8-1-1
江苏亚虹医药科技股份有限公司发行注册环节反馈意见落实函之回复报告
| 保荐机构（主承销商） |
| 广东省深圳市福田区中心三路 |
8-1-2
中国证券监督管理委员会、上海证券交易所：
上海证券交易所于2021年11月3日转发的中国证监会《发行注册环节反馈意见落实函》（简称“发行注册落实函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人和主承销商，与发行人、发行人律师、申报会计师对发行注册落实函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。
如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（注册稿）中的相同。
本回复报告的字体：
黑体： 发行注册落实函所列问题宋体： 对发行注册落实函所列问题的回复楷体： 对招股说明书的引用
| 楷体加粗： | 对招股说明书的修改和对回复报告的修改 |
8-1-3
目 录
问题1：关于专利许可 ...... 4
问题2：关于行业政策影响 ...... 11
8-1-4
问题1：关于专利许可根据申报材料，APL-1202、APL-1702为发行人核心产品，（1）美国约翰·霍普金斯大学（JHU）分别于2014年3月、2020年7月与发行人签订《专利独占许可协议》，将“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的中国，美国、欧洲的专利以独占许可方式授予发行人，允许发行人在中国内地和香港地区，美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品。许可专利有效期截至以下两项孰早日：许可区域内最后一项JHU专利权的到期日；自协议生效日起20年。发行人在上述化合物（适应症）专利授权许可的基础上进行了后续开发。（2）2019年7月，Photocure与发行人全资子公司开曼亚虹签订了《许可协议》。Photocure授予开曼亚虹APL-1702相关专利技术、专有技术、产品商标等的独占许可，许可开曼亚虹及其关联方在全球范围内对APL-1702进行开发、制造及商业化。许可协议的有效期自APL-1702的相关专利权或独家许可权利失效及上市销售满十年后截止，此后该授权区域内的许可内容将变为免费且永久有效。APL-1702是集药物和器械为一体的光动力治疗产品，除药物外，发行人还拟进行相关器械的生产和销售。请发行人说明，（1）JHU授予发行人使用相关专利的具体到期日，是否有关于专利授权到期后的续期安排，在无法获得续期的情况下发行人是否可以继续生产、销售，是否会对发行人生产经营产生重大不利影响。（2）Photocure授予发行人专利技术、专有技术及商标的具体情况，相关专利、商标的有效期，发行人是否取得生产APL-1702器械组件的相关资质、专利技术等，能否与相关药物实现同步上市，是否会对发行人生产经营产生重大不利影响。请保荐机构、发行人律师核查并发表意见。回复：
8-1-5
一、发行人说明
（一）JHU授予发行人使用相关专利的具体到期日，是否有关于专利授权
到期后的续期安排，在无法获得续期的情况下发行人是否可以继续生产、销售，是否会对发行人生产经营产生重大不利影响
1、JHU授予发行人使用相关专利的具体到期日（即授权协议的到期日）为
许可区域内最后一项JHU专利权的到期日，JHU与发行人之间不存在专利授权到期后的续期安排美国约翰·霍普金斯大学（JHU）分别于2014年3月、2020年7月与发行人签订《专利独占许可协议》，JHU将其拥有的在不同国家/地区授权的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”专利权授予发行人使用，具体内容如下：
JHU
| 协议 | 境内授权协议 |
JHU
协议生效日 2014年3月 2020年7月
注
授权内容
JHU将其拥有的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的
境外授权协议
中国专利（申请号
200980148990.0
| ）和中国香港地区专利（申请号 |
12104371.7
独占许可给发行人，授予发行人在
| 中国内地和香港地区 |
使用、制造和销售相关产品等的权利
JHU将其拥有的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的
13/122,876
| ）和欧洲专利（申请号 |
09819542.3
独占许可给发行人，授予发行人在
| 美国及欧洲地区 |
使用、制造和销售相关产品等的权利
JHU专利权到期日
①中国专利（
200980148990.0）到期日：2029
| 年10月5日 |
①美国专利（申请号13/122,876）
到期日：
2030
| 月 |
②中国香港地区专利（申请号
12104371.7）到期日：
2029
| 日 | |
| 年 |
②欧洲专利（申请号09819542.3）
到期日：
2029
| 月5日 | 年 |
| 日 |
关于协议到期日的
约定
自协议生效至以下两项孰早日：
（1）许可区域内最后一项JHU专
利权的到期日；（2）自协议生效日起
年
自协议生效至以下两项孰早日：
（1）许可区域内最后一项JHU专
利权的到期日；（2）自协议生效日起
| 20 | 20 |
年授权许可协议到期日 2029
| 月 |
2030
| 日 | 年 |
| 日 |
注：2014年12月，JHU与APT公司签订了关于APL-1202境外专利的《专利独占许可协议》，2017年12月，APT公司将APL-1202境外专利许可转授权给发行人。2020年7月，JHU与发行人签订了关于APL-1202境外专利的《专利独占许可协议》，2014年12月签订的《专利
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独占许可协议》与2017年12月签订的转授权协议随之终止。详细情况请参见招股说明书“第七节 公司治理与独立性”之“九、关联交易”之“（二）偶发性关联交易”和首轮问询回复“问题15、关于同业竞争”的相关内容。根据JHU授权协议的相关约定，在上述两份授权协议的到期日，JHU相关专利权均已超过保护期，JHU与发行人之间不存在专利授权到期后的续期安排。
2、上述专利授权到期后发行人可以继续生产、销售相关产品，不会对发行
人生产经营产生重大不利影响
（1）在专利授权到期后，相关授权专利已超过保护期，JHU不再享有独占
保护的权利，发行人可以继续生产、销售相关产品
上述专利授权到期时，许可区域内最后一项JHU专利权也已到期。根据许可区域（中国内地和香港地区，美国及欧洲地区）专利法的相关规定，JHU的上述专利权到期后，专利所涉及的技术进入公共领域，相关授权专利已超过保护期，发行人可以继续生产、销售相关产品。
（2）发行人对APL-1202产品构建了全面充分的专利保护措施
发行人在获得JHU的APL-1202相关专利授权许可后，对APL-1202产品进行自主开发，申请了联合用药用途、晶型及其制备方法、盐型、制剂及工艺等相关的专利，截至本回复报告出具日已获授权发明专利共19项，另有多项专利处于申请过程中，发行人已全面构筑了关于APL-1202产品的知识产权保护体系，该等专利均归属于发行人独占拥有。即使JHU授权专利在许可区域内到期后，其他企业还需要突破发行人对APL-1202构建的各项专利权利保护壁垒，才能对APL-1202进行合法商业化开发。发行人将充分利用先行者优势在目标市场中争取可观的市场空间和份额。
综上，上述专利授权到期后发行人可以继续生产、销售相关产品，不会对发行人生产经营产生重大不利影响。
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（二）Photocure授予发行人专利技术、专有技术及商标的具体情况，相关
专利、商标的有效期，发行人是否取得生产APL-1702器械组件的相关资质、专利技术等，能否与相关药物实现同步上市，是否会对发行人生产经营产生重大不利影响
1、Photocure授予发行人专利技术、专有技术及商标的具体情况，相关专
利、商标的有效期
根据发行人与Photocure签署的《许可协议》，Photocure授予发行人使用、分许可Photocure拥有的与APL-1702产品有关的专利技术、专有技术、产品商标、联合开发技术以及在全球进行APL-1702商业化的独占权。该协议在各授权国家/地区内的有效期自APL-1702的相关专利权或独家许可权利失效及上市销售满十年后截止，此后该授权区域内的许可内容将变为免费且永久有效。
根据发行人与Photocure签署的《许可协议》、代理机构出具的境外专利、商标查册清单，Photocure授予发行人的专利技术、专有技术及商标的具体情况如下：
（1）专利技术
Photocure授予了发行人关于APL-1702的专利技术独占许可，截至本回复报告出具日已授权专利共122项，涵盖了APL-1702药品和器械组件的发明专利及外观设计专利，具体情况详见本回复报告之“附件：Photocure授予发行人的已授权专利清单”。
（2）专有技术
根据发行人与Photocure签署的《许可协议》，Photocure授予发行人的专有技术包括有助于APL-1702进行开发、制造或商业化的所有信息，包括与APL-1702药品、APL-1702器械组件、临床前研究与临床实验等有关的专有技术。
（3）商标
截至本回复报告出具日，Photocure授予发行人的商标共17项，具体情况如下：
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| 序号 | 商标 |
/
| 地区 |
| 注册号 | 注册日 |
| 到期日 | 类别 |
1 CEVIRA 澳大利亚 1236742 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册2 CEVIRA 巴西 829616845 2013/10/22 2023/10/22 5 已注册3 CEVIRA 巴西 829616853 2013/2/26 2023/2/26 10 已注册4 CEVIRA 巴西 829616888 2013/2/26 2023/2/26 42 已注册
5 CEVIRA 加拿大 TMA1046862 2019/8/5 2029/8/5 5,10,42 已注册
6 CEVIRA 瑞士 958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册7 CEVIRA 中国 G958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册8 CEVIRA 欧盟 958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册9 CEVIRA 日本 958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册10 CEVIRA 韩国 958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册11 CEVIRA 挪威 243525 2008/1/9 2028/1/9 5,10,42 已注册12 CEVIRA 俄罗斯 958245 2008/2/5 2028/2/5 5,10,42 已注册13 CEVIRA 美国 3580780 2009/2/24 2028/2/5 5,10 已注册14 司维娅 中国 44165885 2020/11/28 2030/11/27 5 已注册15 司维娅 中国 44157737 2020/11/28 2030/11/27 10 已注册16 希维她 中国 44163922 2020/11/28 2030/11/27 5 已注册17 希维她 中国 44169537 2020/11/28 2030/11/27 10 已注册
综上，发行人已取得了授权方Photocure关于APL-1702产品商业化所需的专利技术、专有技术及商标的永久授权许可，APL-1702具备商业化所需的全方位知识产权体系保护。
2、发行人已取得APL-1702器械组件生产所需的专利技术许可，无需单独
取得生产APL-1702器械组件的相关资质，APL-1702的器械组件和相关药物将作为一个单一实体进行同步上市，发行人不存在因APL-1702器械组件的相关资质和专利技术问题而对生产经营产生重大不利影响的风险
如本问题回复一、（二）之“1、Photocure授予发行人专利技术、专有技术及商标的具体情况，相关专利、商标的有效期”所述，发行人已取得权益授权方Photocure关于APL-1702器械组件生产所需的专利技术许可。
APL-1702是一项用于非手术治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的“药械组合产品”。根据国家药品监督管理局（NMPA）发布的《国家药监局关于药
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械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）（以下简称“《通告》”），有关药械组合产品注册的主要规定如下：
| 法规条款 | 具体规定 |
第一条
药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为
生产的医疗产品。
第二条
对于药械组合产品中所含药品或者医疗器械已获我国或者生产国（地区）批准上市销售的，相应的上市销售证明文件应当在申报注册时一并提交。药械组合产品的申报资料要求可参考相关文件和指导原则。
第三条
申请人应当充分评估其拟申报药械组合产品的属性。对于药械组合产品不能确定管理属性的，申请人应当在
| 以药品作用为主的药械组合产品，应当按照药品有关要求申报注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，应当按照医疗器械有关要求申报注册。 |
| 申报注册前向国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心（以下简称标管中心）申请药械组合产品属性界定 |
。第四条
标管中心对受理的药械组合产品属性界定申请资料进行审查，按程序提出属性界定意见，在药械组合产品属性界定信息系统中告知申请人，并及时在其网站对外公布药械组合产品属性界定结果。
第五条
申请人根据产品属性界定结果，
| 向国家药品监督管理局申报药品或者医疗器械注册申请 |
，并在申请表中注明“药械组合产品”。
根据国家药品监督管理局（NMPA）于2018年12月向发行人下发的《属性界定结果通知书》，其对APL-1702的属性界定意见为“该产品应作为以药品为主的药械组合产品进行申报”。因此，根据相关法规和NMPA的产品属性界定意见，APL-1702将整体以药品适用的相关法律法规进行临床申报和注册管理，并作为一个单一实体进行生产，无需单独取得生产APL-1702器械组件的相关资质。
截至本回复报告出具日，APL-1702正在开展III期临床试验，预计2022年第四季度向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请（NDA）。根据《通告》的相关规定，作为以药品为主的药械组合产品，APL-1702将以单一实体在通过CDE的注册审评并取得药品注册证书后进行生产和销售，不存在器械组件与相关药物非同步上市的情形。
综上所述，发行人已取得APL-1702器械组件生产所需的专利技术许可，无需单独取得生产APL-1702器械组件的相关资质，APL-1702的器械组件和相关药物将作为一个单一实体进行同步上市。发行人不存在因APL-1702器械组件的相关资质和专利技术问题而对生产经营产生重大不利影响的风险。
二、中介机构核查情况
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（一）核查程序
1、查阅公司与专利授权方JHU签署的授权许可协议；
2、取得境外律师就发行人与JHU签署的境内、外专利授权许可协议出具的
法律意见；
3、查阅许可区域（中国内地和香港地区，美国及欧洲地区）专利法的相关
规定；
4、查阅发行人与Photocure签署的《许可协议》；
5、取得并查阅代理机构出具的专利、商标查册清单；
6、登录国家药品监督管理局官网（https://www.nmpa.gov.cn），查阅《国家
药监局关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）及《<关于药械组合产品注册有关事宜的通告>（2021年第52号）解读》；
7、取得国家药品监督管理局官方部门下发的关于APL-1702药械组合产品
的《属性界定结果通知书》；
8、取得发行人的书面确认。
（二）核查意见
经核查，保荐机构、发行人律师认为：
1、JHU授予发行人使用相关专利的具体到期日（即授权协议的到期日）为
许可区域内最后一项JHU专利权的到期日，JHU与发行人之间不存在专利授权到期后的续期安排；
2、发行人已取得APL-1702器械组件生产所需的专利技术许可，无需单独
取得生产APL-1702器械组件的相关资质，APL-1702的器械组件和相关药物将作为一个单一实体进行同步上市，发行人不存在因APL-1702器械组件的相关资质和专利技术问题而对生产经营产生重大不利影响的风险。
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问题2：关于行业政策影响2021年7月2日，药品评审中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），对抗肿瘤药物的临床研发提出建议。请发行人补充说明《指导原则》等最新政策对发行人的主营业务是否存在重大影响，发行人持续经营能力是否存在重大不确定性。请保荐机构核查并发表明确意见。回复：
一、《指导原则》等最新政策对发行人的主营业务不存在重大影响，发行人
持续经营能力不存在重大不确定性
（一）《指导原则》的背景和主要内容
2021年7月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），鼓励从“解决患者的需求”的角度出发，对抗肿瘤药物的临床试验设计提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念，从而促进抗肿瘤科学的有序开发。CDE发布该《指导原则》的背景是在我国参加国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonization，ICH）以后需要和国际药物研发的有关指导原则接轨，并参与和影响后续有关指南的修改和制定。《指导原则》的具体内容分为“背景”，“以患者需求确定研发立题”和“体现患者需求的临床试验设计”三部分。在研发立题方面，《指导原则》鼓励申请人加强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态变化、不断改善药物的安全性、改善治疗体验和便利性。临床试验设计方面，《指导原则》分别从探索研究阶段和关键研究阶段提供了具体建议和要求。在探索研究阶段，建议关注安全性风险，鼓励于早期临床阶段选择合适的剂量探索方式，鼓励于概念验证临床阶段精准定位目标人群、确定合理剂量、关注联合用药的合理性，同时关注研发决策的制定和特殊人群用药相关问题；在关键研究阶段，建议选择合适的试验设计、合适的临床终点及替代终点，并预设合理的中期分析。
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（二）《指导原则》对于发行人主营业务不存在重大影响，发行人持续经营
能力不存在重大不确定性结合《指导原则》的出台背景，并对照其对研发立题和临床试验设计的具体要求，发行人研发理念与标准与《指导原则》的精神相一致，研发立题和临床试验与《指导原则》具体要求相符，具体分析如下：
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| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
一、背景 -
鼓励药物研发以患者需求为核心、以临床价值为导向，并提到2020年ICH通过了以患者为核心的药物研发议题文件和2017年美国FDA发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划的背景情况
| 是否符合 | |
| 发行人自成立以来，立志成为在专注治疗领域集 |
研发、生产和商业化为一体的国际领先制药企
求接轨，致力于推出全球首创（First-in-Class）
| 药物及存在巨大未被满足治疗需求的创新药物， |
研发管线中所有候选创新药物均秉持以患者需求为核心、以临床价值为导向的研发理念，并采用全球临床开发的模式
符合
二、研发立题 （一）以患者需求为导向
1、加强机制研究
在药物研发伊始，应加强肿瘤发生、发展机制的基础研究，同时加强药物作用机制的研究，通过突破与创新，优化药物设计，开发新的治疗方法，不断满足肿瘤患者的治疗需求
发行人坚持源头创新
机制创新，致力于新靶点的挖掘与作用机理验证。APL-1202是全球第一个（First-in-Class）在抗肿瘤领域进入关键性/III期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂。发行人药物机制研究结果表明，APL-1202化合物通过非共价作用与MetAP2酶的活性位点结合，抑制MetAP2酶的活性。进一步机制研究发现APL-1202具有多重作用机制，不仅通过抑制MetAP2活性抑制肿瘤
| 血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡，还具有显著调节 |
肿瘤微环境和免疫微环境的作用，具备成为安全有效的抗肿瘤药物的潜力
符合
2、提高精准化治疗
在抗肿瘤药物研发过程中，应关注并且持续改进患者与治疗药物的匹配程度，不断提升抗肿瘤治疗的精准性，使肿瘤患者能接受到更为适合自己的治疗药物。为了提高疗效，积极探索
发行人基于自主研发的靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台，发现了APL-1202与化疗药物、BCG和PD-1单抗等免疫治疗药物联合治疗肿瘤的协同作用及其作用机制，并据此推进APL-1202多个适应症进入临床试验阶段。
| 同时， |
符合
8-1-14
| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
不同形式的联合用药方案，也是抗肿瘤药物研发的必然方向
在APL-1202的临床试验中，发行人均加入了转化医学研究，研究潜在生物标志物从而指导筛选高获益率的病人，不断提升精准化治疗水平
3、关注治疗需求动态变化
应时刻关注患者治疗需求的变化，不断发掘抗肿瘤患者未满足的临床需求
发行人聚焦专注领域，洞察未被满足的临床需求，开发填补空白市场的产品。APL-1202和APL-1702在给药方式、安全性和患者依从性上
是否符合
相对传统治疗手段具有潜在竞争优势，均有望成
为相关适应症治疗领域的创新产品APL-1202不仅可以避免膀胱灌注治疗中的尿道
| 损伤和疼痛，还有望降低膀胱肿瘤复发，帮助患 |
者避免或延后膀胱全切的命运，符合NMIBC患者的核心治疗需求。而对于可接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，通常采用新辅助化疗，即基于顺铂的化疗方法进行治疗。然而，顺铂药物的毒副作用较大，30%-50%患者对其不耐受，对于顺铂不耐受的患者，缺乏可以获得生存获益的术前新辅助治疗方案。因此，APL-1202联用替雷利珠单抗新辅助治疗铂类药物不耐受的MIBC患者，能够填补MIBC新辅助治疗领域未被满足的临床需求再如，非妊娠期宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者通常选择宫颈切除手术治疗，然而
损伤等不良反应，进而可能引起早产、流产等一系列生育功能障碍。因此患有HSIL的妇女，尤
符合
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| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
| 是否符合 | |
| 其是育龄妇女，对能够保留宫颈功能的非手术疗法有较强的治疗需求。作为一种局部非手术治疗 |
方法，APL-1702与传统手术治疗相比具有明显
免手术治疗及相应的风险
4、不断改善药物安全性
应将提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性，作为重要的研发方向
已有的临床试验结果显示，APL-1202的安全性优于化疗灌注，APL-1702的安全性优于手术治疗。APL-1501在健康受试者中开展了I期临床试验，以评估其在人体中的安全性
符合
5、改善治疗体验和便利性
注重通过给药途径及频次的优化，改善患者的治疗体验和便利性
APL-1202采用口服给药的方式，不仅可以避免
的安全性优势，仅产生一些自限性的局部不良反应，有利于最大限度地让患者尤其是育龄女性避
膀胱灌注治疗中的尿道损伤和疼痛，还有望降低膀胱肿瘤复发，帮助患者避免或延后膀胱全切的
命运，有望填补该治疗领域的市场空白。APL-1702有望给患者提供全新的治疗选择，使
| 患者免除手术治疗的痛苦和副作用，特别是消除 |
手术治疗对育龄妇女患者生育功能的影响。进行治疗时，医生将药物软膏施于器械装置上，然后
限制此外，发行人构建了前药和精准药物递送（PADD）技术平台，通过对原药特定基团进行
| 结构改造，并结合药物缓控释制剂技术，从而获 |
符合
8-1-16
| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
得在药效、安全性、给药途径等方面更优越的新药产品。发行人通过该技术平台开发出APL-1501、APL-1901等在研产品。APL-1501预
| 是否符合 | |
| 计可以减少患者的服药频率，从而提高患者服 |
药的依从性。APL-1901则是将临床需要长期注射给药的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD
高患者依从性
（二）倾听患者声音
鼓励申请人在研发伊始，开展相关调研工作；鼓励开展患者访谈，了解患者需求
发行人在立项时会针对临床医生和患者进行充分的市场调研，深入了解临床需求
符合
三、临床试验
设计
（一）探索研究阶段
1、关注安全性风险
受试者的安全性始终是首要关注的事项和重要的评价内容，应始终把受试者安全放在第一位
）改成口服给药方式，为患者带来更好的体验，提
已有的临床试验结果显示，APL-1202的安全性优于化疗灌注，APL-1702的安全性优于手术治疗。APL-1501在健康受试者中开展了I期临床试验，以评估其在人体中的安全性
符合
2、早期临床试验
在早期研究阶段，选择合适的剂量探索方式，在保障受试者安全性的同时兼顾最大限度的保留患者的疗效获益
APL-1202在II期临床试验初期采用了3+3设计的剂量爬坡方法，直至确定出最大耐受剂量（MTD）或达到750mg/日。当同期剂量爬坡组
为安全的最高剂量水平。当MTD或750mg日剂量被确认为安全剂量时，所有的患者剂量应为MTD或750mg/日，并定期对患者进行安全性评估，使受试者最大程度获益
符合
3、概念验证 APL-1202的POC II期临床试验首先针对治疗需符合
8-1-17
| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
概念验证（proof of concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段完成对药物的概念验证。概念验证阶段将确定药物的目标治疗人群和推荐剂量。鼓励用尽可能少的受试者达到概念验证研究的目的通过早期探索研究确定合适的目标人群，实现抗肿瘤药物精准治疗；关注联合用药的合理性；降低药物互相作用风险
求最高的化疗灌注复发的高危患者，在初步表现出显著优于化疗灌注的疗效后，关键性临床适应症人群扩展到化疗灌注复发的中高危NMIBC患者，从而确保APL-1202上市后，所有化疗灌注复发的NMIBC患者都能接受合理有效的治疗。
| 是否符合 | |
| 在首个关键性临床试验开展比较深入后，发行人 |
于2020年10月启动的APL-1202第二个关键性临床试验中针对未经治疗的中危NMIBC患者开
的问题，以期APL-1202最终可以替代化疗灌注药物对于顺铂不耐受的MIBC患者，目前缺乏可以获
| 得生存获益的术前新辅助治疗方案。已有的临床 |
试验结果表明，PD-1单抗在新辅助治疗中具有一定的疗效。同时根据发行人的临床前研究结果，APL-1202在MIBC药效学模型上展现了很好的与PD-1单抗的联合用药效果，发行人据此在中美开展了APL-1202与替雷利珠单抗联合治疗
的
| I/II |
期临床试验
4、研发决策的制定
发行人的研发决策以向存在未满足治疗需求的
| 患者提供优于现有标准治疗方法的产品为导向。在临床安全性和有效性方面，除了和现有的标准 |
治疗方法进行比较外，还会通过市场调研，与其
的产品推向市场
符合
8-1-18
| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
5、特殊人群用药相关问题
在开发治疗以老年患者高发瘤种的抗肿瘤药物应关注所研发药物在老年患者用药的可接受性；应关注及时开展药物相互作用研究
APL-1202采用口服给药的方式，相比膀胱灌注疗法能够明显提升患者的依从性；发行人开展了APL-1202药物相互作用的临床研究，以便在药物上市后为临床实践中患者用药提供安全有效的指导
符合
（二）关键研究阶段
1、选择合适的实验设计
随机对照试验是证明药物疗效的“金标准”。当选择阳性药作为对照时，应关注阳性对照药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况；当计划选择安慰剂或最佳支持治疗（BestSupport Care，BSC）作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗
是否符合
APL-1202
的关键性
| II |
期临床试验方案是联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC患者，目前中国市场尚没有二线治疗药物获批上市，国内临床实践中这部分患者的最佳支持治疗为再次灌注化疗药物进行治疗。因此，APL-1202的关键性II期临床试验以临床实践中的最佳支持治疗为阳性对照，满足《指导原则》中对对照药选择的具体要求，且该试验方案已获得CDE同意APL-1702的III期临床试验是针对HSIL
双盲、安慰剂对照的临床试验，对于HSIL
| 患者， |
目前临床上尚无非手术治疗方案。因此，APL-1702的III期临床试验选择安慰剂为对照药，满足《指导原则》中对对照药选择的具体要求，且该试验方案已获得
同意
符合
2、人群代表性
临床试验中所入组的受试者，应尽可能接近临床实践中患者的特点和组成
发行人制定了符合
需求
符合
3、临床终点的选择
建议积极收集反映患者获益的临床终点
| 临床实践的入排标准，受试者人群具有代表性，以满足临床中广泛患者的治疗 |
| 发行人选择临床终点是以临床诊疗指南为依据，经过与临床专家讨论和确认，和药审机构沟通并 |
符合
8-1-19
| 章节 | 小节 |
| 《指导原则》内容 | 发行人具体情况 |
获得认可。例如，APL-1202的关键性II期临床试验的主要终点指标是无事件生存期（EFS，“事件”
| 是否符合 | |
| 定义为经病理确认的复发、进展或膀胱癌引起的死亡），次要终点是无复发率、无进展 |
率和无进展生存期等，契合NMIBC患者延长肿瘤复发时间，降低肌层浸润性进展率，从而避免或延后膀胱全切治疗的核心治疗需求
4、预设合理的中期分析
发行人根据药物的特点和所治疗适应症的临床试验需求，适当地预设
| 合理的中期分析。例如， |
在APL-1202的单药治疗未经治疗的中危NMIBC的III
监查委员会（IDMC），预设了合理的中期分析
符合
（三）减少受试者负担
临床试验的开展过程中，在确保数据质量的同时，应尽可能减轻受试者负担
在APL-1202及APL-1702的临床试验设计时充分考虑受试者因随访所产生的负担。发行人结合临床试验用药的频次、数量以及随访期间所需进
| 期临床试验，发行人设立独立数据 |
| 行的各项检查，合理安排随访时间节点，避免不 |
合理的随访，减少受试者负担
符合
8-1-20
综上所述，发行人自成立以来即致力于成为在专注治疗领域集研发、生产和商业化为一体的国际领先制药企业，在药物开发中始终与国际的标准和要求接轨，以患者需求为核心，采用了多种科学的研究工具指导药物开发的各环节的高效推进，同时最大程度地保障受试者的疗效权益和安全用药需求。发行人在项目立项、临床试验设计等各个环节中遵循的理念方法和执行的标准均与《指导原则》的精神高度一致，且在研发立题和早期临床研究阶段、关键临床研究阶段的试验方案设计均与《指导原则》的建议和要求相符。因此，《指导原则》等最新政策对发行人的主营业务不存在重大影响，发行人持续经营能力不存在重大不确定性。
二、保荐机构核查并发表明确意见
（一）核查程序
1、查阅了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见
稿）》原文；
2、通过药物临床试验登记与信息公示平台（www.chinadrugtrials.org.cn/）及
Clinical Trials平台（https://clinicaltrials.gov/），查验发行人主要产品的临床试验方案和进度；
3、查阅发行人就APL-1202、APL-1702产品与CDE的历次沟通纪要；
4、参照《指导原则》的具体内容，逐项对比发行人的研发立题和临床试验
设计与《指导原则》的建议要求是否相符。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：《指导原则》等最新政策对发行人的主营业务不存在重大影响，发行人持续经营能力不存在重大不确定性。
8-1-21
（此页无正文，为《江苏亚虹医药科技股份有限公司发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之签章页）
江苏亚虹医药科技股份有限公司
年 月 日
8-1-22
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
PAN KE
江苏亚虹医药科技股份有限公司（盖章）
年 月 日
8-1-23
（此页无正文，为《江苏亚虹医药科技股份有限公司发行注册环节反馈意见落实函之回复报告》之签章页）
保荐代表人：
杨 沁
程 杰
中信证券股份有限公司
年 月 日
8-1-24
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读江苏亚虹医药科技股份有限公司本次发行注册环节反馈意见落实函之回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，本次落实函之回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
张佑君
中信证券股份有限公司
年 月 日
8-1-25
附件：Photocure授予发行人的已授权专利清单
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
1 照射设备 澳大利亚 2014253175 发明 2014/4/9 2034/4/9 器械组件专利2 照射设备 巴西 BR1120150254748 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利3 照射设备 智利 2015-2987 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利4 照射设备 中国 201480020424.2 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利5 照射设备 香港 16101936.7 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利6 照射设备 印度 9186/DELNP/2015 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利7 照射设备 日本 2019-028157 发明 2014/4/9 2034/4/9 器械组件专利8 照射设备 韩国 10-2015-7031841 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利9 照射设备 墨西哥 MX/a/2015/0014214 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利10 照射设备 新西兰 630238 发明 2014/4/9 2034/4/9 器械组件专利11 照射设备 俄罗斯 2015144640 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利12 照射设备 新加坡 11201508117 发明 2014/4/9 2034/4/9 器械组件专利13 照射设备 美国 14783240 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利14 照射设备 美国 15985214 发明 2014/4/9 2034/4/8 器械组件专利15 照射设备 南非 201507529 发明 2014/4/9 2035/10/9 器械组件专利16 光动力学治疗设备 巴西 BR302013005129-3 外观设计 2013/10/8 2038/10/7 器械组件专利17 光动力学治疗设备 巴西 BR302013005128-5 外观设计 2013/10/8 2038/10/7 器械组件专利18 光动力学治疗设备 巴西 BR302013005130-7 外观设计 2013/10/8 2038/10/7 器械组件专利19 光动力学治疗设备 美国 29469340 外观设计 2013/10/9 2030/2/23 器械组件专利20 光动力学治疗设备 韩国 30-2013-0049958 外观设计 2013/10/2 2029/10/1 器械组件专利21 光动力学治疗设备 韩国 30-2013-0049959 外观设计 2013/10/2 2029/10/1 器械组件专利22 光动力学治疗设备 阿根廷 86152 外观设计 2013/10/7 2028/10/6 器械组件专利
8-1-26
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
23 光动力学治疗设备 阿根廷 86153 外观设计 2013/10/7 2028/10/6 器械组件专利24 光动力学治疗设备 以色列 54645 外观设计 2013/10/3 2028/10/3 器械组件专利25 光动力学治疗设备 印度 256731 外观设计 2013/9/24 2028/4/9 器械组件专利26 光动力学治疗设备 台湾 102306403 外观设计 2013/9/27 2025/9/26 器械组件专利27 光动力学治疗设备 台湾 102306404 外观设计 2013/9/27 2025/9/26 器械组件专利28 光动力学治疗设备 加拿大 153443 外观设计 2013/10/8 2024/9/16 器械组件专利29 光动力学治疗设备 加拿大 153444 外观设计 2013/10/8 2024/9/16 器械组件专利30 光动力学治疗设备 加拿大 153445 外观设计 2013/10/8 2024/9/16 器械组件专利31 光动力学治疗设备 哥伦比亚 13-238730 外观设计 2013/10/8 2023/10/7 器械组件专利32 光动力学治疗设备 中国 201330477659.2 外观设计 2013/9/27 2023/9/26 器械组件专利33 光动力学治疗设备 澳大利亚 14708/2013 外观设计 2013/9/19 2023/9/18 器械组件专利34 光动力学治疗设备 澳大利亚 14707/2013 外观设计 2013/9/19 2023/9/18 器械组件专利35 光动力学治疗设备 澳大利亚 14706/2013 外观设计 2013/9/19 2023/9/18 器械组件专利36 辐照装置 南非 2014/05303 发明 2012/12/17 2034/7/18 器械组件专利37 辐照装置 巴西 112014014847-3 发明 2012/12/17 2032/12/16 器械组件专利38 辐照装置 中国 201280068088.X 发明 2012/12/17 2032/12/16 器械组件专利39 辐照装置 韩国 10-2014-7020043 发明 2012/12/17 2032/12/16 器械组件专利40 辐照装置 俄罗斯 2014127154 发明 2012/12/17 2032/12/16 器械组件专利41 半固体组合物及药物制品 澳大利亚 2010257753 发明 2010/6/11 2030/6/11 药品专利42 半固体组合物及药物制品 加拿大 2763923 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利43 半固体组合物及药物制品 智利 2011-3094 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利44 半固体组合物及药物制品 中国 201080025639.5 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利45 半固体组合物及药物制品 比利时 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/11 药品专利
8-1-27
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
46 半固体组合物及药物制品 瑞士 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利47 半固体组合物及药物制品 德国 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利48 半固体组合物及药物制品 西班牙 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利49 半固体组合物及药物制品 法国 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利50 半固体组合物及药物制品 英国 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利51 半固体组合物及药物制品 希腊 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/12 药品专利52 半固体组合物及药物制品 爱尔兰 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利53 半固体组合物及药物制品 意大利 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利54 半固体组合物及药物制品 荷兰 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利55 半固体组合物及药物制品 瑞典 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利56 半固体组合物及药物制品 土耳其 10724715.7 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利57 半固体组合物及药物制品 香港 12105140.4 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利58 半固体组合物及药物制品 印度 9651/DELNP/2011 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利59 半固体组合物及药物制品 日本 2012-514393 发明 2010/6/11 2030/6/11 药品专利60 半固体组合物及药物制品 韩国 10-2012-7000600 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利61 半固体组合物及药物制品 墨西哥 MX/a/2011/013127 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利62 半固体组合物及药物制品 新西兰 596943 发明 2010/6/11 2030/6/11 药品专利63 半固体组合物及药物制品 俄罗斯 2011150919 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利64 半固体组合物及药物制品 新加坡 201109005-7 发明 2010/6/11 2030/6/11 药品专利65 半固体组合物及药物制品 美国 14707639 发明 2010/6/11 2030/6/10 药品专利66 半固体组合物及药物制品 南非 2011/09126 发明 2010/6/11 2031/12/12 药品专利67 照射设备 澳大利亚 2009336871 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利68 照射设备 巴西 PI0923955-3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利
8-1-28
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
69 照射设备 加拿大 2748144 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利70 照射设备 智利 2011-1688 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利71 照射设备 中国 200980153667.2 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利72 照射设备 中国 201610325680.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利73 照射设备 比利时 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/16 器械组件专利74 照射设备 瑞士 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利75 照射设备 德国 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利76 照射设备 西班牙 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利77 照射设备 法国 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利78 照射设备 英国 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利79 照射设备 希腊 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/17 器械组件专利80 照射设备 爱尔兰 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利81 照射设备 意大利 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利82 照射设备 荷兰 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利83 照射设备 瑞典 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利84 照射设备 土耳其 09801405.3 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利85 照射设备 比利时 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/16 器械组件专利86 照射设备 瑞士 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利87 照射设备 德国 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利88 照射设备 西班牙 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利89 照射设备 法国 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利90 照射设备 英国 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利91 照射设备 希腊 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/17 器械组件专利
8-1-29
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
92 照射设备 爱尔兰 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利93 照射设备 意大利 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利94 照射设备 荷兰 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利95 照射设备 瑞典 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利96 照射设备 土耳其 12188421.7 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利97 照射设备 香港 12104766.0 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利98 照射设备 香港 16113854.0 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利99 照射设备 日本 2011-544801 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利100 照射设备 韩国 10-2011-7015567 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利101 照射设备 墨西哥 MX/a/2011/007377 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利102 照射设备 墨西哥 MX/a/2014/003916 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利103 照射设备 新西兰 593894 发明 2009/12/16 2029/12/16 器械组件专利104 照射设备 俄罗斯 2013114432 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利105 照射设备 新加坡 10201508271P 发明 2009/12/16 2029/12/16 器械组件专利106 照射设备 美国 15362112 发明 2009/12/16 2029/12/15 器械组件专利107 照射设备 南非 2011/04660 发明 2009/12/16 2031/6/23 器械组件专利
减少基于5-氨基酮戊酸的光动
力学治疗相关的副作用
加拿大 2675334 发明 2008/1/11 2028/1/10 药品专利109 氨基酮戊酸及其衍生物的应用 日本 2014009382 发明 2008/1/11 2028/1/10 药品专利110 氨基酮戊酸及其衍生物的应用 美国 12523048 发明 2008/1/11 2028/1/10 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
德国 05732530.0 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
8-1-30
| 序号 | 专利名称 |
/
| 地区 |
| 申请号 | 专利类别 |
| 申请日 | 到期日 |
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
德国 10011759.7 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
西班牙 05732530.0 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
西班牙 10011759.7 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
法国 5732530 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
法国 10011759.7 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
英国 05732530.0 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
英国 10011759.7 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
意大利 5732530 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
意大利 10011759.7 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
美国 10594361 发明 2005/3/29 2025/3/28 药品专利
5－氨基乙酰丙酸或其衍生物的
酸加成盐
美国 12916326 发明 2005/3/29 2027/7/7 药品专利