京江林威华生物技术合伙企业（有限合伙）（控股股东之一致行动人）、小江生物技术有限公司（控股股东之一致行动人）、郝春利先生（董事长、首席执行官）、刘永江先生（董事、总经理）、王举闻先生（职工监事）、沈益国先生（副总经理）、仪传超先生（副总经理、董事会秘书）、张海江先生（副总经理）、张瑞霞女士（副总经理）、董微女士（首席财务官）共计11名股东应申请自愿限售其所持公司股票。其中，郝春利先生、刘永江先生、王举闻先生、沈益国先生、仪传超先生、张海江先生、张瑞霞女士、董微女士系2019年第七次临时股东大会审议通过的《关于北京康乐卫士生物技
8-1-345
术股份有限公司限制性股票激励计划》激励对象，截至本回复报告出具日，上述人员所持有的公司股票均为限售股份。同时郝春利先生、刘永江先生、王举闻先生、沈益国先生、仪传超先生、张海江先生、张瑞霞女士、董微女士均承诺“本人将自该次股东大会股权登记日次日起至公司完成公开发行股票并于北京证券交易所上市之日期间不转让本人持有的公司股份，也不由公司回购该部分股份；若上述期间内，公司终止申请股票在北京证券交易所上市事项的，则在不违反本人做出的其他承诺和遵守法律法规规定的情况下，本人可以申请解除上述限售承诺”，即在不违反其做出的其他承诺和遵守法律法规规定的情况下，自股权登记日（2022年1月17日）次日起至完成股票发行并上市之日，或公开发行股票并上市事项终止。因此，郝春利先生、刘永江先生、王举闻先生、沈益国先生、仪传超先生、张海江先生、张瑞霞女士、董微女士所持公司股票本次不再申请限售。天狼星控股集团有限公司、北京江林威华生物技术合伙企业（有限合伙）、小江生物技术有限公司3位股东自愿将其所持有公司的无限售流通股股份申请限售，本次股票自愿限售数量共计41,734,660股，占公司总股本31.24%，公司已于2022年1月18日对上述股票申请限售，具体情况如下：
| 序号 | 股东名称 | 截止2022年1月17日持股数量（股） | 本次自愿限售登记股票数量（股） | 本次限售股数占公司总股本比例（%） | 自愿限售期间 |
| 1 | 天狼星控股集团有限公司 | 30,218,000 | 30,218,000 | 22.6183 | 自2022年1月18日起至完成股票发行并上市之日或公开发行股票并上市事项终止之日止 |
| 2 | 北京江林威华生物技术合伙企业（有限合伙） | 11,100,000 | 11,100,000 | 8.3084 | |
| 3 | 小江生物技术有限公司 | 416,660 | 416,660 | 0.3119 |
综上，持有公司股份的董事、监事、高级管理人员所持有的股份均为限售股份，同时基于对公司的未来发展前景的信心，出具了自愿限售承诺；控股股东、实际控制人及其一致行动人基于对公司未来发展前景的信心，自愿将其所持有公司的无限售流通股股份申请限售，股票自愿限售数量共计41,734,660股，占公司总股本31.24%，有助于保护投资者的利益。
（三）发行规模
公司于2022年8月5日召开第四届董事会第八次会议，审议通过了《关于
8-1-346
修改<关于公司申请公开发行股票并在北交所上市的议案>的议案》，确定本次拟发行股票不超过38,721,740股（未考虑行使超额配售选择权），或不超过44,530,000股（含行使超额配售选择权）。公司及主承销商可以根据具体情况择机选择超额配售选择权，选择超额配售选择权发行的股数不超过本次发行股票的15%（即不超过5,808,260股）。以公司现行总股本13,360万股为基数，本次发行股份数量不高于发行后总股本的25%，最终发行数量经北交所审核通过及中国证监会注册同意后，由股东大会授权董事会与主承销商协商确定。本次发行上市全部为新股发行，原股东不公开发售股份。本次发行股票数量符合《北京证券交易所股票上市规则（试行）》第2.1.2条第一款第（六）项之规定。据此，公司本次发行股份的数量较为合理，符合相关法规要求。
发行人定价依据、稳价措施和超额配售选择权选择情况请参考本问题前述回复。综上，发行人具有较高的投资价值；董事、监事、高级管理人员所持有的公司股份均为限售股份，同时出具了自愿限售承诺，控股股东、实际控制人及其一致行动人基于对公司未来发展前景的信心，自愿将其所持有公司的无限售流通股股份申请限售，有助于保护投资者的利益；发行人根据未来发展需求确定了本次发行规模，依据公司所处行业及可比公司市研率和市净率、公司每股净资产、行业及公司未来发展等因素确定了本次发行底价，且如果将来市场环境发生较大变化，公司将视情况调整发行底价；发行人制定的稳定股价预案内容完整明确、可执行性强，能够有效发挥稳定作用；发行人于2022年8月5日召开第四届董事会第八次会议审议通过调整后的发行方案，公司及主承销商可以根据具体情况择机选择超额配售选择权。因此，发行人发行规模、底价、稳价措施和超额配售选择权等事项对本次公开发行股票并上市不存在不利影响。
五、中介机构核查情况
（一）保荐机构、发行人律师实施的核查程序
针对上述事项，保荐机构和发行人律师执行了以下核查程序：
1、通过Wind查询停牌前、公司第四届董事会第三次会议、2022年第一次临时股东大会决议披露前相关参考期间的二级市场交易价格情况、所处行业市研
8-1-347
率和市净率情况、相似行业可比公司市研率和市净率情况，评估发行人发行底价的合理性；
2、查询公司截至2021年6月30日、2021年12月31日每股净资产情况，评估发行人发行底价的合理性；
3、查阅公司本次公开发行相关会议文件，确定超额配售选择权、股份限售的具体情况；
4、取得现有股价稳定预案、发行人相关主体出具的关于稳定股价的承诺，分析其是否切实有效发挥稳定作用；
5、查询Frost & Sullivan相关调研报告，了解发行人相关HPV疫苗未来市场份额占有前景。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、本次发行底价综合考虑了公司第四届董事会第三次会议、2022年第一次临时股东大会决议披露前期相关参考期间的二级市场交易价格情况、公司所处行业市研率和市净率情况、可比公司市研率和市净率情况、公司每股净资产情况、行业及公司未来发展情况等多种因素，发行人确定的发行底价具有合理性；
2、本次发行底价高于停牌前上述参考期间的二级市场股票收盘价平均值，且高于停牌前上述参考期间的二级市场股票最低成交价，低于除停牌前1个、20个、30个交易日外的其他参考期间的二级市场股票最高成交价；
3、发行人稳定股价预案内容完整明确、可执行性强，能够有效发挥稳定作用；
4、发行人召开第四届董事会第八次会议，公司及主承销商可以根据具体情况择机选择超额配售选择权；
5、发行人具备较高的投资价值；董事、监事、高级管理人员所持有的公司股份均为限售股份，同时出具了自愿限售承诺，控股股东、实际控制人及其一致行动人基于对公司未来发展前景的信心，自愿将其所持有公司的无限售流通股股份申请限售，有助于保护投资者的利益；本次发行底价具有合理性，且如果将来
8-1-348
市场环境发生较大变化，公司将视情况调整发行底价；发行人稳定股价预案内容完整明确、可执行性强，能够有效发挥稳定作用；公司及主承销商根据具体情况择机选择超额配售选择权；发行人现有发行规模、定价、稳价措施、超额配售选择权等事项对本次公开发行并在北交所上市不存在不利影响。
8-1-349
问题17. 其他信息披露问题
（1）精简特殊投资条款披露。根据招股说明书，除“收购要求权”“员工持股计划”的特殊权利条款外，发行人其他股东投资发行人时与发行人及其控股股东、实际控制人之间存在的特殊投资条款均已终止且自始无效，对各方不具有约束力，该等终止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。请发行人：
在招股说明书正文中披露特殊投资条款目前状态，尚未解除特殊条款的具体情况，对公司经营状况、财务状况、控制权变化等方面影响等结论性意见，并将已解除的特殊投资条款通过附件形式披露。
（2）完善重大事项提示及风险揭示。请发行人：结合公司实际情况梳理“重大事项提示”“风险因素”各项内容，突出重大性、增强针对性，充分披露风险产生的原因和对发行人的影响程度。
（3）代持事项解决情况。根据申请文件及公开信息，发行人在新三板挂牌前曾存在股权代持。2008年4月公司成立、2018年后续10月以专利技术出资及2010年4月股权转让中均存在股权代持情况，相关代持关系于2010至2011年期间还原。2013年10月12日，天牛投资（天狼星集团前称）作出股东会决议，同意陶然将其持有的天牛投资4,080万元货币出资转让给陶涛，陶涛于2014年5月至今任天狼星集团董事长。陶然任天狼星董事局主席，报告期曾任发行人董事，2021年11月23日离任，陶涛成为发行人董事。此外，天狼星集团于2019年11月通过股权转让新增股东杨世茁、吴赵峰。请发行人说明：①陶然、陶涛之间是否存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系，结合陶涛从业经历、资金来源等，说明陶涛2013年出资4,080万元受让陶然持有的天牛投资相关股权的真实性及合理性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明受让资金的偿还情况及合理性，发行人关于实际控制人认定及披露是否真实、准确。②说明发行人董监高变化情况以及变化前后的履职情况，实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形。③说明代持事项的解决情况，转让价格确定依据及公允性，是否存在纠纷或潜在纠纷，公司是否建立针对性的内控制度并有效执行，整改的有效性和可持续性。④目前发行人股权结构是否清晰除，上述股份代持情形外，发行人现有主要股东中是否存在股权代持或其他影响股权清晰的情形，是否存在违规入股、入股交易价格明显异常
8-1-350
等情形的。
（4）药物临床试验批件情况。重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件由康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物3家共有的背景、原因，三者关于批件权利义务分配情况，发行人对上述批件的使用是否受限。
（5）关于风险揭示。近期HPV疫苗出现较多舆情，涉及世卫组织报告、沃森生物的HPV疫苗获批上市、瑞科生物港交所上市、HPV疫苗副作用等事件。请发行人结合相关事件对发行人的具体影响，完善风险揭示。
请保荐机构核查上述事项，请发行人律师核查问题（3）（4），并发表明确意见。
答复：
一、精简特殊投资条款披露。根据招股说明书，除“收购要求权”“员工持股计划”的特殊权利条款外，发行人其他股东投资发行人时与发行人及其控股股东、实际控制人之间存在的特殊投资条款均已终止且自始无效，对各方不具有约束力，该等终止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。请发行人：在招股说明书正文中披露特殊投资条款目前状态，尚未解除特殊条款的具体情况，对公司经营状况、财务状况、控制权变化等方面影响等结论性意见，并将已解除的特殊投资条款通过附件形式披露。
（一）关于首次申报时“收购要求权”“员工持股计划”的等尚未解除特殊权利条款的解除情况
发行人首次提交向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申请文件时，天狼星集团及陶涛分别与滇中集团、远望基金（滇中集团、远望基金均系公司2020年第一次股票定向发行的认购对象）签署的《股票认购协议之补充协议》《股票认购协议之补充协议（二）》中所约定的关于天狼星集团享有的“收购要求权”的特殊权利条款、关于远望基金的“员工持股计划”的特殊权利条款（具体内容详见招股说明书之“第十四节 附件”）尚未解除。截至本回复报告出具日，前述特殊权利条款及相关协议转让事宜已终止，该等终止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。具体情况如下：
8-1-351
1、相关各方拟履行前述首次申报时尚未解除的特殊投资条款情况发行人首次提交向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申请文件后，滇中集团、天狼星集团、远望基金及其指定的主体宁波天悦生物医药合伙企业（有限合伙）（以下简称“宁波天悦”）等各方拟通过协议转让方式履行前述首次申报时尚未解除的特殊投资条款，根据滇中集团分别与天狼星集团、宁波天悦于2022年3月29日签署的《股份转让协议》，本次协议转让的交易方案如下：
（1）天狼星集团收购滇中集团通过公司2020年第一次股票定向发行所取得的公司5,076,142股股份的40%，即2,030,457股股份；远望基金指定投资主体宁波天悦（亦为公司在册股东，系主要由远望基金的普通合伙人及私募基金管理人团队成员和顾问或其配偶共同成立的以专门投资康乐卫士为目的的投资平台）收购滇中集团所持公司股份的30%，即1,522,843股股份。
（2）协议转让价格为滇中集团取得相应股份的投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的投资收益的总额，转让价格折合每股21.72元。据此计算，天狼星集团就协议转让需支付滇中集团的转让金额为44,101,526.04元，宁波天悦就协议转让需支付滇中集团的转让金额为33,076,149.96元。
2、本次协议转让及相关特殊投资条款的履行及终止情况
本次协议转让的转让方滇中集团已就协议转让事项履行了内部决议程序并通过新区管委会审批，受让方天狼星集团、远望基金及其指定受让方宁波天悦已分别履行了内部决议程序或取得了从事本次协议转让的授权。根据《全国中小企业股份转让系统挂牌公司股份特定事项协议转让细则》第四条的规定，本次协议转让尚需向全国股转公司和中国结算申请办理特定事项协议转让手续，2022年6月9日，公司就本次协议转让向全国股转公司交易部提交了协议转让相关的申请材料。
鉴于本次协议转让能否通过全国股转公司核准以及交易完成时间存在不确定性，经各方协商一致，滇中集团、天狼星集团、远望基金及宁波天悦决定终止本次协议转让，公司于2022年7月12日向全国股转公司交易部申请撤回了上述
8-1-352
协议转让的申请。
2022年7月28日，滇中集团、远望基金分别与天狼星集团、陶涛、康乐卫士签署了《股票认购协议之补充协议（四）》及确认函，约定自该协议生效之日起，关于天狼星集团享有的“收购要求权”的特殊权利条款、关于远望基金的“员工持股计划”的特殊权利条款即终止，对各方不具有约束力，该等终止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。2022年7月29日，滇中集团分别与天狼星集团、宁波天悦签署了《股份转让协议之补充协议》及确认函，根据该协议及确认函，滇中集团分别与天狼星集团、宁波天悦于2022年3月29日签署的《股份转让协议》终止且自始无效，对双方不具有约束力，该等终止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。综上，截至本回复报告出具日，发行人因拟履行首次申报时尚未解除的特殊投资条款而实施的协议转让交易业已终止，发行人首次申报时尚未解除的特殊投资条款业已终止，该等终止均为永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。
（二）特殊投资条款的精简披露情况
发行人已精简特殊投资条款披露，并将已解除的特殊投资条款通过附件形式披露。具体情况请见招股说明书之“第四节 发行人基本情况”之“六、股权激励等可能导致发行人股权结构变化的事项”之“（三）发行人控股股东、实际控制人与其他股东签署的特殊投资约定及其解除情况”，以及“第十四节 附件”。具体情况如下：
“
（三）发行人控股股东、实际控制人与其他股东签署的特殊投资约定及其解除情况
发行人股东通过2019年公司第一次股票发行、2020年公司第一次股票发行投资发行人时，与发行人控股股东、实际控制人之间曾存在特殊投资约定，具体情况请见本招股说明书之“第十四节 附件”。
截至本招股说明书签署日，发行人股东投资发行人时与发行人控股股东、实际控制人之间存在的特殊投资条款均已终止，对各方不具有约束力，该等终
8-1-353
止是永久、无条件、不可撤销且不再恢复的，不会对公司经营状况、财务状况、控制权变化等方面造成不利影响。……
第十四节 附件
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 2019年第一次股票发行 | |||||
| 1 | 北京亦庄生物医药并购投资中心（有限合伙） | 对公司团队激励的限制 | 各方一致同意，本次股票认购完成后一年内，投资方同意公司以不低于1元/股的价格向经营管理团队进行定向发行合计不超过600万股的团队激励计划。公司控股股东或实际控制人应保证就团队激励计划提前30日向投资方披露。除本条上述约定外，在投资方持有公司股份期间，在未获得投资方赞成票的情况下，公司执行除本次团队激励外的其他团队股权/期权激励的，投资方有权要求根据本补充协议第七条向其作出补偿 | 是 | 是 |
| 2 | 业绩承诺及股份回购 | 1.作为本次投资的前提条件和基础，公司控股股东、实际控制人分别并连带地向投资方承诺：1）公司（及子公司）于2019年12月31日前完成三价HPV疫苗项目的Ⅱ期临床试验并获得满意结果，该满意结果系指Ⅱ期临床试验结果支持公司继续将产品推进到三期临床；2）公司（及子公司）于2021年12月31日前完成九价HPV疫苗项目的Ⅱ期临床试验并获得满意结果；该满意结果系指Ⅱ期临床试验结果支持公司继续将产品推进到Ⅲ期临床；3）2021年12月31日前，公司提交在A股或港股首次公开发行股票（IPO）申请或投资方通过其他QIPO/并购方式实现退出；4）2022年12月31日前，公司HPV疫苗向NMPA提交申报生产申请阶段 2.公司未达到第1条所述任一业绩承诺的，则投资方有权向公司控股股东和/或实际控制人提出股份回购，公司控股股东和/或实际控制人应自收到公司控股股东发出的股份回购通知之日起90日内，按照本条约定的股份回购价格计算公式计算的回购价格，以现金方式回购投资方所持有的公司所有股份或撮合第三方按同等条件受让投资方所持有的公司所有股份 股份回购价格计算公式如下：回购投资方所持股份的价款=投资方在本次股票认购中的实际投资金额×（1+回购溢价率10%×N）-投资方从公司获得的累计分红 其中： N为本次投资方的股票认购款划入公司指定 | 是 | 是 | |
8-1-354
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 账户之日至回购条款履行之日的实际年份数，尾数不足一年的按零散天数÷360计算 3. 如果投资方根据本补充协议提出回购要求，公司控股股东或实际控制人应将所有的股份回购款于投资方发出股份回购通知之日起90日内支付给投资方，投资方应同时配合公司控股股东或公司实际控制人完成股份交割。逾期未支付的，则自满90日后的第5日起，公司控股股东和/或实际控制人应每日按未支付回购价款总额的万分之五的比例向公司控股股东支付逾期违约金 4. 若投资方启动回购条款，而公司控股股东和/或公司实际控制人未能按照第2条的约定支付回购价款并且逾期90日的（即自投资方发出股份回购通知之日起超过180日），则公司实际控制人应将其持有或控制的全部公司股份向投资方质押，作为对公司控股股东及实际控制人回购义务的担保 同时，投资方有权通过公开市场寻找潜在的买家对公司进行整体收购，届时，公司控股股东和/或实际控制人有义务并应采取一切措施促使公司届时全体股东签署一切必要的文件，包括但不限于在公司股东大会和/或董事会上投赞成票通过出售公司股权/资产的决议、签署相关股权/资产转让合同、办理相关工商变更手续等，以使得公司整体出售得以实现 5. 公司控股股东及实际控制人分别并连带地向投资方承诺；在不违反中国法律法规的前提下，投资方有权在知晓下述任一情形发生后要求公司控股股东或实际控制人回购投资方持有的公司全部或部分股份，股份回购按照以上第2条执行：1）公司被托管或进入清算或进入破产程序；2）本补充协议另有约定的以及公司控股股东、实际控制人有违反保证、承诺的事项 6.若公司满足中国证监会及证券交易所的发行上市条件，且投资方同意上市而公司控股股东不同意进行首次公开发行，或公司向中国证监会递交申报材料但未获通过、公司终止或放弃上市计划且公司控股股东不选择被上市公司或其他重组方并购，投资方有权要求公司控股股东或实际控制人回购投资方持有的公司的全部或部分股份，股份回购按照以上第2条约定方式执行 |
8-1-355
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 3 | 优先转让权 | 本次投资完成后，除本协议约定的对公司员工进行股权激励而转让公司部分股份外，如果公司控股股东和/或实际控制人及其各自的关联方（简称“拟转让股份方”）拟出售其在公司的股份给其他股东或第三方，投资方有权但无义务以同等的价格和条件向其他股东或第三方以同等条件优先于拟转让股份方出让投资方持有的公司全部或部分股份。拟转让股份方应在与其他股东或第三方的协议中约定和保证投资方优先转让权的实现，若该等其他股东或第三方拒绝受让投资方所持的公司股份，则拟转让股份方不得向该等其他股东或第三方转让其持有的公司股份 | 是 | 是 | |
| 4 | 优先购买权 | 在本次投资完成后至公司上市或整体出售之前，如果公司控股股东和/或实际控制人及其各自的关联方拟转让其所持或控制的公司股份，同等条件下投资方有权行使优先购买权。但以下情形除外：1）公司股东将其所持公司股份转让予其关联方；2）因实施本协议约定的员工激励计划之目的而发生的股份转让 | 是 | 是 | |
| 5 | 最优惠条款 | 1.在投资方投资款缴付日后，公司以增资扩股方式引进新投资方的，新投资方认购公司新股的每股价格不得低于投资方按照本协议约定认购公司增资的价格（即每股价格为9.22元）；公司控股股东或实际控制人给予新投资方的权利优于投资方在本协议中所享有的权利，则投资方自动享有与该新投资方同等的权利。 2.若发生新投资方认购公司新股的每股价格低于9.22元/股之情形，则本协议约定的投资方认购公司的价格自动调整为新投资方的认购价格，调整后的差价部分由公司控股股东和/或实际控制人以现金补偿给投资方，或折成投资方相应股份，由公司控股股东和/或实际控制人或其指定方无偿向投资方转让该等股份，投资方拥有现金补偿或股权补偿的选择权 3.投资方将有权优先按比例（届时投资方持股比例）且按届时增资时同等价格和条件参与公司任何随后的增资 | 是 | 是 | |
| 6 | 公司治理 | 1.公司控股股东和/或实际控制人在此分别并连带地承诺和保证，自交割后： 1.1各方同意，自投资方支付投资款之日起30日内，公司控股股东和公司实际控制人应促使公司召开股东大会按如下方式调整公司董事会成员：公司董事会共7名董事，其中1名董事由投资方提名，投资方有权提名1名董事，公司控股股东和公司实际控制人有义务选举投资方提名的董事作为公司董事会的董事，并向工商机关提交董事备案资料。该投资方董事任职资格应符合现行法律法规的要求。投资方提名并当选 | 是 | 是 |
8-1-356
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 的董事辞任或者被解除职务时，由投资方提名继任者，公司控股股东和公司实际控制人有义务确保该继任者成为新的董事。但若投资方所持公司股份的比例低于3%时，则本条约定对公司控股股东和公司实际控制人不再具有约束力 公司控股股东和公司实际控制人同意由投资方对康乐卫士经营情况熟悉的投资人员张志勇负贵与公司的日常沟通 1.2以下事项需经公司董事会审议通过方可实施： 1）公司的经营计划、投资计划及公司年度财务预算方案、决算方案； 2）聘请会计事务所和/或核准公司财务审计报告； 3）公司的利润分配方案和弥补亏损方案； 4）在任一财年内，公司与非关联第三方发生单笔300万元及以上、累计500万元及以上之交易； 5）在任一财年内，公司与关联方发生单笔100万元及以上、累计200万元及以上之交易； 6）在任一财年内，公司贷款或借款给任何第三方（包括但不限于公司员工）单笔50万元及以上、累计100万元及以上的；以及其他任何超出年度财务预算单笔50万元及以上、累计100万元及以上的款项，或持有任何股票、债券、股东性权益或其他证券的； 7）公司为任何第三方的债务进行担保或以公司的任何资产进行担保； 8）改变公司的主营业务或停止经营公司目前正在经营的业务； 9）对公司章程或其他公司组织性文件作出的涉及投资方权益的任何修改； 10）公司合并、分立、解散、清算或者变更公司形式，出售公司的控制权或进行其他类似安排； 11）出售、转让、许可、抵押、破坏或以其他方式处置公司所有或控制的资产（包括但不限于无形资产、技术秘密、研发成果或半成品），但依据公司章程及内部组织文件规定无需董事会审议事项除外； 12）收购任何其他实体的股权、资产或业务的单笔300万元及以上、累计500万元及以上的交易。 公司召开董事会时通知投资方委派董事参会并行使投票权，若投资方委派董事两次仍未参会的情况下，则视为投资方委派董事放弃参会，公司可在投资方委派董事不在场的情况下依法召开董事会并审议上述相关事项。 1.3为公司首次公开发行股票并上市或借壳上市或整体出售（合称为“上市或整体出售”）考虑，在上市或整体出售前，董事会需要增加独立董事，独立董事 |
8-1-357
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 的数量与比例符合中国证监会的有关要求。 2.为保证公司及附属公司的利益，公司控股股东、公司实际控制人应促使高级管理人员与公司签署竞争性业务禁止协议，约定该等人员在公司服务期间及离开公司后二（2）年内不得从事与公司相同或竞争的业务。 3.公司控股股东和/或公司实际控制人在此分别并连带地承诺和保证，自交割日后： 3.1其应尽合理努力建立有效的公司管理体制，保证公司、其子公司、分公司及分支机构高效运转。 3.2其应尽合理努力建立公司良好、规范的财务制度，加强对公司、其子公司、分公司及分支机构的财务管理。 3.3按照本协议附件在股转系统公开披露的[2019年第一次股票发行方案]的约定，包括但不限于按照协议约定的每笔资金的金额、用途及进度，将增资款用于公司实质性经营：超出附件约定或变更募集资金用途的需履行公司相关决策程序，经批准后方可使用。 3.4未经甲方书面同意，公司控股股东或公司实际控制人及其各方关系密切的亲属不得以其直接或间接控制的任何实体或其他任何方式从事与公司及其子公司相同、相类似或相竞争的业务。 3.5未经股东大会审议通过且关联方回避表决，公司不得与公司实际控制人、公司股东、董事、监事、高级管理人员及前述人员关系密切的亲属，以及此类人员直接或间接控制的实体有任何直接或间接的业务、资金、担保、交易或其他利益往来。 3.6公司控股股东、公司实际控制人分别且连带的承诺：自本协议签署之日起，若有任何从第三方获得或可能获得的商业机会，将立即通知公司，并将该商业机会给予公司；不利用自身对公司的控股股东地位及重大影响，谋求在业务合作等方面给予任何第三方（包括但不限于自身及其关系密切的亲属直接或间接持有或控制的实体）优于公司的权利；不利用自身对公司的控股股东地位及重大影响，谋求自身及关系密切的亲属直接或间接持有或控制的实体与公司达成交易的权利。 3.7公司控股股东和/或公司实际控制人应及时通知投资方下列事项： 1）涉及公司和/或公司控股股东和/或公司实际控制人的任何诉讼、仲裁、处罚、禁令、调查或其他司法/行政程序，以及公司和/或公司控股股东和/或公司实际控制人作为一方的、金额超过50万元的诉讼、仲裁或其他纠纷和潜在法律风险； |
8-1-358
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 2）其他公司和/或公司控股股东和/或公司实际控制人的重大事项或非重大事项但对公司控股股东权益有重大影响的事件。 3.8公司控股股东、公司实际控制人分别且连带的保证公司应按照公司章程、信息披露事务管理制度等相关约定提供相关文件。 3.9公司控股股东、公司实际控制人分别且连带的保证公司将积极配合，并应尽最大努力为投资方提供便利，以便投资方能顺利完成如下事项：投资方基于投后管理或其他合理需要，依据公司法及公司章程对公司及其控制的实体、分支机构进行，实地查验，走访公司的任一客户/供应商，访谈公司高管及员工及其他合理要求。 3.10及时履行其他应履行的义务和责任。 3.11公司控股股东、公司实际控制人分别且连带的保证公司将严格恪守公司治理的相关约定。若公司未按照第3.8 条的约定（包括但不限于约定的时间、内容）真实、准确、完整的及时提供财务资料，或以任何方式不配合投资方执行3.9的事项，则视为公司根本违约、未完成约定的业绩承诺，甲方有权按约定启动股份回购程序 | |||||
| 7 | 违约、终止及其他 | 7.1违约责任 7.1.1主协议及本协议任何一方不履行本协议任一条款的，即构成违约，包括但不限于以下任一情形： （1）违反本协议相关陈述、承诺和保证条款规定；（2）违反本协议其他条款。 7.1.2 公司和/或公司控股股东和/或公司实际控制人违反本协议任何约定的，亦庄生物有权自主选择要求公司控股股东和/或公司实际控制人承担以下任一约定的违约责任： （1）接到亦庄生物书面通知其违约之日起3个月内，向亦庄生物支付本协议约定的已支付投资款的20%的违约金；（2）接到亦庄生物书面通知之日起90日内回购亦庄生物所持公司的全部股份，回购根据第3.2、3.3及3.4条的约定进行。 7.2 由于任何一方的违约行为，造成本协议不能履行或不能完全履行时，由违约方承担责任，并赔偿因其违约而给守约方造成的实际损失。违约方支付违约金并不影响守约方要求违约方继续履行协议或根据本协议的规定解除本协议的权利。本协议其他条款对于违约责任另有约定的，从其约定。 7.3 协议解除：下述情形发生时，本协议解除：（1）经各方协商一致解除；（2）发生法律规定或本协议约定的其他解除条件。 | 是 | 是 |
8-1-359
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 7.4公司和或/公司控股股东和或/公司实际控制人违反主协议及本协议约定的任何陈述、保证、承诺、责任和/或义务条款，需向亦庄生物承担违约责任或赔偿损失的，公司控股股东和公司实际控制人应向亦庄生物就该违约或赔偿责任承担连带担保责任 | |||||
| 2020年第一次股票发行 | |||||
| 1 | 安信证券股份有限公司 | 业绩要求及估值调整 | 1.公司在本轮投资前的估值为15亿元； 2.若公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计未达到1亿元，则本轮投资的公司的投前估值应作相应的调整，且各方同意，届时应当按照公司调整后的估值重新计算投资方实际缴付的出资及应当取得公司的股份数量和持股比例。具体估值调整的计算公式如下： 扣非净利润=2024年度扣除非经常性损益净利润+2025年度扣除非经常性损益净利润 调整后的投前估值=投前估值*（扣非净利润/1亿元） 调整后的每股价格=调整后的投前估值/本次发行前公司总股本； 3.在公司按照第2款的约定进行投前估值调整后，投资方有权要求公司控股股东和/或实际控制人立即单独或合并地以股权补偿方式，就估值调整前投资方持有数量与估值调整后认购方应当持有的股份数量的差额部分向投资方作出补偿。该等补偿应于投资方向公司控股股东和/或实际控制人提出补偿要求及方式之日起十个工作日内实现，具体计算公式如下： 1）以股权补偿计算公式： 应补偿股份数额=投资方投资金额/调整后的每股价格-投资方本次认购的目标公司股份数 前述股份补偿的来源为公司控股股东所持目标公司相应数额的股份 | 是 | 是 |
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 2 | 北京橙净健康科技有限公司 | 业绩要求及估值调整 | 1.公司在本轮投资前的估值为15亿元； 2.若公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计未达到1亿元，则本轮投资的公司的投前估值应作相应的调整，且各方同意，届时应当按照公司调整后的估值重新计算投资方实际缴付的出资及应当取得公司的股份数量和持股比例。具体估值调整的计算公式如下： 扣非净利润=2024年度扣除非经常性损益净利润+2025年度扣除非经常性损益净利润 调整后的投前估值=投前估值*（扣非净利润/1亿元） 调整后的每股价格=调整后的投前估值/本次发行前目标公司总股本； 3.在公司按照第2款的约定进行投前估值调整后，投资方有权要求公司控股股东和/或实际控制人立即单 | 是 | 是 |
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | |||||
8-1-360
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | 独或合并地以现金补偿或股权补偿方式，就估值调整前投资方持有数量与估值调整后认购方应当持有的股份数量的差额部分向投资方作出补偿。该等补偿应于投资方向公司控股股东和/或实际控制人提出补偿要求及方式之日起十个工作日内实现。 1）以现金补偿计算公式：应补偿现金=投资方投资金额-调整后的每股价格*认购方本次认购的目标公司股份数 2）以股权补偿计算公式：应补偿股份数额=投资方投资金额/调整后的每股价格-投资方本次认购的目标公司股份数 前述股份补偿的来源为公司控股股东所持目标公司相应数额的股份 | ||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 3 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | 业绩要求及估值调整 | 1.公司在本轮投资前的估值为15亿元； 2.若公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计未达到1亿元，则本轮投资的公司的投前估值应作相应的调整，且各方同意，届时应当按照公司调整后的估值重新计算投资方实际缴付的出资及应当取得公司的股份数量和持股比例。具体估值调整的计算公式如下： 调整后的投前估值=投前估值*（扣非净利润/1亿元） | 是 | 是 |
| 丰德医学科技有限公司 | |||||
| 云南省滇中 |
8-1-361
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 产业发展集团有限责任公司 | 调整后的每股价格=调整后的投前估值/本次发行前目标公司总股本 3.各方同意，在公司按照第2款的约定进行投前估值调整后，投资方有权要求公司控股股东和/或实际控制人立即单独或合并地以现金补偿或股权补偿方式，就估值调整前投资方持有数量与估值调整后认购方应当持有的股份数量的差额部分向投资方作出补偿。该等补偿应于投资方向公司控股股东和/或实际控制人提出补偿要求及方式之日起十个工作日内实现。具体计算公式如下： 1）以现金补偿计算公式：应补偿现金=（投资方投资金额-调整后的每股价格*投资方本次认购的公司股份数）*（1+8%n） n=认购方投资金额支付之日起至公司控股股东实际返还应补偿现金之日止，折合为年。 2）以股权补偿计算公式：应补偿股份数额=投资方投资金额（1+8%n）/调整后的每股价格-投资方本次认购的目标公司股份数 前述股份补偿的来源为公司控股股东所持公司相应数额的股份，公司控股股东和/或实际控制人应及时配合投资方办理该等补偿股份的转让事宜。 n=投资方投资金额支付之日起至公司控股股东实际支付股份补偿之日止，折合为年。 | ||||
| 4 | 安信证券股份有限公司 | 清算优先权 | 若发生协议本条约定的清算事件的，公司控股股东和实际控制人应当保证投资方实际获得的剩余财产分配金额不低于本轮投资款加上任何公司已经宣布而尚未派发的红利之和，如不足的，则不足部分由公司控股股东以其获得的剩余财产为限予以补偿。如存在多个拥有清算优先权的其他公司股东，则公司控股股东应确保各有权方按其各自所持公司股份的比例共同行使该权利。 清算事件为目标公司进入清算程序、终止经营或解散 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | |||||
| 丰德医学科技有限公司 |
8-1-362
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 5 | 云南省滇中 | 清算 | 若发生协议本条约定的清算事件的，公司控股股东和 | 是 | 是 |
8-1-363
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 产业发展集团有限责任公司 | 优先权 | 实际控制人应当保证投资方实际获得的剩余财产分配金额不低于本轮投资款加上任何公司已经宣布而尚未派发的红利之和，如不足的，则不足部分由公司控股股东和实际控制人予以补足。如存在多个拥有清算优先权的其他公司股东，则公司控股股东应确保各有权方按其各自所持公司股份的比例共同行使该权利。 清算事件为目标公司进入清算程序、终止经营或解散 | |||
| 6 | 安信证券股份有限公司 | 股份回购 | 在发生以下事项时，投资方有权要求公司控股股东按协议本条第3款的约定回购投资方所持有的公司股份： 1）截至2023年12月31日前，公司的三价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 2）截至2024年12月31日前，公司的九价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 3）公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计低于8,000万元； 4）公司未能在2025年12月31日前完成国内主板、科创板、中小板、创业板、香港联交所生物科技板块首次公开发行并上市，或未能以上市公司重大资产重组方式实现公司股份在上海证券交易所、深圳证券交易所或香港联合交易所公开上市交易，且未被其它上市公司并购； 5）公司或其控股股东、实际控制人发生严重违反现行法律法规的行为或公司主营业务发生重大变化； 6）根据股东的选择，公司发生合并、收购或转让投票控制权而导致原有股东在存续的实体中不再拥有大多数表决权，或公司将全部或者大部分资产进行出售，或公司将全部或大部分知识产权进行排他性转让。 2.公司实际控制人明确并承诺，自愿为公司控股股东向投资方承担的股份回购义务提供连带担保责任，担保责任范围包括但不限于股份回购款、迟延支付股份回购款的逾期利息、违约金及违约损失、律师费、诉讼费、差旅费、调查取证费等，担保期限为公司控股股东回购义务履行期限届满之日起三年。 3.回购权的行使： 1）投资方行使股份回购权时，公司控股股东应在投资方书面提出回购要求之日起三个月内向投资方支付股份回购款，股份回购款为投资方本轮投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | |||||
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） |
8-1-364
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | 投资收益的总额，以回购投资方持有的公司全部股份； 2）如投资方要求就其持有的部分公司股份行使部分回购权的，公司控股股东应按照本条第3款第1项的约定，向投资方支付相对应的部分股份回购款； 3）尽管有前述约定，投资方也有权将相应股份部分或全部转让给其他股东或外部投资方 | ||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 7 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | 股份回购 | 发生以下事项时，投资方有权要求公司控股股东按协议本条第3款的约定回购投资方所持有的公司股份： 1）截至2023年12月31日前，公司的三价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 2）截至2024年12月31日前，公司的九价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 3）公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计低于8,000万元； 4）公司未能在2025年12月31日前完成国内主板、科创板、中小板、创业板、香港联交所生物科技板块首次公开发行并上市，或未能以上市公司重大资产重组方式实现公司股份在上海证券交易所、深圳证券交易所或香港联合交易所公开上市交易，且未被其它上市公司并购； 5）公司或其控股股东、实际控制人发生严重违反现行法律法规的行为或公司主营业务发生重大变化； 6）因目标公司原因不能履行“昆明业务拓展”承诺的，“昆明业务拓展”是指投资方承诺在本轮投资额不低于2亿元的基础上，再协调昆明市政府投资平台按公司的要求，代公司投资建设一座符合公司设计要求的疫苗生产基地中的土建部分（所涉投资合作条件 | 是 | 是 |
| 丰德医学科技有限公司 |
8-1-365
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 及方式、土建部分的建设要求等内容由甲方或甲方指定的第三方与标的公司另行约定）； 7）根据股东的选择，公司发生合并、收购或转让投票控制权而导致原有股东在存续的实体中不再拥有大多数表决权，或公司将全部或者大部分资产进行出售，或公司将全部或大部分知识产权进行排他性转让。 2.公司实际控制人明确并承诺，自愿为公司控股股东向投资方承担的股份回购义务提供连带担保责任，担保责任范围包括但不限于股份回购款、迟延支付股份回购款的逾期利息、违约金及违约损失、律师费、诉讼费、差旅费、调查取证费等，担保期限为公司控股股东回购义务履行期限届满之日起三年。 3.回购权的行使： 1）投资方行使股份回购权时，公司控股股东应在投资方书面提出回购要求之日起三个月内向投资方支付股份回购款，股份回购款为投资方本轮投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的投资收益的总额，以回购投资方持有的公司全部股份； 2）如投资方要求就其持有的部分公司股份行使部分回购权的，公司控股股东应按照本条第3款第1项的约定，向投资方支付相对应的部分股份回购款； 3）尽管有前述约定，投资方也有权将相应股份部分或全部转让给其他股东或外部投资方 | |||||
| 8 | 安信证券股份有限公司 | 并购收益保障权 | 1.本轮投资完成后，若公司发生并购事项，且该并购事项导致公司现实际控制人丧失对公司的实际控制，或导致公司丧失进行独立IPO的资格时，投资方有权要求公司控股股东和/或公司实际控制人或由公司控股股东和/或公司实际控制人促使届时的并购方全额收购其所持公司股份，公司控股股东及/公司实际控制人应保证投资方股份被收购时，收购方应向投资方支付的收购对价为投资方本轮投资款与以该投资款为基数并按不低于年化收益率20%（单利）计算的投资收益的总额。 2.公司发生并购事项时，若公司控股股东或公司实际控制人或届时的并购方向投资方提供的收购对价低于本条第1款的收购对价的，公司控股股东和/或公司实际控制人应向投资方提供现金补偿，该补偿金额=投资方本轮投资款+投资方最低收益（以投资方本轮投资款为基数，按年化收益率20%（单利）计算）-届时的收购对价 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） |
8-1-366
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 丰德医学科技有限公司 | |||||
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） |
8-1-367
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 9 | 安信证券股份有限公司 | 反稀释条款 | 公司控股股东及实际控制人同意并保证，本轮投资完成后，公司进行再融资时（包括但不限于向任一公司股东或任何第三方新增注册资本），公司的投前估值不应低于本轮融资的投后估值，否则投资方有权就其所持有的公司股份获得如下反稀释保护： 1.若发生新投资方认购公司新股的每股价格低于19.70元/股之情形，则协议约定的投资方认购公司的价格应自动调整为新投资方的认购价格，调整后的差价部分由公司控股股东和/或实际控制人以现金和/或折股的方式补偿给投资方，若以折股的方式向投资方补偿的，由公司控股股东和/或实际控制人方和/或其指定方无偿向投资方转让该等股份，投资方拥有现金补偿和/或股份补偿的选择权。 2.本轮投资完成后，公司如有资本公积转增注册资本、向股东送红股等导致公司股本发生变化的情形，本轮投资股份受让价格和增资认购价格应相应予以调整 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | |||||
| 丰德医学科技有限公司 | |||||
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） |
8-1-368
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 10 | 安信证券股份有限公司 | 优先购买权与共同出售权 | 若公司控股股东和/或公司实际控制人计划向任何第三方出售其持有和/或间接持有的公司全部或部分股份或股票的，公司控股股东和/或公司实际控制人应赋予投资方如下权利： 1.投资方有权以公司控股股东和/或公司实际控制人届时计划出售的同等条件优先购买该全部或部分公司的股份或股票。 2.投资方以拟受让人提出的同等条件优先于公司控股股东和/或公司实际控制人向该拟受让人出售投资方持有和/或间接持有的公司全部或部分股份或股票。 3.如存在多个拥有优先购买权与共同出售权的其他公司股东，则公司控股股东应确保各有权方按其各自所持公司股份的比例共同行使该权利。 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 |
8-1-369
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | 4.本条项下规定的相关权利在公司实现首次公开发行股票后自动失效 | ||||
| 丰德医学科技有限公司 | |||||
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发展股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） |
8-1-370
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 11 | 安信证券股份有限公司 | 股东知情权 | 投资方持有公司股份期间，在不违反中国证监会、全国中小企业股份转让系统信息披露规则等法律法规的前提下，公司控股股东或公司实际控制人应当将下列信息及时提供给投资方： 1.在会计年度结束之后的160日内，提供公司经营分析报告和经有证券从业资格的会计师事务所审计的合并财务报告； 2.在每半年度结束之后的60日内，提供未经审计的半年度财务报告（含经营分析报告）； 3.其他所有应当提供给股东的文件或者信息的副本；所有财务报告均需按照全国中小企业股份转让系统或上市公司当时要求的会计准则准备。 投资方有权根据公司法、证券法、中国证监会以及全国中小企业股份转让系统的相关规定，依法检查公司和附属公司的设施、查阅财务会计报告，且有权与相关的董事、管理人员、员工、会计师、法律顾问和银行等投资机构讨论公司及其附属公司的业务、经营和其他有关情况 | 是 | 是 |
| 北京橙净健康科技有限公司 | |||||
| 北京赛升药业股份有限公司 | |||||
| 北京水印投资管理有限公司 | |||||
| 第一创业证券股份有限公司 | |||||
| 东方富海（芜湖）股权投资基金管理企业（有限合伙） | |||||
| 丰德医学科技有限公司 | |||||
| 广发证券股份有限公司 | |||||
| 广州广华创业投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 海通证券股份有限公司 | |||||
| 湖北众为康医疗科技发展有限公司 | |||||
| 昆明市创新创业产业发 |
8-1-371
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 展股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | |||||
| 深圳市前海进化论资产管理有限公司 | |||||
| 芜湖鑫德壹号投资中心（有限合伙） | |||||
| 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | |||||
| 中小企业发展基金（深圳南山有限合伙） | |||||
| 舟山向日葵朝阳股权投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 珠海泓胤源兴投资合伙企业（有限合伙） | |||||
| 赵爱杰 | |||||
| 12 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | 公司治理 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙）在本轮投资完成后有权提名1名董事，且该名董事具有与公司其他董事同等权利的表决权，公司控股股东、实际控制人应保证在选举昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙）提名的董事候选人的股东大会上对该项议案投赞成票 | 是 | 是 |
| 13 | 云南省滇中产业发展集团有限责任公司 | 收购 要求权 | 1.在发生以下事项时，云南省滇中产业发展集团有限责任公司有权要求公司控股股东按协议第三条第3款的约定收购云南省滇中产业发展集团有限责任公司所持有的部分或全部公司股份（以下简称“股份收 | 是 | 是 |
8-1-372
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 购要求权”）： 1）截至2023年12月31日前，公司的三价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告（对持续感染、CIN2+临床重点的中期评估）或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 2）截至2024年12月31日前，公司的九价HPV疫苗未取得三期临床试验中期报告（对持续感染、CIN2+临床重点的中期评估）或公司就该产品提出的相关申请被驳回； 3）公司经审计的2024年度、2025年度审计报告中扣除非经常性损益的净利润总额合计低于人民币8,000万元； 4）公司未能在2025年12月31日前完成公司股票上市（包括国内主板、科创板、中小板、创业板、香港联交所生物科技板块首次公开发行并上市或以上市公司重大资产重组方式实现公司股份在上海证券交易所、深圳证券交易所或香港联合交易所公开上市交易，且未被其它上市公司并购）； 5）公司或其控股股东、实际控制人发生严重违反现行法律法规的行为、公司或其控股股东、实际控制人发生变更，或公司主营业务发生重大变化； 6）因公司原因不能履行与云南滇中新区管理委员会签订的《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》，或不能履行与云南省滇中产业发展集团有限责任公司签订的《重组疫苗临床及产业化基地项目实施协议书》中的承诺或义务的； 7）若公司实施员工持股计划，云南省滇中产业发展集团有限责任公司有权根据员工持股计划的实施方式要求公司控股股东、公司实际控制人收购云南省滇中产业发展集团有限责任公司部分或全部股权； 8）根据股东的选择，公司发生合并、收购或转让投票控制权而导致原有股东在存续的实体中不再拥有大多数表决权，或公司将全部或者大部分资产进行出售，或公司将全部或大部分知识产权进行排他性转让。 2.公司实际控制人明确并承诺，自愿为公司控股股东向云南省滇中产业发展集团有限责任公司承担的股份收购义务提供连带担保责任，担保责任范围包括但不限于股份收购款、迟延支付股份收购款的逾期利息、违约金及违约损失、律师费、诉讼费、差旅费、调查取证费等，担保期限为公司控股股东收购义务履行期限届满之日起三年。 3.收购要求权的行使： 1）云南省滇中产业发展集团有限责任公司行使股份 |
8-1-373
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 收购要求权时，公司控股股东应在云南省滇中产业发展集团有限责任公司书面提出收购要求之日起三个月内，按照云南省滇中产业发展集团有限责任公司要求向云南省滇中产业发展集团有限责任公司支付股份收购款，股份收购款为云南省滇中产业发展集团有限责任公司本轮投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的投资收益的总额，以收购云南省滇中产业发展集团有限责任公司持有的公司全部股份； 2）如云南省滇中产业发展集团有限责任公司要求就其持有的部分公司股份行使部分收购要求权（不低于云南省滇中产业发展集团有限责任公司所持股份总数的70%）的，公司控股股东应按照本协议第三条第3款第1项的约定，向云南省滇中产业发展集团有限责任公司支付相对应的部分股份收购款 | |||||
| 14 | 天狼星控股集团有限责任公司 | 收购 要求权 | 在公司完成公司股票上市前的任意时间，公司控股股东均有权行使股份收购要求权，云南省滇中产业发展集团有限责任公司应在公司控股股东书面提出收购要求之日起三个月内，按照公司控股股东要求将其通过本次增资取得的股份（本次增资后，若公司分红股或实施未分配利润或资本公积转增股本的，则亦包括云南省滇中产业发展集团有限责任公司因此新增的股份，下同）转让予公司控股股东或公司控股股东指定的第三方，股份收购款为云南省滇中产业发展集团有限责任公司本轮投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的投资收益的总额，以收购云南省滇中产业发展集团有限责任公司持有的公司全部股份。云南省滇中产业发展集团有限责任公司有权要求至多保留其通过本次增资所取得的公司股份的30%，若云南省滇中产业发展集团有限责任公司要求在前述范围内保留公司部分股份的，则公司控股股东有权要求收购云南省滇中产业发展集团有限责任公司除保留股份以外的全部公司股份（不低于云南省滇中产业发展集团有限责任公司所持公司股份总数的70%），并由公司控股股东按收购比例向云南省滇中产业发展集团有限责任公司支付相对应的部分股份收购款 | 是 | 是 |
| 15 | 昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙） | 员工持股计划 | 1.当公司在本次发行完成后拟实施员工持股计划时，投资方有义务协调云南省滇中产业发展集团有限责任公司将不低于其通过本次发行所获得公司股份的70%转让予公司的员工持股平台，员工持股平台按云南省滇中产业发展集团有限责任公司投资成本和回购利率计算该员工持股平台应当支付的公司股票收购价格，并由公司确定的员工根据公司员工持股计划 | 是 | 是 |
8-1-374
| 序号 | 权利方 | 特殊投资约定事项 | 特殊投资条款主要内容 | 是否 解除 | 是否永久、无条件、不可撤销且不再恢复的 |
| 在履行适当的出资义务后取得持股平台的权益份额。 2.投资方有权按本条第1款相同的条件指定其他投资主体以相同的价格和条件参与受让云南省滇中产业发展集团有限责任公司拟向员工持股平台出售的公司股份，但该情形下投资方指定其他投资主体的参与受让公司股份数量不得超过云南省滇中产业发展集团有限责任公司通过本次发行获得公司股份的30%（即1,522,843股股票，期间如有未分配利润和资本转增等导致公司股本发生变化，应相应予以调整增加）。 3.公司有权根据协议本条的约定，在合适的时机制定具体的员工持股计划 |
注1：发行人首次提交向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申请文件时，天狼星集团及陶涛分别与滇中集团、远望基金（滇中集团、远望基金均系公司2020年第一次股票定向发行的认购对象）签署的《股票认购协议之补充协议》《股票认购协议之补充协议（二）》中所约定的关于天狼星集团享有的“收购要求权”的特殊权利条款、关于远望基金的“员工持股计划”的特殊权利条款尚未解除。注2：发行人首次提交向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市的申请文件后，滇中集团、天狼星集团、远望基金及其指定的主体宁波天悦生物医药合伙企业（有限合伙）（以下简称“宁波天悦”）等各方拟通过协议转让方式履行前述首次申报时尚未解除的特殊投资条款，根据滇中集团分别与天狼星集团、宁波天悦于2022年3月29日签署的《股份转让协议》，本次协议转让的交易方案为：滇中集团向天狼星集团和远望基金指定的投资主体宁波天悦分别转让其通过公司2020年第一次股票定向发行所取得的公司5,076,142股股份的40%和30%，协议转让价格为滇中集团取得相应股份的投资款与以该投资款为基数并按年化收益率8%（单利）计算的投资收益的总额，转让价格折合每股21.72元。
注3：鉴于上述协议转让能否通过全国股转公司交易部核准以及交易完成时间存在不确定性，经各方协商一致，滇中集团、天狼星集团、远望基金及宁波天悦决定终止上述协议转让以及发行人首次申报时尚未解除的特殊投资条款。根据2022年7月28日滇中集团、远望基金分别与天狼星集团、陶涛、康乐卫士签署的《股票认购协议之补充协议（四）》及确认函以及2022年7月29日滇中集团分别与天狼星集团、宁波天悦签署的《股份转让协议之补充协议》及确认函，截至本招股说明书签署日，发行人因拟履行首次申报时尚未解除的特殊投资条款而实施的前述协议转让交易业已终止，发行人首次申报时尚未解除的特殊投资条款业已终止，该等终止均为永久、无条件、不可撤销且不再恢复的。”
8-1-375
二、完善重大事项提示及风险揭示。请发行人：结合公司实际情况梳理“重大事项提示”“风险因素”各项内容，突出重大性、增强针对性，充分披露风险产生的原因和对发行人的影响程度。
公司已结合公司实际情况梳理“重大事项提示”“风险因素”各项内容，突出重大性、增强针对性，充分披露风险产生的原因和对发行人的影响程度，具体情况如下：
1、公司已在招股说明书“重大事项提示”新增披露“二、产品研发及商业化相关的风险”之“（二）HPV疫苗产品获批上市后可能无法达到销售预期”、“（三）HPV疫苗接种程序变更导致经营业绩不及预期的风险”的风险，以及新增披露“五、公司控制权稳定性的风险”；
2、公司已对招股说明书“重大事项提示”之“三、未来一段时间内产品结构相对单一的风险”、“四、存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险”、“七、财务报告审计基准日后的主要财务信息及经营情况”进行更新完善；
3、公司已在招股说明书“第三节 风险因素”中对之“二、经营风险”之“（二）
在研项目列入国家免疫规划的风险”、“（三）市场竞争加剧的风险”、“（四）HPV疫苗上市后商业化前景不及预期的风险”、“（七）未来一段时间内产品结构相对单一的风险”、“（十五）租赁物业租金上涨或无法续租的风险”、“（十七）俄乌冲突等地缘政治局势对发行人的潜在影响”、“（十八）HPV疫苗接种程序变更导致经营业绩不及预期的风险”，“三、内控风险”之“（三）公司控制权稳定性的风险”，以及“八、存在累计未弥补亏损及持续亏损的风险”进行更新完善。
8-1-376
三、代持事项解决情况。①陶然、陶涛之间是否存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系，结合陶涛从业经历、资金来源等，说明陶涛2013年出资4,080万元受让陶然持有的天牛投资相关股权的真实性及合理性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明受让资金的偿还情况及合理性，发行人关于实际控制人认定及披露是否真实、准确。②说明发行人董监高变化情况以及变化前后的履职情况，实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形。③说明代持事项的解决情况，转让价格确定依据及公允性，是否存在纠纷或潜在纠纷，公司是否建立针对性的内控制度并有效执行，整改的有效性和可持续性。④目前发行人股权结构是否清晰除，上述股份代持情形外，发行人现有主要股东中是否存在股权代持或其他影响股权清晰的情形，是否存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形的。
（一）陶然、陶涛之间是否存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系，结合陶涛从业经历、资金来源等，说明陶涛2013年出资4,080万元受让陶然持有的天牛投资相关股权的真实性及合理性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明受让资金的偿还情况及合理性，发行人关于实际控制人认定及披露是否真实、准确。
1、陶然、陶涛之间是否存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系
陶然、陶涛二人系兄弟关系。2013年10月，陶然将其持有的天牛投资4,080万元货币出资（对应天牛投资85%股权）转让给陶涛。该等股权转让前，陶然为天狼星集团实际控制人，陶涛并非天狼星集团股东；该等股权转让后陶涛为天狼星集团实际控制人，现任天狼星集团董事长及法定代表人，并于2021年11月23日起担任发行人董事。该等股权转让背景及原因详见本回复报告之“问题17.其他信息披露问题”之“三、代持事项解决情况”之“（二）说明发行人董监高变化情况以及变化前后的履职情况，实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形”之“3、实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形”。陶然、陶涛二人之间不存在股权代持，未签署一致行动协议，不存在其他协议安排等关系。
8-1-377
2、结合陶涛从业经历、资金来源等，说明陶涛2013年出资4,080万元受让陶然持有的天牛投资相关股权的真实性及合理性，受让资金是否属于自有资金，如否，说明受让资金的偿还情况及合理性，发行人关于实际控制人认定及披露是否真实、准确
（1）陶涛的从业经历
陶涛于1989年7月至2012年3月先后就职于武警黑龙江森林总队黑河市支队、武警警种指挥学院，于2012年3月退役；2012年7月至今任黑龙江红河谷汽车测试股份有限公司董事长；2012年9月至今任黑河星河实业发展有限公司执行董事；2012年10月至今任孙吴冰河世纪试车旅游有限责任公司董事长；2014年5月至今任天狼星集团董事长；2014年9月至今任嫩江红河谷汽车测试中心有限公司董事长；2015年8月至今任五大连池风景区红河谷汽车服务有限公司董事长；2015年12月至今任黑河众鑫投资合伙企业（有限合伙）执行事务合伙人；2017年7月至今任五大连池市红河谷汽车测试有限公司董事长；2018年7月至今任黑河合作区红河谷新能源汽车测试有限公司执行董事；2019年4月至今任漠河红河谷汽车测试有限公司董事长；2019年11月至今任呼玛县红河谷汽车服务有限公司执行董事；2021年11月至今任海南红河谷汽车科技有限公司董事长；2021年11月至今任公司董事。
（2）陶涛2013年出资4,080万元受让陶然持有的天牛投资相关股权的真实性及合理性
2013年10月12日，天牛投资作出股东会决议，同日陶然和陶涛签署《出资转让协议书》，陶然将其持有的天牛投资4,080万元货币出资转让给陶涛。本次转让的原因系陶然打算将家族国内业务交给胞弟陶涛打理、经营及控制。本次股权转让对价为3,052.8932万元，双方确认该等股权转让实际系零对价转让。本次股权转让是双方的真实意思表示，转让原因具有合理性，陶然及陶涛就本次股权转让不存在股权代持或其他的利益安排。
（3）发行人关于实际控制人认定及披露是否真实、准确
基于上述，上述股权转让具有真实性、合理性，股权转让后，天狼星集团的实际控制人由陶然变更为陶涛，陶然及陶涛就其现在或曾经间接持有的天狼星集
8-1-378
团、康乐卫士的权益不存在权属纠纷或潜在权属纠纷情况。综上，发行人关于实际控制人认定及披露真实、准确。
（二）说明发行人董监高变化情况以及变化前后的履职情况，实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形。
1、报告期内董监高变化情况
| 时间 | 变更事项 | 变更原因 | 具体情况 |
| 2019年 7月4日 | 新增董事李辉、张志勇 | 董事会换届 | 董事：郝春利、刘永江、陈小江、陶然、刘纲、李辉、张志勇 |
| 监事：孟凡伟、赵帅、王举闻 | |||
| 高管：郝春利、刘永江、沈益国、张海江、董微、仪传超 | |||
| 2020年 7月3日 | 新增副总经理张瑞霞 | 根据公司实际发展需要及总经理提名，公司董事会聘请张瑞霞担任公司副总经理 | 董事：郝春利、刘永江、陈小江、陶然、刘纲、李辉、张志勇 |
| 监事：孟凡伟、赵帅、王举闻 | |||
| 高管：郝春利、刘永江、沈益国、张海江、董微、仪传超、张瑞霞 | |||
| 2021年 2月25日 | 新增监事王泽学；监事孟凡伟退出 | 孟凡伟因个人原因辞去公司监事、监事会主席职务 | 董事：郝春利、刘永江、陈小江、陶然、刘纲、李辉、张志勇 |
| 监事：王泽学、赵帅、王举闻 | |||
| 高管：郝春利、刘永江、沈益国、张海江、董微、仪传超、张瑞霞 | |||
| 2021年 11月23日 | 新增董事陶涛、陶沙、刘庆利，新增独立董事李晓静； 董事陈小江、陶然、张志勇退出；新增监事陈欣；监事赵帅退出 | 董事会换届、监事会换届 | 董事：郝春利、刘永江、陶涛、陶沙、刘庆利、李辉、刘纲、李晓静 |
| 监事：王泽学、陈欣、王举闻 | |||
| 高管：郝春利、刘永江、沈益国、张海江、董微、仪传超、张瑞霞 | |||
| 2021年 12月27日 | 新增独立董事乔友林 | 完善公司治理结构 | 董事：郝春利、刘永江、陶涛、陶沙、刘庆利、李辉、刘纲、李晓静、乔友林 |
| 监事：王泽学、陈欣、王举闻 | |||
| 高管：郝春利、刘永江、沈益国、张海江、董微、仪传超、张瑞霞 |
2、报告期内董监高变化前后的履职情况
报告期内，发行人共召开了23次股东大会、29次董事会、19次监事会会议，公司董事、监事、高级管理人员根据《公司法》《公司章程》《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《监事会议事规则》《关联交易管理制度》《对外担保管理制度》《对外投资管理制度》等规定有效履行职责，上述董事、监事、高级管理人
8-1-379
员变化未导致其履职情况发生重大变化。
3、实际控制人新增股东的背景和入股价格的合理性，是否存在利益输送的情形
（1）报告期内天狼星集团的股东变动情况
报告期内，天狼星集团的股东变动情况如下：
| 时间 | 股东及股权变动情况 | 对价及其支付情况 | 变动前股东结构 | 变动后股东结构 |
| 2019年11月 | 杨世茁受让了战明持有的天狼星集团100万元出资；新增股东杨世茁，原股东战明退出 | 100万元，已支付 | 陶涛（持股81.60%）； 陶然（持股8.40%）； 赵第超（持股3.00%）； 郝春利（持股3.00%）； 张静（持股2.00%）； 战明（持股2.00%） | 陶涛（持股78.60%）； 陶然（持股8.40%）； 赵第超（持股3.00%）； 郝春利（持股3.00%）； 张静（持股2.00%）； 杨世茁（持股2.50%）； 吴赵峰（持股2.50%） |
| 杨世茁受让了陶涛持有的天狼星集团25万元出资；新增股东杨世茁 | 0万元，不涉及支付 | |||
| 吴赵峰受让了陶涛持有的天狼星集团125万元出资；新增股东吴赵峰 | 0万元，不涉及支付 |
（2）吴赵峰、杨世茁入股天狼星集团
报告期内，天狼星集团新增股东系吴赵峰、杨世茁。吴赵峰、杨世茁入股天狼星集团系因天狼星集团拟整合IC行业资源，促进旗下模拟集成电路设计业务板块的技术进步并保持行业领先，考虑到吴赵峰、杨世茁在清华大学从事职业教育的履历和资源累积、在清控华创（天津）资产管理有限公司的运营管理能力和投融资经验，及天狼星集团引进集成电路高端科技人才、引入专业投资机构助力模拟集成电路设计业务板块的需求，天狼星集团各股东同意吴赵峰和杨世茁入股。该等新增股东的简历情况如下：
1）吴赵峰于2011年至2018年担任清华紫荆管理培训中心副主任，于2011年至今担任北京紫荆汇通投资有限公司法定代表人、总经理、执行董事，于2017年至今担任中融优清健康管理有限公司法定代表人、经理、执行董事，于2019年至今担任清控华创（天津）资产管理有限公司董事，于2020年9月至2022年6月担任清大紫荆（北京）投资管理有限公司董事。
2）杨世茁1993年8月毕业于清华大学机械系，毕业后就职于黑河市经济合
8-1-380
作区建设开发有限公司（系陶然担任法定代表人的公司，该公司已于2012年5月注销），系天狼星集团关联方的早期合作伙伴之一；于2002年至2007年担任清华大学职业经理训练中心副主任，于2007年至2018年担任清华紫荆管理培训中心主任，现任北京优清教育投资有限公司执行董事、总经理、法定代表人，清控华创（天津）资产管理有限公司董事长，清大紫荆（北京）投资管理有限公司执行董事。天狼星集团2018年度合并归属于母公司股东权益合计-4,675.96万元，发行人及红河谷截至2018年12月31日的财务状况如下：
单位：万元
| 项目 | 发行人 | 红河谷 |
| 营业收入 | 11.19 | 5,723.67 |
| 净利润 | -4,643.38 | 1,327.53 |
| 总资产 | 1,382.27 | 16,045.81 |
| 净资产 | -5,768.71 | 14,895.47 |
| 负债合计 | 7,150.98 | 1,150.33 |
| 资产负债率（合并） | 517.34% | 6.50% |
| 资产负债率（母公司） | 343.17% | 7.17% |
| 流动比率 | 0.02 | 3.57 |
根据发行人及红河谷提供的资料，发行人及红河谷2018年12月31日、2019年6月30日的市值及换手率如下：
| 项目 | 发行人 | 红河谷 |
| 2018年12月31日市值（万元） | 51,793.50 | 42,875.00 |
| 2018年1月1日至2018年12月31日换手率 | 0.08% | 0.02% |
| 2019年6月30日市值（万元） | 70,490.00 | 42,875.00 |
| 2019年1月1日至2019年6月30日换手率 | 0.71% | 0% |
考虑到流动性折扣及发行人及红河谷于2018年的净资产金额有限、股票换手率较低，同时考虑到杨世茁、吴赵峰加盟后对天狼星集团集成电路业务板块的助力作用，各股东一致同意，增加杨世茁、吴赵峰为股东，其中以1元/注册资本的价格受让战明持有的100万元出资，以0元受让其持有的200万元的股权，杨世茁、吴赵峰内部协商，由杨世茁出资100万元。
经过近两年的合作，杨世茁、吴赵峰促成天狼星集团下属模拟集成电路设计
8-1-381
公司北京芯通未来科技发展有限公司与清华大学集成电路学院实现产学研合作，包括但不限于杨世茁、吴赵峰为北京芯通未来科技发展有限公司（以下简称“芯通未来”）引进著名教授担任首席科学家，并协助推进芯通未来与清华大学集成电路学院洽谈芯片设计合作的相关工作。此外，杨世茁、吴赵峰控制的主体长兴清控鑫汇科技中心（有限合伙）与天狼星集团共同投资设立泛升云微电子（苏州）有限公司（以下简称“泛升云”），主要从事频率源时钟模拟芯片（PLL）设计，其核心技术团队系由杨世茁、吴赵峰主导引入，泛升云的设立为天狼星集团贯通模拟芯片设计关键环节，打造出射频直采系统，实现技术跨越和实现国产替代奠定了基础。截至本回复报告出具日，芯通未来的14bit四通道ADC500M已经实现量产，可应用于雷达、导引和宽频通讯行业，实现部分国产替代；泛升云的频率源12.6G时钟模拟芯片已经进行MPW（Multi Project Wafer），2022年内将实现销售。
综上，杨世茁、吴赵峰受让天狼星集团股权具有激励作用，入股价格具有合理性。
（3）是否存在利益输送
根据《北京证券交易所股票上市规则（试行）》关于关联方认定的规定，吴赵峰、杨世茁与发行人的关联关系如下：
| 姓名 | 是否为发行人关联方 | 是否发行人员工 | 是否属于 证监会离职人员 | 是否属于 发行人客户供应商 | 是否与发行人存在资金往来 |
| 吴赵峰 | 否 | 否 | 否 | 否 | 否 |
| 杨世茁 | 否 | 否 | 否 | 否 | 否 |
综上，吴赵峰、杨世茁入股系因天狼星集团为优化股东结构、聚集IC行业资源、实现吸引优秀人才，增强天狼星集团凝聚力，原因具有合理性，且该等新增股东与发行人不存在关联关系，其入股控股股东不存在利益输送。
8-1-382
（三）说明代持事项的解决情况，转让价格确定依据及公允性，是否存在纠纷或潜在纠纷，公司是否建立针对性的内控制度并有效执行，整改的有效性和可持续性
1、代持事项的解决情况
（1）陈小江、马润林、刘永江3人于2010年6月将其持有的康乐卫士全部股权转让给江林威华，3人解除在康乐有限直接持股层面的代持，通过江林威华间接持有康乐卫士股权，由直接持股转变为间接持股；2011年1月，刘永江将其持有的江林威华16%股权转让给马润林，股权转让后，陈小江、马润林、刘永江分别持有江林威华40%、40%、20%股权，完成了代持还原。该等代持事项已经解决，陈小江、马润林、刘永江现在或者曾经持有康乐卫士的股份不存在权属纠纷或潜在权属纠纷。
（2）鉴于发行人挂牌时披露的《公开转让说明书》未能如实披露其历史沿革中存在股权代持情形，该事项构成信息披露违规，全国中小企业股份转让系统挂牌审查部以及发行人于新三板挂牌的时任主办券商华融证券股份有限公司、时任发行人律师北京市盈科律师事务所分别发出了《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司自律监管核查的专项反馈意见》，发行人、华融证券股份有限公司、北京市盈科律师事务所已于2022年2月22日完成回复。全国中小企业股份转让系统挂牌审查部已办结该事项，未对发行人及发行人于新三板挂牌的时任主办券商华融证券股份有限公司、时任发行人律师北京市盈科律师事务所等相关主体和个人出具自律监管措施。2022年4月11日，发行人发布《北京康乐卫士生物技术股份有限公司公开转让说明书更正公告》，就公司挂牌前的股权代持及股权代持还原情况对《公开转让说明书》的部分内容进行更正。
（3）发行人已在招股说明书“第四节 发行人基本情况”之“五、发行人股本情况”之“（三）其他披露事项”中披露其历史沿革中存在股权代持和代持解除情况。
2、转让价格确定依据及公允性，是否存在纠纷或潜在纠纷
陈小江、马润林、刘永江3人于2010年6月将其持有的康乐卫士全部股权转让给江林威华，2011年1月，刘永江将其持有的江林威华16%股权转让给马
8-1-383
润林，股权转让后，陈小江、马润林、刘永江分别持有江林威华40%、40%、20%股权，完成了代持还原。因发行人成立初期暂未盈利，且该等股权转让系为代持还原，陈小江、马润林、刘永江解除在康乐有限直接持股层面的代持，变更持股主体为江林威华，且变更持股方式，即由直接持股转为间接持股。该等股权转让的对价为1元/注册资本，前述股权转让的对价为3,700万元，该等转让价格具有合理性。
陈小江、马润林、刘永江、发行人、控股股东、实际控制人之间就代持形成及解决事项不存在纠纷或潜在纠纷。
3、公司是否建立针对性的内控制度并有效执行，整改的有效性和可持续性
发行人已建立健全内部治理机构，并制定《信息披露管理制度》《承诺管理制度》等相关治理制度，从制度层面加强对包括发行人股东、董事、监事及高级管理人员的行为进行规范和约束，并加强发行人日常的风险控制和监督力度，发行人前述制度均有效运行。此外，发行人已针对性制定北交所上市后生效的《内部控制管理制度》《董事、监事和高级管理人员持股及变动管理制度》，加强对董事、监事、高级管理人员持股信息申报、披露、股票交易的管理，强调公司董事、监事、高级管理人员应对本人及其配偶、父母、子女证券账户负责，加强证券账户管理，严禁将所持证券账户交由他人操作或使用，并规定了责任和处罚措施，进一步完善了公司北交所上市后的公司治理制度。
综上，发行人已建立针对性的内控制度，相关整改措施具有有效性和可持续性。
（四）目前发行人股权结构是否清晰除，上述股份代持情形外，发行人现有主要股东中是否存在股权代持或其他影响股权清晰的情形，是否存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形的
截至本回复报告出具日，发行人现有主要股东持股情况如下：
| 序号 | 股东名称 | 持股数量（股） | 股权比例（%） | 取得公司股份方式 | 是否存在代持或其他影响股权清晰的情形 | 定价依据 | 是否存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形 |
| 1 | 天狼星集团 | 30,218,000.00 | 22.6183 | 挂牌前增资（3000万股）、二级市场买入 | 否 | 注册资本 | 否 |
8-1-384
| 序号 | 股东名称 | 持股数量（股） | 股权比例（%） | 取得公司股份方式 | 是否存在代持或其他影响股权清晰的情形 | 定价依据 | 是否存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形 |
| （21.8万股） | |||||||
| 2 | 江林威华 | 11,100,000.00 | 8.3084 | 挂牌前股权 转让 | 否 | 注册资本 | 否 |
| 3 | 滇中集团 | 5,076,142.00 | 3.7995 | 定增 | 否 | 市场价格 | 否 |
| 4 | 济麟鑫盛 | 4,844,961.00 | 3.6265 | 定增 | 否 | 市场价格 | 否 |
| 5 | 百柏瑞盈 | 4,456,000.00 | 3.3353 | 挂牌前增资 | 否 | 经协商一致的市场估值 | 否 |
发行人上述主要股东入股价格公允，不存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形。具体情况如下：
（1）天狼星集团、江林威华系在发行人挂牌前通过平价增资或平价股权转让的方式取得发行人股份；
（2）百柏瑞盈系在发行人挂牌前通过增资的方式取得发行人股份，增资价格经全体股东协商一致确定；
（3）其他现有主要股东均系在公司挂牌后通过二级市场买入或股票定向发行的方式以市场价格取得发行人股份。
综上所述，目前发行人股权结构清晰，截至本回复报告出具日，除上述股份代持情形外，发行人现有主要股东中不存在股权代持或其他影响股权清晰的情形，发行人上述主要股东入股价格公允，不存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形。
四、药物临床试验批件情况。重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件由康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物3家共有的背景、原因，三者关于批件权利义务分配情况，发行人对上述批件的使用是否受限。
根据公司及黑河小江生物出具的确认函，重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件由康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物3家共有的具体情况如下：
8-1-385
（一）背景和原因
康乐卫士自主独立完成重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）产品在研阶段工作（包括药物发现、临床前研究）后，2015年其拟申请重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件时，计划未来将黑河小江生物或泰州天德作为康乐卫士疫苗产品的产业化的实施主体，康乐卫士届时以市场公允价值与黑河小江生物或泰州天德结算相关费用，因此该临床试验批件的申请人为康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物。
（二）三者关于批件权利义务分配情况
尽管临床试验批件的申请人为康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物，但康乐卫士自始完整、排他地拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的所有权利义务，并自始完整、排他地拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）产品相关的技术和研究资料、知识产权、许可及资质等权益的所有权。
黑河小江生物自始不拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的任何权利义务；泰州天德曾系康乐卫士的全资子公司，已于2021年6月16日依法注销，其自始亦不拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的任何权利义务。
（三）发行人对上述批件的使用不存在受限情况
1、相关方已签署协议和确认函
2022年5月26日，公司及黑河小江生物签署协议，并出具确认函，主要内容如下：
（1）康乐卫士自始完整、排他地拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的所有权利义务，并自始完整、排他地拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）产品相关的技术和研究资料、知识产权、许可及资质等权益的所有权。
（2）康乐卫士对重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）
8-1-386
药物临床试验批件的使用不存在任何受限情况。康乐卫士为重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件及相关疫苗产品的最终权利人；康乐卫士无需就其拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件及相关疫苗产品的权益向任何方支付任何费用。
（3）黑河小江生物自始不拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的任何权利义务；泰州天德曾系康乐卫士的全资子公司，已于2021年6月16日依法注销，其自始亦不拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）研发、临床试验、生产、注册上市和商业化等相关的任何权利义务。
（4）黑河小江生物不会基于重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）产品的药物发现和临床前研究工作、药物临床试验批件及临床试验、后续药品生产、注册上市和商业化等任何相关事项向任何方于现在或将来任何时间以任何形式主张权利或追究任何责任或提出任何赔偿诉求或其他任何请求。
（5）黑河小江生物将根据康乐卫士的合理要求或者药品监督管理部门的意见/要求（如有），就重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验及后续药品注册、上市申请等工作提供一切必要的配合与协助。
（6）上述双方对重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件及相关疫苗产品权属的确认不会导致药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者存在新发现，亦不会影响受试者安全。
（7）康乐卫士独立承担并完成了重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）的I期和II期临床试验，亦已独立开启和承担了重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）的Ⅲ期临床试验。
2、公司已建成疫苗生产中试车间，并正在昆明建设重组疫苗临床及产业化基地
截至本回复报告出具日，公司已建成符合GMP条件的3,000+平方米疫苗生产中试车间，配备完备的生产、质控及制剂设备设施，公司开发阶段的产品均可在中试车间完成工艺放大，有助于未来顺利向商业化生产基地进行技术转移。此外，为了满足公司包括重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）
8-1-387
在内的在研疫苗产品未来商业化大规模生产需求，公司正在建设用于HPV疫苗及其它重组蛋白疫苗商业化生产的昆明临床及产业化基地。基于此，公司已取消将黑河小江生物或泰州天德作为重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物的产业化实施主体的计划。其中泰州天德系康乐卫士的全资子公司，泰州天德已于2021年6月16日依法注销。
五、关于风险揭示。近期HPV疫苗出现较多舆情，涉及世卫组织报告、沃森生物的HPV疫苗获批上市、瑞科生物港交所上市、HPV疫苗副作用等事件。请发行人结合相关事件对发行人的具体影响，完善风险揭示。
（一）舆情事件梳理
上述舆情事件相关内容及对发行人的具体影响如下表所示：
| 序号 | 舆情 事件 | 相关内容 | 对发行人的具体影响 |
| 1 | 世卫组织报告 | 2022年4月11日，世界卫生组织在其官网发布消息，其于4月4-7日召开了免疫战略专家组会议，对1剂次HPV疫苗接种的证据进行了审议。专家组审议认为，只接种1剂次HPV疫苗，可以产生和2-3剂次同样的免疫效果，可有效预防由HPV感染引起的宫颈癌 | （1）现有部分临床和真实世界研究数据虽然显示单剂HPV疫苗接种能够对疫苗型别HPV持续感染提供较好的保护，但单剂接种程序对HPV病毒感染所致疾病（包括相关癌症和癌前病变，尖锐湿疣等）的保护效果和持久性尚未在临床试验或真实世界研究中得到充分确证。根据中国相关法规和监管指南，变更HPV疫苗的接种程序需要进一步的临床数据支撑； （2）WHO免疫战略专家组关于单剂次HPV疫苗接种程序的建议尚未被纳入WHO关于HPV疫苗的立场文件（position paper）。即使被纳入WHO关于HPV疫苗的立场文件，单剂次HPV疫苗接种程序的建议对各国药品监管机构不具约束力。近年来WHO提出了多项关于HPV疫苗研发和接种的建议，但相关建议未被各国药监机构普遍采纳； （3）国内临床在研HPV疫苗主要采用2剂次或3剂次HPV疫苗接种程序。疫苗接种程序的变更需要充分的临床数据支持。按照相关法规和监管指南规定，企业若想更改疫苗接种剂次或程序，需针对新的接种程序重新开展临床试验和提交产品注册申请。公司及其它HPV疫苗研发企业重新开展单剂次HPV疫苗免疫程序有效性临床试验将耗时较长，成本较高。鉴于未来5年内将有数款国产HPV疫苗陆续获批上市销售，供应将较为充足，疫苗可及性显著改善，企业开展HPV疫苗单剂次接种程序临床试验的必要性不高； （4）WHO免疫战略专家组提出单剂次HPV疫苗接种建议的出发点主要是为解决全球范 |
8-1-388
| 序号 | 舆情 事件 | 相关内容 | 对发行人的具体影响 |
| 围内，尤其是中低收入国家HPV疫苗的可及性和可支付性问题，提升HPV疫苗的覆盖率以惠及更多适龄女性，尽早实现WHO加速消除宫颈癌的全球战略目标。随着在研国产HPV疫苗陆续完成临床并获批上市，疫苗覆盖率不足的问题将得到较大缓解，届时通过变更接种程序获得更高覆盖率的必要性较低。 综上，短期内我国HPV疫苗接种程序不会有明显变化，因此WHO免疫战略专家组关于单剂次HPV疫苗接种的建议对发行人商业化影响较小。 （5）未来若单剂次HPV疫苗接种程序建议被国家药监局采纳，则将影响国内HPV疫苗市场规模。按照SAGE建议，公司假设接种程序从2023年开始变更，并进行了两种不同情形的测算，分别为1）9-20岁女性与9-20岁男性接种1剂次，21-45岁女性与21-45岁男性接种2剂次；2）9-20岁女性与9-20岁男性接种2剂次，21-45岁女性与21-45岁男性接种2剂次。根据上述市场规模测算，假设情形1）中，2031年中国HPV疫苗的市场规模预计从原有假设的625.4亿元缩减至368.2亿元，降幅为41.13%；假设情形2）中，2031年中国HPV疫苗的市场规模预计从原有假设的625.4亿元缩减至435.8亿元，降幅为30.32%。因此，如果接种程序进行变更，则HPV疫苗的市场规模将会有较大的下降，可能对公司未来的经营业绩造成不利影响。 | |||
| 2 | 沃森生物的HPV疫苗获批上市 | 2022年3月24日，国家药品监督管理局政务服务门户网站“批件发布”栏《2022年03月24日药品批准证明文件待领取信息发布》信息显示：国家药品监督管理局已签发沃森生物控股子公司上海泽润生物科技有限公司的全资子公司玉溪泽润生物技术有限公司二价HPV疫苗的药品批准证明文件 | 沃森生物旗下公司上海泽润研发的二价HPV疫苗沃泽惠于今年3月获得了国家药品监督管理局的上市批准，成为我国第五款商业化HPV疫苗。目前我国HPV疫苗仍供不应求，中国适龄女性中HPV疫苗渗透率不超过7%。沃森生物的二价HPV疫苗上市后预计能有一定的市场占有率，并提高人们接种HPV疫苗的意识； 沃森生物的二价HPV疫苗采用酵母表达系统生产，覆盖了主要高危型别HPV 16和18；而公司的HPV疫苗系列产品采用大肠杆菌表达系统生产，覆盖更多的高危型别HPV病毒。相比之下，公司HPV疫苗系列产品将在生产成本、产能扩大和保护范围方面具有优势。 综上，沃森HPV疫苗上市将有机会占据一定的市场份额，并提高人们接种HPV疫苗的意识。发行人在研HPV疫苗系列产品价次更高、生产成本更低，因此预计沃森生物的二价HPV疫苗获批上市不会对未来公司HPV疫苗的商业化造成较大影响 |
8-1-389
| 序号 | 舆情 事件 | 相关内容 | 对发行人的具体影响 |
| 3 | 瑞科生物港交所上市 | 2022年3月31日，瑞科生物在香港证券交易所主板上市，成为港交所HPV疫苗第一股 | 瑞科生物的核心产品为九价HPV疫苗，采用酵母表达系统生产，且于2021年6月启动Ⅲ期临床试验。瑞科生物港股上市过程提升了公众对HPV疫苗的关注度，加强了HPV疫苗的市场教育。另一方面，虽然瑞科生物的九价HPV疫苗与公司九价HPV疫苗互为竞品，但公司九价HPV疫苗采用大肠杆菌表达系统生产，生产成本更低及产能更易放大，且Ⅲ期临床试验进度稍领先。因此，瑞科生物港股上市不会对未来发行人HPV疫苗的商业化造成较大影响 |
| 4 | HPV疫苗副作用 | 据WHO关于HPV疫苗的立场文件，WHO全球疫苗安全咨询委员会（Global Advisory Committee for Vaccine Safety）定期对全球广泛使用十多年的三款HPV疫苗（GSK二价HPV疫苗，默沙东四价和九价HPV疫苗）的安全性数据进行审查，未发现任何与HPV疫苗使用相关的安全性隐忧，三款HPV疫苗均有极好的安全性。常见HPV疫苗接种相关副作用包括：接种部位疼痛、红肿或肿胀；全身不良反应以发热、头晕、眩晕、恶心、头痛、疲劳、肌肉或关节痛为主，均为轻度且在1-2天内好转 | 目前发行人三价HPV疫苗和九价HPV疫苗（女性适应症）已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床，并处于Ⅲ期临床研究阶段；九价HPV疫苗（男性适应症）Ⅰ期临床正在进行中。已有安全性数据显示，发行人三价HPV疫苗和九价HPV疫苗安全性良好，疫苗接种后发生的不良事件均主要为1-2级，无受试者发生严重不良反应，且未见发行人HPV疫苗相比阴性对照或阳性对照（默沙东九价HPV疫苗或四价HPV疫苗）有增加不良反应发生的风险。综上，发行人的HPV疫苗安全性和耐受性良好，影响发行人HPV疫苗后续开发工作的概率较小 |
（二）完善风险揭示
1、世卫组织报告
由于世卫组织报告对公司短期影响不大，未来若单剂次HPV疫苗接种程序建议被国家药监局采纳，则将影响国内HPV疫苗市场规模。
公司已在招股说明书中“重大事项提示”之“二、产品研发及商业化相关的风险”之“（三）HPV疫苗接种程序变更导致经营业绩不及预期的风险”与“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（十八）HPV疫苗接种程序变更导致经营业绩不及预期的风险”中补充披露相关风险：
8-1-390
“截至本招股说明书签署日，国内已上市HPV疫苗说明书均推荐目标人群接种3剂次HPV疫苗；同时，GSK、万泰生物和上海泽润的二价HPV疫苗的9-14岁年龄组接种可选择2剂次接种程序。WHO于2022年4月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，建议9-14岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；15-20岁女性接种1剂次或2剂次HPV疫苗；21岁及以上的女性接种2剂次HPV疫苗。如果未来HPV疫苗的接种程序按SAGE建议进行变更，将会导致HPV疫苗的接种剂次减少，市场规模大幅降低，进而导致公司HPV疫苗产品的销售数量降低和公司的经营业绩不及预期。
”
2、沃森生物的HPV疫苗获批上市
由于沃森HPV疫苗上市将有机会占据一定的市场份额，并提高人们接种HPV疫苗的意识。发行人在研HPV疫苗系列产品价次更高、生产成本更低，因此预计沃森生物的二价HPV疫苗获批上市不会对未来公司HPV疫苗的商业化造成较大影响。发行人已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（三）市场竞争加剧的风险”中披露相关风险：
“
……
根据目前在研产品情况，公司未来可能会与国内疫苗行业中的其他生产企业形成相互竞争的局面。如果未来公司主要产品的行业竞争加剧，而公司未能持续优化产品结构、加强销售网络建设、保持技术研发和产品质量的优势，公司将面临较大的市场竞争压力，从而影响公司的经营业绩。
”
3、瑞科生物港交所上市
虽然瑞科生物的九价HPV疫苗与公司九价HPV疫苗互为竞品，但公司九价HPV疫苗采用大肠杆菌表达系统生产，生产成本更低及产能更易放大，且Ⅲ期临床试验进度领先。因此，瑞科生物港股上市不会对未来发行人HPV疫苗的商
8-1-391
业化造成较大影响。发行人已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（三）市场竞争加剧的风险”中披露相关风险：
“根据目前在研产品情况，公司未来可能会与国内疫苗行业中的其他生产企业形成相互竞争的局面。如果未来公司主要产品的行业竞争加剧，而公司未能持续优化产品结构、加强销售网络建设、保持技术研发和产品质量的优势，公司将面临较大的市场竞争压力，从而影响公司的经营业绩。
”
4、HPV疫苗副作用
由于发行人的HPV疫苗安全性和耐受性良好，HPV疫苗副作用影响发行人HPV疫苗后续开发工作的概率较小。
发行人已在招股说明书之“第三节 风险因素”之“二、经营风险”之“（八）产品安全性导致的潜在风险”中披露相关风险：
“
由于接种者个人体质的差异，在注射疫苗后可能会表现出不同级别的不良反应，并可能会出现偶合反应。不良事件可能由多种因素引发，包括公司在研疫苗产品质量、冷链运输、受试者身体状况、医护人员操作及偶合反应等。不良事件可能会引致公司或监管机构中断、延迟或终止相关临床试验，并有可能会导致与公司相关的申请、批准被延迟或拒绝。
公司未来实现疫苗商业化销售后，公司或其他相关人员可能发现由疫苗引起的不良事件，则有可能引起被暂停销售相关疫苗、被撤销批准或撤销与该疫苗相关的许可资质、受到监管部门的处罚、损害公司声誉或其他对公司可能产生不利影响的后果。
”
8-1-392
六、中介机构核查情况
（一）保荐机构、发行人律师实施的核查程序
针对上述事项，保荐机构和发行人律师执行了以下核查程序：
1、查阅了陶然、陶涛、天狼星集团出具的确认函、陶然、陶涛填写的调查表，并对陶然、陶涛进行访谈，确认二人是否存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系，了解陶涛的从业经历，确认二人股权转让的原因和背景；
2、查阅了天狼星集团的工商登记资料，对天狼星集团的历史沿革及相关股权转让协议进行复核；
3、查阅了发行人报告期内的股东大会、董事会、监事会会议文件；
4、查阅了吴赵峰、杨世茁填写的调查表；查阅了天狼星集团、陶涛、战明、杨世茁、吴赵峰出具的确认函，了解战明及陶涛向杨世茁、吴赵峰进行股权转让的原因和背景，价款支付情况及杨世茁、吴赵峰与发行人不存在关联关系；
5、查阅了发行人及红河谷《2018年年度报告》；
6、查阅了发行人、江林威华、陶涛、天狼星集团及陈小江、马润林、刘永江出具的确认函、发行人的工商登记资料、发行人挂牌时披露的《公开转让说明书》、华融证券股份有限公司及北京市盈科律师事务所发出的《关于北京康乐卫士生物技术股份有限公司自律监管核查的专项反馈意见》、发行人公告的《北京康乐卫士生物技术股份有限公司公开转让说明书更正公告》，了解了代持事项的解决情况及相关主体不存在纠纷或潜在纠纷；
7、查阅了《北京康乐卫士生物技术股份有限公司董事、监事和高级管理人员持股及变动管理制度》《内部控制管理制度》《信息披露管理制度》，了解了发行人为解决代持情况制定的内控制度；
8、查阅了发行人主要股东填写的调查表、发行人出具的确认函、发行人的工商档案资料、定向发行股票方案、相关股权变动对应的相关支付凭证，了解了发行人股权情况清晰、发行人主要股东不存在代持，入股价格公允，不存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形；
9、查阅了重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临
8-1-393
床试验批件、公司及黑河小江生物签署的协议及其出具的确认函；查询药物临床试验登记与信息公示平台，检索了《药品注册管理办法》；10、检索了世卫组织报告、沃森生物的HPV疫苗获批上市、瑞科生物港交所上市、HPV疫苗副作用等舆论报道。
（二）核查结论
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、陶然、陶涛系兄弟关系，二人之间不存在股权代持、一致行动或者其他协议安排等关系，陶涛2013年受让陶然持有的天牛投资相关股权具有真实性及合理性，发行人关于实际控制人认定及披露真实、准确；报告期内董事、监事、高级管理人员变化未导致其履职情况发生重大变化；天狼星集团报告期内新增股东系吴赵峰、杨世茁，入股系因天狼星集团为吸引优秀人才，增强天狼星集团凝聚力，不存在利益输送的情形；代持事项已经解决，陈小江、马润林、刘永江现在或者曾经持有康乐卫士的股份不存在权属纠纷或潜在权属纠纷，转让价格具有合理性；发行人已建立针对性的内控制度，相关整改措施具有有效性和可持续性；目前发行人股权结构清晰，除上述股份代持情形外，发行人现有主要股东中不存在股权代持或其他影响股权清晰的情形，发行人上述主要股东入股价格公允，不存在违规入股、入股交易价格明显异常等情形；
2、重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件由康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物3家共有的背景和原因：康乐卫士自主独立完成重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）疫苗产品在研阶段工作（包括药物发现、临床前研究）后，2017年其拟申请重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物临床试验批件时，计划未来将黑河小江生物、泰州天德厂区作为康乐卫士疫苗产品的产业化基地并开展疫苗产品的商业化生产，康乐卫士届时以市场公允价值与黑河小江生物、泰州天德结算相关费用，因此该临床试验批件的申请人为康乐卫士、泰州天德、黑河小江生物；
3、康乐卫士自始完整、排他地拥有重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）药物相关技术和研究资料、相关全部知识产权、临床试验批件及后续临床试验、药品注册和申报上市等全部权利义务；黑河小江生物自始不拥
8-1-394
有前述康乐卫士的任何权利义务；泰州天德曾系康乐卫士的全资子公司，已于2021年6月16日依法注销，其自始亦不拥有前述康乐卫士的任何权利义务；发行人对上述批件的使用不存在受限情况。
4、世卫组织报告对公司短期影响不大，未来若单剂次HPV疫苗接种程序建议被国家药监局采纳，则将影响国内HPV疫苗市场规模，发行人已在招股说明书重大事项提示及风险因素章节披露相关风险；沃森生物的二价HPV疫苗获批上市不会对未来公司HPV疫苗的商业化造成较大影响；瑞科生物港股上市不会对未来发行人HPV疫苗的商业化造成较大影响；发行人的HPV疫苗安全性和耐受性良好，HPV疫苗副作用影响发行人HPV疫苗后续开发工作的概率较小。
（以下无正文）
8-1-395
（本页无正文，系《北京康乐卫士生物技术股份有限公司公开发行股票并在北交所上市申请文件的审核问询函之回复报告》之盖章页）
北京康乐卫士生物技术股份有限公司
年 月 日
8-1-396
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
法定代表人、董事长：
郝春利
北京康乐卫士生物技术股份有限公司
年 月 日
8-1-397
（本页无正文，系《北京康乐卫士生物技术股份有限公司公开发行股票并在北交所上市申请文件的审核问询函之回复报告》之盖章页）
保荐代表人： ______________________ ______________________胡朝峰 赵洞天
中信证券股份有限公司
年 月 日
8-1-398
保荐机构（主承销商）董事长声明本人已认真阅读北京康乐卫士生物技术股份有限公司本次问询函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本次问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
保荐机构董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日