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江苏亚虹医药科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市
申请文件审核问询函之回复报告
保荐机构（主承销商）
| 保荐机构（主承销商） |
| 深圳市福田区中心三路8号卓越时代广场（二期）北座 |
二零二一年七月
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上海证券交易所：
贵所于2021年6月22日出具的上证科审（审核）［2021］346号《关于江苏亚虹医药科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函》（简称“问询函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人（主承销商），与发行人、发行人律师及申报会计师对问询函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。保荐机构对本回复材料中的发行人回复（包括补充披露和说明的事项）进行了逐项核查，确认并保证其真实、完整、准确。如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。本回复报告的字体：
| 黑体： | 问询函所列问题 |
| 宋体： | 对问询函所列问题的回复 |
| 楷体： | 对招股说明书的引用 |
| 楷体加粗： | 对招股说明书的修改 |
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目 录
一、关于发行人股权结构、董监高等基本情况 ...... 5
问题1：关于专利出资 ...... 5
问题2：关于核心技术人员 ...... 17
问题3：关于对赌协议 ...... 23
二、关于发行人核心技术 ...... 32
问题4：关于主要在研管线的技术来源 ...... 32
问题5：关于核心技术平台 ...... 52
问题6：重大新药创制 ...... 58
问题7：关于合作研发 ...... 64
三、关于发行人业务 ...... 68
问题8：关于APL-1202的临床试验 ...... 68
问题9：关于APL-1202的作用机制 ...... 82
问题10：关于APL-1202联合用药 ...... 88
问题11：关于APL-1202的市场竞争 ...... 95
问题12：关于在研产品APL-1702 ...... 120
问题13：关于市场空间 ...... 126
问题14：关于商业化安排 ...... 181
四、关于公司治理与独立性 ...... 188
问题15：关于同业竞争 ...... 188
问题16：关于关联方资金拆借 ...... 196
五、关于财务会计信息与管理层分析 ...... 200
问题17：关于自主研发能力与研发费用的匹配 ...... 200
问题18：关于研发费用 ...... 233
问题19：关于员工持股平台及股份支付 ...... 255
问题20：关于与泰格医药的交易 ...... 262
问题21：关于授权使用费 ...... 276
六、关于重大事项提示和风险因素 ...... 286
8-1-4问题22：关于风险因素 ...... 286
七、关于其他事项 ...... 288
问题23：关于预计市值 ...... 288
问题24：其他问题 ...... 311
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一、关于发行人股权结构、董监高等基本情况
问题1：关于专利出资
1.1根据招股书及申报文件，发行人设立及增资过程中存在专利出资的情形：
（1）2010年，亚虹有限设立，潘柯以货币出资166.5万元，以专利出资388.5万元；庄承锐（代ZHUANG CHENGFENG JOHN持股）以货币出资13.5万元，以专利出资31.5万元。涉及的“5-硝基喹诺啉抗肿瘤活性和治疗泌尿系统肿瘤的应用专有技术”经评估作价人民币438.22万元。因该出资专有技术与JHU授权的专利独占许可存在部分重合，2020年潘柯、ZHUANG CHENGFENG JOHN将原专有技术出资变更为了货币出资。（2）“5-硝基喹诺啉抗肿瘤活性和治疗泌尿系统肿瘤的应用”是一个包含APL-1202化合物及其衍生化合物的用于肿瘤治疗的专有技术，是公司核心管线APL-1202的技术基础。
请发行人说明：（1）出资技术对应的专利权属、形成过程、应用情况、与现有专利及核心技术的对应关系，是否涉及职务发明，是否实际投入发行人使用；（2）出资技术与JHU授权专利存在部分重合的具体含义，出资技术与授权专利的异同及在发行人在研产品中的应用情况；（3）在研APL-1202产品是否使用出资技术，如是请说明具体表现，该技术属于“公司核心管线APL-1202的技术基础”的表述是否准确客观。
回复：
一、出资技术对应的专利权属、形成过程、应用情况、与现有专利及核心技术的对应关系，是否涉及职务发明，是否实际投入发行人使用
（一）出资技术对应的专利权属、形成过程
PAN KE博士自从业以来一直专注于创新药的研发工作，对全世界范围内的创新药前沿研究动态始终保持着持续关注。PAN KE于2009年了解到APL-1202在肿瘤抑制作用的初步研究成果。基于在新药研发领域的研究和管理经验及其对于创新药行业的理解，PAN KE经与ZHUANG CHENGFENG JOHN讨论后认为APL-1202在抗肿瘤方面存在新药开发和临床应用价值，并具有较高的成药性。因此，PAN KE和ZHUANG CHENGFENG JOHN针对APL-1202完成了进一步
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的研究和验证工作，包括通过体外肿瘤细胞抑制试验发现APL-1202对肿瘤细胞的生长有直接抑制作用，以及在肾癌和膀胱癌的裸鼠模型中确认了APL-1202的抗肿瘤活性（以下简称“出资技术”）。该出资技术由PAN KE主导，ZHUANG CHENGFENG JOHN提供咨询建议协助研发形成，PAN KE与ZHUANG CHENGFENG JOHN约定按份共有该专有技术，PAN KE享有该专有技术92.5%的价值，ZHUANG CHENGFENG JOHN享有该专有技术7.5%的价值。
考虑到APL-1202为发行人核心在研产品，以及该出资技术对于APL-1202后续研究的支持性作用，PAN KE与ZHUANG CHENGFENG JOHN以专有技术出资的方式将出资技术投入发行人。2012年3月，PAN KE与ZHUANGCHENGFENG JOHN将上述临床前研究成果交付给发行人并完成相关权属变更。
（二）出资技术应用情况及与现有专利及核心技术的对应关系
该出资技术主要应用于发行人主要在研产品APL-1202，通过体外肿瘤细胞抑制试验发现APL-1202对肿瘤细胞的生长有直接抑制作用，以及在肾癌和膀胱癌的裸鼠模型中确认了APL-1202的抗肿瘤活性。上述试验结果为发行人开展APL-1202的临床前研究提供了技术数据参考，并为发行人开发APL-1202的适应症指导了方向。因此，该出资技术为发行人APL-1202的技术基础。
该出资技术中所使用的研究方法（如肿瘤细胞抑制活性、动物体内肿瘤生长抑制等）与发行人靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台，及其中的“基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术”和“原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术”存在对应关系，是该两项核心技术的基础。也基于此，发行人通过后续研究，申请了“硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途”的发明专利。
（三）出资技术不涉及职务发明，已实际投入发行人使用
出资技术形成于发行人设立之前，PAN KE当时任职于Broadsources Inc.，Broadsources Inc.是PAN KE的独资公司，主要为中国新药企业提供全球开发咨询服务。该出资技术为PAN KE、ZHUANG CHENGFENG JOHN基于其对于
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APL-1202的理解与兴趣自发开展，主要研发工作包括PAN KE主导试验设计，ZHUANG CHENGFENG JOHN提供咨询建议等，不存在两人利用当时任职单位物质技术条件开展相关试验的情形。因此，该出资技术不涉及职务发明。
考虑到APL-1202为发行人核心在研产品，以及出资技术对于APL-1202后续研究的支持性作用，PAN KE与ZHUANG CHENGFENG JOHN决定将该出资技术投入至发行人。根据泰州兴瑞会计师事务所有限公司出具的《验资报告》（泰瑞会验字（2012）082号），PAN KE与ZHUANG CHENGFENG JOHN与发行人于2012年3月就出资技术办理完成交接手续。根据APL-1202的相关研发资料，出资技术为APL-1202抑制肿瘤的药效试验以及APL-1202早期的适应症确定提供了实验数据参考。因此，该出资技术已实际投入发行人使用。
二、出资技术与JHU授权专利存在部分重合的具体含义，出资技术与授权专利的异同及在发行人在研产品中的应用情况
（一）出资技术与JHU授权专利存在部分重合的具体含义，出资技术与授权专利的异同
JHU授权专利为“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰胺肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”，专利所保护的技术方案为APL-1202用于抑制MetAP2、SirT1、血管新生以及治疗相关病症，包括肾癌、眼癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤。出资技术发现了APL-1202具有直接的肿瘤细胞生长抑制作用，同时，在动物试验中确认了抗膀胱癌、肾癌的活性。因此，JHU授权专利和出资技术在APL-1202的抗肿瘤等应用中存在重合。
两者的区别主要体现在：JHU授权专利仅研究了APL-1202在乳腺癌细胞裸鼠移植模型中的抑瘤活性，通过APL-1202抑制MetAP2的作用机制，以及对HUVEC细胞增生的抑制，外推至APL-1202抑制除乳腺癌以外其他癌种肿瘤生长的机制。出资技术同时通过体外肿瘤细胞生长抑制试验以及膀胱癌和肾癌细胞裸鼠移植模型确认了APL-1202对于泌尿系统肿瘤的抑瘤活性，直接证实了APL-1202在抑制泌尿系统肿瘤方面的活性。
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（二）出资技术与JHU授权专利在发行人在研产品中的应用情况该出资技术主要应用于发行人的在研产品APL-1202，通过建立裸鼠模型，发行人验证了APL-1202可以抑制膀胱癌、肾癌等肿瘤的生长和肿瘤组织内的血管增生，且没有明显的毒副作用。参考上述结果，APL-1202确定其在泌尿系统肿瘤，包括膀胱癌、肾癌等的抗肿瘤活性，为发行人开展APL-1202的临床前研究提供了技术数据参考，将该实验数据作为技术资料的一部分由发行人向CDE提交了APL-1202临床试验申请。
JHU授权专利是发行人开发APL-1202应用于泌尿生殖系统肿瘤治疗的基础。发行人通过取得该专利授权得以获得APL-1202商业化阶段的权利保障，从而全面投入开发APL-1202在肿瘤的相关适应症，对其在作用机制、药理、毒理、药学、转化医学、临床开发等方面进行进一步研究，并将其开发为具有自主知识产权保护的抗肿瘤新药。
三、在研APL-1202产品使用了出资技术，该技术属于“公司核心管线APL-1202的技术基础”的表述准确客观。
综合上述分析，PAN KE和ZHUANG CHENGFENG JOHN的出资技术在发行人在研产品APL-1202得到应用，该出资技术属于“公司核心管线APL-1202的技术基础”的表述准确客观。
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1.2根据招股书及申报文件：（1）2019年，Pan-Scientific以“硝羟喹啉前药及其用途”等四项无形资产组合所有权作价2,262.60万元增资发行人。增资完成后，Pan-Scientific持有亚虹有限10.47%股权。2020年，Pan-Scientific将原专利出资的变更为了货币出资。（2）上述出资专利技术实际由发行人投入研发形成，相应出资专利技术的部分发明人为发行人员工。由于发行人历史经营发展规划等原因，APT公司（PAN KE全资控制的公司）申请取得了部分专利。2019年，APT将专利“硝羟喹啉碱加成盐及其用途”（专利号ZL201480025681.5）转让给发行人，其余专利转由Pan-Scientific向发行人作价出资。（3）上述出资专利中，“硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途”的专利技术主要应用于APL-1202多项适应症开发（联合化疗膀胱灌注治疗化疗灌注后复发中高危NMIBC、联用BCG治疗BCG灌注治疗复发的NMIBC、联用替雷利珠单抗治疗MIBC等），为发行人核心在研管线。
请发行人说明：（1）上述出资技术的研发背景，发行人及APT公司各自的人员、资金等投入情况，是否主要利用发行人的物质条件完成、是否属于职务发明，是否涉及发行人与APT公司合作研发，相关专利与发行人核心技术的对应关系；（2）由APT公司申请专利的具体情况，专利出资之前发行人是否已实际占有相关专利并应用于研发过程；（3）APT公司未直接将全部专利转让给发行人的原因及合理性，APT公司向发行人和Pan-Scientific转让专利的作价及价款支付情况，发行人与APT公司是否存在专利或技术的纠纷或潜在纠纷。
请保荐机构、发行人律师：结合发行人和APT各自的研发投入情况，专利申请后至技术出资前发行人的实际使用情况，进一步说明发行人是否为专利的实际权益所有人，报告期发行人的主要资产是否完整。说明核查过程、依据和方式，并发表明确核查意见。
回复：
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一、上述出资技术的研发背景，发行人及APT公司各自的人员、资金等投入情况，是否主要利用发行人的物质条件完成、是否属于职务发明，是否涉及发行人与APT公司合作研发，相关专利与发行人核心技术的对应关系
（一）上述出资技术的研发背景
Pan-Scientific以“硝羟喹啉前药及其用途”等四项无形资产组合所有权作价出资的技术均为发行人在临床前研究及临床开发活动中所形成的相关技术成果，具体情况如下：
| 序号 | 专利技术名称 | 研发背景 |
| 1 | 硝羟喹啉前药及其用途 | 为使APL-1202具有更优的药物吸收特性和体内停留时间，发行人利用硝羟喹啉分子结构特点和PK/PD性质针对APL-1202进行了PEPT1转运体底物优化。 |
| 2 | 多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂和血清素受体（5-HT）拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发行人在开展肿瘤免疫治疗研究时发现DBH抑制剂存在免疫调节作用，因此开展了DBH抑制剂用于治疗肿瘤的研究。 |
| 3 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 为增强APL-1202在水溶液中的溶解度和稳定性，同时加强对APL-1202的专利保护，发行人对APL-1202的各种盐型完成了进一步优化和研究。 |
| 4 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 根据APL-1202直接诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究成果，发行人认为APL-1202存在与化疗药物及免疫制剂联用治疗肿瘤的潜在可能，进而开展了APL-1202联合化疗以及APL-1202联合免疫疗法在体外和体内的药效研究并在体内外证实了APL-1202联合化疗以及免疫治疗的协同作用。在此基础上，发行人进一步对APL-1202在调节肿瘤免疫方面的作用机制进行研究。 |
（二）APT公司仅为曾经持有APL-1202境外专利许可及进行专利申请的主体，未开展经营活动；出资技术均由发行人投入人员、资金，利用发行人的物质完成，属于发行人职务发明，出资技术不存在与APT公司合作研发的情形
1、APT公司仅为曾经持有APL-1202境外专利许可和进行专利申请的主体，未开展经营活动
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发行人在发展初期尚未确定整体融资安排及融资地点，为满足潜在的境外融资及便捷地申请境外专利的需要，在境内层面，发行人承担产品研发工作并持有APL-1202的境内专利许可，在境外层面，PAN KE于2014年注册设立APT公司作为持有APL-1202境外专利许可和进行专利申请的主体。该等分工安排如下图所示：
APT公司于2014年至2017年期间持有APL-1202在美国及欧洲的专利独占许可，有权在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等（以下简称“APL-1202境外专利许可”），并于2017年12月将上述APL-1202境外专利许可转授权给发行人；于2014年至2019年期间申请并持有相关出资技术专利，并于2019年通过直接转让或由Pan-Scientific增资方式注入发行人体内。
根据APT公司唯一股东PAN KE出具的说明、境外律师出具的APT公司的境外法律意见书、APT公司的银行对账单及报告期内的财务报表，在其存续期间，APT公司除因APL-1202境外专利许可及相关专利申请支付相关费用外，从未雇佣任何员工，未投入任何自有资金进行研发，未拥有任何产品管线或研发成果，不存在开展任何研发活动的情形，不存在实质性经营活动。
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2、出资技术均由发行人投入人员、资金，利用发行人的物质完成，属于发行人职务发明，出资技术不存在与APT公司合作研发的情形如上所述，该等出资技术均由发行人投入人员、资金，系发行人员工利用发行人物质技术条件及核心技术研发形成，属于发行人的职务发明。APT公司不存在开展任何研发活动的情形，不存在发行人与APT公司开展合作研发的情形。
关于相关出资技术的形成情况，详见本小题“（一）上述出资技术的研发背景”之相关回复。
（三）相关专利与发行人核心技术具有对应关系
发行人采用其核心技术研发形成上述出资技术，并进而完成专利申请，相关专利与发行人核心技术的对应关系如下所示：
| 相关专利 | 技术平台 | 对应关系 |
| 硝羟喹啉前药及其用途 | 前药化结构改造和药物递送系统（PADD）技术平台 | 发行人采用靶向PEPT1底物优化和低聚乙二醇修饰等手段，基于硝羟喹啉分子结构特点和PK/PD性质对原有化合物进了PEPT1转运体底物优化，获得了具有更优的药物吸收特性和体内停留时间的全新专利化合物APL-1501。 |
| 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人在理化性质方面对APL-1202完成了进一步优化，增强了APL-1202在水溶液中的溶解度和稳定性，为发行人后续使用缓控释释放技术、增溶技术，微乳载药技术等处方和工艺设计开发提高药物分子的PK/PD属性提供了技术前提。 | |
| 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台 | 发行人为研究APL-1202联合化疗以及免疫疗法，通过体外筛选时采用了大量的实体瘤细胞株用于评价体外药效，同时通过建立原位癌动物模型来评估体内药效，在此过程中，发行人逐步建立并掌握了核心技术“原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术”及“基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术”。 |
| 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发行人利用多色流式核心技术进一步分析，APL-1401不仅可以降低CD4+T细胞亚群比例，同时抑制该群细胞的活化及炎症因子IL-17A、TNF-α及IFN-γ的合成。而且，APL-1401可抑制巨噬细胞、NK细胞及B细胞的活化。 |
综上，相关专利与发行人核心技术具有对应关系。
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二、由APT公司申请专利的具体情况，专利出资之前发行人是否已实际占有相关专利并应用于研发过程
（一）由APT公司申请专利的具体情况
由于发行人历史经营规划等原因，部分发行人员工参与发明的专利由APT公司作为申请人申请，截至出资技术作价评估时，APT公司共申请专利25项，相关专利的具体情况如下所示：
| 序号 | 专利名称 | 专利类别 | 授予国家/地区 | 专利公开号/申请号 | 有效期限 | 发明人 |
| 1 | 硝羟喹啉前药及其用途 | 发明 | 中国 | CN201811148314.0 | 申请中 | 邓一军，吴亮，潘柯 |
| 2 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发明 | 美国 | US9758484 | 2034.3.16 | 潘柯 |
| 3 | 发明 | 澳大利亚 | AU2014232722 | 2034.3.16 | ||
| 4 | 发明 | 日本 | JP6273349 | 2034.3.16 | ||
| 5 | 发明 | 墨西哥 | MX357888 | 2034.3.16 | ||
| 6 | 发明 | 中国 | ZL201480025681.5 | 2034.3.16 | ||
| 7 | 发明 | 巴西 | BR112015022849-6 | 申请中 | ||
| 8 | 发明 | 加拿大 | CA2907338 | 申请中 | ||
| 9 | 发明 | 欧盟 | EP2970128 | 申请中 | ||
| 10 | 发明 | 中国香港 | HK1214589 | 申请中 | ||
| 11 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 发明 | 澳大利亚 | AU2017240074 | 申请中 | 黄鹏，李强，潘柯 |
| 12 | 发明 | 日本 | JP6869324 | 申请中 | ||
| 13 | 发明 | 巴西 | BR112018069670-6 | 申请中 | ||
| 14 | 发明 | 加拿大 | CA3018221A | 申请中 | ||
| 15 | 发明 | 墨西哥 | MX/A/2018/011864 | 申请中 | ||
| 16 | 发明 | 欧盟 | EP3436071 | 申请中 | ||
| 17 | 发明 | 美国 | US16/089800 | 申请中 | ||
| 18 | 发明 | 中国 | CN201780032148.5 | 申请中 | ||
| 19 | 发明 | 韩国 | KR1020180129873 | 申请中 | ||
| 20 | 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和 | 发明 | 澳大利亚 | AU2017301934 | 申请中 | 潘柯，李强 |
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| 序号 | 专利名称 | 专利类别 | 授予国家/地区 | 专利公开号/申请号 | 有效期限 | 发明人 |
| 21 | 血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发明 | 加拿大 | CA3030476 | 申请中 | |
| 22 | 发明 | 中国 | CN201780046357.5 | 申请中 | ||
| 23 | 发明 | 美国 | US16/319859 | 申请中 | ||
| 24 | 发明 | 欧盟 | / | 申请中 | ||
| 25 | 发明 | 日本 | / | 申请中 |
注：上表中第6项专利由APT公司直接转让给发行人，除此之外其他专利技术均由Pan-Scinentific以增资方式注入发行人。
（二）专利出资之前发行人是否已实际占有相关专利并应用于研发过程APT公司仅就相关专利进行申请并作为登记权利人，相关专利研发工作由发行人实际完成，在专利出资之前发行人已实际占有相关专利并应用于研发过程。
三、APT公司未直接将全部专利转让给发行人的原因及合理性，APT公司向发行人和Pan-Scientific转让专利的作价及价款支付情况，发行人与APT公司是否存在专利或技术的纠纷或潜在纠纷
（一）APT公司未直接将全部专利转让给发行人的原因及合理性
发行人在发展初期尚未确定整体融资安排及融资地点，为满足潜在的境外融资及便捷地申请境外专利的需要，在境外层面，PAN KE于2014年注册设立Asieris Pharmaceutical Technologies Co., Ltd.（简称“APT公司”）作为持有APL-1202境外专利许可和进行专利申请的主体。
基于对上市主体的规划安排，为确保发行人核心资产的完整性和独立性并应投资方要求，同时为了避免继续使用APT公司作为PAN KE的持股平台导致与发行人的英文商号混同的情形，APT公司将前述第1项至第5项、第7项至第25项专利权及专利申请权转让给Pan-Scientific持有，并由Pan-Scientific以增资形式将前述专利注入亚虹有限。
在此期间，发行人拟按照《2019年度浦东新区促进小微企业创新创业财政扶持项目申报工作的通知》等文件和通知的要求申请财政补助，因该财政补助对拥有专利技术的项目优先予以支持，发行人需持有已授权专利。考虑到APT公
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司将上述出资专利转让给Pan-Scientific再由Pan-Scientific以增资形式将前述专利注入发行人所需时间较长，因此APT公司直接将前述第6项专利先行转让给发行人用于财政补助项目申报。
综上，APT公司未直接将全部专利转让给发行人具有合理性。
（二）APT公司向发行人和Pan-Scientific转让专利的作价及价款支付情况2019年4月25日，APT公司将境内专利硝羟喹啉碱加成盐及其用途（专利号：ZL201480025681.5）无偿转让给发行人。
2019年5月27日，APT公司与Pan-Scientific签署专利权转让协议，约定APT公司将其名下持有的剩余全部专利以1美元的价格转让给Pan-Scientific。Pan-Scientific已向APT公司支付了1美元的转让对价。
APT公司向发行人和Pan-Scientific转让专利技术的定价依据系考虑到APT公司、Pan-Scientific为PAN KE持股100%的企业，且发行人为PAN KE控制的企业。此外，APT公司仅为进行境外专利申请的主体，仅就相关研究成果提交专利申请并作为相关专利的登记权利人，出资专利技术的研发活动均由发行人投入人员、技术和资金并形成相应的研发成果，APT公司自身未开展任何研发活动。因此，转让专利技术的定价依据合理。
（三）发行人与APT公司是否存在专利或技术的纠纷或潜在纠纷
根据公开渠道核查结果、APT公司的境外法律意见书并经PAN KE的确认，双方就上述专利或技术不存在任何潜在纠纷或争议。
四、保荐机构及发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、取得发行人自APT公司转让而来的专利证书、转让证明、国家知识产权局出具的查册证明、代理机构出具的境外专利查册清单；
2、取得APT公司与发行人和Pan-Scientific就专利或专利申请签署的转让协议；
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3、取得并查阅《2019年度浦东新区促进小微企业创新创业财政扶持项目申报工作的通知》等文件和通知；
4、取得北京北方亚事资产评估事务所（特殊普通合伙）出具的资产评估报告；
5、与发行人研发部门负责人访谈，确认相关专利发明人的身份情况；
6、取得境外律师出具的APT公司的境外法律意见书；
7、取得PAN KE出具的确认函，确认APT公司将专利转让给Pan-Scientific以及Pan-Scientific以增资形式注入亚虹有限不存在任何纠纷；
8、与PAN KE访谈了解APT公司报告期内的经营情况；
9、取得APT公司的财务报表、银行资金流水等资料。
（二）核查意见
经核查，保荐机构及发行人律师认为：
APT公司仅为相关专利的申请人，相关专利研发工作均由发行人实际完成，在专利出资之前发行人已实际占有相关专利并应用于研发过程。报告期内，发行人始终为相关专利的实际权益所有人，发行人主要资产完整。
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问题2：关于核心技术人员招股书披露，经过十年的药物研发实践，发行人成功建立了多个研发技术平台。发行人核心技术人员为PAN KE、YIJUN DENG、YUSHEN GUO、刘江华和吴亮五人。除PAN KE外，其他四人的入职时间集中在2017年和2018年。
请发行人说明：（1）核心技术团队组建前发行人的研发工作开展情况，形成核心技术平台的时间及过程；（2）结合核心技术人员的入职后的工作内容、研发成果及主要贡献等，PAN KE在发行人药品的引进、研发等活动中发挥作用等，进一步说明发行人对PAN KE个人是否存在重大依赖；（3）结合结合核心技术人员的认定标准和依据、ZHUANG CHENGFENG JOHN技术出资的情况、在发行人处的工作等，说明未将其认定为核心技术人员是否合理。
回复：
一、核心技术团队组建前发行人的研发工作开展情况，形成核心技术平台的时间及过程
（一）核心技术团队组建前发行人的研发工作开展情况
发行人自创立之初就设置了独立的研发部门。刘江华、吴亮、YUSHEN GUO、YIJUN DENG分别于2011年8月、2017年10月、2018年2月、2018年5月入职发行人。
发行人的发展历程可分为两个阶段：2010-2016年为第一阶段，因资金和研发资源有限，发行人专注于APL-1202的研发，以PAN KE和刘江华为领导的研发团队已针对APL-1202开展了大量药物新作用机制研究、药效学研究、药学研究、转化医学研究、适应症开发等工作，并基于这些研究成果将APL-1202成功推进至关键性II期临床试验阶段，形成了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台和前药和精准药物递送（PADD）技术平台的研究基础。2017年至今为第二阶段，发行人基于APL-1202的研发经验，通过深入探索药物的作用机理，打造了基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台，且使各平台核心技术最终得以成熟，并形成聚焦泌尿生殖系统药物研发领域的独特优势。发行人在2017年之后进行了多轮外部融资，增强了资金实力，同时大力扩充研发团队规模，吸
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引更多行业内高水平技术人才加入公司。在专注于泌尿生殖系统疾病领域的基础上，发行人积极探索未被满足的临床需求，通过自主研发和战略合作，进行产品管线的深度布局。吴亮、YUSHEN GUO、YIJUN DENG主要参与了发行人第二个阶段的工作。
综上，在吴亮、YUSHEN GUO、YIJUN DENG入职前，PAN KE、刘江华已率领研发团队将APL-1202从临床前研究成功推进至关键性II期临床试验阶段。发行人拥有较强的研发团队和研发实力，研发工作开展情况良好。
（二）形成核心技术平台的时间及过程
在完整、高效的研发体系的基础上，结合多年的药物临床研发实践，发行人已构建了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、前药和精准药物递送（PADD）技术平台、基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台在内的三大核心技术平台，具体形成时间及过程如下：
| 序号 | 技术平台 | 核心技术 | 形成时间 | 形成过程 |
| 1 | 靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台 | 基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术 | 2010-2019 | 基于对APL-1202、APL-1401等抗肿瘤及免疫调节药物研发过程中所运用到的方法、技术、经验等的积累和总结，并通过对肿瘤微环境中、自身免疫性疾病致病机理中的免疫调节作用进行了深入分析，发行人构建了基于免疫调节作用运用于肿瘤、自身免疫性疾病等疾病治疗的新药开发的技术平台，该平台以自身免疫系统及肿瘤免疫微环境中的相关功能蛋白为主要靶标，集靶点发现、药物筛选和药效评价以及作用机制和转化医学研究形成完整新药发现系统 |
| 原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术 | 2010-2016 | |||
| 多色流式免疫分析技术 | 2017-2020 | |||
| 2 | 前药和精准药物递送（PADD）技术平台 | 前药化结构改造和药物递送系统 | 2014-2020 | 该技术平台为发行人在APL-1501等产品的研发过程中逐步建立，并旨在解决药物存在的体内半衰期短（每天多次服药，依从性差），生物利用度低，稳定性差，无法采用口服给药等问题，通过改变原有药物活性成分、调控药物在体内的分布而解决某些现有药物的缺陷 |
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| 序号 | 技术平台 | 核心技术 | 形成时间 | 形成过程 |
| 3 | 基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台 | 以DMPK为导向、利用成药性片段组合分子库快速筛选靶向蛋白降解剂 | 2017-2020 | 发行人在多年的药物研发实践中建立了以DMPK为导向的小分子可成药性评价体系，基于当前靶向蛋白降解药物中面临的成药性差、分子设计与开发效率低的缺点，并结合靶向蛋白降解剂作用机制的双功能结构，采用先优化“构件/工具箱（分子片段库）”，再整体“组装（靶向蛋白降解剂）”的开发流程，建立了独特的、经过成药性筛选的靶向蛋白降解剂片段组合分子库；通过利用该分子片段库，可以快速评估靶向蛋白降解剂的成药性，提升化合物发现的效率 |
二、结合核心技术人员的入职后的工作内容、研发成果及主要贡献等，PANKE在发行人药品的引进、研发等活动中发挥作用等，进一步说明发行人对PANKE个人是否存在重大依赖
（一）核心技术人员的工作内容、研发成果及主要贡献
发行人5位核心技术人员的工作内容、研发成果及主要贡献如下：
| 序号 | 姓名 | 工作内容 | 研发成果及主要贡献 |
| 1 | PAN KE | 对公司的主要产品线的定位、架构、功能分布进行整体的规划布局，领导了公司各条产品线的研发工作 | 领导了APL-1202、APL-1401的早期临床前研究工作，主导了APL-1202的临床开发，主持了APL-1702临床试验方案设计，负责 “十二五”“十三五”“重大新药创制”科技重大专项课题 |
| 2 | YIJUN DENG | 负责与管理公司新药发现工作 | 领导了APL-1202联合免疫抗肿瘤药物的机制和药效研究；领导了APL-1501、ASN-1733等项目的临床前研究工作；领导建立公司TIMN平台、FASTac平台，负责“十三五”“重大新药创制”科技重大专项课题子任务 |
| 3 | YUSHEN GUO | 负责与管理公司药学研究工作 | 主持领导APL-1202、APL-1501、APL-1702项目的药学开发和生产管理；领导建立公司PADD技术平台 |
| 4 | 吴亮 | 负责公司药物早期研发中化合物设计工作和前期合成工艺开发 | 参与APL-1202的靶点机制研究；设计与合成出APL-1501项目临床前候选化合物，并领导完成晶型，工艺优化工作；FASTac平台技术负责人，设计了ASN-1764化合物；设计了ASN-1733化合物 |
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| 序号 | 姓名 | 工作内容 | 研发成果及主要贡献 |
| 5 | 刘江华 | 负责药物制剂处方和工艺设计工作及APL-1202的项目管理 | 负责APL-1202项目早期临床前研究的实施和项目管理，负责APL-1202和APL-1501的工艺和制剂开发，完成了APL-1202 IND申报资料的整理和准备。 |
（二）PAN KE在发行人药品的引进、研发等活动中发挥的作用PAN KE作为发行人创始人、控股股东、实际控制人，是研发团队的“领军人物”，确定了专注于泌尿生殖系统领域疾病的发展战略，通过自主研发和外部战略合作，围绕专注领域进行了产品管线的深度布局，主持领导了发行人多个在研产品的具体研发工作。
从具体工作来说，外部战略合作方面，PAN KE主持领导了发行人APL-1202专利授权、APL-1702合作研发、APL-1706的外部引进。自主研发方面，PAN KE自公司创立之初即主持领导了APL-1202的临床前研究工作，率领研发人员在作用机制、药理、毒理、药学、转化医学、临床开发等多方面进行了深入研究。另外，PAN KE还主导了APL-1202的临床开发，选择非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）作为APL-1202的首个适应症并申请临床试验，主持设计了具体的II期临床试验及二线治疗关键性临床试验方案。报告期内，PAN KE主持设计了APL-1202一线治疗未经治疗的中危NMIBC的临床试验方案，主导了APL-1401项目的临床前研究，发现了APL-1401的作用机制，主持了APL-1702临床试验方案设计。
（三）发行人仅在早期发展阶段对PAN KE存在重大依赖，目前已建立了完整、高效的研发体系
自发行人成立至2016年期间，PAN KE作为公司创始人，全面负责公司的研发和战略工作，领导了APL-1202的早期研究、专利权引进、临床前研究和临床开发，在发行人的早期发展中具有突出的作用。因此，发行人在成立初期对PAN KE存在重大依赖。
2017年以来，随着发行人组织架构的不断完善、多位核心技术人员的入职和研发团队的不断扩大，发行人逐步建立起完整、高效的研发体系，技术创新和产品研发依托于研发团队的整体力量，而非依赖单一个人。PAN KE作为董事长、总经理、核心技术人员，目前主要负责对发行人发展战略和产品线进行整体布局
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和规划，对产品管线的重要研发工作或节点进行把关，发行人对PAN KE个人的依赖程度有所降低。
三、结合核心技术人员的认定标准和依据、ZHUANG CHENGFENG JOHN技术出资的情况、在发行人处的工作等，说明未将其认定为核心技术人员是否合理
（一）核心技术人员的认定标准和依据
发行人核心技术人员的认定依据如下：（1）拥有行业相关的专业背景且拥有多年的行业内工作经验；（2）在公司经营中发挥了重要作用或对公司在研产品有较大贡献；（3）满足公司未来发展策略且作为核心人员推进业务的发展。
（二）ZHUANG CHENGFENG JOHN技术出资的情况
“5-硝基喹诺啉抗肿瘤活性和治疗泌尿系统肿瘤的应用”专有技术的形成过程请参见问题1的相关回复。该专有技术由PAN KE主导，ZHUANGCHENGFENG JOHN提供咨询建议协助研发形成，PAN KE与ZHUANGCHENGFENG JOHN约定按份共有该专有技术，PAN KE享有该专有技术92.5%的价值，ZHUANG CHENGFENG JOHN享有该专有技术7.5%的价值。
（三）ZHUANG CHENGFENG JOHN在发行人的工作情况
PAN KE和ZHUANG CHENGFENG JOHN于2010年3月共同设立了发行人，但是ZHUANG CHENGFENG JOHN因常年在美国，没有加入发行人全职工作。2010年至2019年期间，ZHUANG CHENGFENG JOHN就职于美国强生公司下属公司，主要从事医疗器械方面法规事务战略的制定、实施和申报的相关工作。在此期间，ZHUANG CHENGFENG JOHN主要以提供咨询建议的方式协助PANKE开展相关业务经营。自2020年1月起，ZHUANG CHENGFENG JOHN正式入职发行人担任副总经理，主要负责公司运营、行政、法规与注册申报等方面的工作。
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（四）未将ZHUANG CHENGFENG JOHN认定为发行人核心技术人员的合理性
基于上述情况，（1）ZHUANG CHENGFENG JOHN虽然在医疗行业从业多年，但是相关工作经历与发行人创新药研发存在一定区别；（2）ZHUANGCHENGFENG JOHN虽然为发行人的业务经营提供了咨询建议，但是其在2020年以前常年在美国工作，没有对发行人主要产品管线的研发发挥重要作用或做出重大贡献，未参与核心技术及相关专利的形成；（3）ZHUANG CHENGFENGJOHN目前在发行人处负责工作任务偏向于运营管理和法规注册；（4）ZHUANGCHENGFENG JOHN在“5-硝基喹诺啉抗肿瘤活性和治疗泌尿系统肿瘤的应用”专有技术形成过程中仅发挥了辅助作用，其在该专有技术中享有的份额和发行人设立时所持股权比例亦反映了客观事实情况。因此，发行人未将ZHUANGCHENGFENG JOHN认定为发行人核心技术人员具备合理性。
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问题3：关于对赌协议招股书披露，发行人、发行人全资子公司上海亚虹、发行人控股股东和实际控制人PAN KE等于2020年10月与外部投资方股东签署了《投资协议》。目前，以发行人控股股东和实际控制人PAN KE作为对赌当事人的部分投资方特殊权利仍存在恢复条款。
请发行人说明：（1）对赌协议签署及清理的过程、是否存在纠纷或潜在纠纷、是否存在其他利益安排；（2）附恢复效力的协议是否符合《科创板审核问答》等相关监管要求。请发行人律师核查并发表明确意见。回复：
一、对赌协议签署及清理的过程、是否存在纠纷或潜在纠纷、是否存在其他利益安排
（一）对赌条款及/或其他投资方特殊权利条款签署及清理情况
亚虹有限、上海亚虹、PAN KE、ZHUANG CHENGFENG JOHN、泰州东虹、泰州亚虹与外部投资方股东于2020年10月签署了《关于江苏亚虹医药科技有限公司之投资协议》，约定了董事会决议事项、股东会投票权、领售权、股权转让限制、优先认缴权、优先购买权、共同出售权、清算优先权、股权回购、反摊薄权等一系列投资方优先权利和特殊权利（简称“投资方特殊权利”）。
为清理投资方特殊权利，上述主体签订了《关于江苏亚虹医药科技有限公司之投资协议之补充协议》（简称“《补充协议》”），各方同意，《投资协议》项下的领售权、清算优先权、股权回购、反摊薄权中涉及亚虹有限或上海亚虹为责任主体的约定自动终止且自始无效，且不得恢复效力；除上述约定外，投资方特殊权利自公司向中国证监会地方派出机构递交上市辅导验收申请之前一日自动终止。
如果发行人未在辅导验收合格之日起六个月提交上市申请材料或上市申请材料未被受理、上市申请被撤回、否决或终止或在获得证监会批文后十二个月内未挂牌上市的，则领售权、股权转让限制、优先认缴权、优先购买权、共同出售
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权、清算优先权、股权回购和反摊薄权等投资方特殊权利应恢复效力，但该等被恢复条款的相应责任主体应不再包括亚虹有限或上海亚虹，且被恢复的其他投资方特殊权利应当选择不会导致公司控制权变化且不会影响公司持续经营能力的方式执行。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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上述对赌安排及其他投资方特殊权利的内容及清理情况如下：
| 序号 | 特殊权利事项 | 权利人 | 特殊权利条款内容 | 是否清理 | 是否可恢复 |
| 1 | 董事会决议事项 | 北京龙磐、燕园资本1、QM139委派董事 | 权利人享有对如下事项全部或部分的一票否决权： (1)公司对外投资，设立子公司或任何并购交易；(2)导致公司的控制权变更的任何兼并、合并、股权转让或类似交易，或出售、转让、抵押或质押公司的全部或大部分资产；(3)对外提供借款；(4)公司实质性终止或变更其主营业务；(5)公司与关联方进行交易；(6)发起、解决或者和解有关公司的重大法律诉讼；(7)在经批准的年度财务预算方案之外：(i)在任何时候，承担任何超过人民币500万元债务或经济责任，以及对另一实体或人士的债务或其它责任作出的担保；(ii)在连续12个月内，进行超过人民币500万元的支付，或者购买超过人民币200万元的有形或无形资产；(iii)批准或修改总经理的奖励或奖金计划，以及除总经理之外的员工或管理人员的金额一次性总额超过人民币100万元的奖励或奖金计划；(8)制定、批准、修改和管理任何员工持股计划；以及向第三方出售、转让、许可、质押公司或其关联方的知识产权或在其上设置财产负担；有关公司现有以及未来获得的已进入临床试验阶段药物所涉及的主要知识产权的授权协议的订立、变更、终止等事项；(9)决定总经理的报酬事项以及总经理之外的公司管理层金额超过人民币100万元的报酬事项；(10)审议确定公司首次公开发行的中介机构；(11)公司对外提供担保；(12)批准首次公开发行及上市有关事项。 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 | 不可恢复 |
| 2 | 股东会投票权 | 北京龙磐、燕园资本、QM139 | 权利人享有对如下事项全部或部分的一票否决权： (1)公司章程的修改；(2)公司的中止、解散、清算、进入破产或其他类似破产程序；(3) 公司的合并、分立、整体出售或改变公司组织形式，或其他形式的公司重组；(4) 将改变或变更投资人的权利、义务或责任，或稀释投资人持股比例的事项；(5) 公司宣布或支付股息、红利或利润；(6)批准、修改年度财务预算方案、商业计划、运营计划；(7)审议有关董事、监事的报酬事项；(8)审议―APL─1202用于治疗肿瘤的新用途‖专利在中国、香港地区使用授权协议的订立、变更、终止等事项；(9)审议关于―APL─1702 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 | 不可恢复 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 序号 | 特殊权利事项 | 权利人 | 特殊权利条款内容 | 是否清理 | 是否可恢复 |
| 用于治疗宫颈癌癌前病变‖专利和产品在全球独家授权协议的订立、变更、终止等事项；(10)审议确定公司整体出售事项进行挂牌竞价的产权交易所；(11)增加、减少、取消公司的注册资本或任何类别或者轮次的股份，或者其他导致前轮投资人和D轮投资人在公司的有效股权被稀释或减少的行为。 | |||||
| 3 | 股权转让限制 | 北京龙磐、燕园资本、QM139 | 合格IPO之前，非经权利人的同意，创始股东、员工持股平台及其上的合伙人不得对外转让、质押或以其他方式处置其直接或间接持有的公司股权或在其上设置任何产权负担。 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 | 不可恢复 |
| 4 | 检查权和知情权 | 全体投资人 | 各投资人均有权在不影响集团公司正常运营的情况下检查及复制公司的设施、账目和记录，有权与相关人员讨论公司及其关联方的业务、经营和其他情况。各方同意，在不影响公司正常经营的前提下，各投资人有权定期共同委派人员或聘请中介机构对公司经营及财务情况进行调查或审计，公司应予以配合。 在交割日后，投资人有权按期获得或要求公司提供如下信息： (1) 每个季度结束后的十（10）个营业日内，提供项目进展报告； (2) 在每个季度结束后的十（10）个营业日内提供季度合并财务报表； (3) 每年结束后三十（30）个营业日内，提供年度合并财务报告； (4) 每会计年度结束后的九十（90）个营业日内，提供年度审计报告。 (5) 每会计年度结束后的十（10）个营业日内，提供的下一年度的年度预算方案。 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 | 不可恢复 |
| 5 | 最惠国待遇 | D轮投资人2 | 除非各方书面同意，如果公司任何现有股东享有比D轮投资人在本协议项下更为优惠的权利，D轮投资人将自动享有该等权利。届时各方应同意重新签订相关协议或对本合同进行相应修改或补充，以使D轮投资人享受该等更优惠条款。 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 | 不可恢复 |
| 6 | 优先认缴权 | 全体投资人 | 如公司计划新增注册资本时，投资人有权（但没有义务）按照其届时所持公司股权的相对比例优先认缴全部或部分新增资本。 在下列情况下，投资人不享优先认缴权：(i)为实施董事会通过（应包括 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动 | 可恢复，但相应责任主体不再包括公司或上海亚虹，且当投资 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 序号 | 特殊权利事项 | 权利人 | 特殊权利条款内容 | 是否清理 | 是否可恢复 |
| QM139委派董事的同意）的任何员工持股计划或涉及股权的薪酬计划而新增的注册资本或发行的股权期权；(ii)经股东会通过的（应包括QM139的同意），为实施对另一主体或业务的收购或与其他实体合并而增加的注册资本；(iii)经股东会通过的（应包括QM139的同意）利润转增注册资本、资本公积转增股本等情况下新增的注册资本；或(iv)经股东会批准（应包括QM139的同意）在合格首次公开发行股票并上市中发行的证券、或类似的证券发行。 | 终止 | 人行使权利时，应当选择不会导致公司控制权变化且不会影响公司持续经营能力的方式执行 | |||
| 7 | 优先购买权和共同出售权 | 全体投资人 | 优先购买权：若创始股东或员工持股平台向任何人提议出售或以其他方式处置其所拥有全部或部分公司股权，投资人有权根据本条约定选择以和受让方同等的条件按照各自相对的出资比例优先购买全部或部分转让方拟出售的股权，如有优先购买权人放弃优先购买权或主张优先购买的数量低于前述相对比例所对应优先购买权数量，就该等空出部分优先购买权，其他优先购买权人亦可按照其彼此之间的相对比例享有优先购买权。 共同出售权：如D轮投资人、C+轮投资人、C轮投资人（统称―第一顺位共同出售权人‖）未就创始股东或员工持股平台拟转让的公司股权行使其优先购买权，则D轮投资人、C+轮投资人、C轮投资人有权（但没有义务）按照受让方提出的相同价格和条款条件优先向受让方出售与受让方拟购买股权数量相等的股权。如第一顺位共同出售权人未完全行使其共同出售权的，仅就该等未被完全行使的部分，A轮投资人、B轮投资人可以选择以和受让方为购买股权而提出的同等条件按照届时与转让方相对的出资比例出售各自持有的股权。3 | 是，自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 |
| 8 | 领售权 | 注4 | 如公司未能实现在2023年12月31日前完成合格IPO，并且如果投资人未能依据股权回购条款实现完全退出，且自投资人未能依据股权回购条款实现完全退出之日起4个月内，未有除公司和创始人之外的其他方按照不低于股权回购规定的价格和条件购买投资人届时所持公司的全部股权（无论是通过一次交易或是一系列交易），则除创始人、创始人持股平台、员工持股平台之外的公司届时其他股东（简称―非创始人股东‖）中的权利人均有权提出领售方案，通过一项交易或一系列相关交易以合并、重组、股权 | 是，涉及公司或上海亚虹为责任主体的约定，于股改基准日自动终止，其他约定自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自 | 可恢复，但相应责任主体不再包括公司或上海亚虹，且当投资人行使权利时，应当选择不会导致公司控制权变化且不会影响公司持续经营能力的 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-28
| 序号 | 特殊权利事项 | 权利人 | 特殊权利条款内容 | 是否清理 | 是否可恢复 |
| 出售、资产出售或任何其他形式将公司全部或实质全部出售给第三方。 | 动终止 | 方式执行 | |||
| 9 | 清算优先权 | 全体投资人 | 在公司支付完成清算费用并偿还公司负债后，公司剩余财产应按照以下原则和先后顺序进行分配：如果届时可分配清算财产足以确保全体投资人优先取得：(i) 其就持有的公司股权实际支付的投资本金的100%，加上：(ii) 将前述投资本金按照复合年化收益率10%计算的投资收益；(iii) 已宣布但未支付的股息或红利，则可分配清算财产应按照届时公司各股东在公司中的持股比例分配给公司的所有股东。 否则，如届时可分配清算财产不足以在按持股比例分配的情形使得全体投资人足额获得全部投资人的清算优先金额的，则：(i)各投资人有权依照D轮投资人、C+轮投资人、C轮投资人、B轮投资人、A轮投资人的优先顺序取得其投资本金的100%；(ii)当全体投资人的投资本金均得到足额支付之后，各投资人有权依照D轮投资人、C+轮投资人、C轮投资人、B轮投资人、A轮投资人的优先顺序取得相当于其投资本金按照每年10%复利计算的利息及已宣布分配但未支付的股息或红利。在上述分配后如仍有剩余，则剩余可分配清算财产应按照届时公司各股东在公司中的持股比例分配给公司的所有股东。 | 是，涉及公司或上海亚虹为责任主体的约定，于股改基准日自动终止，其他约定自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 |
| 10 | 股权回购 | 全体投资人 | 若触发股权回购事由，则各投资人有权要求集团公司或创始股东5以如下价格回购投资人所持有的全部或部分公司股权，回购价格为：(i) 该投资人要求回购股权对应投资本金的100%，加上(ii) 将该投资人的投资本金按照复合年化收益率10%计算得出的收益部分（计算期间为投资人实际支付投资本金之日至其足额收到全部回购价款之日），加上(iii) 每年累积的、应向投资人支付但未支付的所有未分配利润。 集团公司及创始股东未向D轮投资人全额支付回购价款之前不得向公司任何其他股东支付回购价款，集团公司及创始股东应首先向D轮投资人支付回购价款，其次向C+轮投资人支付回购价款，再次向C轮投资人支付回购价款，再次向B轮投资人支付回购价款，再次向A轮投资人以及付秋实支付回购价款，最后向其他股东支付回购价款。如届时集团公司及创始股 | 是，涉及公司或上海亚虹为责任主体的约定，于股改基准日自动终止，其他约定自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 序号 | 特殊权利事项 | 权利人 | 特殊权利条款内容 | 是否清理 | 是否可恢复 |
| 东的资产不足以向同一轮次投资人支付全部回购价款的，则该等同一轮次投资人应按照其有权取得的回购价款的相对比例获得支付。 | |||||
| 11 | 反摊薄权 | 全体投资人 | 如认缴新增注册资本的股东认购新增注册资本的每单位认购价格（简称―新认购价格‖）（即增资股东认缴新增注册资本所支付的总价款 ÷ 增资股东新增注册资本）低于任一投资人购买公司股权时每元注册资本对应的价格，则该投资人有权获得反稀释保护，要求将原投资人认购价格按照广义加权平均方式调整，并按此经调整的认购价格重新计算该投资人在公司应当获得的公司股权比例，以保证该投资人在公司的权益价值不被稀释。 | 是，涉及公司或上海亚虹为责任主体的约定，于股改基准日自动终止，其他约定自公司向江苏证监局提交上市辅导验收前一日自动终止 |
注1：燕园资本系指宁波燕园、江苏燕园、姚建琴、燕园创新、宁波荣舜；注2：D轮投资人系指QM139、上海曜萃、国联科金、嘉兴恒昕、佛山粤禅、昆山源村、宁波执耳、中金传化、厦门建发、瀚海乾元、长涛约印、宁波皓颐、深圳勤智、海宁盈信、芜湖莹朋、深圳港粤；注3：C+轮投资人系指杭州泰格、盛世九号、盈科华富、博远资本、泰州东方、泰州华诚、王庆华；C轮投资人系指燕园资本、中小基金、深圳倚锋、厦门金圆；B轮投资人系指北京龙磐、中发展启航、杭州凯泰、西藏虹瓴、北京京工、北京崇德、赵丹、北京开元；A轮投资人系指付秋实、南京瑞可、PRH、上海泰沂、钱海法；注4：(1)北京龙磐、燕园资本、QM139；(2)持有51%以上的非创始人股东投票权的股东；(3)持有B轮各轮51%以上投票权的B轮投资人（除北京龙磐外）；
(4)持有燕园资本51%以上投票权的燕园资本投资人；(5)持有C轮51%以上投票权的C轮投资人（除燕园资本外）；(6) 持有C+轮51%以上投票权的C+轮投资人；(7) 持有D轮51%以上投票权的D轮投资人（除QM139外）；注5：集团公司系指亚虹有限、上海亚虹；创始股东系指PAN KE、ZHUANG CHENGFENG JOHN和Pan-Scientific
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（二）对赌协议签署及清理的过程是否存在纠纷、潜在纠纷或其他利益安排根据《补充协议》，亚虹有限、上海亚虹、PAN KE、ZHUANG CHENGFENGJOHN、泰州东虹、泰州亚虹与外部投资方股东确认各方之间不存在与《补充协议》约定内容相冲突的任何形式的其他约定/文件/安排/承诺，也不存在其他任何约定/文件/安排/承诺涉及公司作为对赌协议当事人，或可能导致公司控制权变化，或与公司市值挂钩，或存在严重影响公司持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形。
综上，截至本回复报告出具日，对赌协议签署及清理的过程不存在任何纠纷、潜在纠纷或其他利益安排。
二、附恢复效力的协议是否符合《科创板审核问答》等相关监管要求
如本回复报告“问题3 关于对赌协议”之“一、对赌协议签署及清理的过程、是否存在纠纷或潜在纠纷、是否存在其他利益安排”之“对赌条款及/或其他投资方特殊权利条款签署及清理情况”部分所述，发行人股东约定的部分投资方特殊权利已彻底终止且不再恢复其法律效力，部分投资方特殊权利将在发行人辅导验收未受理、上市申请被撤回、否决或终止时自动恢复其效力。就可恢复效力的投资方特殊权利，保荐机构已根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答（二）》问题10的监管要求逐项核查，具体如下：
| 序号 | 《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答（二）》问题10的要求 | 附恢复效力的投资方特殊权利核查情况 |
| 1 | 发行人不作为对赌协议当事人 | 投资方特殊权利条款恢复效力后，当投资人行使该等权利时，相应责任主体不再包括发行人或上海亚虹。 |
| 2 | 对赌协议不存在可能导致公司控制权变化的约定 | 投资方特殊权利条款恢复效力后，当投资人行使该等权利时，应当选择不会导致公司控制权变化的方式执行。 |
| 3 | 对赌协议不与市值挂钩 | 可恢复效力的投资方特殊权利条款中不存在与市值挂钩的约定。 |
| 4 | 对赌协议不存在严重影响发行人持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形 | 投资方特殊权利条款恢复效力后，当投资人行使该等权利时，应当选择不会影响公司持续经营能力的方式执行。 |
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因此，上述附恢复效力的投资方特殊权利，未将公司作为对赌协议当事人，不存在可能导致公司控制权变化的约定，未与公司市值挂钩，亦不存在严重影响公司持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形，符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答（二）》问题10的监管要求。
三、核查意见
（一）核查程序
1、取得发行人历史上签署的所有轮次融资的交易文件；
2、取得发行人各股东签署的《关于江苏亚虹医药科技有限公司之投资协议之补充协议》；
3、取得并审阅发行人的工商登记材料；
4、取得并查阅发行人的内部决策文件；
5、查阅《公司法》及其他相关法律法规的相关规定。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、对赌协议的签署及清理的过程不存在纠纷或潜在纠纷，不存在其他利益安排。
2、附恢复效力的协议符合《科创板审核问答》等相关监管要求。
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二、关于发行人核心技术
问题4：关于主要在研管线的技术来源
4.1招股书披露，APL-1202为发行人核心在研产品，其技术来源为自主研发，而该产品的化合物用途专利系美国约翰·霍普金斯大学（JHU）授权发行人使用。根据申报材料：（1）美国约翰·霍普金斯大学（JHU）分别于2014年3月、2020年7月，将“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的境内、外专利独占许可给发行人，允许发行人在中国内地和香港地区、美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品的权利。许可专利有效期截止2029年10月。（2）在APL-1202产品开发过程中，JHU发现了作用机制、筛选出化合物并初步发现了针对NMIBC的抑制作用。发行人在此基础上将APL-1202化合物对于MetAP2和SIRT1靶点的作用机理、代谢途径、组织分布特性等方面进行了更深入的研究，并了申请APL-1202化合物的联合用药用途、晶型、盐型及工艺等相关的专利。请发行人说明：（1）在授权引进前，发行人关于APL-1202的研发情况：研发内容（包括但不限于靶点、作用机制、先导化合物合成、适应症等研究）、研发进展及成果、研发开展方式（独立研发、合作研发或委托研发等），是否存在研发失败或暂停等情形，如存在，请说明具体原因；（2）结合授权引进后发行人研发人员、研发设备、研发技术等发挥的作用，说明发行人核心技术和自主研发能力的具体体现；（3）授权引进后是否均为发行人独立完成、有无合作研发或委托研发等情形；（4）结合JHU和发行人各自的研发内容及实质作用、不同专利在APL-1202产品中所起的作用，进一步说明该产品研发是否主要依赖授权引进的专利技术，“自主研发”的具体体现及依据，相关表述是否准确、是否存在误导情形，并做好客观的信息披露。回复：
一、在授权引进前，发行人关于APL-1202的研发情况：研发内容（包括但不限于靶点、作用机制、先导化合物合成、适应症等研究）、研发进展及成果、
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研发开展方式（独立研发、合作研发或委托研发等），不存在研发失败或暂停等情形
（一）专利授权引进前发行人已针对APL-1202进行机制研究并系统性地开展了大量临床前研究
1、授权引进前发行人的研究工作
在获得JHU关于APL-1202适应症专利的许可前，发行人已实质针对APL-1202开展大量的临床前研究。2008年前，发行人的实际控制人PAN KE一直关注MetAP2靶点在肿瘤治疗领域的研发进展，其判断MetAP2靶点在抗肿瘤领域存在着潜在的临床价值。2009年起，在了解到JHU对APL-1202具有MetAP2靶点抑制等的初步研究结果后，PAN KE及发行人核心研究团队于2009-2012年期间开展了针对APL-1202抗肿瘤活性、新机制、新用途的研究，并按照临床申报的要求开展了药学、药理、毒理等方面的研究和评估，具体内容如下：
| 序号 | 研究内容 | 发行人研发进展及成果 |
| 1 | 靶点 | 通过体外实验探索并证实了APL-1202化合物对MetAP2具有显著抑制活性，并确认了APL-1202化合物为MetAP2酶的可逆抑制剂。 |
| 2 | 机制 | 通过体外和体内动物模型实验证实了APL-1202具有抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，同时探索发现了APL-1202还有诱导肿瘤细胞凋亡的新作用机制。 |
| 3 | 药学 | 系统地进行了APL-1202原料药工艺开发，同时建立了原料药的分析方法以及质量标准；设计和筛选了APL-1202制剂的处方和生产工艺，建立了制剂的分析方法和质量标准；完成了符合IND要求的全套药学研究资料。 |
| 4 | 药理 | （1）开展了APL-1202对多种肿瘤细胞株的体外活性评价，包括针对膀胱癌的多个细胞株，并将其用于后续动物模型的构建；（2）建立了多种肿瘤动物模型，用于评价APL-1202的体内药效学，通过经体外活性确认的膀胱癌动物模型研究了APL-1202对膀胱癌的体内药效学；（3）系统地研究了APL-1202在动物体内的药代动力学特征，为临床适应症的确定提供了科学依据。 |
| 5 | 毒理 | 对APL-1202的毒理进行评估，包括急毒、长毒、致突变和致癌毒性等。 |
| 6 | 临床试验设计 | 通过上述研究初步确认了APL-1202在膀胱癌中的药效，选择膀胱癌作为APL-1202的首选适应症并设计了临床试验方案。 |
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2、发行人选择将NMIBC作为APL-1202首个适应症
发行人在授权引进前根据研究总结的APL-1202作用机制、药效、代谢途径，结合临床需求选择了非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）作为APL-1202的首个适应症推进临床开发，在此过程中发行人的具体研究内容如下：
（1）作用机制
发行人通过临床前研究验证APL-1202可以抑制肿瘤血管新生。发行人判断APL-1202作为一种可逆的MetAP2抑制剂具有一定的安全性优势，具有潜在的药物开发价值。
（2）药效
发行人在多个膀胱癌筛选了多个膀胱癌细胞株中评价和确认了体外活性，并构建了膀胱癌动物模型研究，系统地研究了APL-1202在动物体内的药效特征，发现APL-1202能显著抑制肿瘤生长。
（3）代谢分布
发行人发现APL-1202具有独特的药代动力学特点，经口服后在尿液中排出的浓度远高于血浆和肝、脾中的浓度，在体内体现出良好的组织分布特异性，这显示出APL-1202具有潜在的对泌尿系统肿瘤的治疗优势。
（4）临床需求
授权引进前，发行人通过市场调查了解到全球范围内NMIBC领域尚无口服靶向药物上市，现有的标准治疗手段对患者造成生理痛苦与精神负担，且膀胱全切是灌注药物失败后的标准治疗手段，对患者造成严重的生活质量下降存在较大未被满足的市场需求。
综合上述因素，发行人选择NMIBC作为APL-1202的首个适应症推进至临床研究阶段。
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（二）专利授权引进前发行人的研发开展方式
在获得JHU专利授权许可前，发行人针对APL-1202开展了大量临床前研究和评估，自主设计了探索性的实验方案，出于成本、效率等方面的考虑曾将部分实验执行等非核心工作环节委托第三方CRO公司进行，不存在和外部第三方的合作研发内容。
（三）专利授权前发行人不存在研发失败或暂停等情形
如前所述，发行人在接洽JHU并就专利许可协议的商业条款进行沟通的过程中已同步开展对APL-1202的靶点、机制、药学、药理、毒理、适应症等方面的持续研究，期间未发生研发失败或暂停等情形。
二、结合授权引进后发行人研发人员、研发设备、研发技术等发挥的作用，说明发行人核心技术和自主研发能力的具体体现
（一）研发人员
授权引进后，发行人研究团队进一步对APL-1202的作用机制、药学、适应症等方面进行持续深入研究，并按照研发阶段的需求逐步组建和扩充自身的核心研发团队。发行人核心技术人员的工作内容、研发成果及主要贡献如下：
| 序号 | 姓名 | 加入发行人的时间 | 对APL-1202研发过程中的成果及主要贡献 |
| 1 | PAN KE | 2010年3月 | 领导了APL-1202早期总体临床前研究工作，主导了APL-1202的临床开发，申报APL-1202相关的“十二五”重大新药创制科技重大专项。 |
| 2 | 刘江华 | 2011年8月 | 负责APL-1202项目早期临床前研究的实施和项目管理，负责APL-1202的工艺和制剂开发，协助完成了APL-1202 IND申报资料的整理和准备 |
| 3 | 吴亮 | 2017年10月 | 参与APL-1202的靶点机制研究 |
| 4 | YIJUN DENG | 2018年2月 | 领导了APL-1202联合免疫抗肿瘤药物的机制和药效研究，包括可应用于APL-1202体内、体外模型构建的TIMN技术平台 |
| 5 | YUSHEN GUO | 2018年5月 | 领导建立公司PADD技术平台，对APL-1202进行药学方面的优化 |
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（二）研发设备
授权引进早期，发行人的研发设备主要为APL-1202药学研究及其他必要的实验辅助设备，同时发行人还借助位于经营地所在产业园区的公共孵化器实验设备（以下简称“园区设备”）开展对APL-1202的临床前研究。随着发行人对APL-1202机制研究的深入以及适应症拓展的需要，发行人逐步添置了重要研发设备以支持自身药学、机制、药理和毒理相关的研发工作，具体如下：
| 序号 | 研发设备 | 购置时间 | 对APL-1202研发过程的作用 |
| 一、药学方面 | |||
| 1 | 液相色谱柱、电动标准过筛机、梅特勒PH计、超声机、干燥箱、隔膜真空泵、摇摆式粉碎机、搅拌器、压片机、离心机、溶出仪、综合稳定性试验箱及园区设备等 | 2014年及以前 | 对APL-1202制剂进行剂型、处方、工艺的设计和筛选，开发APL-1202原料药和制剂的分析方法、建立质量标准，并对APL-1202开展质量研究，并完成实验室到中试批次的技术转移，完成中试批的生产。 |
| 2 | 溶出仪自动取样器、液相色谱仪、包衣机、制粒机、自动取样溶出仪、压片机、片剂多用测定仪、水分测定仪、液相色谱仪、分光光度计、粉碎整粒机、粘度计、包衣机喷枪、搅拌器、真空干燥箱、蒸发仪、稳定性试验箱、高速离心机、单冲压片机、光谱仪、通风柜等 | 2015年以后 | 开展对APL-1202原料药的晶型研究，持续对APL-1202进行工艺和质量研究，开发APL-1202不同规格制剂，对新规格处方和工艺进行筛选和开发，并进行质量研究，完成新规格实验室到中试批次的技术转移。 |
| 二、机制、药理、毒理方面 | |||
| 3 | - （主要利用园区设备） | 2014年及以前 | 开展对APL-1202的机制研究，开展对APL-1202体内体外的药效学评价工作，开展了体内外药代动力学的研究工作。 |
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| 序号 | 研发设备 | 购置时间 | 对APL-1202研发过程的作用 |
| 4 | 生物安全柜、酶标仪、PCR仪、荧光显微镜、离心机、细胞培养箱、超低温冰箱、倒置显微镜、移液器、离心机、通风柜、纯水/超纯水仪、微量光度计、细胞计数仪、磁珠破碎仪、灭菌锅、电泳仪、搅拌器、半干转印槽、质谱联用仪、真空泵、制备色谱仪、高效液相色谱仪、真空冷冻干燥机、氮气发生器、分子成像系统、入性麻醉机、流式细胞仪、超高液相-三重四极质谱 | 2015年以后 | 持续开展对APL-1202的作用机制进行研究，发现了APL-1202调节免疫微环境的作用机制，开展了APL-1202联合PD-1体内外药效学的评价和研究工作，持续开展了APL-1202体内外药代动力学研究。 |
（三）研发技术
授权引进后，发行人进一步深入研究了APL-1202的抗肿瘤作用机制，并围绕APL-1202的大量科学研究逐步形成并建立了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台。在作用机制的研究方面：发行人在JHU前期研究的基础上验证了APL-1202具有抑制肿瘤血管新生作用外，此外还利用TIMN技术平台所应用的核心技术发现了MetAP2靶点在肿瘤免疫细胞共孵育微环境中对免疫细胞的调节作用及作用机制，发现了APL-1202单药的免疫调节作用，发现了APL-1202与免疫调节药物如PD-1单抗或BCG联合治疗肿瘤的协同作用及其作用机制，并取得了相关专利授权。
在适应症开发方面：发行人基于APL-1202联合免疫抗肿瘤药物的机制和药效方面的研究，将APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗推进临床试验阶段。
在对不同肿瘤的药效方面：发行人针对APL-1202开展了膀胱癌、肾癌、前列腺癌等不同肿瘤种类方面的临床前研究，构建了各类体外和动物研究模型。
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在对肿瘤模型的构建能力方面：发行人广泛评价了APL-1202联用化疗药物和免疫抗肿瘤药物对不同癌种细胞株的抑制作用，并在多种膀胱癌细胞株的活性评价过程中采用了核心技术平台中的CRISPR定点敲除技术；发行人针对APL-1202构建了多个动物肿瘤模型，在各类膀胱原位癌模型的构建过程中，逐步形成了TIMN平台中的原位肿瘤模型构建技术。因此，在对APL-1202的长期研究过程中，发行人逐步通过基础研究完善对APL-1202作用机制的理解，形成了自身的核心技术平台，并利用技术平台的成果支持APL-1202进一步的临床开发。发行人对APL-1202的研究过程是其核心技术和自主研发能力应用的集中体现。
三、授权引进后是否均为发行人独立完成、有无合作研发或委托研发等情形
在APL-1202的研发历史中，发行人主导或独立进行了对APL-1202在作用机制、药理、毒理、药学、转化医学、临床开发等多方面的深入研究，确定了将NMIBC作为首选临床开发的适应症，并推进至关键性/III期临床试验。出于APL-1202临床开发的成本、效率、合规性、商业价值最大化等方面的考虑，发行人在授权引进后存在与外部单位合作研发或委托外部单位协助研发的情形，主要工作方案和工作内容均由发行人设计并主导完成，具体情况如下：
委托研发方面，APL-1202的适应症专利授权引进后至今，出于成本、效率、合规性等方面的考虑，将临床前研究和临床研究的部分非核心工作外包或委托于第三方服务公司，包括药物发现阶段的部分化合物合成工作、临床前的药理及毒理试验、临床试验的CRO及现场管理组织（SMO）服务等。
合作研发方面，发行人在探索APL-1202在肿瘤免疫方面发挥的作用机制以及APL-1202对前列腺癌的药效上曾于2016年-2018年前后与日本冈山大学进行合作研发，设计了相关实验方案并交由日本冈山大学具体执行，具体内容详见“问题7：关于合作研发”之回复。此外，发行人为进一步开发APL-1202在膀胱癌治疗领域的商业化价值，与百济神州瑞士目前合作在中美开展一项APL-1202联合替雷利珠单抗（PD-1）用于MIBC术前新辅助治疗的I/II期临床试验，百济神州瑞士仅负责提供其生产的替雷利珠单抗临床试验药品。
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四、结合JHU和发行人各自的研发内容及实质作用、不同专利在APL-1202产品中所起的作用，进一步说明该产品研发是否主要依赖授权引进的专利技术，“自主研发”的具体体现及依据，相关表述是否准确、是否存在误导情形，并做好客观的信息披露
（一）JHU和发行人各自的研发内容及实质作用
JHU和发行人针对APL-1202各自的研发内容及实质作用如下：
| 研究内容 | JHU | 亚虹医药 |
| 靶点作用机制 | ? 研发内容 通过高通量筛选平台筛选出APL-1202的化合物。 ? 实质作用 提示了1202通过抑制血管新生可能有抗肿瘤作用。 | ? 研发内容 研究APL-1202的作用机理，发现APL-1202在诱导细胞凋亡、调节肿瘤免疫微环境等方面的作用。同时对肿瘤血管生长有抑制作用外，还可直接调节免疫细胞活化。 ? 实质作用 为开发膀胱肿瘤和前列腺肿瘤联合免疫调节剂治疗肿瘤提供了证据。 |
| 临床前药理研究 | ? 研发内容 通过一个动物模型，初步发现APL-1202对乳腺癌具有抑制作用。 ? 实质作用 提示APL-1202对乳腺癌可能有治疗作用，并对获得治疗肿瘤的专利授权提供依据。 | ? 研发内容 1、体外药效学研究 通过体外药效学研究证实了APL-1202化合物在多种肿瘤类型中的抗肿瘤活性以及对免疫细胞活化的作用，构建了多个肿瘤细胞株（膀胱癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌等细胞株），对HUVEC、MetAP2、SIRT1酶进行活性研究。同时，筛选出多个膀胱癌细胞株，以用于后续动物模型的建立。 2、体内动物模型研究 （1）结合上述体外筛选的结果，发行人早期重点开展了膀胱癌和肾癌动物模型的研究。通过3个非肌层浸润膀胱癌动物模型初步确认了APL-1202对膀胱癌的疗效。 （2）发行人通过建立不同建模方式的膀胱、肾癌原位癌模型来评估APL-1202在体内的药效学，同时也积累了对于后续其他癌种建立原位癌评估模型的技术经验。 （3）在原位膀胱肿瘤动物模型及原位前列腺癌动物模型中，发现了APL-1202可以增加肿瘤浸润的CD8+T和NK细胞的活性，并具有增强PD-1单抗的抗肿瘤药效。 3、临床前药代动力学 （1）开展了APL-1202的细胞单层通透性研究，以评估APL-1202的吸收特性。评估了APL-1202在人血浆及犬、大鼠和小鼠等不同物种中的和血浆蛋白的结合率，以评估APL-1202在不同种属中的分布差异。 （2）发行人开展了APL-1202在人血浆及比格犬、大鼠、恒河猴中的肝微粒体代谢产物研究，掌握其在代谢产物中的不同差 |
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| 研究内容 | JHU | 亚虹医药 |
| 异。 （3）通过研究掌握了APL-1202在通过人体主要CYP酶亚型、葡萄糖醛酸转移酶、人体肝细胞代谢产物的鉴定。得到代谢产物的类型和特点。 ? 实质作用 1、为APL-1202开发非肌层浸润膀胱癌肿瘤适应症提供了强有力的临床前药效和转化医学证据。 2、为APL-1202开发联合免疫调节剂治疗膀胱肿瘤和前列腺肿瘤提供了实验依据，为后续APL-1202联合PD-1单抗临床开发联合用药的概念性验证研究提供依据。 3、早期广泛筛选APL-1202对不同癌种细胞株的抑制作用，对后续TIMN核心技术平台中“基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术”的成型提供了经验基础。 4、早期专注探索和研究不同的体内肿瘤模型，包括深入研究膀胱原位癌不同建模技术，以用于各种目的的体内药效评估，对后续TIMN核心技术平台中“原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术”的成型提供了经验基础。 5、基于对APL-1202独特的药代动力学特性的研究，开展了大量的体外和体内的药代动力学研究工作，对后续前药和精准药物递送（PADD）技术平台的成型提供了经验基础。 | ||
| 药学 | 无 | ? 研发内容 1、原料 开展了APL-1202原料药的工艺研究，晶型研究、粒度控制研究、杂质、稳定性研究，以及分析方法研究和建立。 2、制剂 基于APL-1202本身的难溶解、高渗透性特点，同时结合药代动力学研究的结果，开发了制剂处方和工艺，并建立分析方法进行质量研究工作。 ? 实质作用 开发了用于临床试验以及支持未来上市的原料药的生产工艺，以及制剂的处方和生产工艺，形成了APL-1202申报新药临床和注册的全套药学研发工作的基础。 |
| 毒理 | 无 | ? 研发内容 开展了关于APL-1202急毒、长毒、致突变、致癌、生殖毒性等一系列毒理研究工作。 ? 实质作用 完善的毒理评估为后续开展的临床试验提供支持。 |
| 适应症开发 | 无 | ? 研发内容 通过深入的机制研究和临床前的研究结果，结合APL-1202的药代动力学特点，筛选了合适的适应症。 ? 实质作用 拓宽APL-1202的临床用途，新增与化疗灌注、BCG灌注、PD-1 |
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| 研究内容 | JHU | 亚虹医药 |
| 单抗的联用，增加了肌层浸润膀胱癌适应症，增加了单药治疗NMIBC的适应症，结合药代动力学的研究成果将其用途拓宽到前列腺癌、肾癌等其他泌尿生殖系统适应症。 | ||
| 临床开发 | 无 | ? 研发内容 1、设计并完成APL-1202针对NMIBC的国内II期临床试验，同步开展了人体药代动力学的研究，初步完成了转化医学的研究。目前正在开展NMIBC国内二线治疗及一线治疗的注册性/III期临床，同步开展转化医学研究；已完成食物影响因素和药物相互作用的试验。 2、设计并开展APL-1202针对MIBC的术前新辅助治疗的美国I/II期临床试验。 ? 实质作用 已完成的APL-1202单药II期概念验证临床试验，初步验证了治疗NMIBC的有效性和安全性，同时也得到了人体药代动力学的研究数据；II期概念验证试验收集了受试者的血液、尿液、肿瘤组织等进行了转化医学研究，初步揭示受试者预后与部分基因突变的关系。 上述临床试验数据结果为后续临床指导用药提供了依据。 |
| 专利申请 | 申请APL-1202化合物在抗肿瘤方面的药物新用途专利 | ? 研发内容 申请APL-1202化合物的联合用药用途（包括联合化疗、BCG和PD-1单抗）、晶型、盐型及工艺等相关的专利。 ? 实质作用 在JHU授权的药物新用途专利的基础上，新申请和获得的专利将全面、有效地延长APL-1202的专利保护期。 |
（二）不同专利在APL-1202产品中所起的作用
截至本回复报告出具日，发行人及其子公司已获得24项专利，均为发明专利。其中，与APL-1202产品相关的专利为19项，专利保护范围涵盖了对APL-1202相关化合物、制剂、盐型、适应症开发相关的技术，是发行人十余年来对APL-1202研究成果的集中体现。上述19项专利在APL-1202产品中所起的作用如下：
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 授予国家/地区 | 在APL-1202产品中 所起的作用 |
| 1 | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | ZL202010475953.9 | 中国 | 开发了APL-1202的前药制剂及其制备方法和适应症 |
| 2 | 硝羟喹啉前药及其用途 | ZL201980004913.1 | 中国 | 开发了APL-1202的前药化合物及其制备方法和适应症 |
| 3 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | ZL201480025681.5 | 中国 | 开发了APL-1202的盐型化合物及其制备方法和适应症 |
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| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 授予国家/地区 | 在APL-1202产品中 所起的作用 |
| 4 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | US9758484 | 美国 | |
| 5 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | AU2014232722 | 澳大 利亚 | |
| 6 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | CA2907338 | 加拿大 | |
| 7 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 英国 | |
| 8 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 德国 | |
| 9 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 法国 | |
| 10 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 意大利 | |
| 11 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 西班牙 | |
| 12 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | JP6273349 | 日本 | |
| 13 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | BR112015022849-6 | 巴西 | |
| 14 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | MX357888 | 墨西哥 | |
| 15 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | HK1214589 | 香港 | |
| 16 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | AU2017240074 | 澳大 利亚 | 开发了APL-1202和化学治疗剂、免疫治疗剂联合用药的适应症 |
| 17 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | KR10-2209363 | 韩国 | |
| 18 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | KR10-2238343 | 韩国 | |
| 19 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | JP6869324 | 日本 |
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（三）APL-1202的研发是否主要依赖授权引进的专利技术，“自主研发”的具体体现及依据，相关表述是否准确、是否存在误导情形基于上述分析，（1）JHU的主要工作在于发现了APL-1202对MetAP2的抑制活性，并在体内体外模型中能抑制肿瘤血管生长及申请了适应症专利，并未开展针对APL-1202成药性方面的临床前及药学研究；（2）发行人对APL-1202开展了更多更深入的体外和动物模型研究，并在作用机制、药理、毒理、药学、转化医学、临床开发等多方面对APL-1202形成了更深刻和全面的理解，将非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）作为首选适应症并推进至关键性临床试验阶段；（3）发行人在开展临床前和临床研究的过程中逐步形成了自身核心技术，构建了自主核心技术平台，并通过申请APL-1202联合用药用途（包括联合化疗、BCG和PD-1单抗）、晶型、盐型及工艺等相关的专利构筑了针对APL-1202全方位的知识产权保护体系。
APL-1202在获得化合物（适应症）专利授权许可后进行自主开发符合行业惯例。在此类授权许可模式下，大多由于授权的早期阶段化合物能否推进临床试验阶段及临床开发的成功率具有较大不确定性，被授权方后续仍需开展大量临床前和临床开发工作，具体情况如下：
| 序号 | 被授权方 | 交易事件 | 专利情况 | 授权专利所应用的产品 | 是否定义为“核心产品” | 是否定义为“自主研发” |
| 1 | 亚虹医药 | 2014年，发行人取得JHU关于APL-1202专利在中国内地及香港地区、美国及欧洲地区的专利独占许可权 | 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法 | APL-1202 | 是 | 是 |
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| 序号 | 被授权方 | 交易事件 | 专利情况 | 授权专利所应用的产品 | 是否定义为“核心产品” | 是否定义为“自主研发” |
| 2 | 特宝生物 （688278.SH） | 2005年9月，特宝生物取得键凯科技（688356.SH）关于“具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物”的专利独占使用许可 | 具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物 | 派格宾 | 是 | 是 |
| 3 | 泽璟制药 （688266.SH） | 2009年11月，泽璟制药取得3名自然人关于“氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合物”的中国专利 | 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合物 | 多纳非尼 | 是 | 是 |
数据来源：上市公司公开信息披露文件。
因此，APL-1202的研发不存在主要依赖授权引进的专利技术的情形，APL-1202系发行人自主研发的产品，相关表述准确且符合行业惯例，不存在误导情形。综上所述，发行人在JHU初步研究发现和药物适应症专利许可的基础上，依靠自身的研发团队和可及的研发设备开展了大量药物作用机制、药理、毒理、药学、转化医学、临床开发等方面的研发工作，并基于这些研究成果将APL-1202推进至临床试验阶段。此外，发行人还自主申请了APL-1202化合物联合用药用途、晶型、盐型及工艺等相关的专利，全面构筑了关于APL-1202产品的知识产权保护体系，并已全面掌握药物开发各个环节的核心技术，掌握独立研发APL-1202的能力。因此，发行人具备独立的研发能力，关于在研管线系“自主研发”的表述准确。
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五、保荐机构及发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、查阅公司与专利授权方JHU签署的授权许可协议；
2、访谈公司实际控制人PAN KE和主要研发人员，了解专利转让的背景、原因及相关专利与发行人现有产品管线和核心技术的关系，了解公司在核心产品APL-1202研发过程中的工作贡献；
3、与JHU授权专利的发明人进行访谈，与JHU专利管理单位进行确认，了解权益转让的具体背景、合作内容、知识产权约定、JHU早期贡献等事项；
4、取得了发行人APL-1202应用的专利和核心技术对照表，识别产品与专利、技术之间的联系；
5、走访国家知识产权局对发行人的境内专利进行查册；
6、取得代理机构出具的境外专利查册清单；
7、取得发行人关于历史研发人员、研发设备等情况的说明；
8、查阅发行人报告期内与主要CRO和合作研发单位签署的业务合同，识别公司承担的主要研发工作。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
1、发行人核心产品APL-1202不存在研发失败或暂停的情形；
2、除部分非核心工作出于成本、效率、合规性委托外部单位进行以及部分探索性实验交由日本冈山大学执行外，APL-1202的主要工作方案和工作内容均由发行人设计并主导完成，发行人具备独立的研发能力；
3、APL-1202的研发并非依赖授权引进的专利技术开展，APL-1202属于“自主研发”产品表述准确、不存在误导情形。
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4.2招股书披露，发行人与JHU签署的境内、外专利授权许可协议未对研发安排、后续研发成果和知识产权归属进行约定。请发行人说明：（1）JHU是否有权使用发行人授权引进后申请的相关专利，发行人的主要无形资产是否存在权属纠纷或潜在纠纷；（2）JHU是否保留APL-1202化合物的继续开发权、授权方是否在境外开展研发、是否存在授权第三方使用该化合物专利的风险；（3）除外许可协议明确的国家或地区外，是否存在关于其他地区的开发及商业化权益的约定或安排。
请保荐机构、发行人律师对上述事项进行核查，并结合发行人的研发能力在研发过程中的作用，进一步说明：在研管线APL-1202是否主要依靠授权引进的技术、发行人是否具备独立的研发能力、关于在研管线系“自主研发”的表述是否准确。说明核查过程、依据和方式，并发表明确核查意见。
回复：
一、JHU是否有权使用发行人授权引进后申请的相关专利，发行人的主要无形资产是否存在权属纠纷或潜在纠纷
（一）JHU是否有权使用发行人授权引进后申请的相关专利
1、发行人与JHU签署的授权许可协议情况
发行人与JHU签署的境内外授权许可协议如下：
（1）中国内地及香港地区
2014年3月，JHU与亚虹有限签订了《专利独占许可协议》，约定JHU将其拥有的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的中国专利（申请号2009801489900）独占许可给亚虹有限，授予亚虹有限在中国内地和香港地区使用、制造和销售相关产品等的权利。
（2）美国及欧洲地区
2014年12月，JHU与APT公司签订了《专利独占许可协议》，约定JHU将其拥有的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制
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剂，以及治疗病症的方法”的美国专利（申请号13/122,876）和欧洲专利（申请号09819542.3）独占许可给APT公司，授予APT公司在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等的权利。
2017年12月，为确保发行人核心资产的完整性和独立性，APT公司与亚虹有限签署《专利许可权转让协议》，将上述APL-1202境外专利许可转授权给亚虹有限。2020年7月，JHU与亚虹有限签订了《专利独占许可协议》（与前述协议合称“JHU授权许可协议”），约定JHU将其拥有的“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的美国专利（申请号13/122,876）和欧洲专利（申请号09819542.3）独占许可给亚虹有限，授予亚虹有限在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等的权利。2014年12月JHU与APT公司签订的《专利独占许可协议》与2017年12月签订的《专利许可权转让协议》随之终止。APT公司不再持有APL-1202境外专利许可，该等专利许可由发行人持有。
综上，截至本回复报告出具日，发行人拥有“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”的中国专利、美国专利和欧洲专利的独占许可，发行人享有在中国内地及香港地区、美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等的权利。
2、JHU是否有权使用发行人授权引进后申请的相关专利
上述JHU授权许可协议对于发行人就JHU授权许可专利进行研发而衍生形成的相关专利权属问题未作明确约定。
发行人现拥有的APL-1202相关专利均为发行人自主研发形成，发明人中不涉及JHU相关人员。根据JHU授权许可协议适用法域的境外律师出具的法律意见，发行人有权禁止JHU制造、使用、进口和销售发行人授权引进后申请的相关专利对应的产品。
（二）发行人的主要无形资产是否存在权属纠纷或潜在纠纷
截至本回复报告出具之日，发行人已获授权的与APL-1202化合物相关的专
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利具体如下：
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 国家/地区 |
| 1 | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | ZL202010475953.9 | 中国 |
| 2 | 硝羟喹啉前药及其用途 | ZL201980004913.1 | 中国 |
| 3 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | ZL201480025681.5 | 中国 |
| 4 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | US9758484 | 美国 |
| 5 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | AU2014232722 | 澳大利亚 |
| 6 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | CA2907338 | 加拿大 |
| 7 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 英国 |
| 8 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 德国 |
| 9 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 法国 |
| 10 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 意大利 |
| 11 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | EP2970128 | 西班牙 |
| 12 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | JP6273349 | 日本 |
| 13 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | BR112015022849-6 | 巴西 |
| 14 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | MX357888 | 墨西哥 |
| 15 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | HK1214589 | 香港 |
| 16 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | AU2017240074 | 澳大利亚 |
| 17 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | KR10-2209363 | 韩国 |
| 18 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | KR10-2238343 | 韩国 |
| 19 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | JP6869324 | 日本 |
根据JHU的确认，JHU授权许可协议生效后，JHU未与发行人发生过诉讼或其他纠纷事项。
根据专利代理机构出具的境外专利查册清单、发行人所在地法院及仲裁机构的查册结果及境外子公司法律意见书并经公开信息渠道查询，发行人不存在与APL-1202化合物相关专利在内的主要无形资产相关的权属纠纷或潜在纠纷。
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综上，发行人包括APL-1202化合物相关的专利在内的主要无形资产不存在权属纠纷或潜在纠纷，发行人的主要资产完整。
二、JHU是否保留APL-1202化合物的继续开发权、授权方是否在境外开展研发、是否存在授权第三方使用该化合物专利的风险
根据JHU授权许可协议约定，JHU授予发行人基于前述专利进行制造、使用、销售、许诺销售和进口等独占许可（exclusive license）的权利和利益。
根据JHU授权许可协议约定，前述授权许可受限于部分行业惯常条款，包括《1980年拜杜法》享有的保留权利以及JHU为自身及The Johns Hopkins HealthSystems而制作、安排制作、提供及使用许可产品及许可服务的保留权利，如按照科学界惯常做法将专利权利中披露及/或请求的任何生物材料分发给非商业实体进行非营利性学术研究。
综上，根据JHU授权许可协议约定，发行人拥有对JHU授权专利进行商业化的独占权益。除上述行业惯常条款外，JHU未保留APL-1202化合物任何为商业目的的制造、使用、销售、许诺销售和进口等权利；JHU未在境外开展除上述行业惯常条款范围之外的商业化研发活动；在许可区域内不存在授权第三方使用该化合物专利的风险。
三、除许可协议明确的国家或地区外，是否存在关于其他地区的开发及商业化权益的约定或安排
根据代理机构出具的境外专利查册清单，JHU授权许可协议授予发行人的专利许可已覆盖JHU就“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”已申请取得专利的区域（包括中国内地及香港地区、美国及欧洲地区）。JHU未在其他地区申请取得“喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法”相关的专利。
经审阅JHU授权许可协议，双方针对JHU专利权利未涵盖的、在许可区域之外进行的商业化活动，发行人将按照出售许可产品或提供许可服务价款向JHU支付一定比例的提成许可费。
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除上述已披露条款外，JHU授权许可协议不存在关于其他地区的开发及商业化权益的约定或安排。
四、结合发行人的研发能力在研发过程中的作用，进一步说明：在研管线APL-1202是否主要依靠授权引进的技术、发行人是否具备独立的研发能力、关于在研管线系“自主研发”的表述是否准确
关于“在研管线APL-1202是否主要依靠授权引进的技术、发行人是否具备独立的研发能力、关于在研管线系‘自主研发’的表述是否准确”的说明请参见问题4.1的相关回复。
五、保荐机构及发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、查阅公司与专利授权方JHU签署的授权许可协议；
2、访谈公司实际控制人PAN KE和主要研发人员，了解专利转让的背景、原因及相关专利与发行人现有产品管线和核心技术的关系，了解公司在核心产品APL-1202研发过程中的工作贡献；
3、与JHU授权专利的发明人进行访谈，与JHU专利管理单位进行确认，了解权益转让的具体背景、合作内容、知识产权约定、JHU早期贡献等事项；
4、取得了境外律师就发行人与JHU签署的境内、外专利授权许可协议出具的法律意见；
5、取得了发行人APL-1202应用的专利和核心技术对照表，识别产品与专利、技术之间的联系；
6、走访国家知识产权局对发行人的境内专利进行查册；
7、取得代理机构出具的境外专利查册清单；
8、通过公开检索中国裁判文书网、中国及多国专利信息查询网等网站核查发行人与APL-1202化合物相关的专利等主要无形资产是否存在纠纷；
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9、取得发行人所在地法院、仲裁委员会出具的证明、境外子公司法律意见书；10、取得发行人关于历史研发人员、研发设备等情况的说明；
11、查阅发行人报告期内与主要CRO和合作研发单位签署的业务合同，识别公司承担的主要研发工作。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
1、发行人基于授权引进专利进一步研发取得的知识产权属于发行人独占享有，发行人有权禁止JHU制造、使用、进口和销售发行人授权引进后申请的相关专利对应的产品，发行人的主要无形资产不存在权属纠纷或潜在纠纷，发行人的主要资产完整；
2、发行人拥有对JHU授权专利进行商业化的独占权益。除前述行业惯常条款外，JHU未保留APL-1202化合物任何为商业目的制造、使用、销售、许诺销售和进口等权利；JHU未在境外开展除前述行业惯常条款范围之外的商业化研发活动；在许可区域内不存在授权第三方使用该化合物专利的风险；
3、除许可协议明确的国家或地区以及已披露条款外，不存在关于其他地区的开发及商业化权益的约定或安排；
4、APL-1202的研发并非依赖授权引进的专利技术开展，发行人具备独立的研发能力，关于在研管线系“自主研发”的表述准确。
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问题5：关于核心技术平台招股书披露，发行人的核心技术为靶向免疫调节正常化技术平台、前药和精准药物递送技术平台、基于片段组合的蛋白降解嵌合体技术平台。核心技术对应的主要产品仅APL-1501（在澳大利亚获批开展I期临床试验）和APL-1202联用替雷利珠单抗治疗MIBC（预计2021年下半年开展I/II期临床试验）处于临床早期，其他在研项目均处于临床前阶段。
请发行人说明：（1）APL-1202在国内的两项关键性/III期临床试验是否与发行人的核心技术的对应关系及具体应用情况；（2）结合核心在研管线APL-1202和APL-1702均系授权引进技术、核心技术对应的产品处于临床早期或临床前等情况，进一步说明发行人是否依靠核心技术开展经营。请保荐机构、发行人律师结合核心技术平台与发行人在研核心产品的具体对应关系，进一步核查说明发行人是否依靠核心技术开展经营，请发表明确核查意见。回复：
一、APL-1202在国内的两项关键性/III期临床试验是否与发行人的核心技术的对应关系及具体应用情况
经过十余年的积累和实践，发行人已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化医学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。发行人在研产品管线中的创新药物均是发行人研发体系所孕育的成果，是公司核心技术形成、积累、应用和实践的具体呈现和表征。
（一）靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台的形成过程
在创新药物临床前研究阶段中，研究者需要对药物的靶点作用机理、药代动力学和药效学、毒理、转化医学、生物标志物等进行充分研究，以确定候选化合物的结构、用药方案、临床开发的适应症等。靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台是发行人在APL-1202、APL-1401等产品临床前研究过程中逐步构建的核心技术平台。
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从疾病治疗机制上，肿瘤和自身免疫疾病都存在着人体正常免疫调节功能失衡。因此，基于对APL-1202、APL-1401等药物研发过程中所运用到的方法、技术、经验等的积累和总结，以及对肿瘤、自身免疫致病机理的共通性和差异性的深入分析，发行人构建了可以运用于肿瘤、自身免疫等疾病新药开发的技术平台，该平台以免疫及免疫微环境相关功能蛋白为主要靶标，集靶点发现、药物筛选和药效评价以及作用机制和转化医学研究形成完整新药发现系统。
靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台的整体架构
（二）靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台在APL-1202两项关键性/III期临床试验中的应用情况
APL-1202两项关键性/III期临床试验的研发过程中均应用到了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台的核心技术，具体情况如下：
?单药?联合标准治疗候选药物
候选药物转化医学及生物标志物
免疫细胞功能评价
转化医学及生物标志物
(体外)
免疫活性调节
| (体外) | (动物体内) | |
组织细胞功能评价
靶点评估
（离体)
（离体)?转录组?蛋白组学
?转录组?蛋白组学?肿瘤免疫治疗?免疫抑制抗炎
?肿瘤免疫治疗?免疫抑制抗炎
?靶点评估?机制研究
?靶点评估?机制研究?流式细胞术?细胞/趋化因子
?流式细胞术?细胞/趋化因子TIMN
TIMN转化医学及生物
标志物
| （人体） |
靶点评估
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| 技术平台 | 核心技术 | 在APL-1202联合化疗灌注关键性临床试验中的应用 | 在APL-1202单药III期临床试验中的应用 |
| 靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台 | 基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术 | 通过构建多种特异性实体肿瘤细胞株，发现APL-1202和化疗灌注联用可产生显著的协同抗肿瘤效应 | 通过构建多种特异性实体肿瘤细胞株，在体外试验中验证APL-1202单药的抗肿瘤活性 |
| 原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术 | 通过动物模型，进一步验证APL-1202和化疗灌注联用可产生显著的协同抗肿瘤效应 | 通过动物模型，进一步验证APL-1202单药的抗肿瘤活性 |
1、实体肿瘤细胞株构建技术的应用
发行人在APL-1202研发过程中，对MetAP2这一靶点的作用机制进行了深入探索和研究。发行人在多种膀胱癌细胞株中，评价了APL-1202体外的肿瘤抑制活性。在T24膀胱癌细胞株中，发现了APL-1202通过抑制MetAP2等作用，具有抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡和增强抗肿瘤免疫的多重抗肿瘤作用，以及发现了APL-1202与其他药物联合治疗肿瘤的协同作用及其作用机制。
2、原位肿瘤模型构建技术的应用
为了进一步准确研究和评价APL-1202对肿瘤的疗效，发行人构建了多个肿瘤动物模型，包括膀胱癌皮下移植瘤模型、原位膀胱癌模型等。发行人通过建立多种动物模型验证了APL-1202良好的抗肿瘤活性。为进一步研究APL-1202的免疫调节作用和与其他药物联用的疗效，发行人突破技术障碍，成功地通过损伤膀胱内壁粘膜，经尿道接种肿瘤细胞，从而建立了独特的膀胱癌原位肿瘤动物模型。该动物模型可有效地模拟肿瘤免疫微环境，成功地评价了APL-1202在免疫微环境调节的免疫增强作用，以及与其他药物联合用药的治疗作用。
（1）APL-1202单药抑制原位膀胱癌的药效学研究
在人源5637膀胱癌裸鼠原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天）连续给药四周后均能显著抑制肿瘤生长。
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注：左图是人源5637膀胱癌原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天，分别对应于图中30、60、120mg/kg，BID）的抑瘤率；右图显示左图实验中相对应的瘤重。BIW表示一周给药两次，BID表示一天给药两次。数据来源：发行人向CDE提交的APL-1202 III期临床试验IND申报资料在OHBBN诱导的原位膀胱癌模型中，APL-1202对肿瘤生长具有明显抑制作用，并能够激活肿瘤浸润的免疫细胞CD8+T细胞和NK细胞。
（2）APL-1202联合化疗药物抑制原位膀胱癌的药效学研究
APL-1202能显著抑制肿瘤生长。当APL-1202联合化疗药物治疗时，可产生显著的协同抗肿瘤效应，对肿瘤的抑制程度显著高于APL-1202或化疗药物单药治疗组（p<0.0001）。
综上所述，APL-1202在国内的两项关键性/III期临床试验与核心技术存在对应关系。
二、结合核心在研管线APL-1202和APL-1702均系授权引进技术、核心技术对应的产品处于临床早期或临床前等情况，进一步说明发行人是否依靠核心技术开展经营
（一）APL-1202
尽管APL-1202来自于JHU的专利授权，但是JHU的主要工作在于通过高通量筛选平台筛选出了对肿瘤血管生长有抑制作用的APL-1202，对APL-1202申请了适应症专利，但并未开展针对APL-1202成药性方面的临床前研究，未实质性进行后续药物的开发研究。发行人在美国约翰·霍普金斯大学（JHU）机制研究的基础上，经过近十年在新作用机制、药效学、毒理学、药学、转化医学、
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临床开发等多方面深入研究，确定了将NMIBC作为首选临床开发的适应症，并推进至关键性/III期临床试验。
综合本题第1问的回复，发行人在APL-1202的研发中应用了多项核心技术，并通过对APL-1202等药物研发过程中所运用到的方法、技术、经验等的积累和总结，构建了靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台。
（二）APL-1702
经过十余年的积累和发展，发行人已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化医学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。APL-1702为发行人与Photocure公司合作研发的产品，发行人在海外已完成的II期临床试验基础上，经与CDE沟通一致后，于2020年7月主导并启动了一项用于支持中国注册申请的国际多中心III期临床试验，目前正在进行受试者招募。
在APL-1702的研发过程中，发行人研发体系高效运作，于2019年7月与Photocure公司达成合作，于2020年2月与CDE就III期临床试验方案达成一致意见，于2020年7月取得国家药监局下发的《药物临床试验批准通知书》，于2020年11月实现首例患者入组。APL-1702开展上述III期临床试验涉及大量工作，具体涵盖对合作技术和研究结果的复核、临床开发策略的调整、临床试验的设计、建立质量管理体系、计划和实施软膏制剂和器械的生产、通过NMPA全性能型式检验、实现软膏制剂国产化的技术转移和小试确认等，APL-1702临床试验的快速实施反映了发行人已形成了完整和高效的研发体系，是发行人核心技术先进性的具体表征和体现。
综上所述，尽管发行人存在技术引进的情况，但是发行人通过对自身核心技术和研发体系的应用，显著推进了APL-1202、APL-1702的研发工作，充分证明发行人依靠核心技术开展业务经营。
三、保荐机构及发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、查阅APL-1202的IND申请资料，查验临床前研究的相关资料；
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2、查阅APL-1202两项国内关键性/III期临床试验方案，通过药物临床试验登记与信息公示平台（www.chinadrugtrials.org.cn）查询APL-1202临床试验的登记信息；
3、查阅APL-1702已完成临床试验总结报告，APL-1702临床III期试验方案，CDE沟通会议纪要，药物临床试验批准通知书等资料；
4、访谈发行人研发部门负责人，了解核心技术平台与APL-1202、APL-1702的对应关系；
5、访谈JHU、Photocure公司了解其与发行人合作情况，确认各方与发行人分别关于APL-1202和APL-1702研发工作的具体范围和内容等情况。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：发行人在研核心产品与核心技术平台存在对应关系，发行人依靠核心技术开展业务经营。
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问题6：重大新药创制招股书披露，公司已累计主持或参与了3项国家“重大新药创制”科技重大专项。分别为“APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床前和临床试验”“MetAP2抑制剂APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的III期临床试验”“抗耐药菌MetAP1抑制剂的临床前研究”。请发行人说明：（1）参与“重大新药创制”的具体情况，包括但不限于时间、任务、角色、主要职责、实际工作内容、取得的具体成果；（2）是否存在合作方，如存在，请说明合作方的具体信息及其主要职责；（3）科研项目的申请人及主要负责人、主要参与单位、发行人承担的具体工作、是否起主导作用、“主持或参与”的具体含义；对应的知识产权归属情况、是否涉及共有知识产权、课题的验收情况；发行人是否对其他参与单位或人员存在技术依赖，是否具有独立的研发能力。请提供发行人参与国家重大科技专项的相关文件。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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回复：
·一、发行人参与“重大新药创制”的具体情况
| 序号 | “重大新药创制” 项目名称 | 起止时间 | 任务目标 | 角色、主要职责 | 主要牵头人员 | 实际工作内容 | 取得的具体成果 |
| 1 | APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床前和临床研究 | 2011年1月-2014年3月1 | 按照新药申报注册技术的各项要求，完成APL-1202原料及制剂的所有临床前研究，顺利通过国家食品药品监督管理局的注册审批，获取临床批件。 | 课题责任单位 | 课题负责人：潘柯（PAN KE） | 开展药效学研究；开展原料及制剂的所有临床前药学研究（包括原料合成工艺、制剂处方工艺、质量研究及稳定性研究等） | 完成了考核指标要求的所有研究任务，并于2013年9月获得国家食品药品监督管理局颁发的APL-1202原料药和制剂的临床批文 |
| 2 | MetAP2抑制剂APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的III期临床研究 | 2018年1月-2020年12月 | 完成患者入组并随访入组患者，获得临床疗效结果；完成食物对照和药物相互作用研究；获得新药证书申报受理书；获得新药证书 | 课题责任单位 | 课题负责人：潘柯（PAN KE） | 开展食物对照和药物相互作用实验；进行原料药及片剂工艺验证；开展关键性/III期临床试验患者入组工作 | 已完成食物对照和药物相互作用实验，已完成原料药及片剂的工艺验证等NDA申报要求的药学研究工作，关键性/III期临床试验全部患者已全部入组 |
| 3 | 抗耐药菌I型甲硫胺酸肽酶MetAP1抑制剂的临床前研究 | 2019年1月-2020年12月 | 完成成药性和临床前研究，获得一个进入临床研究的药物 | 子任务责任单位 | 任务负责人：邓一军（YIJUN DENG） | 开展药效学研究、毒理研究以及原料及制剂的所有临床前药学研究（包括原料合成工艺、制剂处方工艺、质量研究及稳定性研究等） | 获得澳大利亚I期临床试验批准 |
注1：本课题为2015年事后立项事后补助课题
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二、是否存在合作方，如存在，请说明合作方的具体信息及其主要职责
1、根据《新药专项2015年事后立项事后补助课题清单》，自国家科技重大专项“APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床前和临床研究”课题立项至结项期间，公司始终为该课题唯一的参加单位及责任单位，即该课题不存在合作方。
2、根据《关于“重大新药创制”科技重大专项2018年度实施计划第一批立项课题的通知》《国家科技重大专项（民口）课题任务合同书》，自国家科技重大专项“MetAP2抑制剂APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的III期临床研究”课题立项至结项期间，公司始终为该课题唯一的参加单位及责任单位，即该课题不存在合作方。
3、根据《关于重大新药创制科技重大专项2019年度实施计划立项课题的通知》《国家科技重大专项（民口）课题任务合同书》，国家科技重大专项“抗耐药菌I型甲硫胺酸肽酶MetAP1抑制剂的临床前研究”属于“耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发”课题的子课题之一。该课题由中国医学科学院医药生物技术研究所牵头，联合30余家单位，针对耐药菌/超级细菌、结核细菌感染等重大疾病，研发耐药菌防治药物及关键技术。各单位分别独立承担一项子课题，公司承担的―抗耐药菌I型甲硫胺酸肽酶MetAP1抑制剂的临床前研究‖即为其中之一，公司始终为该子课题唯一的参加单位及责任单位，即该子课题不存在合作方。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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三、科研项目的申请人及主要负责人、主要参与单位、发行人承担的具体工作、是否起主导作用、“主持或参与”的具体含义；对应的知识产权归属情况、是否涉及共有知识产权、课题的验收情况；发行人是否对其他参与单位或人员存在技术依赖，是否具有独立的研发能力
（一）科研项目的申请人及主要负责人、主要参与单位、发行人承担的具体工作、是否起主导作用、“主持或参与”的具体含义；对应的知识产权归属情况、是否涉及共有知识产权、课题的验收情况
1、发行人承担的科研项目的具体情况
| 序号 | 项目名称 | 申请人 | 主要负责人 | 主要参与单位 | 发行人承担的具体工作 | 是否起主导作用 | “主持或参与”的具体含义 | 知识产权归属情况 | 是否涉及共有知识产权 |
| 1 | APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床前和临床研究 | 发行人 | 潘柯（PAN KE） | 发行人 | APL-1202的药效学研究、原料及制剂的所有临床前药学研究 | 是 | 独立承担该重大专项项目 | 发行人 | 否 |
| 2 | MetAP2抑制剂APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的III期临床研究 | 发行人 | 潘柯（PAN KE） | 发行人 | APL-1202的关键性/III期临床试验 | 是 | 独立承担该重大专项项目 | 发行人 | 否 |
| 3 | 抗耐药菌I型甲硫胺酸肽酶MetAP1抑制剂的临床前研究 | 发行人 | 邓一军（YIJUN DENG） | 发行人 | 成药性和临床前研究 | 是 | 独立承担该重大专项项目子任务 | 发行人 | 否 |
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2、课题的验收情况
（1）APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床前和临床研究本重大专项以事后申请补助的形式按规定程序通过审核、评估并取得相应财政支持。在事后立项事后补助项目中，立项获批即意味着企业研发投入产生的成果已经通过国家科技重大专项的绩效评价，符合了补助标准，即该项目已经通过考核并结项。发行人该项目已经通过了审核、评估，并在2015年12月收到了全部299.47万补助。
（2）MetAP2抑制剂APL-1202片治疗非肌层浸润性膀胱癌的III期临床研究2021年2月7日，发行人收到国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心（以下简称“科技发展中心”）下发的《关于“重大新药创制”科技重大专项2020年底到期课题综合绩效评价准备工作的通知》。发行人已根据《国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心国家科技重大专项课题综合绩效评价工作规范》提交本课题的综合绩效评价档案材料，并已向科技发展中心报送。截至目前，科技发展中心正在对上述课题开展绩效评价工作。
（3）抗耐药菌I型甲硫胺酸肽酶MetAP1抑制剂的临床前研究本课题属于“耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发”课题的子课题之一。该课题由中国医学科学院医药生物技术研究所牵头，联合30余家单位，针对耐药菌/超级细菌、结核细菌感染等重大疾病，研发耐药菌防治药物及关键技术。2021年2月，科技发展中心出具《关于“重大新药创制”科技重大专项课题（子课题）变更申请的批复》，同意“耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发”延期6个月至2021年6月30日。发行人的MetAP1抑制剂项目已于2020年10月获得澳大利亚I期临床试验批准，完成“获得一个进入临床研究的药物”的任务目标，目前牵头单位正在组织结题验收工作。
3、发行人对其他参与单位或人员不存在技术依赖，具有独立的研发能力在上述三项“重大新药创制”科技重大专项项目中，发行人始终为所承担的科研项目的唯一责任单位，不存在其他参与单位或人员。相关知识产权和成果归属发行人，均不涉及共有知识产权。发行人在承担项目活动工作中，存在向第三
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方CRO、临床中心等采购研发服务的情形。根据相关协议，临床试验的相关成果归发行人所有，合同约定明确，权利归属清晰。发行人具有独立的研发能力。
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问题7：关于合作研发招股书披露，2016年6月，发行人与日本冈山大学签署《合作研究协议》，约定合作研究APL-1202的体外抗癌活性，以及评估APL-1202在泌尿系统肿瘤体内模型中的肿瘤免疫活性；2018年12月，发行人与日本冈山大学签署《合作研究协议》，约定合作研究APL-1202联合PD-l/Ll抗体在前列腺肿瘤模型中的抗肿瘤效力并开展临床前药效动力学评估。
请发行人说明：（1）开展合作研发的背景，双方各自承担的工作、研发人员及资金投入情况、合作研发知产归属，说明发行人是否承担主要研发工作；（2）结合合作研发成果在核心在研产品APL-1202和核心技术中的具体应用情况，进一步说明发行人的核心技术和核心在研产品是否主要依赖合作研发、发行人是否具备独立的研发能力。请保荐机构、发行人律师对上述事项进行核查，并发表明确意见。回复：
一、发行人说明
（一）开展合作研发的背景，双方各自承担的工作、研发人员及资金投入情况、合作研发知产归属，说明发行人是否承担主要研发工作
1、合作研发的背景情况
发行人在引进JHU许可专利后，通过对APL-1202抗肿瘤作用机理的持续研究，发现APL-1202具有肿瘤免疫调节的作用，与PD-1/L1抗体联用可能具有潜在的协同抗肿瘤作用。与日本冈山大学建立合作之前，发行人已在不同的泌尿系统肿瘤上验证了APL-1202与PD-1抗体联用的抗肿瘤活性，包含膀胱癌、肾癌、前列腺癌等，该系列研究均由发行人主导，并独立完成了大部分研究项目。
发行人通过学术会议了解到日本冈山大学对PD-1/L1在抗前列腺癌中的应用有一定研究条件，发行人希望通过与其的合作研究从外部实验室执行的研究结果中进一步验证自身先前的结论。
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2、双方各自承担的工作、研发人员及资金投入、合作研发的知识产权归属2016年6月，发行人与日本冈山大学签署《合作研究协议》，约定合作研究APL-1202在前列腺癌体外和动物体内模型中的作用机制和抗癌活性；2018年12月，发行人与日本冈山大学签署《合作研究协议》，约定合作研究APL-1202联合PD-l/Ll抗体在前列腺肿瘤模型中的抗肿瘤效力并开展临床前药效动力学评估。两次合作研究过程中，发行人的生物、药理研究团队负责实验目标的制定、实验方案的设计以及分析方法的设定，在诸如对照组条件、实验鼠数量、给药剂量、给药方式、给药频率、给药时间、样本采集量、样本采集频率、流式细胞分析方法等细节、参数上均按前期经验给予日本冈山大学细致的指导；日本冈山大学负责执行具体实验、汇总实验数据并向发行人研究团队进行成果汇报，双方合作编写研究结果报告。
根据协议约定，日本冈山大学按照发行人的需求执行探索性实验，所产生的实验费用均由发行人承担，合作研发所形成的知识产权归属于发行人拥有。发行人根据协议约定于2016年8月和2019年4月分别按照两次合作研究协议的费用条款向日本冈山大学支付450万日元（约合人民币26.64万元）和671万日元（约合人民币40.65万元）。截至2021年1月，双方的合作研发工作已完结。
3、发行人承担了合作研发的牵头工作
综上所述，在与日本冈山大学的合作过程中，发行人主导设计了实验方案并承担了主要研发工作。与日本冈山大学在前列腺癌方面的合作是发行人在不同泌尿系统肿瘤上验证APL-1202联用PD-1抗体抗肿瘤活性的一部分，日本冈山大学在PD-1/L1抗前列腺癌的应用上有一定的研究条件，发行人可从外部实验室执行的研究结果中进一步验证前期研究结论。
（二）结合合作研发成果在核心在研产品APL-1202和核心技术中的具体应用情况，进一步说明发行人的核心技术和核心在研产品是否主要依赖合作研发、发行人是否具备独立的研发能力。
日本冈山大学在相关合作研究中主要作为实验执行者按照发行人设计的实验方案开展实验并提供实验结果，并不涉及也不构成发行人的核心技术来源。双
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方具体合作研究的APL-1202联合PD-l/Ll抗体对前列腺癌的研究成果目前尚未应用至产品管线中。
而发行人发现了APL-1202在肿瘤免疫方面的调节作用，并在体外和体内动物模型中确认了药效，这些研究成果是发行人TIMN技术平台成果转化的典型代表，发行人已将研究成果应用在了产品管线中，在美国启动了APL-1202联合PD-1用于MIBC新辅助治疗。综上，发行人的核心技术和核心在研产品不依赖于合作研发，发行人在泌尿系统肿瘤上对APL-1202适应症的拓展是发行人自主研发能力和核心技术的集中体现，发行人具备独立研发能力。
二、保荐机构及发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、查阅发行人与日本冈山大学签署的合作研究协议，梳理协议核心条款和约定，厘清双方在合作协议下的权利与义务，查阅双方共同制定的产品开发计划和最终试验成果；
2、访谈发行人研发部门负责人，了解发行人与日本冈山大学的合作内容，包括双方的工作计划、各自承担的工作、研发人员及资金投入情况、合作研发知产归属、完成情况等情况，取得发行人与日本冈山大学关于APL-1202的沟通交流记录以及研究成果；
3、与日本冈山大学的相关负责人进行访谈，了解APL-1202合作研发的具体情况，包括但不限于业务合作机制、合作的主要内容、知识产权归属、服务款项承担方式等情况；
4、查阅发行人支付日本冈山大学研究费用的资金流水，与合作研究协议付款条款进行核对；
5、获得发行人的专利清单并查询国家知识产权局网站（https://www.cnipa.gov.cn/），识别发行人的专利技术与合作研究成果之间的关联。
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6、通过公开渠道查询创新药行业合作研发案例，梳理合作模式、知识产权归属等约定等情况，评估发行人与日本冈山大学就APL-1202产品进行的合作研发是否符合行业惯例。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
1、在发行人与日本冈山大学的合作过程中，发行人承担主要研发工作；
2、发行人的核心技术和核心在研产品不依赖于合作研发，发行人具备独立的研发能力。
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三、关于发行人业务
问题8：关于APL-1202的临床试验根据招股说明书，APL-1202在中国NMIBC适应症上的临床试验时间分别为：
2013年8月获得CDE临床批件；2014年3月启动单药二线治疗复发的高危NMIBC的II期临床试验（YHCT-1），并于2017年1月完成，结果显示经APL-1202治疗后12个月的无复发率显著高于历史研究数据中化疗灌注无复发率，初步表明APL-1202在化疗灌注复发的高危NMIBC患者中具有显著的临床疗效；2017年1月，启动联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性II期临床试验（YHCT-NIT-R1）；2019年9月YHCT-NIT-R1完成全部入组；2020年10月单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验（YHCT-NIT-R2）启动。
请发行人说明：（1）YHCT-1在完成II期临床试验并具有显著的临床疗效的情况下，未启动单药二线治疗复发的高危NMIBC的III期/关键性临床试验而是启动联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性II期临床试验的原因及主要考量因素，是否由于YHCT-1 II期临床试验结果并未显示单药治疗相较化疗灌注复发的高危NMIBC具有显著临床疗效；请说明当时与CDE的沟通情况；（2）联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC III期临床试验（YHCT-NIT-R1）最新进展及初步结果，请在招股说明书中披露可以公开的临床试验结果；（3）2020年10月启动单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验的考量因素，前期是否具备单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的研究基础；请说明与CDE的沟通情况；（4）结合上述情况，充分说明APL-1202在中国开展的两项临床试验成功的可能性，并充分揭示临床失败风险。请发行人提供与CDE沟通的书面文件。回复：
一、YHCT-1在完成II期临床试验并具有显著的临床疗效的情况下，未启动单药二线治疗复发的高危NMIBC的III期/关键性临床试验而是启动联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性II期临床试验的原因及
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主要考量因素，是否由于YHCT-1 II期临床试验结果并未显示单药治疗相较化疗灌注复发的高危NMIBC具有显著临床疗效；请说明当时与CDE的沟通情况
发行人未启动单药二线治疗复发的高危NMIBC的III期/关键性临床试验而是启动联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性II期临床试验，并非由于YHCT-1 II期临床试验结果并未显示单药治疗相较化疗灌注复发的高危NMIBC具有显著临床疗效，而是基于YHCT-1 II期临床试验的积极结果，以患者需求为导向，以临床前研究结果为依据，并结合了CDE的建议。
（一）发行人基于临床需求选择了APL-1202与化疗灌注联合治疗的临床试验方案
目前，NMIBC的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后辅助以膀胱灌注药物治疗。根据国家卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》（以下简称“指南”），新发中危患者推荐术后灌注化疗药物，新发高危患者推荐术后灌注BCG。一线灌注治疗失败后，在中国市场尚没有二线治疗药物获批上市，对于灌注化疗后出现复发的患者，指南建议再次TURBT治疗，术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择BCG灌注。然而由于BCG副作用较大、未进入医保等原因，国内临床实践中BCG使用比例较低，患者仍然主要灌注化疗药物进行治疗。
考虑到国内临床实践中BCG使用比例较低，APL-1202关键性/III期临床试验方案没有选择BCG作为联用药物或对照药物。同时，APL-1202单药在YHCT-1II期研究中已经表现出显著的、优于化疗灌注的效果。对于化疗灌注复发的NMIBC患者，他们的治疗需求是最大程度地降低复发率，从而避免或延后膀胱全切治疗。因此，为了提高疗效，发行人选择了APL-1202与化疗灌注联合治疗的临床试验方案。
（二）APL-1202与化疗药物存在机制上协同效应，同时动物药效学研究结果支持APL-1202联合化疗灌注用于治疗NMIBC的临床方案设计
常用的化疗药物如表柔比星或丝裂霉素，通常是通过干扰细胞DNA的合成或者复制，使得细胞无法正常复制和增生而起到抑制肿瘤生长的效果。APL-1202
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具有抑制血管新生从而抑制肿瘤生长的效果，同时还可以通过激活Caspase3蛋白以及抑制Bcl-2蛋白表达直接诱导肿瘤细胞凋亡。因此从作用机制上来看，肿瘤细胞层面，化疗药物可以干扰细胞DNA的合成或复制，导致肿瘤细胞无法正常复制和增生，而APL-1202同时还在诱导细胞凋亡，两种机制同时作用时，短时间内可以直接杀死肿瘤细胞。对于已经形成的肿瘤组织，APL-1202还可以通过抑制肿瘤血管的生长，导致肿瘤细胞无法正常通过血管供应生长所需营养物质而受到抑制或者死亡。因此在机制上APL-1202与化疗药物存在协同效应。
APL-1202的Ⅱ期临床试验结果显示，APL-1202治疗复发高危NMIBC疗效显著优于现有化疗灌注药物。APL-1202联合化疗药物抑制原位膀胱癌的药效学研究结果显示，当APL-1202联合化疗药物治疗时，可产生显著的协同抗肿瘤效应，对肿瘤的抑制程度显著高于APL-1202或化疗药物单药治疗组（p<0.0001）。因此联合用药的临床疗效可能更好，对于目标患者人群，采用联合用药或许可以给患者带来最大的受益。
（三）发行人曾经申请采用单药二线治疗的单臂试验方案未获CDE支持，调整为联合化疗灌注的随机对照临床试验方案后与CDE达成一致意见
2016年4月，发行人与CDE进行了首次关于APL-1202关键性临床试验设计方案的沟通交流会议，基于II期临床试验结果，发行人向CDE申请采用两个单药二线治疗的单臂临床试验用于申报注册，拟开发的适应症与II期试验相同，为针对化疗灌注复发的高危性NMIBC。同时，发行人向CDE提供了详细的单臂试验设计依据。
CDE认为单臂试验设计本身存在局限性，难以控制偏倚，且常常缺乏准确的外部历史对照数据，导致后续评价困难，选择单臂试验设计必须非常谨慎，因此通常不鼓励开展单臂试验支持注册。
鉴于首次沟通交流会发行人提出的单臂试验设计未能与CDE达成一致，基于APL-1202在II期临床中表现出的显著疗效、发行人在自有技术平台中获得的APL-1202与化疗灌注在膀胱原位癌模型中具有显著的协同抑制作用，以及结合高度未满足的临床治疗需求，发行人将关键性临床试验方案调整为APL-1202联合表柔比星对比安慰剂联合表柔比星治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的随机、
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双盲、平行对照试验，即当前推进的二线治疗关键性临床试验。2016年9月，发行人与CDE举行了第二次沟通交流会，并就调整后的二线治疗关键性试验方案与CDE达成一致。
（四）发行人在首个关键性临床试验中选择联合用药的二线治疗而非单药的一线治疗的原因主要基于首先满足高度的治疗需求，以及结合企业开发投入的优先次序
CDE在首次沟通交流中向发行人建议可考虑单药一线治疗的临床试验方案，并认为APL-1202可口服使用，耐受性好，如确实可降低肿瘤复发，取代目前的膀胱灌注治疗或BCG治疗，避免或延缓膀胱全切手术，确有其临床价值和优势，建议发行人可以采用APL-1202与BCG或化疗灌注的对照试验，并鉴于产品的优势，结果达到非劣效或等效都可以接受。
发行人经过判断和考量后，未在首个关键性临床试验中直接开展单药一线治疗，而选择联合用药的二线治疗。除了在本题前文回复中已经阐述的灌注化疗复发的中高危患者的临床治疗需求最为强烈之外，另一个原因是，联合用药比单药方案临床试验周期短、成本低，可降低开发风险。经统计学测算，若采用APL-1202单药与化疗灌注进行对照的一线治疗方案，需要入组人数多达600例以上，实验周期较长，资金投入较大。如果APL-1202与化疗灌注联合可以提高化疗灌注的疗效，患者在疗效上可以受益，试验设计入组患者数为344例左右，临床开发进度较快，投入成本相对较低，可以降低开发风险。
在首个关键性临床试验开展比较深入后，结合CDE在单药一线治疗方面的研究建议，发行人于2020年10月启动的APL-1202第二个关键性临床试验中开展了针对未经治疗的中危NMIBC开展了单药一线治疗的研究，详细情况参见本题回复之“三、2020年10月启动单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验的考量因素，前期是否具备单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的研究基础；请说明与CDE的沟通情况”。
综上，基于临床治疗需求、与CDE的沟通结果、开发成本与风险考量、临床试验进度以及临床前研究发现的APL-1202与化疗药物之间的协同作用，发行人选择启动APL-1202联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的
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关键性II期临床试验，并非由于YHCT-1 II期临床试验结果并未显示单药治疗相较化疗灌注复发的高危NMIBC具有显著临床疗效。
（五）发行人根据EORTC评分筛选受试者，与国内临床指南中定义的中、高危人群整体相同，适用于中国人群，具有可操作性发行人在II期关键性临床方案设计时充分考虑到了中国指南中对于NMIBC的分级比较定性，且按指南定义的分级可参考的历史数据较少，因此，发行人采用了与II期临床试验相一致的欧洲癌症研究与治疗组织（European Organizationfor Research and Treatment of Cancer，EORTC）评分方法作为临床试验受试者的入组标准，该评分方法为国际通用标准，且具有良好的可量化性，易于操作。
1、EORTC评分与中国指南中定义的中、高危人群整体相同
EORTC对NMIBC患者的复发风险评分所纳入的因素及其对应的评分标准的具体如下所示：
EORTC用于计算NMIBC复发总积分的权重参数
| 复发因素 | 分数 |
| 肿瘤数量 | |
| 单个 | 0 |
| 2-7个 | 3 |
| ≥8个 | 6 |
| 肿瘤直径 | |
| <3cm | 0 |
| ≥3cm | 3 |
| 过往复发率 | |
| 原发 | 0 |
| ≤1次复发/年 | 2 |
| >1次复发/年 | 4 |
| 分期 | |
| Ta | 0 |
| T1 | 1 |
| 合并原位癌 | |
| 否 | 0 |
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| 复发因素 | 分数 |
| 是 | 1 |
| 分级 | |
| G1 | 0 |
| G2 | 1 |
| G3 | 2 |
| 总分 | 0-17 |
资料来源：Sylvester R J , Meijden A , Oosterlinck W , et al. Predicting recurrence and progressionin individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combinedanalysis of 2596 patients from seven EORTC trials.[J]. European Urology, 2006, 49(3):466-477.
NMIBC中国指南分级与EORTC复发风险评分分组的对比情况如下表所示。根据EORTC评分标准，0分为低危患者，其余为中、高危患者。根据中国的《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》，中国指南在对NMIBC患者进行风险分组时的复发因素与EORTC相同，包括肿瘤的数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌等。根据中国指南，低危患者需同时满足：原发、单发、TaG1、直径<3cm，没有CIS，与EORTC的低危（即0分）患者相一致，即中国指南和EORTC评分对于低危患者的定义相同。对于中危和高危患者，两者考量的复发因素一致，区别在于，中国指南的描述和判断依据相对定性，而EORTC通过评分的方式使其量化，可更准确地用于评估预后复发情况。两者的中危和高危两个患者分级群体的划分存在不同，但总体而言，由于低危患者定义相同，将中危和高危群体整体来看，采用两种风险分级方式所涵盖的患者群体是相同的，尤其在临床试验设计时，EORTC评分客观性和可操作性更好。
NMIBC中国指南分级与EORTC复发风险评分分组对比
| 风险分级 | 中国指南 | EORTC复发风险评分分组 | 中国指南和EORTC评分的范围是否一致 |
| 低危NMIBC | 同时满足：原发、单发、TaG1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm，没有CIS | 0分 | 是 |
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| 风险分级 | 中国指南 | EORTC复发风险评分分组 | 中国指南和EORTC评分的范围是否一致 |
| 中危NMIBC | 所有不包含在低危和高危分类中的NMIBC | 1-9分 | 是，中危和高危的患者群体整体一致 |
| 高危NMIBC | 满足以下任何一项： （1）T1期肿瘤，（2）G3（或高级别尿路上皮癌），（3）CIS，（4）同时满足：多发、复发和直径>3cm的TaG1G2（或低级别尿路上皮癌） | 10-17分 |
资料来源：
1、膀胱癌诊疗规范（2018年版）
2、EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer
2、EORTC评分有权威历史数据可以参考，故使用该评分标准进行临床试验的设计
APL-1202的关键性II期临床试验方案的主要终点指标是无事件生存期（EFS）
，在设计临床试验方案时，需要根据历史对照数据的中位无事件生存期（mEFS）确定具体入组人数，但在当时没有针对国内分级方法的权威临床研究数据可以参考。EORTC评分是基于近2,600例患者的分析编制的风险评分表。因此发行人在选择中、高危病人时使用了EORTC评分标准而非中国指南的分级方法，参考Sylvester等人的研究
中不同分数患者的复发率数据，计算出对照组的mEFS，进而设计关键性临床方案。
3、EORTC评分为国际通用标准，适合中国人群，不会对未来APL-1202的审批造成障碍EORTC在2006年编制了NMIBC风险评分表，该表于2008年写入欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）NMIBC诊疗指南并沿用至今，作为判断患者预后及治疗方式选择的重要依据。经过临床实践的检验，根据多篇泌尿外科的权威及专业文献报导，我国有多位医生在临床上将EORTC评分标准用于评估中国患者的预后情况，发现中国患者根据EORTC风险评分表进行
根据发行人的临床试验方案，“事件”定义为经病理确认的肿瘤复发、进展或由膀胱引起的死亡
Sylvester R J , Meijden A , Oosterlinck W , et al. Predicting recurrence and progression in individual patientswith stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from sevenEORTC trials.[J]. European Urology, 2006, 49(3):466-477.
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分类后，复发率与EORTC评分表基本一致
。因此，总体来看，EORTC风险评分表适合用于中国患者，发行人在APL-1202的关键性II期临床试验中基于EORTC评分来评估受试者的风险等级是可靠的。
4、EORTC评分标准可操作性强
EORTC评分标准根据肿瘤的数量、大小、分级等指标进行了准确量化，医生按此标准对受试者的评估操作较为简便，且评估结果相对更完备，不同临床中心和医生在实操时不易产生分歧，数据变异程度较低。
APL-1202的关键性II期临床试验共入组359例受试者。受试者入组时，40个临床试验中心的临床医生对受试者进行了EORTC评分，所有受试者入组完成后，医学人员及临床监察员（CRA）对临床医生的EORTC评分进行了复核，发现只有3例评分错误，相应的比例不到1%。因此EORTC评分可操作性强，采用此标准对NMIBC患者对受试者风险等级评估错误，进而引起临床试验结果数据变异的风险较小。
综上所述，发行人采用EORTC评分方法作为临床试验受试者的入组和风险等级评价标准，EORTC评分方法为国际通用标准，且拥有较大样本的权威历史数据可供临床试验设计参考，同时已有较多国内权威研究表明EORTC评分适用于中国人群。该评分方法在使用时具有良好的可量化性，易于操作。实践中，发行人在APL-1202的关键性II期临床试验中采用EORTC评分已与CDE达成一致，在临床受试者入组实践中已证明该评分标准易于操作，引起临床试验结果数据变异的风险较小，预计对APL-1202的注册审评带来的影响较小。
（六）与CDE的沟通情况
在开展APL-1202的关键性临床试验前，发行人与CDE就关键性临床方案的设计召开了两次沟通交流会，主要沟通内容及CDE的反馈情况如下：
刘硕, 孙光, 苗文隆,等. 欧洲癌症研究与治疗组织风险评分表对国人非肌层浸润性膀胱癌预后判断的意义[J]. 中华泌尿外科杂志, 2011, 032(004):232-235.
Ding W , Chen Z , Gou Y , et al. Are EORTC risk tables suitable for Chinese patients with non-muscle-invasivebladder cancer [J]. Cancer Epidemiology, 2014, 38(2):157-161.
Wang H, Ding W, Jiang G, Gou Y, Sun C, Chen Z, Xu K, Xia G. EORTC risk tables are more suitable forChinese patients with nonmuscle-invasive bladder cancer than AUA risk stratification. Medicine (Baltimore). 2018Sep;97(36):e12006.
8-1-76
| 时间 | 主要沟通内容 | CDE主要反馈内容 |
| 2016年4月 | 发行人申请采用两个单药二线治疗NMIBC的单臂临床试验申报注册 | 通常不鼓励开展单臂试验支持注册，单臂试验设计存在自身局限性，难以控制偏倚，导致后续评价困难 |
| 2016年9月 | 发行人将临床方案调整为目前的联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者的随机对照临床试验 | 与CDE就联合化疗灌注二线治疗的关键性临床试验方案达成一致 |
二、联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC III期临床试验（YHCT-NIT-R1）最新进展及初步结果，请在招股说明书中披露可以公开的临床试验结果
（一）招股说明书补充披露
发行人在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（二）主要产品情况”之“2、泌尿系统领域在研产品”之“（1）核心在研产品——唯施可
?
（APL-1202）”之“3）APL-1202用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）”之“⑤正在开展及已完成的临床试验”之“B. APL-1202联合表柔比星治疗化疗灌注复发的中、高危NMIBC的中国关键性II期临床试验（YHCT-NIT-R1）”中补充披露如下内容：
“??b. 试验进展YHCT-NIT-R1试验已于2019年9月完成全部受试者入组，正在进行随访。根据当前的事件收集进度，发行人预计于2022年提交上市申请。截至本招股说明书签署日，YHCT-NIT-R1试验尚未达到临床试验方案设计的目标事件数，试验尚未揭盲，暂未获得最终的临床研究结果。”
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三、2020年10月启动单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验的考量因素，前期是否具备单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的研究基础；请说明与CDE的沟通情况
（一）2020年10月启动单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验的考量因素
1、指南推荐未经治疗的中危患者进行化疗灌注，APL-1202有望在中危患者的一线治疗中替代化疗灌注
目前，NMIBC的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后辅助以膀胱灌注药物治疗。其中对于中危NMIBC患者，指南推荐使用膀胱灌注化疗治疗。因此在II期临床研究证明在二线治疗中APL-1202单药的疗效显著优于化疗灌注的基础上，发行人在一线研究中首先选择中危患者，开展APL-1202单药对比化疗灌注治疗对未经治疗的中危NMIBC有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床研究，并采用优效试验设计，以期APL-1202最终可以替代化疗灌注药物，成为中危NMIBC患者的首选一线治疗方案。
2、便于APL-1202进行后续国际开发
同时欧洲泌尿学会（EAU）2020年发布的NMIBC诊疗指南中，推荐中危患者采用化疗或BCG灌注
。因此，若APL-1202单药治疗未经治疗的中危NMIBC的临床试验取得阳性结果，后续可以支持其在欧洲进行临床试验及注册上市。
（二）具备单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的研究基础
1、APL-1202单药在高危复发患者中疗效显著，预期在未经治疗的中危患者中有效
APL-1202的Ⅱ期临床试验结果显示，与历史数据相比，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注治疗35%的无复发率（p= 0.017），中位无复发生存期（mRFS）由化疗灌注的6.9个月大幅提升至超过15个月。同时，APL-1202治疗开始后12个月内
https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/
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没有患者出现肌层浸润性进展，患者12个月肌层浸润性进展率为0，初步体现出APL-1202良好的疗效。
APL-1202单药在高危二线患者中疗效显著，mRFS甚至高于原发高危NMIBC患者接受化疗灌注后的9个月的mRFS。考虑到未经治疗的中高危NMIBC的致病机理相同，差别仅在于肿瘤个数、大小、病理学分期等方面。根据APL-1202的作用机制，其在不同风险的NMIBC患者中并无不同。因此选择中危NMIBC受试者作为一线开发的首选人群。
（三）与CDE的沟通情况
发行人在2016年与CDE在关于APL-1202首个关键性临床试验方案的沟通交流会中，已获得CDE鼓励发行人开展单药一线治疗临床研究的建议。发行人在开展APL-1202单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验前，通过CDE药审中心系统提交了临床试验方案，并于2020年10月28日获得国家药监局关于单药一线治疗的药物临床试验批准通知书。
四、结合上述情况，充分说明APL-1202在中国开展的两项临床试验成功的可能性，并充分揭示临床失败风险
APL-1202在中国开展的两项临床试验成功的可能性较高，具体依据如下：
（一）在临床前研究中，APL-1202单药及联合化疗药物均显示出了对原位膀胱癌肿瘤的显著抑制作用
1、APL-1202单药抑制原位膀胱癌的药效学研究
在人源5637膀胱癌裸鼠原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天）连续给药四周后均能显著抑制肿瘤生长。
8-1-79
注：左图是人源5637膀胱癌原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天，分别对应于图中30、60、120mg/kg，BID）的抑瘤率；右图显示左图实验中相对应的瘤重。BIW表示一周给药两次，BID表示一天给药两次。数据来源：发行人向CDE提交的APL-1202 III期临床试验IND申报资料
2、APL-1202联合化疗药物抑制原位膀胱癌的药效学研究
APL-1202能显著抑制肿瘤生长。当APL-1202联合化疗药物治疗时，可产生显著的协同抗肿瘤效应，对肿瘤的抑制程度显著高于APL-1202或化疗药物单药治疗组（p<0.0001）。
APL-1202联合化疗药物对原位膀胱癌肿瘤的抑制作用显著
注：图A是各组小鼠的生物荧光图像，蓝色到红色的整个显色区域大小表示肿瘤体积的相对大小（蓝色到红色转变表示肿瘤组织中生物发光的光子数由弱到强，光子数的强和弱分别对应于肿瘤体积的大和小）。图B是通过成像区域每秒总光子数定量评估每组肿瘤体积的大小，***表示p<0.0001。数据来源：发行人专利申报资料
（二）APL-1202在治疗复发高危NMIBC的II期临床试验中已初步体现出单药治疗显著的疗效和安全性，为单药一线治疗提供较为坚实的依据
在II期临床试验中，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注治疗35%的无复发率（p= 0.017），中位无复发生存期（mRFS）由化疗灌注的6.9个月大幅提升至超过15个月。即使与未经治疗的原发高危患者使用化疗灌注9.0个月mRFS的历史统计数据相比也较大的提升，预示APL-1202单药在原发患者一线治疗中存在获益的可能性。同时，APL-1202治疗开始后12个月内没有患者出现肌层浸润性进展，患者12个月肌层浸润性进展率为0，初步体现出APL-1202单药良好的疗效。同时，在治疗阶段未发生与药物相关的严重不良事件（SAE），整体安全性优于BCG灌注
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和化疗灌注药物。上述II期临床中的APL-1202单药相对于化疗灌注的疗效和安全性优势为单药与化疗灌注对照在中危NMIBC一线治疗临床试验的设计和成功可能性提供了较为坚实的依据。
（三）临床试验有序开展，降低开发风险
临床开发策略上，发行人首先针对临床需求最强的化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者开发二线治疗方案，待二线治疗即将结束时再开展一线治疗的临床试验，梯度合理，进展有序，开发风险更低，临床成功可能性较高。
综上，已有的临床前及临床试验结果初步表明，APL-1202治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）具有良好的疗效及安全性。同时，在临床开发策略上，发行人针对NMIBC领域开展的临床试验梯度合理，进展有序，因此APL-1202在中国开展的两项临床试验成功的可能性较高。
发行人在招股说明书“重大事项提示”之“一、发行人是一家采用第五套上市标准的生物医药行业公司”之“（二）发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”中补充披露如下：
“??
1、APL-1202
（1）APL-1202临床失败风险
截至本招股说明书签署日，APL-1202在中国开展的两项关键性/III期临床试验正在进行中，发行人尚未获得该临床试验的结果。发行人无法保证APL-1202的临床前研究及早期临床试验数据能够预测后续临床结果。若APL-1202的关键性/III期临床试验最终未能获取显著结果，不得不放弃后续研发工作，将使得发行人对该产品的前期研发投入无法收回，发行人未来的盈利能力也将受到重大不利影响。”
发行人在招股说明书“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”之“4、发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”中补充披露相关风险因素如下：
8-1-81
“……
（1）APL-1202
1）APL-1202临床失败风险截至本招股说明书签署日，APL-1202在中国开展的两项关键性/III期临床试验正在进行中，发行人尚未获得该临床试验的结果。发行人无法保证APL-1202的临床前研究及早期临床试验数据能够预测后续临床结果。若APL-1202的关键性/III期临床试验最终未能获取显著结果，不得不放弃后续研发工作，将使得发行人对该产品的前期研发投入无法收回，发行人未来的盈利能力也将受到重大不利影响。”
8-1-82
问题9：关于APL-1202的作用机制根据招股说明书，APL-1202是全球第一个（First-in-Class）进入抗肿瘤关键性/III期临床试验的口服、可逆性II型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制剂。目前在全球范围内，尚未有针对MetAP2靶点的创新药获批上市，默克、SynDevRx等公司的MetAP2抑制剂针对抗肿瘤的适应症正处于早期临床开发阶段。根据公开资料，靶点MetAP2常见于糖尿病或减肥类药物的开发。请发行人说明：（1）全球区域内MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域的在研产品情况以及化合物专利的申请时间，是否存在化合物发现后长时间未能进入临床开发阶段的情形；MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域内是否具备较为成熟的作用机制，开发为抗肿瘤药物是否可行；（2）靶向药可逆性与不可逆性在治疗有效性与安全性的区别；APL-1202成为可逆性抑制剂的作用机制，对其抗肿瘤治疗有效性的影响。请发行人结合上述情况，补充揭示APL-1202研发失败的风险。回复：
一、全球区域内MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域的在研产品情况以及化合物专利的申请时间，是否存在化合物发现后长时间未能进入临床开发阶段的情形；MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域内是否具备较为成熟的作用机制，开发为抗肿瘤药物是否可行
（一）全球区域内MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域的在研产品情况以及化合物专利的申请时间，是否存在化合物发现后长时间未能进入临床开发阶段的情形
根据公开数据库查询结果，除APL-1202外，全球区域内MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域的在研产品情况以及化合物专利的申请时间的情况如下表所示：
| 药物代号 | 成分 | 公司 | 适应症 | 临床阶段 | 试验开展的 国家和地区 | 化合物专利的申请时间及公开号 |
| SDX-7320 | 烟曲霉素类多聚结合体 | SynDevRx | 晚期实体瘤 | Ib/II期 | 美国 | 2011-12-01 WO2011150022A2 |
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| 药物代号 | 成分 | 公司 | 适应症 | 临床阶段 | 试验开展的 国家和地区 | 化合物专利的申请时间及公开号 |
| M8891 | 环状酰胺类小分子 | 默克 | 晚期实体瘤 | I期 | 美国 | 2013-10-10 WO2013149704A1 |
| TNP-470 | 烟曲霉素类似物 | Takeda | 实体瘤 | I/II期 | 美国/日本 | 1990-03-07 EP0357061A1 |
| XMT-1107 | 烟曲霉素类多聚结合体 | Mersana | 实体瘤 | I期 | 美国 | 2009-06-11 WO2009073445A2 |
| LAF-389 | 大环内酰胺 | 诺华 | 实体瘤 | I期 | 瑞士 | 2000-05-25 WO2000029382A1 |
| beloranib hemioxalate | 烟曲霉素类似物 | Zafgen | 颅咽管瘤相关的肥胖 | II期 | 美国 | 1999-11-25 WO9959986A1 |
| A-357300 | α-羟基酰胺类小分子化合物 | 雅培 | 实体瘤 | 临床前 | / | 2001-10-25 WO2001079157A1 |
| A-800141 | 苯酰胺类小分子化合物 | 雅培 | 实体瘤 | 临床前 | / | 2004-04-22 WO2004033419A1 |
数据来源：Informa Pharma Intelligence，clinicaltrials.gov从上表可以看出，对于已查询到的MetAP2抑制剂化合物，除雅培的A-357300和A-800141两个化合物未进入临床开发外，其它化合物均进入了临床开发阶段。
（二）MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域内是否具备较为成熟的作用机制，开发为抗肿瘤药物是否可行
1、MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域内具备较为成熟的作用机制
MetAP2在人体蛋白质加工过程中负责切除新生肽链N端的起始甲硫氨酸，在蛋白质的成熟、细胞的生长和增殖中起着重要作用。
研究表明，MetAP2抑制剂通过使生长因子（bFGF、VEGF、胰岛素样生长因子和表皮生长因子）和血清结合从而抑制了内皮细胞的激活，这表明多个生长
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信号的信号转导需要MetAP2酶活性
。在血管平滑肌细胞中，MetAP2抑制可阻断生长因子（IGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的细胞周期蛋白E-Cdk2，并且可能抑制细胞周期蛋白cyclin D1，进一步影响细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的活性。此外，抑制MetAP2能使真核起始因子2（eIF2）的抗抑制保护作用降低，进而降低细胞总蛋白质合成，诱导细胞周期停滞并损害细胞功能。研究发现，MetAP2抑制剂还可以通过激活肿瘤抑制蛋白p53，增加细胞周期调节因子p21的表达，抑制cyclin D1表达进而阻滞细胞周期
。另外，在间皮瘤细胞中，抑制MetAP2同时减少mRNA和抗凋亡Bcl-2蛋白的表达，这表明MetAP2除影响细胞增殖外，还同时影响凋亡通路。发行人研究发现，干扰MetAP2可抑制PI3K信号通路及c-myc的表达，进一步抑制细胞存活并诱导肿瘤细胞凋亡。综上所述，MetAP2抑制剂可在抑制血管生成、抑制肿瘤细胞生长并诱导肿瘤细胞凋亡的共同作用下控制肿瘤生长及转移。
2、MetAP2抑制剂开发为抗肿瘤药物可行
MetAP2抑制剂分为可逆和不可逆两大类。不可逆MetAP2抑制剂大多因安全性问题而被迫终止。目前除APL-1202外，全球范围内尚处于临床开发阶段的MetAP2抑制剂主要包括Merck公司的M8891和SynDevRx公司的SDX-7320，分别为可逆的MetAP2抑制剂或者改良过的非可逆抑制剂。APL-1202在II期临床试验中显示出了良好的疗效和安全性。M8891和SDX-7320已公布的临床前和临床结果如下表所示：
Wang Jieyi,Sheppard George S,Lou Pingping,Kawai Megumi,BaMaung Nwe,Erickson Scott A,Tucker-GarciaLora,Park Chang,Bouska Jennifer,Wang Yi-Chun,Frost David,Tapang Paul,Albert Daniel H,Morgan SherryJ,Morowitz Michael,Shusterman Suzanne,Maris John M,Lesniewski Rick,Henkin Jack. Tumor suppression by arationally designed reversible inhibitor of methionine aminopeptidase-2.[J]. Cancerresearch,2003,63(22):7861-7869.
Mauriz José L,Martín-Renedo Javier,García-Palomo Andrés,Tu?ón María J,González-Gallego Javier.Methionine aminopeptidases as potential targets for treatment of gastrointestinal cancers and other tumours.[J].Current drug targets,2010,11(11):1439-1457.
8-1-85
| 药物代号 | 临床前研究数据 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| M8891 | 在两种肾癌PDX肿瘤模型中，M8891与VEGFR靶向激酶抑制剂联合使用可以使肿瘤消退或产生持久的肿瘤生长抑制效果 | N.A. | 在I期临床试验中，26例患者接受M8891治疗，耐受性良好，不良反应一般为1-2级，个别患者出现血小板计数下降和血小板减少（最高达4级）但临床可控 |
| SDX-7320 | 较低剂量单药或者联合CDK4/6抑制剂帕博西尼使用均可以显著抑制MCF-7皮下肿瘤生长，不仅没有观察到不良反应，且逆转帕博西尼所导致的中性粒细胞减少症。 | 28例实体瘤患者有50%达到疾病稳定（SD），最长治疗时间达到9个周期，中位治疗时间为6个周期（95% CI = 3.8, 8.8） | 入组的32例实体瘤患者中最常见的不良反应为1-2级不良反应，与研究药物相关的3级以上不良事件为血小板减少症（4例）和血管炎（1例） |
数据来源：
1、J. Med. Chem. 2019, 62, 24, 11119–11134
2、https://syndevrx.com
以上化合物的临床前及初步临床试验结果表明，靶向MetAP2开发抗肿瘤药物已经显示一定效果，如果解决化合物的安全性问题，值得进一步临床开发用于肿瘤治疗。
二、靶向药可逆性与不可逆性在治疗有效性与安全性的区别；APL-1202成为可逆性抑制剂的作用机制，对其抗肿瘤治疗有效性的影响
（一）可逆与不可逆抑制剂对于不同靶点的有效性和安全性有所差异
不可逆性靶向抗癌药因为含有活泼基团，容易以比较牢固的共价键与目标靶点蛋白中的基团永久结合，使目标蛋白失去活性，从而有效抑制肿瘤细胞，但同时可能与其他靶点产生同等紧密的结合作用，因此可能存在较为严重的脱靶效应；可逆性靶向抗癌药通过非共价方式结合于酶的特定部位，抑制酶的活性，具有剂量依赖的特点。
目前，临床开发终止的MetAP2抑制剂均为不可逆抑制剂。这些抑制剂虽然在临床中已看到了疗效证据，但这类结构的化合物可能与其他蛋白发生作用，因而导致严重的不良反应。以不可逆抑制剂TNP-470为例，TNP-470是烟曲霉菌分离的天然产物烟曲霉素经结构改造后获得的衍生物，是靶向MetAP2的不可逆抑制剂并用于实体瘤治疗，TNP-470中存在环氧类结构，此类结构容易与包含
8-1-86
MetAP2酶在内的蛋白或酶中的亲核氨基酸形成共价结合，可能导致酶或蛋白永久失活。虽然TNP-470在治疗宫颈癌的临床试验中观察到了肿瘤完全缓解的疗效，但由于化合物本身结构问题导致在肿瘤患者中显现了中枢神经系统中毒症状而最终停止了临床开发。
（二）APL-1202成为可逆性抑制剂的作用机制，对其抗肿瘤治疗有效性的影响
APL-1202化合物结构中不存在早期烟曲霉素类结构抑制剂中化学活性活泼的环氧结构。APL-1202化合物通过非共价作用与MetAP2酶的活性位点结合，抑制MetAP2酶的活性。体外测试结果也证明了APL-1202并非共价结合在MetAP2酶上。APL-1202有别于目前的MetAP2抑制剂，已有的临床前及临床数据显示，对于治疗膀胱肿瘤安全有效。
其次，APL-1202具有多重作用机制，不仅通过抑制MetAP2活性抑制肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡，同时还具有显著调节肿瘤微环境和免疫微环境的作用。例如，APL-1202治疗后可增加小鼠原位膀胱肿瘤中杀伤性CD8+T和NK细胞，使肿瘤微环境正常化，从而进一步增强抗肿瘤效应。
最后，APL-1202具有独特地药代动力学特点，临床前研究显示，APL-1202在尿液中的浓度远高于血浆和肝、脾中的浓度，在体内体现出良好的组织分布特异性。该特异性分布性质有助于提高APL-1202对泌尿系统肿瘤的治疗效果，同时降低了全身不良反应的风险。因此，APL-1202特别适用于治疗泌尿系统肿瘤。
综上所述，APL-1202有别于以往和目前在研MetAP2抑制剂，其具有独特的分子结构、多重作用机制及代谢特点，使其可能成为全新安全且有效的抗肿瘤药物。
三、请发行人结合上述情况，补充揭示APL-1202研发失败的风险
发行人在招股说明书“重大事项提示”之“一、发行人是一家采用第五套上市标准的生物医药行业公司”之“（二）发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”中补充披露如下：
“??
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1、APL-1202
……
（2）APL-1202的成药性风险
目前全球范围内尚未有获批上市的MetAP2抑制剂，大部分MetAP2抑制剂处于早期临床研发阶段。APL-1202是一种可逆性MetAP2抑制剂，发行人已将其推进至非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的两项关键性/III期临床试验阶段，但后续研发进展仍存在不确定性。鉴于目前尚无MetAP2靶向药物上市，MetAP2靶点成药具有不确定性，APL-1202存在最终不可成药的风险。”
发行人在招股说明书“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”之“4、发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”中补充披露相关风险因素如下：
“……
（1）APL-1202
……
2）APL-1202的成药性风险
目前全球范围内尚未有获批上市的MetAP2抑制剂，大部分MetAP2抑制剂处于早期临床研发阶段。APL-1202是一种可逆性MetAP2抑制剂，发行人已将其推进至非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的两项关键性/III期临床试验阶段，但后续研发进展仍存在不确定性。鉴于目前尚无MetAP2靶向药物上市，MetAP2靶点成药具有不确定性，APL-1202存在最终不可成药的风险。”
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问题10：关于APL-1202联合用药根据招股说明书，2021年5月，发行人与百济神州瑞士合作开展一项全球多中心、开放的I/II期临床试验，以评估APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗的安全性和有效性。发行人于2021年5月向FDA提交了IND申请。请发行人补充披露：（1）发行人与百济神州瑞士在APL-1202联合替雷利珠单抗用药临床研究中的权利义务划分约定，包括临床药品及临床试验相关费用的分担、研究成果的权利划分；（2）APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗临床试验的最新进展。
请发行人说明：（1）2018年发行人与日本冈山大学合作研究APL-1202联合PD-l/Ll抗体在前列腺肿瘤模型中的抗肿瘤效力并开展临床前药效动力学评估，后续APL-1202联合替雷利珠单抗用药适应症变更的原因；APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗是否具备前期研究基础；（2）上述联合用药中发行人与百济神州瑞士权利义务的划分是否对等，不对等的原因；APL-1202在抗肿瘤领域的治疗是否如招股书中披露“具有显著的临床疗效”。回复：
一、发行人补充披露
（一）发行人与百济神州瑞士在APL-1202联合替雷利珠单抗用药临床研究中的权利义务划分约定，包括临床药品及临床试验相关费用的分担、研究成果的权利划分
发行人在招股说明书“第六节 业务与技术”之“七、发行人的核心技术与研究开发情况”之“（五）合作研发情况”中补充披露如下：
“
2、与百济神州瑞士关于APL-1202联合百泽安?（替雷利珠单抗注射液）（MIBC）术前新辅助治疗的临床开发合作
2021年5月，发行人与百济神州瑞士签署《临床合作与供应协议》，约定双方将合作开展一项全球（包括美国和中国）多中心、开放的I/II期临床试验，
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以评估APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗的安全性和有效性。在该联合开发项目中，发行人负责开展并主导该临床试验相关的主要工作并承担总体临床试验费用，百济神州瑞士主要为临床试验免费提供其生产的替雷利珠单抗临床试验合格药品。双方协议中的权利和义务具体规定如下：
| 项目 | 发行人 | 百济神州瑞士 |
| 临床试验名称 | APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗临床I/II期开放式多中心临床试验 | |
| 临床药品及临床试验相关费用的分担 | 承担联合开发过程中APL-1202临床试验药品生产和供应相关的费用，以及承担其他开展临床试验所需的费用（替雷利珠单抗临床试验药品费用除外）。 | 承担联合开发过程中与替雷利珠单抗临床试验药品生产和供应相关的费用（含运费、税费和关税，如适用）及其可能涉及的第三方许可费。 |
| 研究成果的权利划分 | 在联合开发过程中联合用药相关的发明与发现所产生的权利归双方共同所有。如果双方都希望就任何联合发明提交专利申请，双方应共同出资。 在联合开发过程中发行人或百济神州瑞士单方产生的与自身产品相关的发明和发现的所有权归单方各自所有。 | |
| 实验药品生产、供应及质量保证 | 发行人负责APL-1202临床试验药品的生产、包装和贴标，并保证产品质量。 | 百济神州瑞士应根据发行人指定的数量、标签方式、约定时间和地点提供替雷利珠单抗临床试验药品，并提供质量分析文件和保证产品质量。 |
| 研发过程CRO合供应商的聘选 | 发行人全权负责联合开发过程中CRO或供应商的选定、签约和管理。 | - |
| 保密条款 | 双方对提供给另一方的任何机密信息保密，接收方只能使用披露方的机密信息用于联合开发。 | |
”
（二）APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗临床试验的最新进展。发行人在招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（二）主要产品情况”之“2、泌尿系统领域在研产品”之“（1）核心在研产品——唯施可?（APL-1202）”之“4）APL-1202用于治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）”之“⑤正在开展的临床试验”之“A. APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗”中补充披露如下：
8-1-90
“b. 试验进展发行人于2021年5月向FDA提交了IND申请，于2021年6月15日获得了FDA的默示许可，目前正筹备于美国启动临床入组。发行人于2021年6月向中国CDE提交了IND申请。”
二、发行人说明
（一）2018年发行人与日本冈山大学合作研究APL-1202联合PD-l/Ll抗体在前列腺肿瘤模型中的抗肿瘤效力并开展临床前药效动力学评估，后续APL-1202联合替雷利珠单抗用药适应症变更的原因；APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗是否具备前期研究基础
1、APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗的原因
如本回复报告“问题7 关于合作研发”的回复所述，在与日本冈山大学建立合作前，发行人已通过临床前研究证明了APL-1202与PD-1抗体联用在泌尿生殖系统上的抗肿瘤活性，包含膀胱癌、肾癌、前列腺癌等，与冈山大学在前列腺肿瘤方面的合作仅为上述一系列联合抗肿瘤临床前研究的一部分。
由于目前全球范围内尚未有PD-1抗体在前列腺癌相关适应症上获批，同时发行人当前主要围绕膀胱癌适应症进行临床开发，因此出于临床开发策略的考虑，发行人选择APL-1202联合PD-1抗体在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）方面作为首个适应症进行临床开发，后续不排除发行人会进一步将两者联合治疗的临床试验拓展至前列腺癌等其它泌尿生殖系统肿瘤适应症。
2、APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗具备前期研究基础
发行人自JHU引入APL-1202的专利前已通过临床前机制研究发现APL-1202除对肿瘤血管生长有抑制作用，在后续的机制研究中进一步发现了调节肿瘤免疫微环境方面还有活化免疫细胞的作用，具备与免疫抑制剂联用治疗肿瘤的潜在效用。在后续对APL-1202单药的原位癌动物模型的研究中，发行人发
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现了APL-1202可以增加肿瘤浸润的CD8+T和NK细胞的活性，具有潜在的增强PD-1单抗的抗肿瘤药效，为APL-1202开发联合免疫调节剂治疗膀胱肿瘤提供了临床试验理论依据。
在另一项OHBBN诱导成瘤的小鼠MIBC原位癌动物模型中，发行人评估了APL-1202联合PD-1单抗的抗肿瘤作用。动物生存终点和肿瘤生长抑制实验的结果显示，与对照组相比单独给药的APL-1202组和PD-1单抗组均显著延长了生存期并显著抑制了肿瘤的生长，而且APL-1202与PD-1单抗联合用药组的生存期以及对肿瘤生长的抑制均显著优于任一单药治疗组。因此，发行人已通过动物模型发现APL-1202联合PD-1单抗在MIBC的治疗中具有协同抗肿瘤作用。
原位膀胱癌模型（MBT-2）中APL-1202联合PD-1单抗的协同抗肿瘤作用
注：图A是各组小鼠的生物荧光图像，蓝色到红色的整个显色区域大小表示肿瘤体积的相对大小（蓝色到红色转变表示肿瘤组织中生物发光的光子数由弱到强，光子数的强和弱分别对应于肿瘤体积的大和小）。图B是通过对每秒总光子的成像区域分析确定肿瘤体积，***表示p<0.0001，*表示p<0.05。数据来源：发行人专利申请资料
基于相关研究的成果，发行人取得了“硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途”的发明专利授权。因此，发行人的APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗具备前期研究基础。
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（二）上述联合用药中发行人与百济神州瑞士权利义务的划分是否对等，不对等的原因；APL-1202在抗肿瘤领域的治疗是否如招股书中披露“具有显著的临床疗效”
1、发行人与百济神州瑞士权利义务的划分对等
如对本题第一部分的相关回复，在发行人与百济神州瑞士的联合开发项目中，百济神州瑞士仅负责提供其生产的替雷利珠单抗临床实验药品等相关事项，发行人负责总体的临床开发，包括向监管机构进行临床申报、供应商遴选并承担总体临床试验费用等。该合作研发模式下，发行人相对单独开展临床试验未实质性新增义务，但可通过合作降低临床开发费用、加强对临床试验联合药品的质量把控，通过与合作方的交流加强对联合用药作用机理的理解，并提升与监管机构的沟通效果与临床试验的执行效率。百济神州瑞士主要承担了提供临床试验药品及保证供应质量的义务，试验成功后有利于拓展替雷利珠单抗的适应症范围，提升其产品的商业化价值。
上述合作研发属于行业内较为普遍的商业合作模式，可参考案例如下：
（1）君实生物（688180.SH）在其招股说明书中披露就“开展PD-1抗体药物特瑞普利与CM082（Vorol anib）治疗粘膜内黑色素瘤的联合用药项目”向合作方贝达药业（300558.SZ）免费提供临床用药，贝达药业负责临床试验方案的设计、前置审批、临床试验的组织、实施和管理，贝达药业承担临床研究费用。若贝达药业申请联合用药相关专利并获授权，专利所有权属由双方共有。
（2）君实生物在其招股说明书中披露就“JS001与JAB-3068联合用药合作”项目向加科思（1167.HK）免费提供足够量的药品/样品，以加科思名义申报的临床试验方案设计、临床PI和CRO的沟通等工作由加科思负责，并承担临床费用。合作项目中形成的联合用药相关的创新成果与知识产权权益由双方依据贡献按份享有。
（3）益方生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“益方生物”，科创板申报企业）在其申报文件中披露就“与辉瑞公司CDK4/6抑制剂联合用药”项目，由辉瑞制药有限公司（以下简称“辉瑞公司”）免费向益方生物提供临床试验药
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品，益方生物担任临床试验研究的发起人负责临床试验申请工作并承担费用。联合用药有关的发明由益方生物和辉瑞公司共同拥有。因此，上述联合用药合作中发行人与百济神州瑞士权利义务的划分对等，属于行业内较为普遍的合作研发模式，若双方最终成功开发出对MIBC患者（尤其是顺铂不耐受的MIBC患者）具有生存获益的新辅助治疗方案，均将拓展自身产品的适应症范围并实现商业化层面的双赢。
2、APL-1202在抗肿瘤领域具有显著的临床疗效，且发行人发现其具有活化免疫细胞的作用，具备与免疫抑制剂联用治疗肿瘤的潜在效用
（1）APL-1202单药已初步证明具有显著的抗肿瘤疗效
APL-1202已在临床试验中体现出较为显著的单药抗肿瘤疗效。发行人已完成的APL-1202单药二线治疗复发高危NMIBC的Ⅱ期临床试验（YHCT-1）统计分析结果表明，经APL-1202治疗后患者的无复发率（p = 0.017）、无复发生存期、肌层浸润性进展率等方面展现的疗效显著优于当前膀胱化疗灌注的标准治疗方案。YHCT-1试验结果初步表明APL-1202在化疗灌注复发的高危NMIBC患者中具有显著的临床疗效。
此外，在MIBC领域，发行人的临床前MIBC原位癌动物模型研究结果表明，APL-1202单药具有显著的肿瘤抑制能力，同时，APL-1202联合PD-1单抗在小鼠原位膀胱癌模型中表现出进一步显著的协同抑瘤效应。
（2）发行人通过自主研究发现APL-1202从机制上具备与PD-1联用抗肿瘤的协同作用
发行人对APL-1202的抗肿瘤作用机理进行了持续深入的研究。发行人发现，APL-1202在调节肿瘤免疫微环境方面还有活化免疫细胞的作用，具备与免疫抑制剂联用治疗肿瘤的潜在效用。在后续对APL-1202单药的原位癌动物模型的研究中，发行人发现了APL-1202可以增加肿瘤浸润的CD8+T和NK细胞的活性，具有潜在的增强PD-1单抗的抗肿瘤药效，为APL-1202开发联合免疫调节剂治疗膀胱肿瘤提供了临床试验理论依据，这也是发行人开展APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗的根本原因。
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综上， APL-1202已在NMIBC的初步临床试验及MIBC的临床前研究体现了显著的单药抗肿瘤疗效，并在与PD-1抗体联用的临床前研究中进一步显示出显著的协同抑瘤效应。发行人开展APL-1202联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗临床试验的根本原因在于，发行人通过自主研究发现APL-1202在调节肿瘤免疫微环境方面还有活化免疫细胞的作用，具备与免疫抑制剂联用治疗肿瘤的潜在效用。因此，APL-1202在抗肿瘤领域如招股书中披露“具有显著的临床疗效”。
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问题11：关于APL-1202的市场竞争根据申报材料：全球范围内在NMIBC领域的创新型药物主要有三类：口服小分子创新药物、新型大分子膀胱灌注类靶向药物、PD-1/PD-L1单抗。绝大部分药物适应症为经BCG治疗失败的NMIBC，针对的适应症范围较窄，发行人的APL-1202有望成为全球首个上市的NMIBC口服靶向治疗药物。
根据公开资料：（1）全球针对NMIBC临床在研产品中，多项PD-1/PD-L1单抗已进入临床Ⅲ期。2020年，FDA有条件批准默沙东的PD-1肿瘤免疫抑制剂帕博利珠单抗上市；（2）FDA已通过加速审批通道批准了杨森制药的FGFR2/3抑制剂erdafitinib用于治疗FGFR2/3异常晚期膀胱癌的二线以后治疗；（3）SesenBio在2019年底向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交Vicinium上市申请，2020年7月，齐鲁制药与制药公司Sesen Bio达成3500万美元协议，将Vicinium引进大中华区，用于NMIBC及其他潜在肿瘤类型。
请发行人说明：（1）结合三类药物的作用机制、已有临床试验结果、药物安全性及有效性、医生临床用药选择、上市申请情况、最新审批进度等，说明PD-1/PD-L1单抗是否为全球范围内NMIBC领域的主流在研药物、一线用药是否为主要研究方向，发行人的产品是否面临较大的研发失败风险、二线用药是否存在竞争劣势；（2）就APL-1202、BMS-986205和Erdafitinib各自的技术特点、作用机制、适应症人群、主要临床试验结果、审批进展等作全面对比分析，客观分析说明发行人的竞争优劣势；（3）在适应症方面，经化疗治疗失败的NMIBC与复发的NMIBC差异及对应患者人群的具体情况，发行人未选择“治疗失败”为产品适应症的原因，“绝大部分?适应症范围较窄”的表述是否具备充分的客观依据；（4）结合竞争产品的申请及审评进展，说明对发行人产品是否面临研发落后的风险、相关竞品获批上市后对发行人的不利影响。
请发行人在招股说明书中充分披露NMIBC领域竞争的情况，并提示该领域竞争较为激烈的风险。
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回复：
一、结合三类药物的作用机制、已有临床试验结果、药物安全性及有效性、医生临床用药选择、上市申请情况、最新审批进度等，说明PD-1/PD-L1单抗是否为全球范围内NMIBC领域的主流在研药物、一线用药是否为主要研究方向，发行人的产品是否面临较大的研发失败风险、二线用药是否存在竞争劣势
（一）三类药物的作用机制、已有临床试验结果、药物安全性及有效性、医生临床用药选择、上市申请情况、最新审批进度等
截至2021年3月31日，全球范围内有多个针对NMIBC的创新型药物已处于临床试验阶段，按药物的给药方式可分为三种类型，第一类为口服类药物，第二类为膀胱灌注类药物，第三类为注射类药物。
1、口服类药物
除发行人的APL-1202外，目前NMIBC领域在研口服类药物包括IDO和FGFR抑制剂。APL-1202已进入一线和二线治疗两项中国III期/关键性临床试验阶段，为口服类药物全球研发进度最快的产品，其它口服类药物全球最高研发阶段均为II期临床。有效性方面，APL-1202已在II期临床研究中显示出对于化疗灌注复发的高危NMIBC患者显著的疗效，其它口服类药物尚无公开的有效性数据。安全性方面，APL-1202在II期临床研究中显示出良好的安全性，未发生与药物相关的SAE；BMS-986205治疗后11%患者发生了与治疗相关的3或4级不良反应和1.4%患者发生因药物毒性而停药的情形，Erdafitinib治疗后41%的患者发生SAE，13%的患者因不良反应永久停药。
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| 药物代号/通用名 | 公司 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| APL-1202 | 亚虹医药 | MetAP2 | 抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡、增强抗肿瘤免疫 | 未经治疗的中危型NMIBC | 一线 | III期 | N.A. | N.A. |
| 与化疗灌注联用治疗化疗灌注复发的中高危型NMIBC | 二线 | 关键性 II期 | N.A. | N.A. | ||||
| 化疗灌注复发的高危型NMIBC | 二线 | II期 | II期临床数据显示，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，中位无复发生存期（mRFS）超过15个月 | 在给药剂量爬坡阶段没有出现DLT，在治疗阶段未发生与药物相关的SAE，主要的不良事件为胃肠道刺激作用，且发生率低于10% | ||||
| 与BCG联用治疗BCG灌注治疗后复发的中高危NMIBC | 二线 | Ib期 | 由于样本量小（n=6）和短期研究，研究设计中不包括疗效指标 | 大多数AE为1级（66.7%），其余为2级（33.3%）；无SAE或3级或以上AE | ||||
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 抑制色氨酸降解，提高色氨酸浓度（色氨酸是T细胞活化的必须氨基酸），促进细胞毒性T细胞攻击肿瘤 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用，治疗BCG无应答的高危型NMIBC | 二线 | II期 | N.A. | 在联合纳武利尤单抗治疗晚期癌症患者的I/IIa期临床试验（CA017-003）中，在25mg - 400mg BMS-986205与纳武利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级不良反应，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性而停药 |
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| 药物代号/通用名 | 公司 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| Erdafitinib | 杨森制药 | FGFR | 抑制FGFR1-4的酶活性，抑制FGFR磷酸化及相关信号转导通路，降低细胞活力 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | 二线 | II期 | N.A. | Erdafitinib治疗NMIBC的相关安全性数据目前尚未公布，但在Erdafitinib用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者的II期临床研究（BLC2001）中，41%的患者发生SAE，13%的患者因不良反应永久停药 |
| Pemigatinib | 因赛特医疗 | FGFR | 复发的中低危型NMIBC | 二线 | II期 | N.A. | N.A. |
2、膀胱灌注类药物
膀胱灌注类药物多具有新的作用机制，目前临床试验的适应症大多为BCG经治失败或无响应的NMIBC二线治疗，另有三个针对一线治疗的产品尚处于I期临床试验阶段。根据可查询到的数据，该类药物在经BCG灌注治疗失败或无反应患者的二线治疗中体现出一定的疗效，对于NMIBC原位癌（CIS）患者6个月完全缓解（CR）率介于28-52%之间。该类药物与现有的化疗及BCG药物类似，需要通过膀胱灌注的方式给药，无法避免该种给药方式本身给患者带来的痛苦，同时根据可查询的临床结果，多伴有不同程度的尿路不良反应。与膀胱灌注类药物相比，APL-1202作为一种口服小分子药物，给药方便，具有明显的患者依从性优势，且安全性较好。
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| 药物代号/ 通用名 | 公司 | 药物类型 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| VB4-845/ Vicinium | Sesen Bio/ 齐鲁制药 | 抗体药物偶联物 （ADC） | EpCAM |
| 经BCG治疗失败的NMIBC | 二线 | III期 | 在BCG治疗6个月内难治或复发CIS和BCG治疗6-11个月内复发CIS的患者队列中，3、6、9、12个月时的完全缓解（CR）率为40%、28%、21%、17%；29%患者在12个月时间点保持无事件生存 | 表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级；最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%） | |||||
| Nadofaragene Firadenovec | FerGene | 基因治疗药物 | α-2b | 当与Syn3结合时，rAd-IFN 的膀胱灌注药导致病毒侵染到膀胱的上皮细胞中；IFN α2b基因被整合到细胞DNA中，导致大量IFN α2b蛋白的合成和表达 | BCG无反应的NMIBC | 二线 | III期 | 对于CIS ± Ta/T1人群，3个月CR率为53.4%，6个月CR率为40.8%（n=155） | 不良事件包括疲劳、膀胱痉挛、尿急和血尿等；仅有3.8%的3级AE |
| CG0070 | CG Oncology | 溶瘤病毒 | - | 在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。癌细胞破裂释放出肿瘤来源的抗原及GM-CSF，从而刺激涉及人体自身白细胞的全身性抗肿瘤免疫反应 | 对BCG无反应的高危型NMIBC | 二线 | III期 | 膀胱灌注CG0070治疗在所有患者中的6个月总体的CR率为44%；在CIS患者中的6个月CR为52% | 毒副作用水平可接受 |
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| 药物代号/ 通用名 | 公司 | 药物类型 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| N-803/ ALT-803 | Immunity Bio | 免疫疗法 | IL-15 | 一种IL-15超激动剂复合物，由IL-15N72D组成，IL-15N72D是一种IL-15突变体，与IL-15受体α/IgG1Fc融合蛋白结合 | 与BCG联用治疗BCG无反应的NMIBC原位癌（CIS） | 二线 | II/III期 | 中位随访10.7个月，71%的可评估患者（n = 51/72）在任何时间达到 CR | 最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括排尿困难（18%）、血尿（15%）和尿频（14%）。SAE包括心脏病（1%）、血尿（1%）和结肠腺癌（1%），没有报告治疗相关的SAE |
| EG-70 | enGene | 基因治疗药物 | RIG-I, IL-12 | EG-70是一种非病毒基因疗法，编码两种RIG-I激动剂以刺激先天免疫系统，以及IL-12以刺激适应性免疫系统 | BCG治疗失败的NMIBC | 二线 | I/II期 | N.A. | N.A. |
| VAX014 | Vaxiion Therapeutics | 重组细菌微细胞疗法 | α3β1, α5β1 | 基于rBMC的肿瘤选择性溶瘤免疫疗法，VAX014 rBMC 被设计为表达和展示α3β1和α5β1整合素靶向蛋白Invasin，以及一种新型溶瘤胆固醇依赖性膜孔形成毒素有效载荷 Perfringolysin O（PFO） | 低危型NMIBC | 一线 | I期 | N.A. | N.A. |
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| 药物代号/ 通用名 | 公司 | 药物类型 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| Catumaxo-mab | Lindis Biotech | 抗体 | EpCAM/CD3 | Catumaxomab结合肿瘤相关性抗原EpCAM和T细胞的CD3，并通过Fc?R招募免疫附属细胞，协同T细胞杀伤肿瘤细胞。同时，通过与特异性的Fc?受体结合，可以诱导产生长久的肿瘤疫苗作用 | 高危型NMIBC | 一线 | I期 | N.A. | N.A. |
| E7766 | Eisai/H3 Biomedicine | 免疫疗法 | STING | 激活STING蛋白，使细胞自发合成并释放干扰素（IFN）和白细胞介素（IL），增强免疫细胞抗肿瘤反应 | 中危型NMIBC或经BCG治疗后失败的NMIBC | 一/二线 | I期 | N.A. | N.A. |
3、注射类药物
目前在研的注射类药物主要为PD-1/PD-L1单抗，包括二线治疗和高危患者一线治疗。其中，默沙东的帕博利珠单抗已获得FDA有条件批准上市，适应症为BCG无反应的高危原位癌（CIS）NMIBC二线治疗，其完全获批尚需经过进一步大规模临床试验的验证。其它产品均处于不同的临床研究阶段。目前，中国仅有HX008一款PD-1/PD-L1产品开展了NMIBC临床试验，目前处于临床II期。从可查询到的有效性数据来看，PD-1/L1在BCG无反应、CIS高危型患者中的3个月完全缓解（CR）率约为40%，12个月CR率约为
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20%。安全性方面，均出现了一定比例的严重不良反应事件。与APL-1202口服小分子药物相比，PD-1/PD-L1单抗类肿瘤免疫治疗药物由于其注射给药的特性，一方面依从性相对较差，另一方面具有相对较高的全身不良反应事件比例。
| 药物代号/通用名 | 公司 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 帕博利珠单抗 | 默沙东 | PD-1 | PD-1抗体或PD-L1抗体可与PD-1受体或PD-L1结合,并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而释放PD-1通路介导的免疫反应抑制，包括抗肿瘤免疫反应 | BCG无反应、高危型、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术 | 二线 | 已获有条件批准 | 3个月时的CR率为41%，12个月CR率为19% | 11%的患者因不良反应停药，22%的患者出现了导致临床试验中断的不良反应，28%的患者出现严重不良反应 |
| 与BCG联用治疗高危型NMIBC | 一线 | III期 | N.A. | N.A. | ||||
| Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 与BCG联用治疗高危型NMIBC | 一线 | III期 | N.A. | N.A. | |
| 度伐利尤单抗 | 阿斯利康 | PD-L1 | 与BCG联用治疗高危型NMIBC | 一线 | III期 | N.A. | N.A. | |
| 阿替利珠单抗 | 罗氏 | PD-L1 | 与BCG联用治疗高危型NMIBC | 一线 | III期 | N.A. | N.A. | |
| BCG无反应、高危型NMIBC | 二线 | II期 | SWOG S1605研究结果显示，CIS患者中，3个月的CR率为41%，6个月的CR率为26% | SWOG S1605研究中，患者最常见的不良反应是疲劳（49%）、瘙痒（11%）、甲状腺功能减退症（11%）和恶心（11%）；12%的患者发生SAE；1 例治疗相关死亡（重症肌无力伴呼吸衰竭和败血症） |
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| 药物代号/通用名 | 公司 | 作用靶点 | 作用机制 | 适应症 | 治疗线数 | 上市申请/全球最高研发阶段 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 纳武利尤单抗 | 百时美施贵宝 | PD-1 | 与BCG联用治疗经BCG治疗失败的NMIBC | 二线 | III期 | N.A. | N.A. | |
| Cetrelimab | 强生 | PD-1 | 单药或与吉西他滨长效联用治疗经BCG治疗失败的NMIBC | 二线 | II期 | N.A. | N.A. | |
| HX008 | 中山康方/泰州翰中/杭州翰思 | PD-1 | BCG无应答的高危型NMIBC | 二线 | II期 | N.A. | N.A. | |
| Avelumab | EMD Serono | PD-L1 | 与BCG联用治疗经BCG治疗失败的NMIBC | 二线 | I/II期 | N.A. | N.A. |
注：医生临床用药时，根据患者具体情况选择对应适应症的药物。
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（二）PD-1/PD-L1单抗是否为全球范围内NMIBC领域的主流在研药物目前，全球范围内尚未有任何治疗NMIBC的口服药物上市。2020年，FDA有条件批准默沙东的PD-1肿瘤免疫抑制剂帕博利珠单抗作为单药治疗BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术的患者，成为近年来NMIBC治疗领域唯一获批的新药。帕博利珠单抗目前获批适应症较为狭窄，对应患者人数较少。根据弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜层（TIS/CIS、Ta）及固有层（T1），且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，其中Ta占70%、T1占20%、TIS/CIS仅占10%。同时，帕博利珠单抗为有条件批准、仍需大规模验证性临床试验确认疗效和安全性后才能正式获批。在II期临床试验KEYNOTE-057中，帕博利珠单抗治疗3个月时的完全缓解（CR）率为41%（95% CI:31-51），12个月CR率为19%，低于国际膀胱癌组织推荐的30%标准。此外，帕博利珠单抗副作用较大，治疗的中位持续时间为4.3个月，其中11%的患者因不良反应停药，22%的患者出现了导致临床试验中断的不良反应，28%的患者出现严重不良反应。因此PD-1单抗在NMIBC领域的应用仍有较大的局限性。
目前，中国和全球范围内在NMIBC领域有多个针对不同靶点，采用不同给药方式和针对不同适应症的创新型药物处于临床试验阶段。PD-1/PD-L1单抗仅是其中一种研究方向。
（三）一线用药是否为主要研究方向
药物上市的根本目的是解决患者的需求。以患者需求为核心，以临床价值为导向的药物研发已经成为行业内普遍共识。一线治疗一般是指新发肿瘤患者的首选或者标准疗法，而末线治疗用于经绝大部分常规治疗方案治疗无效的患者，这部分患者存在最大的临床需求。因此，肿瘤靶向药物的研发策略一般从末线治疗逐步推进至一线治疗。
目前，NMIBC的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后辅助以膀胱灌注药物治疗。根据国家卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》（以下简称“指南”），新发中危患者推荐术后灌注化疗药物，新发高危患者推荐术后灌注BCG。一线灌注治疗失败后，在中国市场尚没有二线治疗药物获批上市，
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全球范围内也仅有帕博利珠单抗在细分适应症领域获得有条件批准，且仅限于BCG无响应的CIS患者。对于灌注化疗后出现复发的患者，指南建议再次TURBT治疗，术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择BCG灌注。然而由于BCG副作用较大、未进入医保等原因，国内临床实践中BCG使用比例较低，患者仍然主要灌注化疗药物进行治疗。
在当前一线治疗用药较为成熟，但缺少明确和有效的二线治疗方案的情况下，从全球的研发情况来看，由于二线治疗存在未被满足的巨大临床需求，目前大部分临床阶段的药物研发仍以NMIBC的二线适应症居多，为主要研究方向。在二线治疗确证可以临床获益的情形下，会逐步探索于一线治疗中取代现有标准治疗方案。在肺癌、乳腺癌等领域抗肿瘤创新药物的研发路径上亦采用了同样的研发推进策略。因此，发行人首先推进了针对二线治疗的II期临床和首个关键性临床后，再开展了针对一线治疗的III期临床。
（四）发行人的产品是否面临较大的研发失败风险
发行人的产品不存在较大的研发失败风险，具体依据如下：
1、在临床前研究中，APL-1202单药及联合化疗药物均显示出了对原位膀胱癌肿瘤的显著抑制作用
（1）APL-1202单药抑制原位膀胱癌的药效学研究
在人源5637膀胱癌裸鼠原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天）连续给药四周后均能显著抑制肿瘤生长。
注：左图是人源5637膀胱癌原位移植瘤模型中，APL-1202三个不同剂量组（60、120、240mg/kg/天，分别对应于图中30、60、120mg/kg，BID）的抑瘤率；右图显示左图实验中相对应的瘤重。BIW表示一周给药两次，BID表示一天给药两次。数据来源：发行人向CDE提交的APL-1202 III期临床试验IND申报资料
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（2）APL-1202联合化疗药物抑制原位膀胱癌的药效学研究
APL-1202能显著抑制肿瘤生长。当APL-1202联合化疗药物治疗时，可产生显著的协同抗肿瘤效应，对肿瘤的抑制程度显著高于APL-1202或化疗药物单药治疗组（p<0.0001）。
APL-1202联合化疗药物对原位膀胱癌肿瘤的抑制作用显著
注：图A是各组小鼠的生物荧光图像，蓝色到红色的整个显色区域大小表示肿瘤体积的相对大小（蓝色到红色转变表示肿瘤组织中生物发光的光子数由弱到强，光子数的强和弱分别对应于肿瘤体积的大和小）。图B是通过成像区域每秒总光子数定量评估每组肿瘤体积的大小，***表示p<0.0001。数据来源：发行人专利申报资料
2、APL-1202在治疗复发高危NMIBC的II期临床试验中已初步体现出单药治疗显著的疗效和安全性，为单药一线治疗提供较为坚实的依据
在II期临床试验中，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，显著高于化疗灌注治疗35%的无复发率（p= 0.017），中位无复发生存期（mRFS）由化疗灌注的6.9个月大幅提升至超过15个月。同时，APL-1202治疗开始后12个月内没有患者出现肌层浸润性进展，患者12个月肌层浸润性进展率为0，初步体现出APL-1202单药良好的疗效。同时，在治疗阶段未发生与药物相关的严重不良事件（SAE），整体安全性优于BCG灌注和化疗灌注药物。上述II期临床中的APL-1202单药相对于化疗灌注的疗效和安全性优势为单药与化疗灌注对照在中危NMIBC一线治疗临床试验的设计和成功可能性提供了较为坚实的依据。
3、临床试验有序开展，降低开发风险
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临床开发策略上，发行人首先针对临床需求最强的化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者开发二线治疗方案，待二线治疗即将结束时再开展一线治疗的临床试验，梯度合理，进展有序，开发风险更低，临床成功可能性较高。综上，已有的临床前及临床试验结果初步表明，APL-1202治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）具有良好的疗效及安全性。同时，在临床开发策略上，发行人针对NMIBC领域开展的临床试验梯度合理，进展有序，因此APL-1202不存在较大的研发失败风险。
（五）二线用药是否存在竞争劣势
目前，NMIBC的二线治疗尚无明确和有效的药物。根据指南推荐，TURBT术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者，建议再次进行TURBT和灌注药物治疗。然而，灌注药物治疗复发后再次灌注，会导致疗效下降。对于灌注药物治疗复发的高危患者，或者复发时出现肌层进展等患者，指南推荐进行根治性膀胱切除。接受手术的患者不但存在高达2.5%死亡率的风险，还需要终身在体外佩带尿袋，严重影响患者的生活质量。因此，目前NMIBC二线用药存在较大的未满足临床需求，开发二线治疗药物具有良好的临床应用前景。
发行人APL-1202是国内首个进入关键性临床研究阶段的NMIBC二线治疗药物，其与化疗灌注联用用于治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC患者，除APL-1202药物本身的疗效优势、口服给药的患者依从性优势外，亦拥有先发优势。同时，APL-1202亦为国内首个进入NMIBC一线治疗III期临床研究的产品，有望进一步在一线治疗中巩固产品的临床用药地位及先发优势。竞争劣势主要在于相比于临床应用较为成熟的化疗灌注等、药物，创新药尚需医生和患者教育、进行大量的学术推广以提升临床使用率等。
二、就APL-1202、BMS-986205和Erdafitinib各自的技术特点、作用机制、适应症人群、主要临床试验结果、审批进展等作全面对比分析，客观分析说明发行人的竞争优劣势
“APL-1202、BMS-986205和Erdafitinib各自的技术特点、作用机制、适应症人群、主要临床试验结果、审批进展”参考本题第一问的回复。
相比BMS-986205和Erdafitinib，APL-1202具有明显竞争优势：
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1、安全性更好
在三款药物目前已完成的相关临床试验中，APL-1202体现出了优于BMS-986205和Erdafitinib的整体安全性，具体数据如下表所示：
| 在研药物 | 安全性数据 |
| APL-1202 | Ⅱ期临床试验结果显示，APL-1202在给药剂量爬坡阶段没有出现剂量限制性毒性（DLT），在治疗阶段未发生与药物相关的严重不良事件，主要的不良事件为胃肠道刺激作用，且发生率低于10% |
| BMS-986205 | 联合纳武利尤单抗的I/IIa期临床试验（CA017-003）数据显示，在25至400mg BMS-986205与纳武利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级毒性，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性而停药 |
| Erdafitinib | Erdafitinib治疗NMIBC的相关安全性数据目前尚未公布，但在Erdafitinib用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者的II期临床研究（BLC2001）中，41%的患者发生严重不良反应，13%的患者因不良反应永久停药 |
2、国内适应症人群规模更大
根据药物临床试验登记与信息公示平台和clinicaltrials.gov的数据，三款药物的具体适应症如下表所示：
| 在研药物 | 适应症 |
| APL-1202 | 联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC；未经治疗的中危NMIBC |
| BMS-986205 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用治疗BCG无应答的高危NMIBC |
| Erdafitinib | 接受BCG治疗后复发、且携带成纤维母细胞生长因子受体（FGFR）突变或融合的高危NMIBC患者 |
在我国，由于BCG尚未进入医保等原因，临床实践中以膀胱化疗药物为主。BMS-986205和Erdafitinib均是针对BCG治疗失败的患者，目标患者人数较少。同时，一项纳入4,853例癌症患者的基因测序研究显示，膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例为32%
。因此Erdafitinib在国内的目标患者仅为NMIBC患者中的一小部分。相比之下，APL-1202适应症从二线治疗逐步扩展至一线治疗，可以覆盖国内NMIBC的主要治疗市场，适应症范围更广。
3、国内预期上市时间更早，具有先发优势
Helsten Teresa,Elkin Sheryl,Arthur Elisa,Tomson Brett N,Carter Jennifer,Kurzrock Razelle. The FGFRLandscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing.[J]. Clinical cancer research : anofficial journal of the American Association for Cancer Research,2016,22(1).
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APL-1202联用化疗灌注治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC在国内已进入关键性II期临床试验阶段，预计于2022年提交NDA，而BMS-986205和Erdafitinib尚处于国际多中心II期临床试验阶段。根据clinicaltrials.gov的数据，BMS-986205的临床试验国内计划入组54例，国外计划入组358例，预计于2024年完成。Erdafitinib的临床试验，国内计划入组6例，国外计划入组280例，评价时间长达4年，预计2026年完成。因此APL-1202的研发进度要快于BMS-986205和Erdafitinib，在国内NMIBC市场具有先发优势。
三、在适应症方面，经化疗治疗失败的NMIBC与复发的NMIBC差异及对应患者人群的具体情况，发行人未选择“治疗失败”为产品适应症的原因，“绝大部分?适应症范围较窄”的表述是否具备充分的客观依据
1、经化疗治疗失败的NMIBC与复发的NMIBC不存在差异
对于化疗灌注，临床指南和文献均未提及化疗灌注失败与复发的区别。NMIBC患者可分为原发患者和复发患者，原发患者是指首次确诊NMIBC的患者；复发患者是指患者接受TURBT手术切除肿瘤并接受灌注治疗，维持无瘤状态一段时间后再次出现肿瘤的情形。所有非原发患者均为复发患者，包括首次复发和多次复发，经TURBT手术切除肿瘤并接受化疗灌注治疗后发生复发的患者为经化疗灌注复发的患者。由于在目前的临床实践中不区分化疗灌注失败与复发的患者，化疗治疗失败的NMIBC与化疗复发的NMIBC不存在差异。
根据APL-1202联用化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危NMIBC的临床试验方案（YHCT-NIT-R1）的受试者入选标准，受试者在入组前需接受过膀胱内灌注化疗药物，经临床膀胱镜检和病理检查确诊为复发的中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，对于复发次数无要求，即包括首次复发和多次复发的患者。
2、“绝大部分?适应症范围较窄”表述的客观依据
根据本问题“一、结合三类药物的作用机制、已有临床试验结果、药物安全性及有效性、医生临床用药选择、上市申请情况、最新审批进度等，说明PD-1/PD-L1单抗是否为全球范围内NMIBC领域的主流在研药物、一线用药是否为主要研究方向，发行人的产品是否面临较大的研发失败风险、二线用药是否存在竞争劣势”之回复，全球范围内NMIBC领域绝大部分药物适应症为经BCG
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治疗失败的NMIBC。但在我国，由于BCG未进入医保，且在国内生产厂家仅有成都生物制品研究所有限公司，医院有时会出现BCG短缺的情况，因此BCG在国内广泛使用受到限制，国内临床实践中还是以膀胱灌注化疗药物为主。因此，目前临床在研产品“绝大部分?适应症范围较窄”的表述具备充分的客观依据。
四、结合竞争产品的申请及审评进展，说明对发行人产品是否面临研发落后的风险、相关竞品获批上市后对发行人的不利影响“竞争产品的申请及审评进展”详见本问题第一、二问的回复。目前在中国市场尚无针对NMIBC的靶向药物或免疫治疗药物获批上市。APL-1202是国际上首个进入关键性/III期临床试验的NMIBC口服靶向治疗药物，研发进度处于领先地位。
目前NMIBC领域在研产品按药物特征可分为三大类型，第一类为包括APL-1202在内的口服类药物，第二类为膀胱灌注类药物，第三类为注射类药物，主要为PD-1/PD-L1单抗。口服治疗用药方便、无痛，如果药物本身安全性好，则相比膀胱灌注类药物和注射类药物具有明显的患者依从性优势。同时，APL-1202的安全性优异，因此在NMIBC治疗领域具有明显竞争优势。此外，APL-1202的作用机理与目前NMIBC领域在研药物均不同，相关竞品获批上市后理论上均可与APL-1202进行联用，与APL-1202构成全面竞争的可能性较低，对发行人无重大不利影响。
五、请发行人在招股说明书中充分披露NMIBC领域竞争的情况，并提示该领域竞争较为激烈的风险
发行人在招股说明书“第六节 业务和技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（四）膀胱癌细分市场分析”之“3、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）市场分析”之“（5）中国及全球NMIBC药物竞争情况分析”中补充披露NMIBC领域竞争的情况如下：
“在现阶段，NMIBC的TURBT术后药物治疗仍以灌注类药物为主，其中又分灌注类化疗药物和灌注类免疫治疗药物。其中，已上市的灌注化疗药物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素及吉西他滨等常见化疗药物，广泛应用于多个癌种的系统化疗。灌注类免疫治疗药物主要为BCG。
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1）中国已上市及在研NMIBC药物情况截至2021年3月31日，国内尚无针对NMIBC的靶向药物获批上市，有6款创新药物处于临床阶段，其中3个为口服类药物，1个为膀胱灌注类药物，2个为以PD-1为靶点的注射类药物。具体在研产品情况如下：
中国NMIBC在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 口服类药物 | APL-1202 | 亚虹 医药 | MetAP2 | 口服 | 未经治疗的中危型NMIBC | III期 | 单药 | 一线 | II期临床数据显示，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，中位无复发生存期（mRFS）超过15个月 | 在给药剂量爬坡阶段没有出现DLT，在治疗阶段未发生与药物相关的SAE，主要的不良事件为胃肠道刺激作用，且发生率低于10% |
| 化疗灌注复发的中高危型NMIBC | 关键性II期 | 与化疗灌注联用 | 二线 | |||||||
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | N.A. | 在联合纳武利尤单抗治疗晚期癌症患者的I/IIa期临床试验（CA017-003）中，在25mg-400mg BMS-986205与纳武利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级毒性，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性 |
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| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 而停药 | ||||||||||
| Erdafitinib | 杨森制药 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | 齐鲁制药 | EpCAM | 膀胱灌注 | BCG灌注治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 在BCG治疗6个月内难治或复发CIS和BCG治疗6-11个月内复发CIS的患者队列中，3、6、9、12个月时的完全缓解（CR）率为40%、28%、21%、17%；29%患者在12个月时间点保持无事件生存 | 表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级；最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%） |
| 注射类药物 | PF-06801591/ Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. |
| HX008 | 中山康方/泰州翰中/杭州翰思 | PD-1 | 静脉注射 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. |
数据来源：CDE，弗若斯特沙利文分析
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2）全球已上市及在研NMIBC药物情况全球范围内，除化疗灌注类药物及BCG外，目前仅有默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗获得FDA的针对NMIBC适应症的有条件批准上市，具体细分适应症为BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术，具体情况如下：
全球NMIBC已上市产品情况
| 商品名 | 通用名 | 公司 | 细分适应症 | 获批时间 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| Keytruda? | 帕博利珠单抗 | 默沙东 | BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术 | 2020.1 | 二线 | 3个月时的CR率为41%，12个月CR率为19% | 11%的患者因不良反应停药，22%的患者出现了导致临床试验中断的不良反应，28%的患者出现严重不良反应 |
数据来源：FDA，弗若斯特沙利文分析
截至2021年3月31日，全球范围内有多个针对NMIBC的创新型药物已处于临床试验阶段。在研产品按其给药方式可分为三大类型，第一类为口服类药物，第二类为膀胱灌注类药物，第三类为注射类药物，主要为与获得有条件批准的帕博利珠单抗同类的PD-1/PD-L1单抗。NMIBC领域的其他在研产品情况如下：
全球NMIBC临床在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 注射类 | Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 未经治疗的 | III期 | 单药或与 | 一线 | N.A. | N.A. |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 药物 | 高危型NMIBC | BCG联用 | ||||||||
| 度伐利尤单抗 | 阿斯利康 | PD-L1 | 静脉注射 | 未经BCG治疗的高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| 帕博利珠单抗 | 默沙东 | PD-1 | 静脉注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| 阿替利珠单抗 | 罗氏 | PD-L1 | 静脉注射 | 未经BCG治疗的高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | SWOG S1605研究结果显示，CIS患者中，3个月的CR率为41%，6个月的CR率为26% | SWOG S1605研究中，患者最常见的不良反应是疲劳（49%）、瘙痒（11%）、甲状腺功能减退症（11%）和恶心（11%）；12%的患者发生SAE；1 例治疗相关死亡（重症肌无力伴呼吸衰竭和败血症） | |
| 纳武利尤单抗 | 百时美施贵宝 | PD-1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| Cetrelimab | 强生 | PD-1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的NMIBC | II期 | 单药或与吉西他滨长效联用 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| Avelumab | EMD Serono | PD-L1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的 | I/II期 | 与BCG联用 | 二线 | N.A. | N.A. |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| NMIBC | ||||||||||
| 口服类药物 | Pemigatinib | 因赛特医疗 | FGFR | 口服 | 复发的中低危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. |
| Erdafitinib | 强生 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | 经BCG治疗失败的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | N.A. | 在联合纳武利尤单抗治疗晚期癌症患者的I/IIa期临床试验（CA017-003）中，在25mg-400mg BMS-986205与纳武利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级毒性，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性而停药 | |
| APL-1202 | 亚虹医药 | MetAP2 | 口服 | 灌注治疗后复发的高危型NMIBC | Ib期 | 与BCG联用 | 二线 | 由于样本量小（n=6）和短期研究，研究设计中不 | 大多数AE为1级（66.7%），其余为2级（33.3%）； |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 包括疗效指标 | 无SAE或3级或以上AE | |||||||||
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | Sesen Bio | EpCAM | 膀胱灌注 | 经BCG治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 在BCG治疗6个月内难治或复发CIS和BCG治疗6-11个月内复发CIS的患者队列中，3、6、9、12个月时的完全缓解（CR）率为40%、28%、21%、17%；29%患者在12个月时间点保持无事件生存 | 表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级；最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%） |
| Nadofaragene Firadenovec | FerGene | α-2b | 膀胱灌注 | BCG无反应的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 对于CIS±Ta/T1人群，3个月CR为53.4%，6个月CR为40.8%（n=155） | 不良事件包括疲劳、膀胱痉挛、尿急和血尿等；仅有3.8%的3级AE | |
| CG0070 | CG Oncology | 不适用 | 膀胱灌注 | 对BCG无反应的高危型NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | II期数据显示，膀胱灌注CG0070治疗在所有患者中的6个月总体的CR为44%；在CIS患者中的6个月CR为52% | 毒副作用水平可接受 | |
| N-803/ ALT-803 | Immunity Bio | IL-15 | 膀胱灌注 | BCG无反应的NMIBC原位癌（CIS） | II/ III期 | 与BCG联用 | 二线 | 中位随访10.7个月，71%的可评估患者（n = 51/72）在任何时间达到 CR | 最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括排尿困难（18%）、血尿（15%）和尿频 |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| （14%）。SAE包括心脏病（1%）、血尿（1%）和结肠腺癌（1%），没有报告治疗相关的SAE | ||||||||||
| EG-70 | enGene | 不适用 | 膀胱灌注 | BCG治疗失败的NMIBC | I/II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| VAX014 | Vaxiion Therapeutics | α3β1, α5β1 | 膀胱灌注 | 低危型NMIBC | I期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| Catumaxomab | Lindis Biotech | EpCAM/CD3 | 膀胱灌注 | 高危型NMIBC | I期 | 单药 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| E7766 | Eisai/H3 Biomedicine | STING | 膀胱灌注 | 中危型NMIBC或经BCG治疗后失败的NMIBC | I期 | 单药 | 一/二线 | N.A. | N.A. |
数据来源：clinicaltrials.gov，弗若斯特沙利文分析
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发行人在招股说明书“重大事项提示”之“二、产品管线进展情况、市场竞争情况及相应风险”之“（二）主要产品市场竞争情况及相应风险”和“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（五）市场竞争风险”中补充披露NMIBC领域竞争的情况如下：
“
1、APL-1202未来国内NMIBC领域面临较为激烈的市场竞争的风险
截至2021年3月31日，国内尚无针对NMIBC的靶向药物获批上市，有6个创新药物处于临床阶段，其中3个为口服类药物，1个为膀胱灌注类药物，2个为以PD-1为靶点的注射类药物。具体在研产品情况如下：
中国NMIBC在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 |
| 口服类药物 | APL-1202 | 亚虹医药 | MetAP2 | 口服 | 未经治疗的中危型NMIBC | III期 | 单药 | 一线 |
| 复发的中高危型NMIBC | 关键性II期 | 与化疗灌注联用 | 二线 | |||||
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | |
| Erdafitinib | 杨森制药 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | |
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | 齐鲁制药 | EpCAM | 膀胱灌注 | BCG灌注治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 |
| 注射类药物 | PF-06801591/ Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 |
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| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 |
| HX008 | 中山康方/泰州翰中/杭州翰思 | PD-1 | 静脉注射 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 |
数据来源：CDE，弗若斯特沙利文分析
目前，国内有多个针对NMIBC的药物处于不同的临床试验阶段，相关竞品未来如果获批上市将会使APL-1202在NMIBC领域面临较为激烈的市场竞争环境，如果发行人未采取有效的应对措施，将导致APL-1202的销售推广不及预期，进而对发行人的经营业绩和发展前景产生不利影响。”
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问题12：关于在研产品APL-1702根据招股说明书，APL-1702系发行人与Photocure公司合作研发产品，Photocure公司已完成APL-1702的I期和II期临床试验，在最近一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心IIb期剂量探索性临床试验中，治疗组的受试者在光活化前通过APL-1702经宫颈口给予HAL软膏5小时，然后用总光照剂量100J/cm2的红光持续照射4.6小时；安慰剂组的受试者接受安慰剂软膏和无光照器械。最后一次治疗3个月后，HAL 5%组的应答率为94.7%，安慰剂组为57.1%，两组之间的差异显著（p=0.0094）。
目前国内针对宫颈癌前病变的光动力治疗产品仅发行人产品APL-1702和复旦张江的ALA。根据公开资料，复旦张江的ALA尚未完成II期临床试验，并在2021年3月公示局部用盐酸氨酮戊酸散光动力治疗用于HPV感染的中度宫颈上皮内瘤变（CIN2）合并p16蛋白阳性患者的IIc期临床研究。请发行人说明：（1）是否通过临床试验或其他研究手段排除上述治疗组的治疗有效性仅仅来自于光照而非APL-1702的活性成分HAL，上述已完成的临床试验是否足以证明活性成分HAL针对宫颈癌前病变治疗的有效性，发行人关于APL-1702临床治疗有效性的信息披露是否客观准确；（2）发行人产品与复旦张江光动力治疗产品在活性成分、作用机制、适应症、临床疗效及安全性等方面的比较情况，是否存在实质性差异；复旦张江光动力治疗产品的临床试验结果及最新临床试验进展；结合复旦张江光动力治疗产品在入组患者中增加合并p16蛋白阳性特征的临床设计方案，充分说明发行人光动力治疗产品APL-1702 III期临床试验是否存在不及预期的风险，请发行人充分揭示相关风险。回复：
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一、是否通过临床试验或其他研究手段排除上述治疗组的治疗有效性仅仅来自于光照而非APL-1702的活性成分HAL，上述已完成的临床试验是否足以证明活性成分HAL针对宫颈癌前病变治疗的有效性，发行人关于APL-1702临床治疗有效性的信息披露是否客观准确
（一）光动力疗法（PDT）的作用机制显示积累至一定浓度的光敏剂为杀伤肿瘤细胞的关键
根据光动力疗法（PDT）的学术文献及PDT类药品的使用说明书，正常人体内本身含有微量的光敏剂原卟啉PPIX
，但因浓度较低不足以在体内产生杀伤肿瘤细胞的光敏性，外源性的HAL作为PPIX的代谢前体可以促进体内PPIX的积累从而产生光敏性。当暴露在一定波长和和能量的光照下，积累的PPIX会产生光动力作用并在局部产生高浓度活性氧，进而诱导肿瘤细胞凋亡、坏死
。因此积累至一定浓度的PPIX为杀伤肿瘤的关键条件。
（二）APL-1702的IIb临床研究显示受试者对APL-1702活性成分具有剂量依赖特性，证明APL-1702活性成分对宫颈癌前病变的有效性
在对患有宫颈癌前病变受试者采取HAL光动力疗法（PDT）的随机IIb期剂量探索研究（PC CE203/10临床试验）显示受试者对APL-1702的活性成分HAL呈现出明显的剂量依赖特性。组织学再评估研究结果显示，对于分级为HSIL且病变面积超过15%宫颈面积的患者，6个月随访时，5% HAL、1%HAL、0.2%HAL治疗组和安慰剂组的应答率分别为76%、45%、43%和28%。上述三个光敏剂治疗组受试者给予的光照波长、强度及时间均相同，而受试者应答率表现出明显的药物剂量依赖性；安慰剂对照组受试者在试验中并未给予光照，表明安慰剂组产生应答率是由于该疾病存在一定比例的自愈特征，而非光照作用所致。
上述试验结果表明，受试者对APL-1702活性成分HAL具有的剂量依赖特性，证明APL-1702活性成分对宫颈癌前病变的有效性。因此，发行人关于APL-1702临床治疗有效性的信息披露客观准确。
Pascal Uehlingerl, et al. 5-Aminolevulinic acid and its derivatives: physical chemical properties andprotoporphyrin IX formation in cultured cells. J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 54 (2000) 72–80.
Jean-Michel Gauffier, et al. Use of 5-Aminolevulinic Acid Esters to Improve Photodynamic Therapy on Cellsin Culture. CANCER RESEARCH 57, 1481-1486, April 15, 1997.
8-1-122
二、发行人产品与复旦张江光动力治疗产品在活性成分、作用机制、适应症、临床疗效及安全性等方面的比较情况，是否存在实质性差异；复旦张江光动力治疗产品的临床试验结果及最新临床试验进展；结合复旦张江光动力治疗产品在入组患者中增加合并p16蛋白阳性特征的临床设计方案，充分说明发行人光动力治疗产品APL-1702 III期临床试验是否存在不及预期的风险，请发行人充分揭示相关风险
（一）发行人产品与复旦张江光动力治疗产品在活性成分、作用机制、适应症、临床疗效及安全性等方面的比较情况，是否存在实质性差异
发行人产品与复旦张江（688505.SH）光动力治疗产品针对宫颈癌前病变适应症的临床试验目前均在进行中。产品及临床方案对比如下：
| 项目 | 亚虹医药APL-1702 | 复旦张江ALA | APL-1702相较于ALA的区别 |
| 活性成分 | HAL（5-氨基酮戊酸己酯），进入细胞后被分解成ALA（氨酮戊酸） | ALA氨酮戊酸 | 为增强透皮吸收性，HAL相比ALA增加了亲脂性的化学结构 |
| 临床阶段 | III期 | IIc期 | APL-1702已进入III期临床阶段 |
| 作用机制 | 光动力治疗 | 光动力治疗 | - |
| 适应症描述 | HSIL | 中重度宫颈上皮内瘤变（CIN2）合并p16蛋白阳性且高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染 | APL-1702除适用于CIN2患者外，亦适用于CIN3人群，且适用于所有HPV亚型感染的人群 |
| 试验方案 | 国际多中心、随机、双盲、平行分组试验 | 在中国开展的随机、双盲、平行分组试验 | APL-1702开展国际多中心临床试验，未来具备在境外市场申请注册的潜力 |
| 目标入组人数 | 384 | 162 | - |
| 药物剂型 | 软膏 | 散剂 | 软膏涂于与宫颈直接接触的器械部位，同时便于给药并被病变组织透皮吸收 |
| 器械 | 小型可抛弃式内置型红光发射器 | 中大型重复式外置型激光发射器 | 适用更方便，病人依从性更好 |
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| 项目 | 亚虹医药APL-1702 | 复旦张江ALA | APL-1702相较于ALA的区别 |
| 给药方式 | 1、医生将APL-1702药物软膏施于配套的器械装置上； 2、将器械装置置于患者宫颈口； 3、药物在器械预先设置的时段内被病变组织吸收，之后内置光源自动打开，在完成设定时长的光照后，内置光源自动熄灭，整个治疗期间患者可离开医院自由活动； 4、治疗结束后患者可自行取出装置 | （参考尖锐湿疣适应症的用药过程） 1、临用前需将药品配制成新鲜溶液； 2、避光环境下持续敷药于患处不少于3个小时； 3、用激光仪器照射病灶。 | 1、直接使用软膏，无需配置； 2、利用药械组合方便给药； 3、内置光源，准确照射病变部位； 4、APL-1702给药后患者可离院自由活动； 5、疗程内仅需治疗1-2次即可，治疗间隔为3个月；ALA需要治疗6次，每周一次。 |
| 临床疗效 | 已在欧洲和美国完成的IIb期临床试验结果显示，APL-1702对宫颈高级别鳞状上皮内病变治疗效果显著并对HPV病毒具有有效的清除作用，且适用于所有HPV病毒亚型感染所致的宫颈高级别鳞状上皮内病变。 | 未公开 | - |
| 安全性 | 作为一种局部非手术治疗方法，APL-1702与传统手术治疗相比具有明显的安全性优势，仅产生一些自限性的局部不良反应，有利于最大限度地让患者尤其是育龄女性避免手术治疗及相应的风险。 | 未公开 | - |
数据来源：国家药物临床试验登记与信息公示平台、复旦张江招股说明书、复旦张江ALA产品说明书
（二）复旦张江光动力治疗产品的临床试验结果及最新临床试验进展根据药物临床试验登记与信息公示平台的信息，2021年3月21日，复旦张江启动局部用ALA光动力学治疗用于HPV感染的中度宫颈上皮内瘤变（CIN2）合并p16蛋白阳性患者的IIc期临床研究，尚未进行病人招募，尚无公开的临床试验结果数据。
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（三）结合复旦张江光动力治疗产品在入组患者中增加合并p16蛋白阳性特征的临床设计方案，充分说明发行人光动力治疗产品APL-1702 III期临床试验是否存在不及预期的风险，请发行人充分揭示相关风险根据《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，若对于CIN2患者根据组织病理学进行p16蛋白免疫组化染色，p16蛋白阳性者将参照宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）管理，p16蛋白阴性者则参照宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）管理。因此，p16蛋白免疫组化检测结果可作为患者入排标准之一为宫颈癌前病变药物临床试验受试者招募，以及对受试者随访时的病理分级提供依据，帮助研究者病理分级判断。发行人和复旦张江均在临床试验方案中通过p16蛋白免疫组化检测结果对潜在受试者进行病理分级判断，进而指导受试者招募及随访。具体如下：
（1）复旦张江：光动力治疗产品在入组患者中增加合并p16蛋白阳性特征，主要目的为按照现行共识排除入组的CIN2人群中组织病理进展较轻（p16蛋白阴性）的部分。
（2）发行人：在针对APL-1702的试验设计中，入组标准为组织学确诊为HSIL的人群（包括CIN2和部分CIN3患者）。同时，按照APL-1702临床试验中所参照执行的《中心实验室服务手册》，发行人在对CIN2受试者入组前以及后续访视过程中，同样对于CIN2的患者进行P16蛋白的免疫组化分析，帮助研究者更准确的判断病理分级。
综上所述，就p16蛋白免疫组化检测而言，发行人APL-1702的临床试验设计与复旦张江并无实质性差异。发行人已在招股说明书“重大事项提示”之“一、发行人是一家采用第五套上市标准的生物医药行业公司”之“（二）发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”及“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（一）新药研发相关风险”之“4、发行人核心产品临床试验结果不及预期的风险”中补充披露APL-1702临床试验的相关风险如下：
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“……
(2) APL-1702临床开展不及预期风险
截至本招股说明书签署日，APL-1702的全球多中心III期临床试验正在进行中，发行人无法保证APL-1702能够按照既定的试验方案在受试者身上达到预期目标。若APL-1702的III期临床试验最终未能获取显著结果，不得不放弃后续研发工作，将使得发行人对该产品的前期研发投入无法收回，发行人未来的盈利能力也将受到重大不利影响。”
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问题13：关于市场空间
13.1招股书披露，NMIBC目前以TURBT为标准治疗手段，辅以膀胱化学灌注治疗及免疫灌注治疗以防止复发和进展。已获批上市的灌注化疗药物包括吡柔比星、表柔比星、多柔比星，并且羟基喜树碱、丝裂霉素及吉西他滨等常见化疗药物也有临床使用。发行人在研管线APL-1202的适应症为未经治疗的中危型NMIBC（单药）和复发的中高危型NMIBC（与化疗灌注联用，联合表柔比星灌注）。
中国NMIBC市场规模2015年达到4亿元，2019年增长至7亿元，2015-2019年的复合年增长率为14.4%，中国NMIBC市场将继续保持增长，预计于2024年达到26亿元，2030年预计达到88亿元。2019年至2024年的复合年增长率为
30.1%，2024年至2030年的预计复合年增长率将达到22.5%。
请发行人说明：（1）根据与CDE的会议纪要，各类被批准使用的化疗灌注药物之间的疗效无显著差别，在此情况下，发行人选择表柔比星联合用药的具体原因及考虑；（2）表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模；（3）未经治疗的中危型NMIBC和复发的中高危型NMIBC各自的患者数量、比例及报告期的变动情况，结合产品依从性、医生临床用药习惯等分别测算两种适应症的市场渗透情况；（4）默沙东的PD-1肿瘤免疫抑制剂帕博利珠单抗上市后的最新销售情况，结合问题11关于APL-1202的市场竞争情况分析，说明若该等药物在国内上市，对发行人潜在市场空间的影响；（5）NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源，是否具有客观性、权威性依据；（6）请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，市场空间进行测算，并说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性。
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回复：
一、根据与CDE的会议纪要，各类被批准使用的化疗灌注药物之间的疗效无显著差别，在此情况下，发行人选择表柔比星联合用药的具体原因及考虑根据《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》，常用灌注化疗药物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星，羟喜树碱、丝裂霉素、吉西他滨等。各化疗灌注药物之间的疗效无显著差别。发行人最初选择丝裂霉素作为APL-1202关键性II期临床试验用药，并与CDE进行了沟通。在获得CDE同意后，发行人联系了当时国内丝裂霉素唯一生产厂家浙江海正辉瑞制药有限公司，发现其即将停产丝裂霉素。发行人进行了市场调研，发现表柔比星是临床上常用化疗药物之一，且供货稳定。在征求了临床专家的建议后，发行人申请将联合用药改为表柔比星，并获得CDE同意。
二、表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模
（一）表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等
根据米内网全国放大版中国城市公立医院的数据，2020年表柔比星的销售额约为8.26亿元。米内网由国家食品药品监督管理总局的直属单位南方医药经济研究所主办，是国内集医药健康产业研究、医院市场研究、零售市场研究、商业渠道研究、互联网在线医药健康信息服务于一体的综合性专业信息服务平台，其提供的数据向公众开放查询，具备权威性和客观性。
根据行业咨询机构弗若斯特沙利文的统计数据，国内表柔比星在NMIBC化疗灌注市场的治疗渗透率约为40%。弗若斯特沙利文为国际知名咨询机构，长期进行中国生物医药细分市场的行业研究和数据搜集工作，并将研究成果以付费报告形式向公众提供。发行人向弗若斯特沙利文购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买，并非定制数据。
与国内公立医疗机构泌尿外科医生、专家的调研访谈进一步证实了上述数据。根据调研访谈，目前临床使用药物均为灌注类药物，BCG灌注药物和化疗灌注
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药物在临床上的使用比例分别约为10%和90%，表柔比星在化疗灌注药物中的使用比例约为40-50%，由此可得到表柔比星的患者治疗渗透率约为40%。上述被访谈医生、专家任职单位的情况整理如下：①均为国内的三级甲等医院，泌尿外科或肿瘤学科位于全国排名前列或属于国家级、省级重点学科，其提供的数据具有权威性；②各医院主要位于北京、上海、广州国内一线城市，同时覆及国内二线和三线城市，样本患者的经济承受能力和用药习惯具有代表性；③医院覆盖全国华北、华东、华南、华中、东北、西北地区，样本的生活习性具有较强的代表性。综上，通过专业数据库、国际知名咨询机构、全国公立医疗机构访谈调研所取得的表柔比星市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等数据具有客观性和权威性。
（二）据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模
APL-1202的二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%，据此测算得到2030年APL-1202中国市场二线治疗的市场规模为17.74亿元，具体分析如下：
1、APL-1202产品优势明显，患者用于与化疗灌注联用的意愿较强
患者在化疗维持灌注时将有较强的意愿进行APL-1202联用。APL-1202二线治疗的临床试验方案是与表柔比星联用，临床试验结果显示APL-1202与表柔比星联合用药相比化疗灌注将带来显著的疗效提升，NMIBC领域目前仅有膀胱灌注类药物，患者维持治疗时较为痛苦且心理负担较大，而APL-1202的口服用药属性具备显著的患者依从性优势。
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2、APL-1202安全性较好，且与化疗联用未大幅影响医生原有用药习惯药物安全性是医生临床启用的重要考量因素，APL-1202的Ⅱ期临床试验结果显示其整体安全性优于灌注类药物，医生启用APL-1202在安全性方面不存在较大担忧。同时，APL-1202的二线治疗是与化疗灌注联用，医生固有的用药习惯未受到大幅影响，结合APL-1202与化疗联用相比化疗灌注的疗效优势，医生在临床治疗过程中将APL-1202与化疗药物进行联用不存在明显不利障碍，因此，在临床应用中，APL-1202与表柔比星联用有望快速替代当前单药化疗灌注的方案。
3、预计APL-1202上市后面临的竞争环境较为宽松，上市后较长时间内市场上将无其他与化疗联用的竞争药物NMIBC领域目前尚未有口服类药物上市，亦未有除APL-1202以外的化疗联用药物进入临床试验阶段。APL-1202目前在国内研发进度领先，预计获批上市后较长时间内将没有其他与化疗灌注联用的药物上市，具备市场渗透率快速提升的市场环境。
4、预计APL-1202上市后能较快纳入医保覆盖范围，医保将为APL-1202的快速渗透提供有力支持
根据近两年（2020年、2021年）医保目录调整政策，国家医保局明确在当年医保目录调整政策发布前获批的创新药均可申请纳入医保目录，从目标适应症和已有临床数据来看，APL-1202符合临床急需、安全有效的基本条件，不存在申请纳入医保目录的实质性障碍。因此，预计APL-1202上市当年或次年即可参与医保目录谈判，并在上市后1-2年内获得医保目录覆盖。在获得医保目录覆盖后，APL-1202的患者可及性将得到较大程度的提升，预计届时患者将有较强意愿在使用表柔比星时联用APL-1202，最终使得APL-1202与表柔比星的联合治疗替代当前表柔比星单药灌注并达到与当前表柔比性相似的渗透率。
5、公司的商业化团队将为APL-1202的快速市场渗透制定全面保障计划
发行人已组建市场营销管理团队，待APL-1202正式商业化销售后，发行人将进一步针对目标科室与目标医生制定专业化的学术推广及产品营销策略，致力
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于提高APL-1202在临床中与化疗灌注的联合用药频率，快速扩大APL-1202的销售规模并提高产品的市场渗透率。综上所述，APL-1202二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%。
关于APL-1202销售规模的详细测算过程参见本问题“六、请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，市场空间进行测算，并说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性”中关于APL-1202市场空间的回复。
三、未经治疗的中危型NMIBC和复发的中高危型NMIBC各自的患者数量、比例及报告期的变动情况，结合产品依从性、医生临床用药习惯等分别测算两种适应症的市场渗透情况
（一）适应症患者数量、比例及报告期的变动情况
根据弗若斯特沙利文分析，中国膀胱癌新发患者人数于2016年达到了7.7万人，并于2020年扩大到8.6万人，其间复合年增长率为2.5%。预计在未来，中国膀胱癌新发患者人数将持续增长，以3.4%的复合年增长率于2025年增长到
10.1万人，并以3.1%的复合年增长率于2030年达到11.8万人。
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2016-2030年中国膀胱癌新发患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析在新发的膀胱癌患者中，约75%是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）病人。因此根据弗若斯特沙利文分析，2016年中国NMIBC新发患者人数达到5.8万人，并于2020年扩大到6.4万人，其间复合年增长率为2.7%。预计到2025年，中国NMIBC新发患者将达到7.6万人，并将于2030年达到8.8万人。
2016-2030年中国NMIBC新发患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析
根据弗若斯特沙利文分析，在NMIBC新发患者中，中危患者占比约为40%。同时，根据每年新发NMIBC患者人数及NMIBC患者在第1-5年复发率、复发次数比例的统计数据，可测算得到化疗灌注复发的NMIBC患者人数。根据指南，低危NMIBC患者必须是原发患者，因此复发的NMIBC患者均属于中高危患者。根据APL-1202联用化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危NMIBC的临床试验方案（YHCT-NIT-R1）的受试者入选标准，受试者在入组前需接受过膀胱内灌注
| -2030E3.1%单位：千人 | |
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化疗药物，经临床膀胱镜检和病理检查确诊为复发的中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，对于复发次数无明确要求。因此化疗灌注复发一次或多次的NMIBC患者均是APL-1202的目标患者。
2016-2030年，未经治疗的中危型NMIBC和化疗灌注复发的中高危型NMIBC各自的患者数量和变化趋势如下图所示。2020年，未经治疗的中危型NMIBC和化疗灌注复发的中高危型NMIBC患者数量分别为2.57万人和7.14万人。预计到2030年，未经治疗的中危型NMIBC患者人数将达到3.53万人，化疗灌注复发的中高危型NMIBC患者人数将达到9.73万人。
2016-2030年未经治疗的中危型NMIBC患者人数
单位：千人
数据来源：弗若斯特沙利文
2016-2030年化疗灌注复发的中高危NMIBC患者人数
单位：千人
数据来源：根据弗若斯特沙利文提供的新发患者人数及NMIBC患者在第1-5年复发率数据，复发次数比例的统计数据进行测算
未经治疗的中危型NMIBC和化疗灌注复发的中高危型NMIBC各自的患者数量、比例及报告期的变动情况如下所示：
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| 项目 | 2018 | 2019 | 2020 | 说明 |
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.23 | 8.49 | 8.57 | 数据来源：弗若斯特沙利文 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）*75% | 6.17 | 6.37 | 6.43 | 数据来源：《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》、弗若斯特沙利文 |
| （3）未经治疗的中危型NMIBC患者占新发患者人数比例 | 40% | 40% | 40% | 数据来源：弗若斯特沙利文 |
| （4）未经治疗的中危型NMIBC患者人数（万人）=（2）*（3） | 2.47 | 2.55 | 2.57 | - |
| （5）未经治疗的中危型NMIBC患者人数变动比例 | 3.4% | 3.2% | 1.0% | - |
| （6）化疗灌注复发的NMIBC患者人数（万人） | 6.79 | 7.01 | 7.14 | 根据弗若斯特沙利文提供的新发患者人数及NMIBC患者在第1-5年复发率数据、复发次数比例的统计数据进行测算 |
| （7）化疗灌注复发的中高危NMIBC患者占化疗灌注复发的患者比例 | 100% | 100% | 100% | 根据指南，低危NMIBC患者必须是原发患者，因此复发的NMIBC患者均属于中高危患者 |
| （8）化疗灌注复发的中高危NMIBC患者人数（万人） | 6.79 | 7.01 | 7.14 | - |
| （9）化疗灌注复发的中高危NMIBC患者人数变动比例 | 3.4% | 3.2% | 1.8% | - |
（二）市场渗透率测算
结合产品依从性、医生临床用药习惯及二线治疗关键性临床试验联用化疗药物表柔比星的市场份额，预计APL-1202二线治疗的渗透率可从上市首年的5%左右增长至40%左右的峰值水平；参考二线治疗的峰值渗透率水平，预计APL-1202一线治疗的渗透率可从上市首年的10%左右增长至40%左右的峰值水平。具体依据和理由如下：
1、APL-1202二线治疗的市场渗透率测算
（1）国内上市首年渗透率
产品优势方面，APL-1202疗效显著且具有依从性优势，肿瘤患者支付意愿较高。目前，NMIBC的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后辅助以膀胱灌注药物治疗，临床实践中以化疗灌注药物为主。APL-1202已有
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的临床数据显示出显著的抗肿瘤疗效，且采用口服给药的方式，存在明显的患者依从性优势。考虑到患者对于临床治疗效果较好的抗肿瘤药物通常具有强烈的支付意愿，能够积极配合医嘱进行治疗、患者依从度较高。医生用药习惯方面，在APL-1202的临床试验过程中，临床医生已逐步建立起对于药品的良好认知，有利于药品获批上市后快速转化为处方。同时，APL-1202的二线治疗是和化疗灌注联用，并非替代化疗灌注，医生的用药习惯不会受到较大影响。考虑到APL-1202是国内目前研发进度最快的NMIBC治疗药物，获批后市场竞争环境较为宽松。以上因素均有助于实现产品在国内上市销售后实现初步放量，因此保守预计上市首年的市场渗透率约5%。
（2）国内峰值渗透率
APL-1202的二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%，具体分析如下：
①APL-1202产品优势明显，患者用于与化疗灌注联用的意愿较强
患者在化疗维持灌注时将有较强的意愿进行APL-1202联用。APL-1202二线治疗的临床试验方案是与表柔比星联用，临床试验结果显示APL-1202与表柔比星联合用药相比化疗灌注将带来显著的疗效提升，NMIBC领域目前仅有膀胱灌注类药物，患者维持治疗时较为痛苦且心理负担较大，而APL-1202的口服用药属性具备显著的患者依从性优势。
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②APL-1202安全性较好，且与化疗联用未大幅影响医生原有用药习惯药物安全性是医生临床启用的重要考量因素，APL-1202的Ⅱ期临床试验结果显示其整体安全性优于灌注类药物，医生启用APL-1202在安全性方面不存在较大担忧。同时，APL-1202的二线治疗是与化疗灌注联用，医生固有的用药习惯未受到大幅影响，结合APL-1202与化疗联用相比化疗灌注的疗效优势，医生在临床治疗过程中将APL-1202与化疗药物进行联用不存在明显不利障碍，因此，在临床应用中，APL-1202与表柔比星联用有望快速替代当前单药化疗灌注的方案。
③预计APL-1202上市后面临的竞争环境较为宽松，上市后较长时间内市场上将无其他与化疗联用的竞争药物NMIBC领域目前尚未有口服类药物上市，亦未有除APL-1202以外的化疗联用药物进入临床试验阶段。APL-1202目前在国内研发进度领先，预计获批上市后较长时间内将没有其他与化疗灌注联用的药物上市，具备市场渗透率快速提升的市场环境。
④预计APL-1202上市后能较快纳入医保覆盖范围，医保将为APL-1202的快速渗透提供有力支持
根据近两年（2020年、2021年）医保目录调整政策，国家医保局明确在当年医保目录调整政策发布前获批的创新药均可申请纳入医保目录，从目标适应症和已有临床数据来看，APL-1202符合临床急需、安全有效的基本条件，不存在申请纳入医保目录的实质性障碍。因此，预计APL-1202上市当年或次年即可参与医保目录谈判，并在上市后1-2年内获得医保目录覆盖。在获得医保目录覆盖后，APL-1202的患者可及性将得到较大程度的提升，预计届时患者将有较强意愿在使用表柔比星时联用APL-1202，最终使得APL-1202与表柔比星的联合治疗替代当前表柔比星单药灌注并达到与表柔比星单药灌注相似的渗透率。
⑤公司的商业化团队将为APL-1202的快速市场渗透制定全面保障计划
公司已组建市场营销管理团队，待APL-1202正式商业化销售后，公司将进一步针对目标科室与目标医生制定专业化的学术推广及产品营销策略，致力于提
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高APL-1202在临床中与化疗灌注的联合用药频率，快速扩大APL-1202的销售规模并提高产品的市场渗透率。
综上所述，APL-1202二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%。
（3）目标渗透率达峰年限
预计APL-1202在获批上市后第6年达到峰值渗透率，具体理由如下：
①预计上市后1-2年内纳入医保
2020年7月，国家医疗保障局发布《基本医疗保险用药管理暂行办法》，明确“支持符合条件的基本药物和具有自主知识产权的创新药按规定程序纳入《药品目录》。”同时，医保目录将建立完善动态调整机制，原则上每年调整1次，“对企业申报且符合当年《药品目录》调整条件的药品纳入该年度调整范围。”根据2020年和2021年的医保目录调整政策，国家医保局明确在当年医保目录调整政策发布前获批的创新药均可申请纳入医保目录。参考治疗非小细胞肺癌的创新药物奥希替尼于上市后不到2年进入医保目录，阿美替尼于获批当年即进入医保目录，结合APL-1202符合临床急需、安全有效的基本条件，不存在申请纳入医保目录的实质性障碍，合理预计APL-1202从国内获批上市到纳入医保目录用时约为1~2年。
②预计纳入医保后约3~4年可达峰值渗透率
以非小细胞肺癌领域的创新药奥希替尼为例，其于2017年3月在国内获批上市，进入医保后国内销售迅速增长，根据米内网的数据显示，2020年其销售额已接近顶峰，预计将于2020年或2021年达到销售峰值。鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，以及上市后存在较大的市场需
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求及较为宽松的市场竞争环境，预计APL-1202将于上市后快速渗透市场。此外，公司已组建市场营销管理团队，待APL-1202正式商业化销售后，公司将进一步针对目标科室与目标医生制定专业化的学术推广及产品营销策略，在进入医保后的3~4年完成院内和院外各级渠道的完善布局。因此，预计APL-1202在纳入医保后约3~4年可达峰值渗透率。
综上，保守预计APL-1202在获批上市后第6年内将达到峰值渗透率。
2、APL-1202一线治疗的市场渗透率测算
APL-1202一线治疗预计于2027年上市，届时APL-1202已推广数年，临床已有较好的接受程度，因此在替代一线的化疗灌注时有较好的临床基础；同时由于化疗灌注比较痛苦，患者依从性差，对于口服药物替代疗法有迫切需求，在疗效明确的情况下医生和患者都有内在动力。同时，APL-1202一线治疗适应症已进入III期临床试验，是国内研发进度最快的产品，预计获批后竞争环境同样较为宽松。一线治疗适应症获批后发行人同样会尽快推动医保覆盖。因此，预计相较二线治疗，一线治疗的临床推广速度更快，因此预计APL-1202一线治疗上市首年市场渗透率为10%。由于APL-1202于一线治疗潜在的疗效优势以及明显的依从性优势，结合医保覆盖预期，对产品的峰值渗透率水平相对较为乐观，测算时保守假设与二线治疗相同，为40%。
四、默沙东的PD-1肿瘤免疫抑制剂帕博利珠单抗上市后的最新销售情况，结合问题11关于APL-1202的市场竞争情况分析，说明若该等药物在国内上市，对发行人潜在市场空间的影响
帕博利珠单抗在2018年7月由NMPA批准上市，2020年国内销售收入达到24亿人民币。帕博利珠单抗目前在国内获批的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的7项适应症，暂未获批膀胱癌相关适应症。
2020年，FDA有条件批准帕博利珠单抗作为单药治疗BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术的患者。目前帕博利珠单抗尚未在国内开展NMIBC相关的临床试验，即使
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未来其以目前FDA获批的适应症在中国上市，对发现人潜在市场空间的影响亦较小，具体理由如下：
1、帕博利珠单抗目前获批适应症较为狭窄，对应患者人数较少。根据弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜层（CIS、Ta）及固有层（T1），且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，其中Ta占70%、T1占20%、CIS仅占10%。同时，国内临床实践中以膀胱化疗药物为主，BCG的使用并不广泛，仅占10%左右，BCG无反应人群是经BCG治疗后复发或进展的患者。因此帕博利珠单抗预计在国内获批后在NMIBC领域的应用有较大的局限性。
2、帕博利珠单抗与APL-1202作用机理不同，理论上可与APL-1202联合使用。发行人的临床前研究发现，APL-1202具有增强抗肿瘤免疫的功能，在MIBC药效学模型上展现了很好的与PD-1单抗的联合用药效果。因此理论上APL-1202联合PD-1单抗的用药方案可以用于NMIBC和其他泌尿系统肿瘤。
五、NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源，是否具有客观性、权威性依据
发行人在申报材料引用的NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源为弗若斯特沙利文发布的《创新泌尿生殖系统药物独立市场研究报告》，是通过市场主要竞争者的公司年报、样本医院销售统计、诊疗指南及文献的用药情况统计结合弗若斯特沙利文分析得出。数据来源一方面包括WHO、Global Burden of Disease（GBD）、中国卫生健康统计年鉴、国家统计局、上市公司年报、中国肿瘤登记平台（NCCR）等公开信息；另一方面来源于对行业内的专家访谈和市场调研数据。
弗若斯特沙利文内部设有中国生物医药市场相关行业团队长期进行整体市场及其细分市场的行业研究和数据搜集工作，并将研究成果以付费报告形式向公众提供。发行人向弗若斯特沙利文购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买，具有客观性。
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弗若斯特沙利文于1961年在纽约成立，是一家独立的国际咨询公司，在全球设立45个办公室，拥有超过2,000名咨询顾问。通过丰富的行业经验和科学的研究方法，沙利文已经为全球1,000强公司、新兴崛起的公司和投资机构提供可靠的咨询服务，研究领域广泛覆盖半导体、信息和通讯技术、医疗与生命科学、工业与机械、食品与餐饮、服装服饰、房地产等各个细分板块。弗若斯特沙利文的研究能力和数据权威性已经得到市场的广泛认可，在生物医药领域，多家香港和A股市场的上市公司引用过沙利文行业数据，包括君实生物（688180.SH）、艾力斯（688578.SH）、康龙化成（300759.SZ）、信达生物（01801.HK）、基石药业（02616.HK）、君实生物（01877.HK）、百济神州（06160.HK）、药明康德（02359.HK）等。
综上，NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源具有客观性、权威性。
六、请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，市场空间进行测算，并说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性
（一）整体测算逻辑
对APL-1202整体市场空间的测算逻辑如下：
第一步：测算APL-1202各适应症分别在中国和美国的市场空间
年销售收入=目标适应症患者数量×产品在患者中的渗透率×患者人均花费。
第二步：对各适应症的市场空间进行加和
测算APL-1202的总体市场空间时，考虑了APL-1202目前已进入临床研究阶段的四项适应症，分别测算每项适应症的市场空间后进行加总。各适应症的预计上市时间和上市地点如下：
| 在研产品 | 适应症 | 预计上市时间 | 预计上市地点 |
| APL-1202 | 化疗灌注复发的中高危NMIBC（与化疗灌注联合使用，二线治疗） | 2023年 | 中国 |
| 未经治疗的中危NMIBC（单药，一线治疗） | 2027年 | 中国 |
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| 在研产品 | 适应症 | 预计上市时间 | 预计上市地点 |
| BCG灌注复发的中高危NMIBC（与BCG灌注联合使用） | 2027年 | 美国 | |
| MIBC的术前新辅助治疗（与替雷利珠单抗联合使用） | 2027年 | 美国 |
经测算，APL-1202中国市场到2030年包括二线治疗和一线治疗的总市场空间为36.94亿元，美国市场包括联合BCG用于BCG复发NMIBC和联合替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗的总市场空间为6.01亿美元，约合39.09亿元。
（二）市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设
1、中国市场APL-1202市场空间测算的假设和依据
中国市场APL-1202市场空间主要根据中国NMIBC流行病学数据、两个适应症各自对应的目标适应症患者数量、产品渗透率、治疗费用等参数并结合产品上市时间等因素测算，对应的主要假设及依据如下：
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据 |
| 中国NMIBC流行病学数据 | （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人） | 根据卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》和弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC | |
| 化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者（二线治疗）人数测算 | （3）化疗灌注复发NMIBC患者人数（万人） | NMIBC治疗后五年内1-3次复发的人群。 对于肿瘤患者而言，临床上通常将经过治疗后五年未复发的患者定义为“临床治愈”，因此测算NMIBC的复发患者数量时，以五年内复发的患者作为测算口径。根据相关学术文献以及弗若斯特沙利文分析，NMIBC患者接受化疗灌注后一年和五年的复发率分别为38%和62%12，由此通过线性插值法可推测出两年、三年、四年的复发率分别为44%、50%、56%，并估算出在第一年至第五年单年的复发患者比例分别为38%、6%、6%、6%、6%。同时，有文献报道了第二、三次复发事件与第一次复发事件的比率分别为0.6和0.2313，由某一年第一次复发患者的人数乘对应比率可估计第二、三次复发的患者人数。将三次复发的人数相加即得到化疗灌注复发的NMIBC患者人数。复发三次以上人数较少，同时指南推荐对化疗灌注反复复发的患者进行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除，故不考虑复发三次以上的患者人群。 |
| （4）化疗灌注复发的中危NMIBC患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，化疗灌注复发的NMIBC患者中，中、高危患者比例约为1:1，各为50%。 （4）=（3）*50% | |
| （5）中危患者化疗灌注比例 | 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，因此绝大部分化疗灌注复发的中危NMIBC仍使用化疗灌注； 根据泌尿外科专家访谈，在化疗灌注复发的中危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为90% | |
| （6）依从性比例 | 根据泌尿外科专家访谈，目前有70%的患者能完成全程的化疗灌注治疗，考虑到APL-1202联合化疗灌注的疗效优于单纯的化疗灌注，预计APL-1202上市后能带动患者依从性稳步提升至90% |
Heijden A , Witjes J A . Recurrence, Progression, and Follow-Up in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer[J]. European Urology Supplements, 2009, 8(7):556-562.
Tanaka N , Kikuchi E , Matsumoto K , et al. Frequency of Tumor Recurrence: A Strong Predictor of Stage Progression in Initially Diagnosed Nonmuscle Invasive Bladder Cancer[J]. Journalof Urology, 2011, 185(4):450-455.
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据 |
| （7）中危二线治疗目标患者（万人） | （7）=（4）×（5）×（6） | |
| （8）化疗灌注复发的高危NMIBC患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，化疗灌注复发的NMIBC患者中，中、高危患者比例约为1:1，各为50%。 （8）=（3）*50% | |
| （9）高危患者化疗灌注比例 | 对于化疗灌注复发的高危患者，除小部分患者采用膀胱切除手术进行治疗外，绝大部分患者仍采用TURBT手术加灌注治疗； 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，化疗灌注的使用比例较高； 根据泌尿外科专家访谈，化疗灌注复发的高危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为80% | |
| （10）依从性比例 | 同（6） | |
| （11）高危二线治疗目标患者（万人） | （11）=（8）×（9）×（10） | |
| （12）二线治疗目标患者总人数（万人） | （12）=（7）+（11） | |
| 原发中危NMIBC患者（一线治疗）人数测算 | （13）一线治疗目标患者人数（万人） | 根据若斯特沙利文提供的数据，NMIBC新发患者中，中危患者占比约40%。 （13）=（2）*40% |
| 市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | （14）二线治疗渗透率 | 综合APL-1202的竞争优势、医生临床用药习惯、医保谈判预期、以及对发行人商业化计划的分析，预计APL-1202二线治疗的渗透率可从上市首年的5%左右增长至40%左右的峰值水平。详见本“问题13”回复”之“二、表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模”之“（二）市场渗透率测算”之“1、APL-1202二线治疗的市场渗透率测算”。 |
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据 |
| （15）接受APL-1202治疗的二线患者人数（万人） | （15）=（12）×（14） | |
| （16）一线治疗渗透率 | APL-1202一线治疗预计于2027年上市，届时APL-1202已推广数年，临床已有较好的接受程度，因此在替代一线的化疗灌注时有较好的临床基础；同时由于化疗灌注比较痛苦，患者依从性差，对于口服药物替代疗法有迫切需求，在疗效明确的情况下医生和患者都有内在动力。同时，APL-1202一线治疗适应症已进入III期临床试验，是国内研发进度最快的产品，预计获批后竞争环境同样较为宽松。一线治疗适应症获批后发行人同样会尽快推动医保覆盖。因此，预计相较二线治疗，一线治疗的临床推广速度更快，因此预计APL-1202一线治疗上市首年市场渗透率为10%。由于APL-1202于一线治疗潜在的疗效优势以及明显的依从性优势，结合医保覆盖预期，对产品的峰值渗透率水平相对较为乐观，测算时保守假设与二线治疗相同，为40%。 | |
| （17）接受APL-1202治疗的一线患者人数（万人） | （17）=（13）×（16） | |
| 市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | （18）APL-1202月治疗费用（万元） | 参考BCG的年治疗费用定价。 国内尚无治疗NMIBC的创新药物上市，考虑到化疗灌注药物多为仿制药且已纳入集采，因此化疗灌注药物价格不具有可比性；预测APL-1202上市后的价格水平时参考： 1）BCG灌注的价格：根据药智网的数据，目前国内BCG生产厂家仅有成都生物制品研究所有限公司，中标价格为1,804元/60mg。按照目前国内临床常用方案，BCG每次灌注剂量为120mg，总疗程持续1年，共灌注19次，患者年花费约为7万元。 2）竞争环境类似的小分子抗肿瘤创新药的医保谈判价格：APL-1202预计可成为国内首个获批的NMIBC小分子口服创新药，市场竞争环境宽松。参考其它抗肿瘤小分子创新药的医保支付水平，以第三代EGFR-TKI为例，根据2020年医保谈判结果，首个国产第三代EGFR-TKI阿美替尼在非小细胞肺癌二线治疗中（2020年目标患者数量约为10万人）的支付价格折合月治疗费用约为1.1万元，年治疗费用约为12.8万元。 综合参考以上同适应症BCG灌注以及可比小分子抗肿瘤创新药的医保谈判价格，保守假设APL-1202上市首年医保支付后年治疗费用为7万元，考虑到二线治疗的给药方案为一年给药6个月，折合月治疗费用约为1.17 |
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据 |
| 万元。即APL-1202年治疗费用与BCG灌注接近，折合月治疗费用与非小细胞肺癌二线用药阿美替尼接近，具有合理性。考虑到一线治疗上市后也有望进入医保，预计一线治疗上市并纳入医保后月治疗费用将进一步下降。 | ||
| （19）二线治疗年治疗费用（万元） | 根据APL-1202二线治疗的临床试验方案，APL-1202采用给药3个月、停药3个月的间隔式给药方案，持续2年。患者每年服药6个月 | |
| （20）一线治疗年治疗费用（万元） | 根据APL-1202一线治疗的临床试验方案，APL-1202采用连续给药的方式，持续2年。患者每年服药12个月 | |
| APL-1202市场空间测算 | （21）中危患者市场收入（亿元） | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期中危患者中位无事件生存期（mEFS）大于24个月，因此中危患者需服药2年，每年服药6个月。计算APL-1202二线治疗中危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 |
| （22）高危患者市场收入（亿元） | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期高危患者mEFS约为12个月，因此高危患者需服药1年，共计6个月。计算APL-1202二线治疗高危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年接受治疗的患者数量 | |
| （23）二线治疗收入（亿元） | （23）=（21）+（22） | |
| （24）一线治疗收入（亿元） | 一线治疗采用连续给药的方式，持续2年，用药时长为24个月。计算APL-1202一线治疗收入时，需用一线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 | |
| （25）APL-1202中国市场收入（亿元） | （25）=（23）+（24） |
2、美国市场APL-1202市场空间测算的假设和依据
美国市场APL-1202市场空间主要根据美国膀胱癌流行病学数据、两个适应症各自对应的目标适应症患者数量、产品渗透率、治疗费用等参数并结合产品上市时间等因素测算，对应的主要假设及依据如下：
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据概述 |
| 美国膀胱癌流行病学数据 | （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC | |
| （3）MIBC新发患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文的数据，25%的新发患者为MIBC | |
| BCG灌注复发NMIBC患者人数 | （4）接受BCG灌注的NMIBC患者人数（万人） | 根据弗若斯特沙利文的数据，美国NMIBC患者接受BCG灌注的比例为80% |
| （5）BCG灌注失败的NMIBC患者人数（万人） | NMIBC治疗后五年内1-3次复发的人群。 复发NMIBC患者人数的测算考量和方法与中国市场相同。根据相关学术文献，NMIBC患者接受BCG灌注后一年、两年、五年的复发率分别为25%、40%、48%14，由此通过线性插值法可推测出三年、四年的复发率分别为43%、46%，并估算出在第一年至第五年复发的患者比例分别为25%、15%、3%、3%、2%。同时，有文献报道了第二、三次复发事件与第一次复发事件的比率分别为0.6和0.23，由某一年第一次复发患者的人数乘对应比率可估计第二、三次复发的患者人数。 | |
| （6）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC目标患者人数（万人） | 目标患者群体为经BCG灌注治疗后于12个月内复发的患者，根据相关学术文献15，该部分患者占BCG治疗患者总数的比例为62% （6）=（5）× 62% |
Predicting Nonmuscle Invasive Bladder Cancer Recurrence and Progression in Patients Treated With Bacillus Calmette-Guerin: The CUETO Scoring Model[J]. J Urol, 2009,182(5):2195-2203.
Gallagher B L, et al. Impact of Previous Bacille Calmette-Guérin Failure Pattern on Subsequent Response to Bacille Calmette-Guérin Plus Interferon Intravesical Therapy. Urology, 2008,71(2):297-301.
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| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据概述 |
| MIBC目标患者人数测算 | （7）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的目标患者人数（万人） | （7）=（3） |
| MIBC目标患者人数测算 | （8）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的渗透率 | 预计APL-1202联合BCG灌注治疗BCG灌注复发的NMIBC、APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的渗透率可从上市首年的2%左右增长至15%左右的峰值水平，具体依据和理由如下： （1）美国上市首年渗透率 APL-1202预计2027年在美国获批，参考国内上市首年的预计渗透率水平，同时考虑到届时美国膀胱癌市场可能已有其他创新药物获批，市场竞争情况相比中国市场更为激烈，保守预计APL-1202上市首年的市场渗透率约为2%。 （2）美国峰值渗透率 APL-1202预计2027年在美国获批，因美国将所有处方药都纳入医保支付范畴，且对创新药物实施动态调整，故当新药获FDA批准后，药品持有人可与保险公司协商确定药品报销方式，达成协议后6个月左右药品即可进入报销目录。因此APL-1202有望于2028年纳入美国保险报销目录。预计APL-1202在美国市场进入保险目录后进入放量销售阶段，同时充分考虑美国膀胱癌市场的竞争情况和初创型公司在美国市场进行商业化的挑战，预计APL-1202在美国市场的峰值渗透率将低于国内市场，预计峰值渗透率为15%。 （3）美国市场渗透率达峰年限 美国医保及商业保险对于创新药的覆盖更为及时和完善，美国将所有处方药都纳入医保支付范畴，且对创新药物实施动态调整，故当新药获FDA批准后，药品持有人可与保险公司协商确定药品报销方式，预计APL-1202在美国上市后当年或次年即纳入美国医保报销目录；结合初创型公司在美国市场进行商业化的难度，在纳入医保后通过4~5年完成美国市场渠道的布局，合计约4~6年，同时也参考了David等人关于美国市场新药平均约6年达销售峰值的统计研究16。 |
| （9）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的渗透率 |
David, Frank, S., Robey, & Seth. (2017). Drug launch curves in the modern era. Nature Reviews Drug Discovery.
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8-1-147
| 类别 | 测算项目 | 相关假设及依据概述 |
| APL-1202患者花费测算 | （10）APL-1202月治疗费用（万美元） | 参考小分子抗肿瘤创新药在美国市场的定价水平确定，例如奥希替尼在美国定价折合月治疗费用约为1.5万美元 |
| （11）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的预计用药时长（月） | 假设APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的中位无复发生存期为6个月 | |
| （12）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的预计用药时长（月） | 根据临床试验方案，患者接受约2个月的术前新辅助治疗 | |
| APL-1202市场空间测算 | （13）APL-1202于BCG灌注复发的NMIBC的收入（亿美元） | （13）=（6）×（8）×（10）×（11） |
| （14）APL-1202于MIBC新辅助治疗的收入（亿美元） | （14）=（7）×（9）×（10）×（12） | |
| （15）APL-1202美国市场收入（亿美元） | （15）=（13）+（14） | |
| （16）APL-1202美国市场收入（亿元） | 按照美元兑人民币汇率6.5测算 |
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（三）相关参数、数据的来源及其客观性和权威性
上述假设及依据中，相关数据主要来源于政府部门、国内公立医疗机构、国际知名咨询公司、泌尿科专业学术杂志、国内知名医
疗产业数据库、申报给国家药品监管部门的临床试验资料等，相应底层数据及数据来源具有权威性和客观性，具体如下：
1、中国市场
| 项目 | 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 权威性及客观性说明 |
| 目标患者人数 | 膀胱癌新发患者人数 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 弗若斯特沙利文为国际知名咨询机构，长期进行中国生物医药细分市场的行业研究和数据搜集工作。发行人向弗若斯特沙利文付费购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，并非定制数据。部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买 |
| NMIBC新发患者人数 | 卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》、弗若斯特沙利文 | 政府部门、国际知名咨询公司 | 卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》属于政府部门公开的专业性文件，具有权威性和客观性。其他同前 | |
| NMIBC新发患者中的低危、中危、高危患者比例 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 同前 |
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8-1-149
| 项目 | 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 权威性及客观性说明 |
| 化疗灌注复发的NMIBC患者人数 | European Urology Supplements杂志刊登的学术文献、泌尿外科医生和专家访谈 | 泌尿科专业学术杂志、国内公立医疗机构 | （1）European Urology Supplements杂志刊登的学术文献属于公开渠道专业文件，具有权威性和客观性。 （2）访谈的泌尿外科医生和专家所任职单位的情况整理如下：①均为国内的三级甲等医院，泌尿外科或肿瘤学科位于全国排名前列或属于国家级、省级重点学科，其提供的数据具有权威性；②各医院主要位于北京、上海、广州国内一线城市，同时覆及国内二线和三线城市，样本患者的经济承受能力和用药习惯具有代表性；③医院覆盖全国华北、华东、华南、华中、东北、西北地区，样本的生活习性具有较强的代表性。其他同前 |
| NMIBC复发患者中的低危、中危、高危患者比例 | 卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》、弗若斯特沙利文 | 政府部门、国际知名咨询公司 | 同前 |
| NMIBC复发患者使用化疗灌注药物的依从性比例 | 泌尿外科医生和专家访谈 | 国内公立医疗机构 | 同前 |
| 目标渗透率 | NMIBC二线治疗的市场目标渗透率 | 对标联用化疗药物表柔比星的市场渗透率 | 国内公立医疗机构 | 同前 |
| NMIBC一线治疗的市场目标渗透率 | 参考二线市场目标渗透率 | - | 同前 |
| 目标患者花费 | 目标患者月治疗费用 | 对标药智网中公开的BCG灌注的价格 | 国内知名医疗产业数据库 | 国内知名医疗产业数据库数据，具有权威性和客观性 |
| 目标患者使用频次 | APL-1202临床试验方案报告 | 申报给国家药品监管部门的临床试验资料 | 发行人临床试验方案相关资料，具有客观性 |
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2、美国市场
| 项目 | 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 权威性及客观性说明 |
| 目标患者人数 | 膀胱癌新发患者人数 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 弗若斯特沙利文为国际知名咨询机构，长期进行中国生物医药细分市场的行业研究和数据搜集工作。发行人向弗若斯特沙利文付费购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，并非定制数据。部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买 |
| NMIBC、MIBC新发患者人数 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 同上 | |
| 接受BCG灌注的NMIBC患者人数 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 同上 | |
| BCG灌注失败的NMIBC患者人数 | The Journal of Urology杂志刊登的学术文献 | 泌尿科专业学术杂志 | 公开渠道专业文件，具有权威性和客观性 | |
| APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC目标患者人数 | Urology杂志刊登的学术文献 | 泌尿科专业学术杂志 | 公开渠道专业文件，具有权威性和客观性 |
| 目标渗透率 | APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的渗透率 | Drug Discovery杂志刊登的学术文献 | 泌尿科专业学术杂志 | 公开渠道专业文件，具有权威性和客观性 |
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8-1-151
| 项目 | 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 权威性及客观性说明 |
| APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的渗透率 | Drug Discovery杂志刊登的学术文献 | 泌尿科专业学术杂志 | 同上 |
| 目标患者花费 | 目标患者月治疗费用 | 参考小分子抗肿瘤创新药在美国市场的定价水平，弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | 同前 |
| 目标患者用药时长 | APL-1202临床试验方案报告 | 申报给美国药品监管部门的临床试验资料 | 发行人临床试验方案相关资料，具有客观性 |
（四）市场空间的具体测算
1、中国市场
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| 1、中国NMIBC流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.57 | 8.86 | 9.15 | 9.46 | 9.78 | 10.11 | 10.42 | 10.74 | 11.07 | 11.41 | 11.76 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）× 75% | 6.43 | 6.65 | 6.86 | 7.10 | 7.34 | 7.58 | 7.82 | 8.06 | 8.30 | 8.56 | 8.82 | 根据卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》和弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC |
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| 2、目标患者人数测算 | ||||||||||||
| 化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者（二线治疗）人数测算： | ||||||||||||
| （3）化疗灌注复发NMIBC患者人数（万人） | 7.14 | 7.36 | 7.58 | 7.82 | 8.07 | 8.34 | 8.61 | 8.88 | 9.15 | 9.44 | 9.73 | 根据原发患者数量和5年内复发患者比例测算NMIBC治疗后五年内1-3次复发的人群 |
| （4）化疗灌注复发的中危NMIBC患者人数（万人）=（3）× 50% | 3.57 | 3.68 | 3.79 | 3.91 | 4.03 | 4.17 | 4.30 | 4.44 | 4.58 | 4.72 | 4.86 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （5）中危患者化疗灌注比例 | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，因此绝大部分化疗灌注复发的中危NMIBC仍使用化疗灌注； 根据泌尿外科专家访谈，在化疗灌注复发的中危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为90%.上述调研数据具有客观性和权威性，被调研对象任职单位情况如下：①均为国内的三级甲等医院，泌尿外科或肿瘤学科位于全国排名前列或属于国家级、省级重点学科，其提供的数据具有权威性；②各医院主要位于北京、上海、广州国内一线城市，同时覆及国内二线和三线城市，样本患者的经济承受能力和用药习惯具有代表性；③医院覆盖全国华北、华东、华南、华中、东北、西北地区，样本的生活习性具有较强的代表性。下同 |
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （6）依从性比例 | 70% | 70% | 70% | 75% | 80% | 85% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 根据泌尿外科专家访谈，目前有70%的患者能完成全程的化疗灌注治疗，剩余患者或在多次化疗灌注中途退出，考虑到APL-1202联合化疗灌注的疗效优于单纯的化疗灌注，预计APL-1202上市后能带动患者依从性稳步提升，预计APL-1202上市后能带动患者依从性稳步提升至90% |
| （7）中危二线治疗目标患者（万人）=（4）×（5）×（6） | 2.25 | 2.32 | 2.39 | 2.64 | 2.90 | 3.19 | 3.49 | 3.59 | 3.71 | 3.82 | 3.94 | - |
| （8）化疗灌注复发的高危NMIBC患者人数（万人）=（3）× 50% | 3.57 | 3.68 | 3.79 | 3.91 | 4.03 | 4.17 | 4.30 | 4.44 | 4.58 | 4.72 | 4.86 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，化疗灌注复发的NMIBC患者中，中、高危患者比例约为1:1 |
| （9）高危患者化疗灌注比例 | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 对于化疗灌注复发的高危患者，除小部分患者采用膀胱切除手术进行治疗外，绝大部分患者仍采用TURBT手术加灌注治疗； 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，化疗灌注的使用比例较高； 根据泌尿外科专家访谈，化疗灌注复发的高危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为80% |
| （10）依从性比例 | 70% | 70% | 70% | 75% | 80% | 85% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 同（6） |
| （11）高危二线治疗目标患者（万人）=（8）×（9）×（10） | 2.00 | 2.06 | 2.12 | 2.35 | 2.58 | 2.84 | 3.10 | 3.20 | 3.30 | 3.40 | 3.50 | - |
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （12）二线治疗目标患者总人数（万人）=（7）+（11） | 4.25 | 4.38 | 4.51 | 4.99 | 5.49 | 6.03 | 6.58 | 6.79 | 7.00 | 7.22 | 7.44 | - |
| 原发中危NMIBC患者（一线治疗）人数测算： | ||||||||||||
| （13）一线治疗目标患者人数（万人）=（2）× 40% | 2.57 | 2.66 | 2.75 | 2.84 | 2.93 | 3.03 | 3.13 | 3.22 | 3.32 | 3.42 | 3.53 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，NMIBC新发患者中，中危患者占比约40% |
| 3、市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | ||||||||||||
| （14）二线治疗渗透率 | 5% | 12% | 20% | 28% | 35% | 40% | 40% | 40% | 综合APL-1202的竞争优势、医生临床用药习惯、医保谈判预期、以及对发行人商业化计划的分析，预计APL-1202二线治疗的渗透率可从上市首年的5%左右增长至40%左右的峰值水平。详见本“问题13”回复”之“二、表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模”之“（二）市场渗透率测算”之“1、APL-1202二线治疗的市场渗透率测算”。 | |||
| （15）接受APL-1202治疗的二线患者人数（万人）=（12）×（14） | 0.25 | 0.66 | 1.21 | 1.84 | 2.38 | 2.80 | 2.89 | 2.98 | - | |||
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8-1-155
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （16）一线治疗渗透率 | 10% | 20% | 30% | 40% | APL-1202一线治疗预计于2027年上市，届时APL-1202已推广数年，临床已有较好的接受程度，因此在替代一线的化疗灌注时有较好的临床基础；同时由于化疗灌注比较痛苦，患者依从性差，对于口服药物替代疗法有迫切需求，在疗效明确的情况下医生和患者都有内在动力。同时，APL-1202一线治疗适应症已进入III期临床试验，是国内研发进度最快的产品，预计获批后竞争环境同样较为宽松。一线治疗适应症获批后发行人同样会尽快推动医保覆盖。因此，预计相较二线治疗，一线治疗的临床推广速度更快，因此预计APL-1202一线治疗上市首年市场渗透率为10%。由于APL-1202于一线治疗潜在的疗效优势以及明显的依从性优势，结合医保覆盖预期，对产品的峰值渗透率水平相对较为乐观，测算时保守假设与二线治疗相同，为40%。 | |||||||
| （17）接受APL-1202治疗的一线患者人数（万人）=（13）×（16） | 0.32 | 0.66 | 1.03 | 1.41 | - |
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| 4、APL-1202患者花费测算 | ||||||||||||
| （18）APL-1202月治疗费用（万元） | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 0.88 | 0.66 | 0.66 | ①参考BCG的年治疗费用定价。APL-1202预计上市时尚未有同类竞争药物上市，现已上市药物仅有化疗灌注药物和BCG，其中化疗灌注药物多为仿制药且已纳入国家集采，价格不具备参考性；而BCG在国内为独家厂商生产且尚未纳入集采，因此对于APL-1202的定价具有相对较好的参考意义；②参考竞争环境类似的小分子抗肿瘤创新药的医保谈判价格，如首个国产第三代EGFR-TKI阿美替尼在非小细胞肺癌二线治疗中的年治疗费用约为12.8万元。 | |||
| （19）二线治疗年治疗费用（万元） | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 5.25 | 3.94 | 3.94 | 根据APL-1202二线治疗的临床试验方案，APL-1202采用给药3个月、停药3个月的间隔式给药方案，持续2年。患者每年服药6个月 | |||
| （20）一线治疗年治疗费用（万元） | 14.00 | 10.50 | 7.88 | 7.88 | 根据APL-1202一线治疗的临床试验方案，APL-1202采用连续给药的方式，持续2年。患者每年服药12个月 | |||||||
| 5、APL-1202市场空间测算 | ||||||||||||
| 二线治疗市场空间测算： | ||||||||||||
| （21）中危患者市场收入（亿元） | 0.92 | 3.36 | 6.91 | 11.30 | 15.64 | 14.39 | 11.86 | 12.22 | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期中危患者中位无事件生存期（mEFS）大于24个月，因此中危患者需服药2年，每年服药6个月。计算APL-1202二线治疗中危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 | |||
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （22）高危患者市场收入（亿元） | 0.82 | 2.17 | 3.97 | 6.07 | 7.83 | 6.92 | 5.35 | 5.52 | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期高危患者mEFS约为12个月，因此高危患者需服药1年，共计6个月。计算APL-1202二线治疗高危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年接受治疗的患者数量 | |||
| （23）二线治疗收入（亿元）=（21）+（22） | 1.75 | 5.53 | 10.88 | 17.37 | 23.47 | 21.31 | 17.21 | 17.74 | - | |||
| 一线治疗市场空间测算： | ||||||||||||
| （24）一线治疗收入（亿元） | 4.51 | 10.36 | 13.32 | 19.20 | 一线治疗采用连续给药的方式，持续2年，用药时长为24个月。计算APL-1202一线治疗收入时，需用一线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 | |||||||
| APL-1202中国市场收入： | ||||||||||||
| （25）APL-1202中国市场收入（亿元）=（23）+（24） | 1.75 | 5.53 | 10.88 | 17.37 | 27.98 | 31.67 | 30.53 | 36.94 | - | |||
2、美国市场
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| 1、美国膀胱癌流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.70 | 8.93 | 9.17 | 9.41 | 9.63 | 9.86 | 10.10 | 10.34 | 10.58 | 10.79 | 11.00 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）× 75% | 6.53 | 6.70 | 6.88 | 7.06 | 7.22 | 7.40 | 7.58 | 7.76 | 7.94 | 8.09 | 8.25 | 根据弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC |
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8-1-158
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （3）MIBC新发患者人数（万人）=（1）× 25% | 2.18 | 2.23 | 2.29 | 2.35 | 2.41 | 2.47 | 2.53 | 2.59 | 2.65 | 2.70 | 2.75 | 根据弗若斯特沙利文的数据，25%的新发患者为MIBC |
| 2、目标患者人数测算 | ||||||||||||
| BCG灌注复发NMIBC患者人数（APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC） | ||||||||||||
| （4）接受BCG灌注的NMIBC患者人数（万人）=（2）× 80% | 5.22 | 5.36 | 5.50 | 5.65 | 5.78 | 5.92 | 6.06 | 6.20 | 6.35 | 6.47 | 6.60 | 根据弗若斯特沙利文的数据，美国NMIBC患者接受BCG灌注的比例为80% |
| （5）BCG灌注失败的NMIBC患者人数（万人） | 4.50 | 4.61 | 4.73 | 4.86 | 4.98 | 5.10 | 5.22 | 5.35 | 5.48 | 5.59 | 5.71 | 复发NMIBC患者人数的测算考量和方法与中国市场相同。详见中国市场部分相关分析 |
| （6）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC目标患者人数（万人）=（5）× 62% | 2.79 | 2.86 | 2.94 | 3.01 | 3.09 | 3.16 | 3.24 | 3.32 | 3.40 | 3.47 | 3.54 | 目标患者群体为经BCG灌注治疗后于12个月内复发的患者，根据相关学术文献17，该部分患者占BCG治疗患者总数的比例为62% |
| MIBC目标患者人数测算（APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗） | ||||||||||||
| （7）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的目标患者人数（万人）=（3） | 2.18 | 2.23 | 2.29 | 2.35 | 2.41 | 2.47 | 2.53 | 2.59 | 2.65 | 2.70 | 2.75 | - |
Gallagher B L, et al. Impact of Previous Bacille Calmette-Guérin Failure Pattern on Subsequent Response to Bacille Calmette-Guérin Plus Interferon Intravesical Therapy. Urology, 2008,71(2):297-301.
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8-1-159
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| 3、市场渗透率测算 | ||||||||||||
| （8）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的渗透率 | 2% | 8% | 12% | 15% | 预计渗透率可从上市首年的2%左右增长至15%左右的峰值水平，详见本问之“六、（二）市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设”。 | |||||||
| （9）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的渗透率 | 2% | 8% | 12% | 15% | ||||||||
| 4、APL-1202患者花费测算 | ||||||||||||
| （10）APL-1202月治疗费用（万美元） | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 参考小分子抗肿瘤创新药在美国市场的定价水平确定，例如奥希替尼在美国定价折合月治疗费用约为1.5万美元 | |||||||
| （11）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的预计用药时长（月） | 6 | 6 | 6 | 6 | 假设APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的中位无复发生存期为6个月 | |||||||
| （12）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的预计用药时长（月） | 2 | 2 | 2 | 2 | 根据临床试验方案，患者接受约2个月的术前新辅助治疗 | |||||||
| 5、APL-1202市场空间测算 | ||||||||||||
| （13）APL-1202于BCG灌注复发的NMIBC的收入（亿美元）=（6）×（8）×（10）×（11） | 0.60 | 2.44 | 3.75 | 4.78 | - | |||||||
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8-1-160
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见前述表格的对应项目） |
| （14）APL-1202于MIBC新辅助治疗的收入（亿美元）=（7）×（9）×（10）×（12） | 0.16 | 0.63 | 0.97 | 1.24 | - | |||||||
| （15）APL-1202美国市场收入（亿美元）=（13）+（14） | 0.75 | 3.08 | 4.72 | 6.01 | - | |||||||
| （16）APL-1202美国市场收入（人民币亿元） | 4.89 | 20.02 | 30.66 | 39.09 | 按照美元兑人民币汇率6.5测算 |
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13.2招股书披露，随着HPV疫苗在中国获批上市，中国市场在宫颈癌一级预防上的空白逐渐被填补，但目前HPV疫苗的市场渗透率仍然较低。另外，对于已感染HPV的患者而言，HPV疫苗无法提供有效保护。在2024和2030年，宫颈癌前病变患者人数预计将分别达到360万和370万，2019-2024和2024-2030年间复合年增长率分别为0.9%和0.4%。宫颈癌前病变可分为宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。发行人APL-1702产品的适应症为HSIL。请发行人说明：（1）报告期内感染HSIL的患者数量、比例及变动情况、相关市场规模及增长情况的数据的来源，是否具有客观性、权威性依据；（2）量化分析HPV疫苗获批上市对发行人市场空间的具体影响。
请发行人：结合问题13.1和13.2，对招股说明书中“市场规模”部分进行细化，突出发行人产品所在细分市场的患者人数、市场空间和市场竞争情况，并有针对性的进行重大事项提示和风险提示。
请保荐机构对问题13.1和13.2，发行人市场空间测算的数据、假设等来源的客观性和权威性，测算过程是否谨慎合理，测算结果是否存在明显夸大情形进行核查，说明核查结论，并就发行人是否符合“市场空间大”的上市条件发表明确意见。
回复：
一、发行人说明
（一）报告期内感染HSIL的患者数量、比例及变动情况、相关市场规模及增长情况的数据的来源，是否具有客观性、权威性依据
根据弗若斯特沙利文的分析，宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者人数2018年、2019年和2020年（预测）分别达201万人、204万人和206万人，2018年到2020年间的复合年增长率为1.15%。到2024年，高级别鳞状上皮内病变患者人数预计达到213万，2020-2024年复合年增长率预计为0.85%。根据弗若斯特沙利文的数据推算，近年来HSIL人数占宫颈癌前病变患者人数的比例基本保持在58.40%。
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发行人所引用的感染HSIL的患者数量、比例及变动数据主要来自于弗若斯特沙利文的行业报告中，数据主要基于独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，部分行业数据和分析内容已在其官方网站有公开披露。弗若斯特沙利文成立于1961年，总部位于美国纽约，是一家独立的国际咨询公司，在全球设立45个办公室，为多家全球1000强公司，新兴企业和投资机构提供了市场投融资及战略与管理咨询服务，弗若斯特沙利文已为多家中国企业提供了行业咨询和数据服务。此外，上述行业咨询机构的数据与国内社会客观现实、发展趋势及学术研究报告基本相符。因此，上述数据来源具有权威性和客观性。
报告期内，由于尚未有针对宫颈癌前病变治疗的药物上市，对于HSIL患者主要通过宫颈切除手术手段进行治疗，故暂未有药物市场规模的历史数据及预测信息。由于手术治疗手段存在对于组织的创伤，甚至对育龄妇女造成早产或流产的潜在风险，临床上对于药物治疗的无创治疗方案存在未满足的需求。发行人APL-1702是全球范围内在HSIL治疗领域研发进展较快的在研产品，已进入国际多中心临床III期，预计以APL-1702为代表的药物上市后将快速驱动HSIL药物市场规模的增长。
（二）量化分析HPV疫苗获批上市对发行人市场空间的具体影响
HPV（预防性）疫苗在我国的上市能在一定程度上预防HPV病毒的传播与感染，降低宫颈癌前病变的发病率，但由于以下几点原因使得短期内我国HPV疫苗的普及对宫颈癌前病变治疗市场的影响有限：
1、国内HPV疫苗上市时间较短，根据过往HPV疫苗批签发数量测算，截至2020年底HPV疫苗在APL-1702适用人群中的接种渗透率尚不足2%，且疫苗产能供给相对有限，要达到有效的大面积覆盖仍需要较长时间；
2、HPV疫苗在我国属于二类自费高价疫苗，我国未将HPV疫苗纳入国家免疫规划，因此，在可预见的较长时间内都不会作为一类（免费）疫苗进行大面积推广接种，只能由消费者自费进行接种，因此，HPV疫苗的市场渗透率提升预计是一个相对较慢的过程，这使得每年仍将有大多数适龄接种人群因没有接种疫苗而存HPV感染的可能性；
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3、HPV疫苗推广初期，选择接种的人群平均受教育程度、健康意识和卫生意识较强，而宫颈癌前病变患者在教育程度、健康意识、性卫生意识较低的人群中发病率更高；
4、HPV疫苗接种年龄有所限制，对APL-1702市场空间影响有一定滞后性。我国目前适龄接种HPV疫苗的人群普遍在9-45岁范围内，而APL-1702的适用年龄为20-65岁，故20岁前接种人群在短期内不落入APL-1702的目标范围。
综上所述，HPV疫苗虽然能够较好的保护接种人群免受HPV病毒感染威胁，但因为疫苗普及速度、接种成本、接种者卫生意识、接种年龄范围等因素的影响，每年仍有数量庞大的女性面临HPV病毒感染危险。因此，HPV疫苗在可预见的未来对APL-1702所处细分行业的竞争格局影响较小。
自2017年以来，国内陆续已有2价/4价/9价HPV疫苗获批上市，随着国内对HPV病毒免疫人群数量的上升，发行人APL-1702产品上市后所针对的宫颈癌前病变目标患者人群数量将会受一定程度影响，但预计到2030年，由于HPV疫苗接种对于APL-1702目标患者群体数量的影响比例不到9%。具体测算情况及相关假设依据如下：
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| 1、APL-1702流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）目标人群基数—中国20-65岁女性人口（百万） | 449 | 448 | 446 | 445 | 443 | 442 | 440 | 438 | 437 | 435 | 433 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （2）中国20-26岁女性人口（百万） | 58.33 | 56.71 | 55.48 | 54.57 | 53.88 | 53.34 | 53.03 | 52.87 | 52.84 | 52.96 | 53.24 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （3）中国27-45岁女性人口（百万） | 193.86 | 192.46 | 191.13 | 189.84 | 188.54 | 187.20 | 186.04 | 184.89 | 183.53 | 181.59 | 178.97 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （4）中国20-26岁女性HPV疫苗接种率预测 | - | 2.0% | 4.6% | 6.9% | 8.9% | 10.7% | 12.1% | 13.3% | 14.2% | 14.7% | 15.0% | 见注1 |
| （5）中国27-45岁女性HPV疫苗接种率预测 | - | 1.5% | 2.5% | 3.4% | 4.3% | 5.0% | 5.7% | 6.3% | 6.8% | 7.2% | 7.5% | |
| （6）HPV疫苗接种者落入APL-1702目标人群基数范围内的数量（百万）=（2）*（4）+（3）*（5）+往期接种但当期已超45岁人口 | 8.61 | 12.93 | 16.71 | 20.20 | 23.42 | 26.35 | 29.03 | 31.45 | 33.60 | 35.47 | 37.04 | 往期已接种人口参考中国食品药品检定研究院发布的2017-2020年疫苗批签发数据 |
| （7）APL-1702目标人群基数-剔除HPV疫苗接种者（百万）=（1）-（6） | 440 | 435 | 429 | 425 | 420 | 416 | 411 | 407 | 403 | 400 | 396 | （1）-（6） |
| （8）HPV疫苗接种对APL-1702目标人群基数的影响=（6）/（1） | 1.92% | 2.89% | 3.75% | 4.54% | 5.29% | 5.96% | 6.60% | 7.18% | 7.69% | 8.15% | 8.55% | （6）/（1） |
注1：HPV疫苗在我国属于高价二类苗，目前尚未列入国家免疫规划。根据《东北证券：HPV 疫苗：从全球视角看中国市场放量》，参考东亚发达地区如日本、香港市场在没有财政支付的情况下HPV疫苗渗透率不到10%，预计中国HPV疫苗的接种率会达到10%左右。HPV疫苗在我国适用人群基本为9-45岁的女性，调查显示美国女性HPV疫苗各接种年龄段的接种率呈现正态分布，故基于此假设我国16-26岁女性属于高意愿接种人群，到2030年接种率达到15%，而其他适用年龄段的接种率相应下调至7.5%。
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二、请发行人：结合问题13.1和13.2，对招股说明书中“市场规模”部分进行细化，突出发行人产品所在细分市场的患者人数、市场空间和市场竞争情况，并有针对性的进行重大事项提示和风险提示
（一）关于APL-1202
1、关于APL-1202细分市场的患者人数，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（四）膀胱癌细分市场分析”之“1、膀胱癌疾病概览与市场规模”之“（2）全球及中国膀胱癌新发人数分析”中补充披露如下内容：
“2）中国膀胱癌新发患者人数
根据弗若斯特沙利文分析，中国膀胱癌新发患者人数于2016年达到了7.7万人，并于2020年扩大到8.6万人，其间复合年增长率为2.5%。预计在未来，中国膀胱癌新发患者人数将持续增长，以3.4%的复合年增长率于2025年增长到
10.1万人，并以3.1%的复合年增长率于2030年达到11.8万人。
2016-2030年中国膀胱癌新发患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析
在新发的膀胱癌患者中，约75%是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）病人。因此根据弗若斯特沙利文分析，2016年中国NMIBC新发患者人数达到5.8万人，并于2020年扩大到6.4万人，其间复合年增长率为2.7%。预计到2025年，中国NMIBC新发患者将达到7.6万人，并将于2030年达到8.8万人。
| -2030E3.1%单位：千人 | |
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2016-2030年中国NMIBC新发患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析根据弗若斯特沙利文分析，在NMIBC新发患者中，中危患者占比约为40%。同时，根据每年新发NMIBC患者人数及NMIBC患者在第1-5年复发率、复发次数比例的统计数据，可测算得到化疗灌注复发的NMIBC患者人数。根据指南，低危NMIBC患者必须是原发患者，因此复发的NMIBC患者均属于中高危患者。2016-2030年，未经治疗的中危型NMIBC和化疗灌注复发的中高危型NMIBC各自的患者数量和变化趋势如下图所示。2020年，未经治疗的中危型NMIBC和化疗灌注复发的中高危型NMIBC患者数量分别为2.57万人和7.14万人。预计到2030年，未经治疗的中危型NMIBC患者人数将达到3.53万人，化疗灌注复发的中高危型NMIBC患者人数将达到9.73万人。
2016-2030年未经治疗的中危型NMIBC患者人数
单位：千人
数据来源：弗若斯特沙利文
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2016-2030年化疗灌注复发的中高危NMIBC患者人数
单位：千人
数据来源：根据弗若斯特沙利文提供的新发患者人数及NMIBC患者在第1-5年复发率数据，复发次数比例的统计数据进行测算
”
2、关于APL-1202的市场空间，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（二）主要产品情况”之“2、泌尿系统领域在研产品”之“（1）核心在研产品——唯施可
?（APL-1202）”之“3）APL-1202用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）”之“②市场竞争情况”中补充披露如下内容：
“发行人的APL-1202预计于2023年获批上市，有望成为国内首个NMIBC口服治疗药物。APL-1202上市后的首个适应症为联合表柔比星治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC，表柔比星目前的市场份额约为40%。综合APL-1202的竞争优势、医生临床用药习惯，以及对发行人商业化计划的分析，保守预计APL-1202的峰值市场渗透率与目前表柔比星的市场份额相同，约为40%。结合对APL-1202目标患者人数和年度治疗费用的预测，测算APL-1202到2030年在国内市场二线和一线治疗的合计市场空间有望达到36.94亿元。”
3、关于APL-1202的市场竞争情况，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（四）膀胱癌细分市场分析”之“3、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）市场分析”之“（5）中国及全球NMIBC药物竞争情况分析”中补充披露如下内容：
“在现阶段，NMIBC的TURBT术后药物治疗仍以灌注类药物为主，其中又分灌注类化疗药物和灌注类免疫治疗药物。其中，已上市的灌注化疗药物包括表柔
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比星、吡柔比星、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素及吉西他滨等常见化疗药物，广泛应用于多个癌种的系统化疗。灌注类免疫治疗药物主要为BCG。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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1）中国已上市及在研NMIBC药物情况截至2021年3月31日，国内尚无针对NMIBC的靶向药物获批上市，有6款创新药物处于临床阶段，其中3个为口服类药物，1个为膀胱灌注类药物，2个为以PD-1为靶点的注射类药物。具体在研产品情况如下：
中国NMIBC在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 口服类药物 | APL-1202 | 亚虹 医药 | MetAP2 | 口服 | 未经治疗的中危型NMIBC | III期 | 单药 | 一线 | II期临床数据显示，化疗灌注复发的高危NMIBC患者经APL-1202治疗后，12个月的无复发率为51.3%，中位无复发生存期（mRFS）超过15个月 | 在给药剂量爬坡阶段没有出现DLT，在治疗阶段未发生与药物相关的SAE，主要的不良事件为胃肠道刺激作用，且发生率低于10% |
| 化疗灌注复发的中高危型NMIBC | 关键性II期 | 与化疗灌注联用 | 二线 | |||||||
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | N.A. | 在联合纳武利尤单抗治疗晚期癌症患者的I/IIa期临床试验（CA017-003）中，在25mg-400mg BMS-986205与纳武利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级毒性，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性而停药 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| Erdafitinib | 杨森制药 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | 齐鲁制药 | EpCAM | 膀胱灌注 | BCG灌注治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 在BCG治疗6个月内难治或复发CIS和BCG治疗6-11个月内复发CIS的患者队列中，3、6、9、12个月时的完全缓解（CR）率为40%、28%、21%、17%；29%患者在12个月时间点保持无事件生存 | 表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级；最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%） |
| 注射类药物 | PF-06801591/ Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. |
| HX008 | 中山康方/泰州翰中/杭州翰思 | PD-1 | 静脉注射 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. |
数据来源：CDE，弗若斯特沙利文分析
2）全球已上市及在研NMIBC药物情况全球范围内，除化疗灌注类药物及BCG外，目前仅有默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗获得FDA的针对NMIBC适应症的有条件批准上市，具体细分适应症为BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术，具体情况如下：
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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全球NMIBC已上市产品情况
| 商品名 | 通用名 | 公司 | 细分适应症 | 获批时间 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| Keytruda? | 帕博利珠单抗 | 默沙东 | BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术 | 2020.1 | 二线 | 3个月时的CR率为41%，12个月CR率为19% | 11%的患者因不良反应停药，22%的患者出现了导致临床试验中断的不良反应，28%的患者出现严重不良反应 |
数据来源：FDA，弗若斯特沙利文分析
截至2021年3月31日，全球范围内有多个针对NMIBC的创新型药物已处于临床试验阶段。在研产品按其给药方式可分为三大类型，第一类为口服类药物，第二类为膀胱灌注类药物，第三类为注射类药物，主要为与获得有条件批准的帕博利珠单抗同类的PD-1/PD-L1单抗。NMIBC领域的其他在研产品情况如下：
全球NMIBC临床在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 注射类药物 | Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 未经治疗的高危型NMIBC | III期 | 单药或与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. |
| 度伐利尤单抗 | 阿斯利康 | PD-L1 | 静脉注射 | 未经BCG治疗的高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| 帕博利珠单抗 | 默沙东 | PD-1 | 静脉注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| 阿替利珠单抗 | 罗氏 | PD-L1 | 静脉注射 | 未经BCG治疗的高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 | SWOG S1605研究结果显示，CIS患者中，3个月的CR率 | SWOG S1605研究中，患者最常见的不良反应是疲劳（49%）、瘙 |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 为41%，6个月的CR率为26% | 痒（11%）、甲状腺功能减退症（11%）和恶心（11%）；12%的患者发生SAE；1 例治疗相关死亡（重症肌无力伴呼吸衰竭和败血症） | |||||||||
| 纳武利尤单抗 | 百时美施贵宝 | PD-1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| Cetrelimab | 强生 | PD-1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的NMIBC | II期 | 单药或与吉西他滨长效联用 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| Avelumab | EMD Serono | PD-L1 | 静脉注射 | 经BCG治疗失败的NMIBC | I/II期 | 与BCG联用 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| 口服类药物 | Pemigatinib | 因赛特医疗 | FGFR | 口服 | 复发的中低危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. |
| Erdafitinib | 强生 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | 经BCG治疗失败的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | N.A. | 在联合纳武利尤单抗治疗晚期癌症患者的I/IIa期临床试验（CA017-003）中，在25mg-400mg BMS-986205与纳武 |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 利尤单抗的组合中，11%的患者发生了与治疗相关的3或4级毒性，包括AST、ALT、贫血、自身免疫性肝炎等，1.4%的患者因药物毒性而停药 | ||||||||||
| APL-1202 | 亚虹医药 | MetAP2 | 口服 | 灌注治疗后复发的高危型NMIBC | Ib期 | 与BCG联用 | 二线 | 由于样本量小（n=6）和短期研究，研究设计中不包括疗效指标 | 大多数AE为1级（66.7%），其余为2级（33.3%）；无SAE或3级或以上AE | |
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | Sesen Bio | EpCAM | 膀胱灌注 | 经BCG治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 在BCG治疗6个月内难治或复发CIS和BCG治疗6-11个月内复发CIS的患者队列中，3、6、9、12个月时的完全缓解（CR）率为40%、28%、21%、17%；29%患者在12个月时间点保持无事件生存 | 表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级；最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%） |
| Nadofaragene Firadenovec | FerGene | α-2b | 膀胱灌注 | BCG无反应的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | 对于CIS±Ta/T1人群，3个月CR为53.4%，6个月CR为40.8%（n=155） | 不良事件包括疲劳、膀胱痉挛、尿急和血尿等；仅有3.8%的3级AE | |
| CG0070 | CG Oncology | 不适用 | 膀胱灌注 | 对BCG无反应的高危型NMIBC | III期 | 单药 | 二线 | II期数据显示，膀胱灌注CG0070治疗在所有患者中的6 | 毒副作用水平可接受 |
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| 药物 类型 | 药物代号/ 通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 | 有效性数据 | 安全性数据 |
| 个月总体的CR为44%；在CIS患者中的6个月CR为52% | ||||||||||
| N-803/ ALT-803 | Immunity Bio | IL-15 | 膀胱灌注 | BCG无反应的NMIBC原位癌（CIS） | II/ III期 | 与BCG联用 | 二线 | 中位随访10.7个月，71%的可评估患者（n = 51/72）在任何时间达到 CR | 最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括排尿困难（18%）、血尿（15%）和尿频（14%）。SAE包括心脏病（1%）、血尿（1%）和结肠腺癌（1%），没有报告治疗相关的SAE | |
| EG-70 | enGene | 不适用 | 膀胱灌注 | BCG治疗失败的NMIBC | I/II期 | 单药 | 二线 | N.A. | N.A. | |
| VAX014 | Vaxiion Therapeutics | α3β1, α5β1 | 膀胱灌注 | 低危型NMIBC | I期 | 与BCG联用 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| Catumaxomab | Lindis Biotech | EpCAM/CD3 | 膀胱灌注 | 高危型NMIBC | I期 | 单药 | 一线 | N.A. | N.A. | |
| E7766 | Eisai/H3 Biomedicine | STING | 膀胱灌注 | 中危型NMIBC或经BCG治疗后失败的NMIBC | I期 | 单药 | 一/二线 | N.A. | N.A. |
数据来源：clinicaltrials.gov，弗若斯特沙利文分析
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4、发行人已在招股说明书“重大事项提示”和“第四节 风险因素”中补充披露APL-1202的市场竞争风险
发行人已在招股说明书“重大事项提示”之“二、产品管线进展情况、市场竞争情况及相应风险”之“（二）主要产品市场竞争情况及相应风险”和“第四节 风险因素”之“二、经营风险”之“（五）市场竞争风险”中补充披露如下内容：
“
1、APL-1202未来国内NMIBC领域面临较为激烈的市场竞争的风险
截至2021年3月31日，国内尚无针对NMIBC的靶向药物获批上市，有6个创新药物处于临床阶段，其中3个为口服类药物，1个为膀胱灌注类药物，2个为以PD-1为靶点的注射类药物。具体在研产品情况如下：
中国NMIBC在研产品情况
| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 |
| 口服类药物 | APL-1202 | 亚虹医药 | MetAP2 | 口服 | 未经治疗的中危型NMIBC | III期 | 单药 | 一线 |
| 复发的中高危型NMIBC | 关键性II期 | 与化疗灌注联用 | 二线 | |||||
| BMS-986205 | 百时美施贵宝 | IDO | 口服 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 与纳武利尤单抗或与纳武利尤单抗+BCG联用 | 二线 | |
| Erdafitinib | 杨森制药 | FGFR | 口服 | BCG无应答、FGFR突变的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 | |
| 膀胱灌注类药物 | VB4-845/ Vicinium | 齐鲁制药 | EpCAM | 膀胱灌注 | BCG灌注治疗失败的NMIBC | III期 | 单药 | 二线 |
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| 药物 类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 作用 靶点 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 | 联用情况 | 治疗线数 |
| 注射类药物 | PF-06801591/ Sasanlimab | 辉瑞 | PD-1 | 皮下注射 | 高危型NMIBC | III期 | 与BCG联用 | 一线 |
| HX008 | 中山康方/泰州翰中/杭州翰思 | PD-1 | 静脉注射 | BCG无应答的高危型NMIBC | II期 | 单药 | 二线 |
数据来源：CDE，弗若斯特沙利文分析
目前，国内有多个针对NMIBC的药物处于不同的临床试验阶段，相关竞品未来如果获批上市将会使APL-1202在NMIBC领域面临较为激烈的市场竞争环境，如果发行人未采取有效的应对措施，将导致APL-1202的销售推广不及预期，进而对发行人的经营业绩和发展前景产生不利影响。”
（二）关于APL-1702
1、关于细分市场的患病人数，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（五）宫颈癌前病变细分市场分析”之“2、宫颈癌前病变流行病学分析”中补充披露如下内容：
“在中国，由于过早性生活、生活方式的改变及吸烟等因素的影响，女性受到HPV暴露及感染的风险增加，宫颈癌前病变患者群体庞大，在2020年达到了350万人，2016年到2020年间的复合年增长率为1.2%。随着宫颈细胞学检查的普及，越来越多的宫颈癌前病变患者被检测出来，预计患者人数将持续增加。若不考虑HPV预防性疫苗接种因素，在2025年，宫颈癌前病变患者人数预计将达到370万，2020-2025年间复合年增长率约为0.8%。
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2016-2030年中国宫颈癌前病变患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析
高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者人数在2020年达到了200万人，2016年到2020年间的复合年增长率为1.2%。若不考虑HPV预防性疫苗接种因素，到2025年，HSIL患者人数预计将达到210万，2020-2025年间复合年增长率约为
0.8%。
2016-2030年中国高级别鳞状上皮内病变患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文分析
根据上述数据推算，近年来HSIL人数占宫颈癌前病变患者人数的比例基本保持在58.40%。
此外，由于国内自2017年以来已陆续有2价/4价/9价HPV预防性疫苗获批上市，根据过往HPV疫苗批签发数量测算，截至2020年底HPV疫苗在APL-1702适用人群中的接种渗透率尚不足2%。随着国内对HPV病毒免疫人群数量的上升，发行人APL-1702产品所面向的宫颈癌前病变目标患者人群数量将会受一定程度影响。考虑到我国未将HPV疫苗纳入国家免疫规划（NIP），并参考日本、香港
3.4
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201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E
时期复合年增长率2016-20201.2%2020-2025E0.8%
| -2030E0.4%单位：百万人 | |
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201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E
时期复合年增长率
2016-20201.2%2020-2025E0.8%
| -2030E0.4%单位：百万人 | |
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等非NIP国家或地区的HPV疫苗渗透率均未超过10%的情况，据测算，预计到2030年中国女性接种HPV预防性疫苗对APL-1702基础市场人群的影响低于9%。”
2、关于市场空间，发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（二）主要产品情况”之“3、生殖系统领域核心在研产品——希维她
?
（APL-1702）”之“（4）市场竞争情况”中补充披露如下内容：
“……APL-1702有望提供一个全新的非手术治疗选择，免除患者手术治疗的痛苦和副作用，特别是避免手术对育龄患者生育功能的影响。目前，发行人已拥有APL-1702在全球的独家开发和商业化权益，预计于2024年获批上市。综合APL-1702的竞争优势、竞争产品的在研进度，以及对发行人商业化计划的分析，保守预计APL-1702的峰值市场渗透率于2020年达到，约为20%。结合对APL-1702目标患者人数和年度治疗费用的预测，测算APL-1702到2030年在国内的市场空间有望达到39.18亿元。”
3、关于市场竞争情况，发行人已在招股说明书“第四节 风险因素”之“二、经营风险”中补充披露如下内容：
“……
（五）市场竞争风险
……
2、APL-1702的竞争风险
目前，在全球范围内尚无针对HSIL的非手术治疗产品获批上市。在中国，截至2021年3月31日，有3个针对HSIL或CIN2/3的治疗性药物进入临床试验，包括2个光动力治疗药物和1个治疗性疫苗，相关临床试验具体进展情况如下：
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中国HSIL或CIN2/3在研创新药物管线
| 药物类型 | 药物代号/通用名 | 公司 | 给药方式 | 适应症 | 临床阶段 |
| 光动力治疗 | APL-1702 | 亚虹医药 | 局部用药 | HSIL | III期 |
| ALA | 复旦张江 | 局部用药 | CIN2合并p16蛋白阳性且高危型HPV感染 | II期 | |
| 治疗性疫苗 | VGX-3100 | 东方略生物 | 肌肉注射/电穿孔 | HPV-16/18感染相关HSIL | III期 |
数据来源：CDE，弗若斯特沙利文分析
未来APL-1702的竞争产品上市可能会加剧HSIL领域的市场竞争，如果发行人未采取有效的应对措施，将导致APL-1702的销售推广不及预期，进而对发行人的经营业绩和发展前景产生不利影响。
（六）HPV预防性疫苗可能压缩APL-1702市场空间的风险
自2017年以来，国内已陆续有2价/4价/9价HPV预防性疫苗获批上市，在一定程度上起到预防HPV病毒的传播与感染，降低宫颈癌前病变的发病率的效果。随着国内对HPV病毒免疫人群数量的上升，发行人APL-1702产品所面向的宫颈癌前病变目标患者人群数量和市场空间将会受一定程度影响。”
三、请保荐机构对问题13.1和13.2，发行人市场空间测算的数据、假设等来源的客观性和权威性，测算过程是否谨慎合理，测算结果是否存在明显夸大情形进行核查，说明核查结论，并就发行人是否符合“市场空间大”的上市条件发表明确意见
（一）核查程序
1、访谈了发行人管理层及研发部门负责人，了解产品的研发计划、临床试验进展情况以及所处细分行业的发展趋势；访谈发行人销售负责人，了解产品上市后价格制定策略、市场推广策略等；
2、查阅了行业咨询机构数据及泌尿生殖领域相关诊疗指南、学术文献，访谈了泌尿外科医生，了解非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）流行病学数据及药物市场份额情况；
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3、查阅了APL-1202和APL-1702的临床试验方案，了解各适应症的给药方案；
4、查阅了米内网、药智网等行业数据库，了解同类产品销售价格和销售情况；
5、复核了发行人测算市场空间的数据模型及过程结果。
（二）核查结论
经核查，保荐机构认为：
1、发行人市场空间测算的数据主要来自于诊疗指南、学术文献、专家访谈、以及专业咨询公司和行业数据库等，具有客观性和权威性，基于上述数据做出的假设和测算过程具有谨慎性和合理性，测算结果不存在明显夸大情形；
2、APL-1202和APL-1702具备市场竞争优势，所对应适应症均具有较大市场空间，发行人符合“市场空间大”的上市条件。
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问题14：关于商业化安排招股书披露，发行人核心产品仍处于研发阶段，发行人尚未建立完善的商业化生产和销售团队。请发行人披露：（1）新药研发成功后的业务和经营模式，未来商业化安排和计划，包括营销计划、销售团队规模、经验、销售策略等，并就其后续新药生产和销售准备情况进行充分的信息披露并作相应的风险揭示；（2）明确公司核心产品商业化的成本和预计时间表；（3）招股书“即将商业化”等表述是否谨慎、客观，请修改相关表述。
请保荐机构核查并督促发行人完善招股说明书披露内容，并有针对性地做好风险揭示。回复：
一、新药研发成功后的业务和经营模式，未来商业化安排和计划，包括营销计划、销售团队规模、经验、销售策略等，并就其后续新药生产和销售准备情况进行充分的信息披露并作相应的风险揭示
（一）新药研发成功后的业务和经营模式，未来商业化安排和计划，包括营销计划、销售团队规模、经验、销售策略等
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（三）主要经营模式”之“4、销售模式”中补充披露如下内容：
“
4、销售模式
发行人的战略目标是以患者为中心，专注于泌尿生殖领域，提供涵盖筛查、检测、诊断、治疗、随访等诊疗一体化解决方案，致力于成为泌尿生殖领域的市场领导者。截至本招股说明书签署日，发行人尚无产品获批商业化生产和销售，发行人的在研产品APL-1202、APL-1702、APL-1706预计将在未来三年内陆续上市，发行人根据在研产品目前的临床开展及上市审评进度，已组建市场营销管
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理团队，待产品正式商业化销售后，公司将发挥产品临床组合优势，采取合理的价格策略，制定专业化和差异化的学术推广及产品营销策略，持续完善自营团队和销售渠道建设，并大力推动在研产品尽快纳入国家医保报销目录，让更多患者尽早受益，并迅速提高公司产品的销售收入和市场渗透率。
（1）商业化准备
2021年1月，发行人决定成立营销中心。目前主管销售及市场的负责人已到岗，其拥有多年的知名跨国药企工作经历及非常丰富的业务管理和团队管理经验。发行人已针对APL-1202、APL-1702、APL-1706产品开展了市场调研，制订了营销相关的三年发展计划，上述三个产品的商标均已完成设计及国内注册，产品上市后将迅速推进商业化。目前，公司正在筹建APL-1202和APL-1702产品的生产基地，生产基地位于泰州市医药高新技术产业园区，该基地将按照GMP标准建设，关键设备将选取进口设备。计划达产后公司将具备APL-1202产能1.8亿片/年，APL-1702产能82万套/年。
（2）营销计划——销售模式、销售业务开展的策略和思路
1）经销与直销相结合的销售模式
APL-1202、APL-1702、APL-1706等产品上市后，发行人将采用经销和直销相结合的销售模式。在经销模式下，发行人将与多家具有GSP资质的经销商签订产品经销协议，通过经销商网络将产品在其授权区域内配送至医院或者药店，并最终销售给患者。发行人也将积极探索直销的模式，如与部分有影响力、运营管理能力强的DTP药房展开直接合作等。
2）专科化推广模式及营销战略
发行人计划在中国境内组建泌尿生殖领域自主营销专业化团队。主要覆盖一、二线城市的三甲综合性医院、知名专科医院及相关DTP药房。发行人将聚焦泌尿生殖领域，坚持走专科化学术推广路线，结合自有产品与第三方战略合作方式，借助互联网及物联网的优势，提供以患者为中心，涵盖筛查、检测、诊断、治疗、随访等诊疗一体化解决方案，树立发行人在泌尿生殖市场的领导地位。具体的营
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销战略上，首先，发行人将积极探索各种创新的营销方式，搭建多层次的医生教育相关的学术交流平台，更加高效地传递产品的优势和价值；第二，增加医生的临床应用经验，积累更多的产品疗效及安全性数据，并推动相关诊疗手段尽早纳入中国权威临床实践指南；第三，和第三方合作，积极推动医患交流及患者教育平台搭建，优化医生患者管理，提升患者对疾病的认知及自我管理能力；第四，积极推动提高发行人产品的患者可及性及支付能力，从而惠及更多患者；第五，公司将探索和互联网公司、互联网医院的合作，积极拓展线上业务比重，为客户提供线上和线下相结合的医疗咨询服务。产品上市前，公司将做好充分的市场调研，充分了解公司产品和其他竞争产品的情况，同时根据核心产品的临床优势，制定差异化市场策略。在产品定价方面，公司将会根据中国市场的特点及竞争对手的价格，结合患者可及性、支付手段、医保合作等生态领域合作，制定出符合中国国情、具有竞争力的价格策略，围绕清晰的价格策略和竞争策略，切实减轻患者经济负担同时，明确清晰的目标医院，目标科室与目标医生，制定与之匹配的市场活动，提高学术活动的有效性。
针对核心市场之外的外围市场，发行人将与具有成熟专业推广能力合同销售企业（CSO）和国内领先的医药流通服务商进行合作，依托其专业化的市场推广服务和优势渠道资源，共同制定商业化战略和活动计划，公司将侧重于市场战略制订和执行、医保准入、医学教育以及对合作伙伴销售执行的管理工作上，由合作伙伴协助产品的销售工作。
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3）授权合作模式立足中国、服务全球是发行人的战略目标之一，发行人在研产品管线中的APL-1202、APL-1702、APL-1501在美国、欧洲、澳大利亚等地相继开展了临床试验。对于产品的境外上市销售，发行人考虑采用战略合作或专利技术授权合作等模式，根据各个国家或地区的情况，与拥有技术优势、渠道优势及具备雄厚商业化能力的医药企业开展深入合作，充分利用海外大型国际药企的商业化运作经验和能力，以更及时和最大限度地实现药物的商业价值，惠及除中国以外更多的全球患者。
（3）主管销售人员和销售团队的搭建状况
发行人将根据APL-1202、APL-1702、APL-1706的上市进程，逐步组建营销团队，包括销售部、市场部、销售培训部、销售效能部和市场准入部等，其中销售部负责制定和实施详细的销售计划；市场部负责制定全国市场策略及关键项目设计及策划、市场分析和市场策略的落地执行；销售培训部负责销售人员的疾病知识、产品关键信息、销售技能、辅导技能及领导力的培训及考核；销售效能部负责销售团队的绩效分析、评定及制定激励计划；市场准入部主要负责院内和院外渠道策略、重点目标医院的列名、定价策略、产品的医保目录列名及创新支付手段探索等。为保障公司顺利推进国内市场战略布局，公司将率先在人口基数大、患者较为集中的全国六个重点城市设立分公司或办事处，并逐步建立一个覆盖全国的营销体系。目前发行人主管销售及市场的负责人已到岗，其拥有多年的知名跨国药企工作经历及非常丰富的业务管理和团队管理经验。同时负责协助制定市场策略与协助维护市场关系的市场总监也已分别到岗，其在知名药企有多年市场拓展和关系维护的经验。发行人将根据产品上市的时间表，确保各团队相关人员最迟在产品商业上市前6个月到岗并接受相关培训，以及开展团队管理系统和考核系统的搭建并运行，为产品上市做好充分准备。在销售团队的组建过程中，公司将针对教育背景、行业经验、既往业绩、商业诚信等方面对人员进行筛选。为更好地激励团队，公司将明确目标，制定评估机制、激励方案及人员发展计划。‖
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（二）就其后续新药生产和销售准备情况进行充分的信息披露并作相应的风险揭示发行人已在招股说明书―第四节 风险因素‖之―二、经营风险‖中补充披露如下内容：
“
（二）产品商业化不达预期风险
创新药物研发成功后，需要经历市场开拓及学术推广等过程才能实现最终的产品上市销售。截至本招股说明书签署日，发行人尚无商业化销售产品的经验，尚未组建完整的营销团队。现阶段公司规模较小，存在销售团队招募进度不及预期以及入职后短期内流失的风险，从而对药品的商业化推广带来一定不利影响。未来，若公司的销售团队不能紧跟政策动向，把握市场竞争态势，或销售团队的市场推广能力不达预期，未来获准上市的药物未能在医生、患者、医院或医疗领域其他各方取得市场认可，将对公司实现产品商业化并获得经济效益造成不利影响。
（三）药品上市前无法通过产品生产检查的风险
截至本招股说明书签署日，发行人尚无产品生产的经验，发行人将在产品上市审评审批环节经历药品核查中心的注册现场检查环节。若公司在研产品不符合生产现场的核查判定标准，不能顺利通过核查中心组织的现场核查，则存在在研产品无法正常获批上市或延迟上市的风险。
（四）药品上市后生产规范及产品质量控制风险
药品的生产规范及产品质量直接关系到患者身体健康，其风险控制尤为重要。在产品生产过程中若出现偶发性设施设备故障、质量管理失误或流程操作不当等因素将导致在产品发生性质变化。若发生重大的药品生产、质量安全事故，将面临主管部门的处罚并导致公司声誉受损，并且可能危及拥有的药品生产质量管理规范体系及相关资质证照。
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如果发行人产品上市后发生质量问题，将对发行人生产经营、市场声誉和经营业绩造成重大不利影响。”
二、公司核心产品商业化的成本和预计时间表
发行人已在招股说明书“第六节 业务和技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（三）主要经营模式”之“4、销售模式”中补充披露如下内容：
“
（4）发行人核心产品商业化的成本和预计时间表
发行人预计未来三年内上市产品的商业化成本和预计时间表如下：
| 产品 | 商业化的主要成本构成 | 预计上市时间 |
| APL-1202 | 泰州生产基地的投资建设费用、生产成本、办公场地的租赁及折旧摊销费用、专利使用费与里程碑付款、市场推广费、销售人员工资、物流配送费等 | 2023年 |
| APL-1702 | 泰州生产基地的投资建设费用、生产成本、办公场地的租赁及折旧摊销费用、权益使用费与里程碑付款、市场推广费、销售人员工资、物流配送费等 | 2024年 |
| APL-1706 | 权益使用费与里程碑付款、办公场地的租赁及折旧摊销费用、市场推广费、销售人员工资、物流配送费等 | 2022年 |
”
三、招股说明书中已删除“即将商业化”等表述
鉴于公司产品APL-1202、APL-1702、APL-1706预计将于未来三年内陆续上市，商业化时间尚不确定，公司已将招股说明书中 “即将商业化”的相关表述删除。
| 序号 | 招股说明书原披露章节 | 修改前表述 | 修改后表述 |
| 1 | 重大事项提示 | 发行人是即将进入商业化阶段、专注于泌尿生殖系统 | 发行人是专注于泌尿生殖系统（Urogenital |
| 2 | “第二节 概览”之“四、发行人主营业务经营情况” |
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| 序号 | 招股说明书原披露章节 | 修改前表述 | 修改后表述 |
| 3 | “第六节 业务与技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（一）主营业务情况” | （Urogenital System）肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司 | System）肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司 |
| 4 | “第二节 概览”之“五、发行人技术先进性、研发技术产业化情况以及未来发展战略”之“（二）公司未来发展战略” | 发行人是即将进入商业化阶段、专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司 | 发行人是专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化创新药公司 |
| 5 | “第六节 业务与技术”之“一、发行人主营业务、主要产品或服务的基本情况”之“（七）发行人科创属性符合科创板定位要求”之“1、发行人符合行业领域要求” | ||
| 6 | “第六节 业务与技术”之“三、发行人在行业中的竞争地位”之“（一）发行人产品的市场地位” | ||
| 7 | “第九节 募集资金运用与未来发展规划”之“三、发行人发展目标与战略规划”之“（一）未来发展目标与战略规划” |
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四、关于公司治理与独立性
问题15：关于同业竞争招股书披露：Asieris Pharmaceutical Technologies Co.,Ltd.（APT公司）系实际控制人PAN KE全资控制的公司，现已注销。2019年前，APT公司曾持有部分与发行人业务相关的已授权专利或已申请专利等无形资产权利。发行人目前共计24项专利，其中20项均直接或间接来自APT公司，涉及发行人的核心在研管线产品。2014年12月，JHU与APT公司签订了《专利独占许可协议》，授予APT公司在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等的权利（简称“APL-1202境外专利许可”）。2017年12月，APT公司将上述APL-1202境外专利许可转授权给发行人。2020年7月，JHU与发行人签订了《专利独占许可协议》，发行人取得上述APL-1202境外专利许可。请发行人说明：（1）APT公司的简要历史沿革、主要财务指标、研发管线及临床进展、研发成果、研发人员等，是否存在与发行人人员混同等情形，其存续期间的资产、人员、技术等能否与发行人进行有效区分；（2）APT公司授权引进APL-1202境外专利的背景及商业考虑，授权引进后开展研发的具体情况，转授权是否征得原权利人的同意、是否合法合规、是否存在纠纷或潜在纠纷；（3）APT公司注销的情况，注销后原资产、人员、技术的安排，注销是否存在纠纷或潜在纠纷，报告期内APT公司与发行人是否存在同业竞争情形；（4）2019年前，发行人是否主要依靠APT公司的专利技术开展研发工作、发行人是否具备独立性。
请保荐机构、发行人律师核查上述事项，并对以下内容发表明确核查意见：
（1）APT公司的资产、技术、人员等能否与发行人进行有效区分，APT公司与发行人是否存在同业竞争情形；（2）报告期内，发行人是否符合独立性的要求。回复：
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一、APT公司的简要历史沿革、主要财务指标、研发管线及临床进展、研发成果、研发人员等，是否存在与发行人人员混同等情形，其存续期间的资产、人员、技术等能否与发行人进行有效区分
（一）APT公司的简要历史沿革及主要财务指标
1、APT公司的简要历史沿革
（1）APT公司的股本变更情况
APT公司于2014年11月18日注册成立，并于2020年9月4日完成注销手续。在APT公司存续期间，APT公司未发生股本变动，其唯一股东及董事始终为PAN KE。
（2）APT公司的业务经营情况
发行人在发展初期尚未确定整体融资安排及融资地点，为满足潜在的境外融资及便捷地申请境外专利的需要，在境内层面，发行人承担产品研发工作并持有APL-1202的境内专利许可。在境外层面，PAN KE于2014年注册设立APT公司作为持有APL-1202境外专利许可和进行专利申请的主体。该等分工安排如下图所示：
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APT公司于2014年至2017年期间持有APL-1202在美国和欧洲的专利独占许可，有权在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等（以下简称“APL-1202境外专利许可”），并于2017年12月将上述APL-1202境外专利许可转授权给发行人；于2014年至2019年期间申请并持有相关出资技术专利，并于2019年通过直接转让或由Pan-Scientific增资方式注入发行人体内。根据APT公司唯一股东PAN KE出具的说明、境外律师出具的APT公司的境外法律意见书、APT公司的银行对账单及报告期内的财务报表，在其存续期间，APT公司除因APL-1202境外专利许可及相关专利申请支付相关费用外，从未雇佣任何员工，未投入任何自有资金进行研发，未拥有任何产品管线或研发成果，不存在开展任何研发活动的情形，不存在实质性经营活动。
2、APT公司主要财务指标
报告期内，APT公司的主要财务指标如下：
| 项目 | 2020.08.31/ 2020年1-8月 | 2019.12.31/ 2019年度 | 2018.12.31/ 2018年度 |
| 资产总额（万美元） | - | - | - |
| 归属于母公司所有者权益（万美元） | - | - | - |
| 营业收入（万美元） | - | - | - |
| 净亏损（万美元） | - | - | -0.21 |
注：以上数据未经审计。
2014年至2017年，APT公司除因APL-1202境外专利许可及相关专利申请支付相关费用外，不存在实质性经营活动。APT公司于2017年将APL-1202境外专利许可转授权给发行人。
2018-2019年，APT公司仅存在代发行人向JHU支付APL-1202境外专利许可相关费用的情形。
2020年，APT公司未发生相关支出。2020年9月，APT公司完成注销。
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（二）APT公司无研发管线、研发成果及研发人员等，未开展实质经营活动，不存在与发行人人员混同等情形，其存续期间的资产、人员、技术等能与发行人进行有效区分
如上所述，APT公司仅为曾经持有APL-1202境外专利许可及进行专利申请的主体，无研发管线、研发成果及研发人员，未开展实质经营活动。在APT公司存续期间，其资产、人员、技术等能够与发行人进行有效区分，具体如下：
1、人员
在APT公司存续期间，APT公司未雇佣任何员工，不存在与发行人人员混同的情形。
2、技术
在APT公司存续期间，发行人产品管线的研发活动均由发行人独立开展，APT公司不存在开展任何研发活动的情形、未持有任何管线，亦未形成与发行人产品管线相关的任何技术。
3、资产
在APT公司存续期间，APT公司所拥有的全部资产为APL-1202的境外专利许可及基于发行人研究成果所形成的专利权，APT公司与发行人持有的资产区分如下：
| 专利名称 | 发行人 | APT公司 |
| 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰胺肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法（APL-1202相关专利） | APL-1202境内专利许可 | APL-1202境外专利许可 |
| 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | - | 已在美国、澳大利亚、日本、墨西哥、中国、巴西、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙、中国香港提交专利申请，并在美国、中国、澳大利亚、日本、墨西哥及巴西取得专利授权 |
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| 专利名称 | 发行人 | APT公司 |
| 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | - | 已在澳大利亚、日本、巴西、加拿大、墨西哥、欧盟、美国、中国、韩国提交专利申请，未取得专利授权 |
| 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | - | 已在澳大利亚、加拿大、日本、中国、美国、欧盟、日本提交专利申请，未取得专利授权 |
| 硝羟喹啉前药及其制备和用途 | - | 已在中国提交专利申请，未取得专利授权 |
注：APT公司所持专利权的状态为其向发行人转让前的情况。
综上所述，APT公司无研发管线、研发成果及研发人员等，未开展实质经营活动，不存在与发行人人员混同等情形，其存续期间的资产、人员、技术等能与发行人进行有效区分。
二、APT公司授权引进APL-1202境外专利的背景及商业考虑，授权引进后开展研发的具体情况，转授权是否征得原权利人的同意、是否合法合规、是否存在纠纷或潜在纠纷
（一）APT公司授权引进APL-1202境外专利的背景及商业考虑
基于新药研发领域的研究和管理经验及其对于创新药行业的理解，PAN KE认为APL-1202在抗肿瘤方面存在较高的临床开发价值，因此决定取得APL-1202境内和境外的专利许可。
发行人在发展初期尚未确定整体融资安排及融资地点，为满足潜在的境外融资及便捷地申请境外专利的需要，在境外层面，PAN KE于2014年注册设立APT公司作为持有APL-1202境外专利许可和进行专利申请的主体。在境内层面，发行人持有APL-1202的境内专利许可。
（二）授权引进后开展研发的具体情况
APT公司授权引进APL-1202境外专利后，针对APL-1202的相关研发活动均由发行人开展，APT公司未开展任何研发活动。
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（三）转授权是否征得原权利人的同意、是否合法合规、是否存在纠纷或潜在纠纷。
1、转授权是否征得原权利人的同意、是否合法合规
根据APT公司与JHU于2014年12月签订的《专利独占许可协议》约定，JHU向APT公司授予在许可区域和许可领域内，根据专利权利生产、安排生产、使用、进口、提议出售及出售许可产品以及提供许可服务的独占许可。该等授权许可适用于APT公司及其任何关联公司，关联公司包括控制APT公司、被APT公司控制或与APT公司一同被控制的任何法人、公司、合伙、合作企业或其他实体。APT公司与发行人均为PAN KE控制的公司，根据上述约定，发行人属于APT公司的关联公司。
2017年12月，APT公司与发行人签署《专利许可权转让协议》，将上述APL-1202境外专利许可转授权给发行人。根据《专利独占许可协议》的约定，发行人作为APT公司的关联公司可直接作为《专利独占许可协议》的被授权方，无需进一步取得原权利人同意，该等转授权行为合法合规。
2020年7月，JHU与发行人签订了《专利独占许可协议》，约定JHU将拥有的APL-1202在美国和欧洲的专利独占许可给发行人，授予发行人在美国及欧洲地区使用、制造和销售相关产品等的权利。2014年12月JHU与APT公司签订的《专利独占许可协议》与2017年12月签订的《专利许可权转让协议》随之终止。APT公司不再持有APL-1202境外专利许可，该等专利许可由发行人持有。
2、APT公司转授权APL-1202不存在纠纷及潜在纠纷
根据公开信息渠道的查询结果、APT公司的境外法律意见书，并经与JHU访谈确认，APT公司与发行人的转授权行为不存在任何纠纷或潜在纠纷。
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三、APT公司注销的情况，注销后原资产、人员、技术的安排，注销是否存在纠纷或潜在纠纷，报告期内APT公司与发行人是否存在同业竞争情形
（一）APT公司注销的情况，注销后原资产、人员、技术的安排，注销是否存在纠纷或潜在纠纷
1、APT公司注销的情况，注销后原资产、人员、技术的安排
APT公司于2020年9月4日完成注销程序。在APT公司的存续期间，APT公司所拥有的全部资产为APL-1202的境外专利许可及基于发行人研究成果所形成的专利权。
APT公司所持APL-1202境外专利许可和专利权已于2017年至2019年陆续全部转移至发行人，APT公司不再持有任何资产。鉴于发行人始终独立开展研发活动，APT公司从未聘用任何员工，也不持有任何技术。
综上，APT公司注销后，不涉及原资产、人员、技术的安排。
2、APT公司注销不存在纠纷或潜在纠纷
根据APT公司注销文件及境外律师出具的法律意见书，APT公司注销程序符合其所在地的法律、法规，且不存在任何纠纷或潜在纠纷。
（二）报告期内APT公司与发行人不存在同业竞争情形
报告期内，APT公司除向JHU支付APL-1202境外专利许可的相关费用外，不存在包括研发活动在内的其他业务经营情形。因此，报告期内APT公司与发行人不存在同业竞争情形。
四、2019年前，发行人是否主要依靠APT公司的专利技术开展研发工作、发行人是否具备独立性
（一）2019年前，发行人不存在主要依靠APT公司的专利技术开展研发工作的情形
2019年前，发行人产品管线涉及的研发活动均由发行人投入人员、技术进行并形成相应的研发成果。在该等过程中，APT公司仅就相关研究成果提交专
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利申请，以及作为相关专利的登记权利人，但该等专利所涉及的技术资料均由发行人所掌握及并应用于研发活动，APT自身未开展任何研发活动，亦未形成任何技术。因此，发行人不存在依靠APT公司的专利技术开展研发工作的情形。
（二）发行人具有独立性
如上所述，发行人在资产、人员、财务、机构及业务与APT公司能够有效区分，不存在发行人与APT公司在以上方面混同的情形，发行人具有独立性。
五、保荐机构和发行人律师核查意见
（一）核查程序
1、取得发行人自APT公司转让而来的专利证书、转让证明、国家知识产权局出具的查册证明、代理机构出具的境外专利查册清单；
2、取得APT公司与发行人和Pan-Scientific就专利或专利申请签署的转让协议；
3、取得北京北方亚事资产评估事务所（特殊普通合伙）出具的资产评估报告；
4、与发行人研发部分负责人访谈，确认相关专利发明人的身份情况；
5、取得境外律师出具的APT公司的境外法律意见书；
6、取得APT公司的财务报表、银行资金流水等资料；
7、与PAN KE访谈了解APT公司报告期内的经营情况；
8、查阅APT公司、发行人与JHU分别签署的《专利独占许可协议》。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
1、APT公司的资产、人员、技术能够与发行人进行有效区分，报告期内APT公司与发行人不存在同业竞争情形。
2、报告期内，发行人符合独立性的要求。
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问题16：关于关联方资金拆借根据招股说明书，申报前1年内，即2020年8月及10月，发行人存在向员工持股平台拆出资金的情形。
请发行人说明：（1）上述发行人向员工持股平台拆出资金的具体用途，是否存在其他向关联方拆出资金的情形；（2）发行人关于关联方占有资金的内控制度的设计及执行情况，上述申报前1年内向关联方拆出资金的情形是否对发行人内控的有效性造成影响。请发行人律师、申报会计师核查并发表明确意见。回复：
一、发行人向员工持股平台拆出少量资金主要用于持股平台开办费用，不存在其他向关联方拆出资金的情形
2019年10月、2020年8月及10月，发行人分别向员工持股平台泰州东虹拆出1.00万元、向泰州东虹拆出0.51万元、向泰州亚虹拆出0.52万元，主要因当时员工持股平台各合伙人尚未实缴出资，员工持股平台向发行人拆借少量金额并支付相应利息，用于支付租赁物业、银行账户开立等开办费用。截至2020年10月，发行人已收回全部拆出资金及相应利息。
除上述情形外，报告期内发行人不存在其他向关联方拆出资金的情形。
二、发行人设计并有效执行了防范关联方占用资金的内控制度，上述申报前1年内向关联方拆出少量资金的情形不会对发行人内控的有效性造成影响
发行人已建立了规范的三会治理结构，制定了《公司章程》《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《独立董事工作制度》《关联交易管理制度》《对外担保管理制度》《授权管理制度》等内部控制制度，对关联交易决策权限、程序作出了严格的规定，防范控股股东及关联方占用公司资金。
发行人控股股东、实际控制人PAN KE针对资金占用、关联交易等事项出具了《关于规范和减少关联交易的承诺函》：“本人将尽可能地规范本人或本人控制的其他企业与发行人之间的关联交易；对于无法避免或者有合理原因而发生的关
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联交易，本人或本人控制的其他企业将根据有关法律、法规和规范性文件以及公司章程的规定，遵循平等、自愿、等价和有偿的一般商业原则，与发行人签订关联交易协议，并确保关联交易的价格公允，原则上不偏离市场独立第三方的价格或收费的标准，以维护发行人及其他股东的利益；本人保证不利用在发行人中的地位和影响，通过关联交易损害发行人及其他股东的合法权益。本人或本人控制的其他企业保证不利用本人在发行人中的地位和影响，违规占用或转移发行人的资金、资产及其他资源，或要求发行人违规提供担保；本承诺在本人作为发行人的控股股东、实际控制人期间持续有效。”根据立信出具的《内部控制鉴证报告》，亚虹医药按照财政部等五部委颁发的《企业内部控制基本规范》及其配套指引的规定和其他内部控制监管要求于2020年12月31日在所有重大方面保持了与财务报表相关的有效的内部控制。综上，发行人报告期内拆借资金金额较小，且发生在有限公司阶段，发行人已于2020年10月收回向关联方的拆借资金及利息，后续未再发生资金拆借情况，发行人整体变更为股份有限公司后，已建立健全与关联方占用资金相关的内控制度，根据立信出具的《内部控制鉴证报告》，发行人内控制度有效运行。上述申报前1年内向关联方拆出资金的情形不会对发行人内控的有效性造成影响。
三、发行人律师和申报会计师核查意见
（一）发行人律师核查情况
1、核查程序
发行人律师履行了如下核查程序：
（1）查阅发行人《公司章程》《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《独
立董事工作制度》《关联交易管理制度》《对外担保管理制度》《授权管理制度》等与关联交易、资金管理相关的内部控制制度；
（2）访谈发行人管理层，了解向持股平台拆出资金产生的原因及其合理性、资金流向和用途、本息偿还情况，内控制度的执行情况；
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（3）获取并查阅发行人资金管理、防范关联方资金占用等相关内部控制制度，了解内控制度设计合理性并对内控有效性进行测试；
（4）获取并查阅发行人董事会会议、监事会会议及股东大会文件，核查关联方资金拆出是否履行了必要的程序；
（5）获取并查阅报告期内发行人与关联方往来明细账、资金拆出协议、收付款凭证，复核与关联方的银行流水、资金拆借情况，核查资金流向、使用及清偿情况，核查发行人与关联方之间的资金往来的真实性、准确性。
（6）获取立信出具的《内部控制鉴证报告》。
2、核查意见
发行人律师认为：
（1）发行人向员工持股平台拆出少量资金主要用于持股平台开办费用，不存在其他向关联方拆出资金的情形；
（2）发行人已建立了较为健全的与关联方占用资金相关的内控制度并得到有效运行，上述申报前1年内向关联方拆出资金的情形不会对发行人内控的有效性造成影响。
（二）申报会计师核查情况
1、核查程序
申报会计师履行了如下核查程序：
（1）查阅发行人《公司章程》《股东大会议事规则》《董事会议事规则》《独
立董事工作制度》《关联交易管理制度》《对外担保管理制度》《授权管理制度》等与关联交易、资金管理相关的内部控制制度；
（2）访谈发行人管理层，了解向持股平台拆出资金产生的原因及其合理性、资金流向和用途、本息偿还情况，内控制度的执行情况；
（3）获取并查阅发行人资金管理、防范关联方资金占用等相关内部控制制度，了解内控制度设计合理性并对内控有效性进行测试；
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（4）获取并查阅发行人董事会会议、监事会会议及股东大会文件，核查关联方资金拆出是否履行了必要的程序；
（5）获取并查阅报告期内发行人与关联方往来明细账、资金拆出协议、收付款凭证，复核与关联方的银行流水、资金拆借情况，核查资金流向、使用及清偿情况，核查发行人与关联方之间的资金往来的真实性、准确性。
2、核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
（1）发行人向员工持股平台拆出少量资金主要用于持股平台开办费用，不存在其他向关联方拆出资金的情形；
（2）发行人已建立了较为健全的与关联方占用资金相关的内控制度并得到有效运行，上述申报前1年内向关联方拆出资金的情形不会对发行人内控的有效性造成影响。
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五、关于财务会计信息与管理层分析
问题17：关于自主研发能力与研发费用的匹配根据招股说明书，发行人将部分非核心工作外包于第三方服务公司，包括临床前的部分药理药效及毒理试验、临床试验的受试者招募、SMO服务等。发行人采购的服务主要包括临床试验服务、临床前研究服务等，其中报告期各期发行人发生的临床前研究费用金额分别为579.01万元、682.58万元和1,044.16万元。根据分项目列示的研发费用情况，报告期各期处于临床前研究阶段的项目发生的研发费用分别为252.18万元、389.72万元和845.52万元。
请发行人分项目披露报告期各期采购临床试验服务、临床前研究服务的采购金额。请发行人说明：（1）分项目说明临床前研究活动及发生的研发费用金额，包括向第三方服务公司采购的临床前研究服务具体内容及采购金额，以及由发行人自主完成的具体研究活动及发生的研发费用金额；（2）结合上述各项目临床前研发阶段研发外包及自主研发的具体活动、研发开支情况，说明发行人各项主要在研产品的研发是否依赖于第三方CRO服务供应商；（3）发行人是否具备自主开发创新药物的核心技术，并说明相关核心技术在目前在研产品中应用或体现；研发模式及核心技术的相关信息披露是否与公司的业务和研发能力相符；（4）报告期研发人员参与的具体研发活动，在各研发项目中的体现；计入研发费用的职工薪酬等费用是否均为研发活动开支，在研发活动中列支是否准确。
请申报会计师就上述（4）事项核查发表明确意见。
回复：
一、发行人已分项目披露报告期各期采购临床试验服务、临床前研究服务的采购金额
发行人已于招股书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十一、盈利能力分析”之“（四）经营成果的其它影响因素分析”之“3、研发费用分析”之
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“（2）报告期内发行人研发项目情况”分项目披露报告期各期采购临床试验服务、临床前研究服务的采购金额如下：
“……
② 研发项目的研发费用主要构成
a. APL-1202项目报告期各期，APL-1202项目的研发费用主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目注 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 1,358.84 | 49.47% | 1,181.49 | 27.92% | 871.51 | 20.33% |
| 临床试验费 | 419.05 | 15.26% | 1,872.22 | 44.24% | 2,164.70 | 50.50% |
| 临床前研究费 | 369.03 | 13.44% | 343.90 | 8.13% | 299.30 | 6.98% |
| 物料消耗 | 168.72 | 6.14% | 359.12 | 8.49% | 502.46 | 11.72% |
| 其他 | 431.04 | 15.69% | 474.90 | 11.22% | 448.39 | 10.46% |
| 合计 | 2,746.68 | 100.00% | 4,231.63 | 100.00% | 4,286.35 | 100.00% |
注：临床试验费为发行人就临床试验向CRO采购委托研发服务的支出；临床前研究费为发行人就临床前研究向CRO采购委托研发服务的支出。下同。b. APL-1702项目报告期各期，APL-1702项目的研发费用主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 488.44 | 13.96% | 63.58 | 1.76% | - | - |
| 临床试验费 | 492.17 | 14.07% | - | 0.00% | - | - |
| 临床前研究费 | 113.49 | 3.24% | - | 0.00% | - | - |
| 物料消耗 | 76.36 | 2.18% | 2.23 | 0.06% | - | - |
| 权益授权费 | 2,037.72 | 58.25% | 3,507.70 | 96.83% | - | - |
| 其他 | 289.87 | 8.29% | 49.05 | 1.35% | - | - |
| 合计 | 3,498.05 | 100.00% | 3,622.57 | 100.00% | - | - |
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c. APL-1501项目报告期各期，APL-1501项目的研发费用主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 639.86 | 35.97% | 409.87 | 53.22% | 144.21 | 32.90% |
| 临床试验费 | 437.00 | 24.57% | - | 0.00% | - | 0.00% |
| 临床前研究费 | 200.99 | 11.30% | 212.98 | 27.65% | 192.30 | 43.87% |
| 物料消耗 | 361.18 | 20.30% | 72.55 | 9.42% | 42.90 | 9.79% |
| 其他 | 139.91 | 7.86% | 74.77 | 9.71% | 58.89 | 13.44% |
| 合计 | 1,778.94 | 100.00% | 770.18 | 100.00% | 438.30 | 100.00% |
d. APL-1401项目报告期各期，APL-1401项目的研发费用主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 189.08 | 48.22% | 145.14 | 41.56% | 92.57 | 37.32% |
| 临床前研究费 | 105.61 | 26.94% | 117.73 | 33.71% | 87.42 | 35.25% |
| 物料消耗 | 52.72 | 13.45% | 34.80 | 9.96% | 13.02 | 5.25% |
| 其他 | 44.67 | 11.39% | 51.58 | 14.77% | 55.01 | 22.18% |
| 合计 | 392.08 | 100.00% | 349.26 | 100.00% | 248.02 | 100.00% |
注：APL-1401项目报告期内尚未发生临床试验费。
e. 其他项目报告期各期，其他项目均为早期的临床前研究项目，研发费用主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 99.33 | 21.91% | 12.07 | 29.84% | 1.68 | 40.53% |
| 临床前研究费 | 255.04 | 56.25% | 7.97 | 19.69% | - | 0.00% |
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| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 物料消耗 | 71.96 | 15.87% | 12.51 | 30.93% | 1.13 | 27.11% |
| 其他 | 27.11 | 5.98% | 7.91 | 19.54% | 1.34 | 32.36% |
| 合计 | 453.44 | 100.00% | 40.46 | 100.00% | 4.16 | 100.00% |
注：其他研发项目报告期内尚未发生临床试验费。
”
二、发行人说明
（一）分项目说明临床前研究活动及发生的研发费用金额，包括向第三方服务公司采购的临床前研究服务具体内容及采购金额，以及由发行人自主完成的具体研究活动及发生的研发费用金额发行人建立了完善的创新药研发架构，主要由新药发现部、药学部承担临床前研究工作，其中新药发现部主要工作包括化合物分子的设计、合成、优化，靶点和机制的研究及临床前候选药物药效学评价，药物代谢研究，毒理学研究等。药学部主要工作包括原料药生产工艺研究、制剂的处方和工艺研究、质量研究等。报告期内，发行人主要研发项目临床前研究活动及发生的研发费用情况说明如下：
1、APL-1202项目临床前研究活动及研发费用情况
（1）APL-1202项目临床前研究的研发活动
报告期内，发行人基于靶向免疫调节正常化（TIMN）平台，在新作用机制、药理、毒理、药学、转化医学等多方面对APL-1202进行持续深入研究，重点探索了APL-1202与PD-1及BCG等其他肿瘤免疫治疗药物联用的作用机制研究和药效学评价，完成了相应的临床前研究，为APL-1202联用PD-1/BCG的临床试验奠定了基础。
8-1-204
（2）APL-1202项目临床前研究的研发费用
报告期内，发行人APL-1202临床前研究相关的直接研发投入主要包括职工薪酬、物料消耗及向CRO采购的临床前研究费（以下简称“临床前研究CRO费用”），具体金额如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 职工薪酬：① | 969.63 | 745.93 | 511.32 |
| 物料消耗：② | 143.88 | 228.44 | 293.00 |
| 自主研发直接投入1小计： ③=①+② | 1,113.51 | 974.37 | 804.32 |
| 临床前研究CRO费用：④ | 369.03 | 343.90 | 299.30 |
| 临床前研究的研发费用2合计：⑤=③+④ | 1,482.54 | 1,318.27 | 1,103.62 |
| 自主研发直接投入占比：③/⑤ | 75.11% | 73.91% | 72.88% |
注1：自主研发直接投入仅统计临床前研究相关的职工薪酬、物料消耗等直接研发支出，未统计折旧、摊销、房租等相关支持性研发活动支出。注2：临床前研究的研发费用仅统计自主研发直接投入、临床前研究CRO费用。
报告期各期，在APL-1202项目临床前研究活动中，发行人自主研发直接投入占比分别为72.88%、73.91%和75.11%。
（3）发行人及CRO在APL-1202项目临床前研究活动中的具体分工
报告期内，APL-1202项目临床前研究活动中，发行人与CRO从事的主要活动分工如下：
8-1-205
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 1 | 临床前药理 | ?发现APL-1202调节免疫微环境的作用机制 | ?设计并完成肿瘤细胞株和免疫细胞共孵育试验，分析肿瘤细胞和免疫细胞相关变化情况 ?设计原位癌动物模型，给药后根据原位癌动物模型组织样本分析肿瘤免疫微环境变化 | ?按照发行人设计的方案，提供给药后动物模型的组织样本 |
| ?评价APL-1202联合PD-1的体内外药效学 | ?遴选细胞株，设计DNA序列 ?构建动物模型 ?设计体内外药效学检测方案 ?分析检测结果并根据结果优化检测方案 | ?提供发行人要求提供细胞株、合成指定的DNA序列 ?执行体内外药效检测试验、RNA测序，并提供测试报告 | ||
| ?开展APL-1202的转化医学研究 | ?设计受试者血液、尿液、组织样本的提取和测试方案，并根据测试结果进行分析 | ?按照发行人设计的方案以及发行人提供的样本进行提取和测试，并提供测试结果 | ||
| ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料，设计毒理学试验方案 | ?不涉及 | ||
| 2 | 药代动力学（DMPK） | ?开展APL-1202联合BCG/PD-1临床前及临床阶段的药代动力学研究 | ?设计大鼠、比格犬、人体DMPK试验方案 ?指导CRO开展DMPK试验 ?分析DMPK检测报告 | ?按发行人提供的试验方案及指导开展DMPK试验并提供试验报告 |
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| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中临床前药代动力学部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 3 | 原料药开发 | ?完成原料药生产工艺验证 | ?制定工艺验证方案并指导和监督CRO进行工艺验证 | ?按照发行人提供的工艺验证方案实施工艺验证生产 |
| ?完成临床样品原料药的生产供应 | ?提供原料药生产工艺和技术要求并提供生产现场指导 | ?按照发行人的生产工艺和技术要求并在发行人指导下实施生产 | ||
| ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 4 | 制剂开发 | ?完成制剂生产工艺验证工作 | ?制定制剂工艺验证方案并监督CRO进行工艺验证 | ?按照发行人提供的工艺验证方案实施工艺验证生产 |
| ?完成了制剂临床样品生产供应 | ?提供制剂处方、生产工艺和技术要求并指导现场生产 | ?按照发行人的处方、生产工艺和技术要求并在发行人指导下实施生产 | ||
| ?开发和优化了新规格制剂生产工艺 | ?优化了新规格的制剂生产工艺，并完成小试生产，设计了中试生产转移方案 | ?按照发行人的中试技术方案并在发行人指导下进行新规格制剂的中试生产 | ||
| ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中制剂研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 5 | 质量研究 | ?持续进行APL-1202原料药和制剂的质量研究 | ?确定基因毒杂质、粒径、晶型检测、砷元素检测等药学补充研究方案 | ?根据发行人检测方案执行检测 |
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| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| ?完成APL-1202原料和制剂的稳定性考察 | ?确定稳定性检测研究方案 | ?根据发行人检测方案执行检测 | ||
| ?支持制剂生产和工艺验证的分析检验和稳定性检测 | ?开发分析方法，制定验证方案和稳定性研究方案，确定产品质量标准 | ?按照发行人要求执行分析检验和稳定性研究 | ||
| ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中质量研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
由上可知，发行人承担了APL-1202项目临床前研究的核心关键工作，同时发行人设计各种试验方案和检测方法，并将部分药效学、毒理学、药代动力学、药学研究等的相关样品检测以及临床样品生产、工艺验证等方面的非核心工作委托CRO完成，不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
2、APL-1702项目临床前研究
（1）APL-1702项目临床前研究的研发活动
发行人于2019年自Photocure引入APL-1702的全球权益。截至达成合作前，Photocure已完成主要的临床前研究及I/II期临床试验。引入APL-1702全球权益后，发行人对APL-1702的药物合成工艺进行等进行了研究。
（2）APL-1702项目临床前研究的研发费用
报告期内，发行人APL-1702临床前研究相关的研发费用主要包括职工薪酬、临床前研究费等，具体金额如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 职工薪酬：① | 302.62 | 39.18 | - |
| 物料消耗：② | 14.99 | 2.23 | - |
| 自主研发直接投入1小计： ③=①+② | 317.61 | 41.41 | - |
8-1-208
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 临床前研究CRO费用：④ | 113.49 | - | - |
| 临床前研究的研发费用2合计：⑤=③+④ | 431.10 | 41.41 | - |
| 自主研发直接投入占比：③/⑤ | 73.67% | 100.00% |
注1：自主研发直接投入仅统计临床前研究相关的职工薪酬、物料消耗等直接研发支出，未统计折旧、摊销、房租等相关支持性研发活动支出。注2：临床前研究的研发费用仅统计自主研发直接投入、临床前研究CRO费用。2019年、2020年，在APL-1702项目临床前研究活动中，发行人自主研发直接投入占比分别为100.00%和73.67%。
（3）发行人及CRO在APL-1702项目临床前研究活动中的具体分工报告期内，APL-1702项目临床前研究活动中，发行人与CRO从事的主要活动分工如下：
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 1 | 临床前药理 | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
| 2 | 药代动力学（DMPK） | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中药代动力学部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
| 3 | 原料药开发 | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
| 4 | 制剂开发 | ?进行APL-1702制剂的国产化技术转移 | ?提供技术资料和项目转移方案，指导CRO进行相关技术转移工作 | ?在发行人提供的技术转移方案和指导下进行技术转移工作 |
| ?完成临床样品生产 | ?提供技术资料和生产方案，指导CRO完成临床样品生产 | ?在发行人的技术指导下完成临床样品的生产 |
8-1-209
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中制剂研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 5 | 质量研究 | ?完成1702的技术转移中涉及分析方法和质量标准的工作 | ?提供分析技术资料和项目转移方案，指导CRO进行相关技术转移工作 | ?在发行人的指导下进行分析技术转移工作 |
| ?完成临床样品检验放行及稳定性研究 | ?提供技术资料和分析方案和标准，指导CRO完成相关工作 | ?在发行人提供的方案和技术指导下完成临床样品的稳定性研究 | ||
| ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中质量研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 6 | 器械 | ?完成了APL-1702器械生物相容性研究 | ?根据检测的法规标准要求设计检测方案 | ?按照发行人方案执行检测 |
| ?完成APL-1702器械的临床样品的生产供应 | ?提供技术资料和生产方案，指导CRO完成相关工作 | ?在发行人提供的方案和技术指导下完成临床样品的生产 | ||
| ?进行APL-1702器械国产化的技术转移 | ?提供技术资料和项目转移方案，指导CRO进行相关技术转移、工艺优化和生产工作 | ?在发行人提供的方案和指导下进行技术转移工作和生产工作 | ||
| ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中器械部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
综上，发行人按照法规要求撰写了APL-1702完整的IND申报资料，并设计了APL-1702的制剂和器械的国产化技术转移方案，指导CRO完成了技术转移工作，相关研究工作均由发行人主导开展，不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
8-1-210
3、APL-1501项目临床前研究
（1）APL-1501项目临床前研究的研发活动
APL-1501为发行人通过前药和精准药物递送（PADD）技术平台自主研发的口服MetAP抑制剂。报告期内，发行人对APL-1501进行了系统性的临床前研究，包括新药分子化合物设计及优化、体内外药效学评价、药代动力学研究及药学研究等，并推进至I期临床试验阶段。
（2）APL-1501项目临床前研究的研发费用
报告期内，发行人APL-1501临床前研究相关的研发费用主要包括职工薪酬、临床前研究CRO费用、物料消耗，具体金额如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 职工薪酬：① | 556.00 | 409.87 | 144.21 |
| 物料消耗：② | 361.18 | 72.55 | 42.90 |
| 自主研发直接投入1小计： ③=①+② | 917.18 | 482.43 | 187.11 |
| 临床前研究CRO费用：④ | 200.99 | 212.98 | 192.30 |
| 临床前研究的研发费用2合计：⑤=③+④ | 1,118.17 | 695.41 | 379.41 |
| 自主研发直接投入占比：③/⑤ | 82.03% | 69.37% | 49.32% |
注1：自主研发直接投入仅统计临床前研究相关的职工薪酬、物料消耗等直接研发支出，未统计折旧、摊销、房租等相关支持性研发活动支出。注2：临床前研究的研发费用仅统计自主研发直接投入、临床前研究CRO费用。
报告期各期，在APL-1501项目临床前研究活动中，发行人自主研发直接投入占比分别为49.32%、69.37%和82.03%。
（3）发行人及CRO在APL-1501项目临床前研究活动中的具体分工
APL-1501项目临床前研究活动中，发行人与CRO从事的主要活动分工如下：
8-1-211
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 1 | 药物化学 | ?设计、优化前药分子并完成早期工艺开发 | ?设计化合物分子结构及合成步骤 ?合成化合物（实验室级别） ?根据药效学评价和药代动力学研究结果进行化合物的优化及筛选 | ?根据发行人设计的结构合成化合物 |
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 2 | 临床前药理 | ?开展并完成APL-1501体内外药效学评价、毒理学研究 | ?设计体内外药效学评价方案和测试方案 ?设计毒理学研究方案 | ?按照发行人提供的试验方案及指导，实施化合物的药效学和毒理学测试，并出具试验报告 |
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 3 | 药代动力学（DMPK） | ?开展APL-1501临床前药代动力学研究评价 | ?设计检测方案及要求 ?分析DMPK检测报告 | ?按照发行人提供的试验方案及指导开展药代动力学试验、出具测试报告 |
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中临床前药代动力学部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| ?设计APL-1501临床试验中药代动力学部分 | ?设计APL-1501临床试验方案中药代动力学部分，并对生物样本进行PK结果分析 | ?按照发行人要求进行PK样本的生物分析 |
8-1-212
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 4 | 原料药开发 | ?完成APL-1501的原料药工艺开发 | ?完成原料药工艺开发研究 | ?按照发行人提供的工艺和技术要求进行工艺转移 |
| ?完成临床样品原料药的生产供应 | ?提供产品生产工艺并管理CRO进行临床样品生产 | ?按照发行人提供的技术要求和指导进行生产 | ||
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 5 | 制剂开发 | ?设计和开发APL-1501的剂型、处方和生产工艺 | ?筛选并优化了缓释片处方和生产工艺 | ?按照发行人提供的处方和工艺进行技术转移 |
| ?完成临床样品的生产供应 | ?提供技术资料和生产方案，指导CRO完成相关工作 | ?在发行人的技术指导下完成临床样品的生产 | ||
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中的制剂研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 | ||
| 6 | 质量研究 | ?开发并建立APL-1501原料药和制剂的分析方法和质量标准 | ?开发并建立APL-1501原料药和制剂的分析方法和质量标准 | ?不涉及 |
| ?临床样品的检验和稳定性研究 | ?提供稳定性研究方案分析方案和标准，指导CRO完成相关检测工作 | ?在发行人的技术指导下完成临床样品的检验和稳定性研究 | ||
| ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中的质量研究部分 | ?根据法规要求，撰写IND申报资料 | ?不涉及 |
8-1-213
由上可知，发行人承担了APL-1501项目临床前研究的核心关键工作，并将部分非关键性、可替代性工作委托CRO完成，不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
4、APL-1401项目临床前研究
（1）APL-1401项目临床前研究的研发活动
APL-1401为发行人基于靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台自主研发的一种具有全新作用机制用于治疗自身免疫疾病的临床前候选化合物。报告期内，对APL-1401重点在炎症性肠病等自身免疫疾病领域进行了临床前研究，包括新药分子化合物设计及优化、体内外药效学评价和机制研究、药代动力学研究及药学研究等。
（2）APL-1401项目临床前研究的研发费用
报告期内，发行人APL-1401临床前研究相关的研发费用主要包括职工薪酬、物料消耗及临床前研究CRO费用，具体金额如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 职工薪酬：① | 189.08 | 145.14 | 92.57 |
| 物料消耗：② | 52.72 | 34.80 | 13.02 |
| 自主研发直接投入1小计： ③=①+② | 241.80 | 179.94 | 105.59 |
| 临床前研究CRO费用：④ | 105.61 | 117.73 | 87.42 |
| 临床前研究的研发费用2合计：⑤=③+④ | 347.42 | 297.68 | 193.00 |
| 自主研发直接投入占比：③/⑤ | 69.60% | 60.45% | 54.71% |
注1：自主研发直接投入仅统计临床前研究相关的职工薪酬、物料消耗等直接研发支出，未统计折旧、摊销、房租等相关支持性研发活动支出。注2：临床前研究的研发费用仅统计自主研发直接投入、临床前研究CRO费用。
报告期各期，在APL-1401项目临床前研究活动中，发行人自主研发直接投入占比分别为54.71%、60.45%和69.60%。
8-1-214
（3）发行人及CRO在APL-1401项目临床前研究活动中的具体分工报告期内，APL-1401项目临床前研究活动中，发行人与CRO从事的主要活动分工如下：
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 1 | 药物化学 | ?设计合成针对该靶点的候选化合物，并完成了早期的工艺开发 | ?设计化合物分子结构和合成步骤 ?合成化合物（实验室级别） ?根据药效学评价和药代动力学研究结果进行化合物的优化及筛选 | ?根据发行人结构要求合成化合物 |
| 2 | 临床前药理 | ?开展并完成APL-1401的机制研究 | ?设计多种动物模型及研究方案，完成部分体内外免疫微环境的分析检测工作。 | ?按照发行人提供的试验方案及指导,执行实验方案，建立动物模型，并按要求提供组织样本。 |
| ?开展APL-1401体内外药效学评价 | ?设计体外药效学测试方案，并自行完成评价 ?设计多种动物模型，并制定试验方案 | ?按照发行人提供的试验方案，测试化合物的体内药效，并提供报告 | ||
| 3 | 药代动力学（DMPK） | ?开展APL-1401早期体内外药代动力学研究 | ?开发测试方法，设计体内外药代动力学试验方案 ?分析DMPK检测报告 | ?照发行人提供的测试方法和试验方案及指导,开展药代动力学试验、出具试验报告 |
| 4 | 原料药开发 | ?完成APL-1401的原料药工艺开发 | ?完成原料药早期工艺开发研究（实验室级别） | ?不涉及 |
| 5 | 制剂开发 | ?设计和开发APL-1401的剂型、处方和生产工艺 | ?开展APL-1401制剂早期的处方筛选和工艺研究 | ?不涉及 |
8-1-215
| 序号 | 研发活动分类 | 具体研发活动 | 发行人自主完成 | 委托CRO完成 |
| 6 | 质量研究 | ?开发了APL-1401原料药的分析方法 | ?开发了APL-1401原料药的分析方法 | ?不涉及 |
由上可知，发行人承担了APL-1401项目临床前研究的核心关键工作，并将部分非关键性、可替代性工作委托CRO完成，不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
5、其他临床前研究
（1）其他临床前研究的研发活动
报告期内，随着发行人研发体系的不断完善，发行人基于三大核心技术平台开展了其他的新药研发项目，包括ASN-1733、ASN-1764、ASN-1780等项目的化合物设计、筛选和评价，并针对性进行相关临床前研究，主要包括药效学评价和药代动力学评价等。
（2）其他临床前研究的研发费用
报告期内，发行人其他临床前研究相关的研发费用主要包括职工薪酬、物料消耗及临床前研究CRO费用，具体金额如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 职工薪酬：① | 99.33 | 12.07 | 1.68 |
| 物料消耗：② | 71.96 | 12.51 | 1.13 |
| 自主研发直接投入1小计： ③=①+② | 171.29 | 24.59 | 2.81 |
| 临床前研究CRO费用：④ | 255.04 | 7.97 | - |
| 临床前研究的研发费用2合计：⑤=③+④ | 426.33 | 32.55 | 2.81 |
| 自主研发直接投入占比：③/⑤ | 40.18% | 75.55% | 100.00% |
注1：自主研发直接投入仅统计临床前研究相关的职工薪酬、物料消耗等直接研发支出，未统计折旧、摊销、房租等相关支持性研发活动支出。注2：临床前研究的研发费用仅统计自主研发直接投入、临床前研究CRO费用。
8-1-216
（3）发行人及CRO在其他研发项目临床前研究活动中的具体分工在其他研发项目临床前研究活动中，发行人承担了该等项目临床前研究的核心关键工作，并将部分非关键性、可替代性工作委托CRO完成，不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
（二）结合上述各项目临床前研发阶段研发外包及自主研发的具体活动、研发开支情况，发行人各项主要在研产品的研发不依赖于第三方CRO服务供应商
1、各项目临床前研发阶段研发外包及自主研发的具体活动、研发开支情况
报告期内，发行人各项目临床前研发阶段自主研发的具体活动详见本小题第
（一）问之回复。
发行人主导各项目临床前研发阶段的主要研发工作，各报告期自主研发的直接投入占临床前研究的研发费用比例不低于65%，具体如下：
单位：万元
| 研发项目 | 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| APL-1202 | 自主研发直接投入 | 1,113.51 | 974.37 | 804.32 |
| 临床前研究CRO费用 | 369.03 | 343.90 | 299.30 | |
| 临床前研究的研发费用 | 1,482.54 | 1,318.27 | 1,103.62 | |
| 自主研发直接投入占比 | 75.11% | 73.91% | 72.88% | |
| APL-1702 | 自主研发直接投入 | 317.61 | 41.41 | - |
| 临床前研究CRO费用 | 113.49 | - | - | |
| 临床前研究的研发费用 | 431.10 | 41.41 | - | |
| 自主研发直接投入占比 | 73.67% | 100.00% | - | |
| APL-1501 | 自主研发直接投入 | 917.18 | 482.43 | 187.11 |
| 临床前研究CRO费用 | 200.99 | 212.98 | 192.30 | |
| 临床前研究的研发费用 | 1,118.17 | 695.41 | 379.41 | |
| 自主研发直接投入占比 | 82.03% | 69.37% | 49.32% | |
| APL-1401 | 自主研发直接投入 | 241.80 | 179.94 | 105.59 |
| 临床前研究CRO费用 | 105.61 | 117.73 | 87.42 | |
| 临床前研究的研发费用 | 347.42 | 297.68 | 193.00 | |
| 自主研发直接投入占比 | 69.60% | 60.45% | 54.71% |
8-1-217
| 研发项目 | 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 其他 | 自主研发直接投入 | 171.29 | 24.59 | 2.81 |
| 临床前研究CRO费用 | 255.04 | 7.97 | - | |
| 临床前研究的研发费用 | 426.33 | 32.55 | 2.81 | |
| 自主研发直接投入占比 | 40.18% | 75.55% | 100.00% | |
| 合计 | 自主研发直接投入 | 2,761.39 | 1,702.74 | 1,099.83 |
| 临床前研究CRO费用 | 1,044.16 | 682.59 | 579.01 | |
| 临床前研究的研发费用 | 3,805.56 | 2,385.32 | 1,678.84 | |
| 自主研发直接投入占比 | 72.56% | 71.38% | 65.51% |
2、发行人构建的完整研发体系充分保障公司独立自主的研发创新能力发行人已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化医学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系，拥有了包括靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、前药和精准药物递送（PADD）技术平台、基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）在内的核心技术平台。在上述核心技术的应用下，在临床前研究领域，发行人进行了广泛的深入研究，开展了包括药物靶点验证、药物分子设计及结构优化、体内外药效综合评估、药物代谢动力学及毒理研究、合成放大工艺及分析制剂工艺开发等大量自主研发工作，在小分子创新药研发关键环节拥有竞争力的核心技术，并筛选出多个新药候选化合物，在中国、美国、欧洲、澳大利亚等国家和地区获得多项发明专利授权，覆盖新药结构、晶型、制备工艺、用途、制剂配方等各个方面。发行人组建了一支高素质的研发团队，各研发部门融合成有机整体，使发行人的新药研发工作得以高效率地展开和进行。截至2020年12月31日，发行人共有研发人员77名，占公司员工比例为74.04%，其中30人拥有硕士学位、16人具有博士学位。各研发负责人员均拥有行业相关的专业背景或拥有多年的行业内工作经验，对于药物的研发工作具备深厚的行业和专业知识。发行人独立的研发体系、自建的核心技术平台以及高素质的研发团队，充分保障了公司独立自主的研发创新能力。
8-1-218
3、发行人主导研发进程及关键性工作并委托第三方研发服务机构完成部分研发相关工作系行业内惯例，不存在涉及核心技术或权属共有的情形鉴于新药研发工程具有多学科、多专业、周期长和复杂性高的特点，常规的药物研发流程包括靶点的研究与确认、化合物筛选及优化、药物的早期成药性评价、药物的药效研究及药理毒理评价、药物的临床试验等，为了最终获得具有预期效果的最佳药物，医药行业内普遍会采用专业化分工的工作模式。出于成本、效率、合规性等方面的考虑，发行人对研发进行整体设计并主导研发的全进程，自行承担如化合物结构设计与优化及合成、药物作用机制研究、动物模型建立、生物学评价方案设计、药代动力学研究方案设计等关键性工作，同时将非核心的、可替代性的工作委托第三方CRO服务供应商完成，从而减少公司在部分研发工作中投入的成本及精力，亦属于行业惯例。
发行人不存在将涉及核心技术或核心研发步骤的工作委托至第三方CRO服务供应商的情况。同时，发行人委托第三方CRO服务供应商进行服务时均会签署相关委托协议，按照行业惯例，约定第三方CRO服务供应商在临床前研究等服务过程中所形成的数据、信息、成果、资料和知识产权均归属发行人所有，第三方CRO服务供应商不拥有与该等在研产品及其研究结果相关的任何权利。
4、发行人与多家机构开展合作，不依赖单一研发外包机构
发行人已制定《采购管理制度》，按照标准采购流程进行对外采购，原则上采取招标、询价及比价等方式对第三方CRO服务供应商进行遴选，在综合考虑服务质量、报价、服务方案等因素后择优选定第三方CRO服务供应商。
对于各项委托研发服务，发行人均有多家第三方CRO服务供应商可供选择。报告期内，发行人不存在向单一第三方CRO服务供应商的采购比例超过总额50%的情况，亦不存在严重依赖少数供应商的情况。
综上，发行人主导各研发项目的研发进程及关键性工作，临床前研究活动的主要研发支出为发行人自主研发投入，且发行人构建了完整研发体系，在研产品的研发不存在依赖于第三方CRO服务供应商的情形。
8-1-219
（三）发行人具备自主开发创新药物的核心技术，相关核心技术在目前在研产品中具有应用或体现；研发模式及核心技术的相关信息披露与公司的业务和研发能力相符
1、发行人具备自主开发创新药物的核心技术，相关核心技术在目前在研产品中具有应用或体现
发行人一直以创新技术平台驱动新产品开发为目标，打造自有的研发平台和核心技术。经过十余年的积累和实践，发行人已经构筑了覆盖药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化医学研究、中国和全球临床试验、法规与注册申报的完整研发体系。在上述完整、高效的研发体系的基础上，结合多年的药物临床研发实践，发行人构建了包括靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、前药和精准药物递送（PADD）技术平台、基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台在内的多个研发技术平台，上述技术平台系发行人核心技术的集中体现和承载。发行人在研管线中的主要候选创新药均是公司技术平台的典型研发成果，是公司核心技术形成、积累、应用和实践的具体呈现和表征，具体情况如下：
| 序号 | 技术平台 | 核心技术 | 对应产品 | 在主要产品中的应用及体现 |
| 1 | 靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台 | 基于CRISPR基因编辑工具的实体肿瘤细胞株的构建技术 | APL-1202 APL-1401 | 1、通过构建多种特异性实体肿瘤细胞株，在体外试验中验证了APL-1202单药的抗肿瘤活性，发现APL-1202和化疗灌注联用可产生显著的协同抗肿瘤效应； 2、利用CRISPR基因编辑技术构建了MetAP2基因敲除的膀胱癌细胞株，将敲除MetAP2后的肿瘤细胞与免疫细胞共孵育，发现了MetAP2靶点在肿瘤免疫细胞共孵育微环境中对免疫细胞的调节作用及作用机制，并发现了APL-1202单药的免疫调节作用，以及APL-1202与免疫调节药物如PD-1单抗或BCG联合治疗肿瘤的协同作用及其作用机制。 |
8-1-220
| 序号 | 技术平台 | 核心技术 | 对应产品 | 在主要产品中的应用及体现 |
| 原位肿瘤模型和自身免疫疾病动物模型构建技术 | 1、通过建立膀胱癌皮下移植瘤模型、原位膀胱癌模型等多种动物模型验证了APL-1202良好的抗肿瘤活性； 2、通过建立独特的膀胱癌原位肿瘤动物模型，有效地模拟肿瘤免疫微环境，成功地评价了APL-1202在免疫微环境调节的免疫增强作用，以及与其他药物联合用药的治疗作用； 3、利用自身免疫动物模型筛选了神经递质受体相关激动剂、拮抗剂及合成递质的抑制剂，发现了具有抑制免疫活性作用的化合物APL-1401，包括抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞的活化，并作为候选化合物进行药效评估。 | |||
| 多色流式免疫分析技术 | 1、利用高度模拟肿瘤免疫微环境的原位膀胱肿瘤模型，采用多色流式技术分析肿瘤浸润淋巴细胞，发现APL-1202可以增强肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能，具有潜在的增强PD-1单抗药效的作用； 2、利用多色流式核心技术进一步分析，APL-1401不仅可以降低CD4+T细胞亚群比例，同时抑制该群细胞的活化及炎症因子IL-17A、TNF-α及IFN-γ的合成。而且，APL-1401可抑制巨噬细胞、NK细胞及B细胞的活化。这些新机制的发现为APL-1401临床试验用于自身免疫疾病治疗提供了有力的依据。 |
8-1-221
| 序号 | 技术平台 | 核心技术 | 对应产品 | 在主要产品中的应用及体现 |
| 2 | 前药和精准药物递送（PADD）技术平台 | 前药化结构改造和药物递送系统 | APL-1501 APL-1901 | 1、通过基于活性化合物分子结构特点和PK/PD性质进行的PEPT1转运体底物优化，获得全新专利化合物APL-1501； 2、基于蛋白晶体结构和构效关系的研究，定向合成数十个寡肽转运体（PEPT1）底物后，再进一步优化形成新分子，提高APL-1501的口服生物利用度，合适的体内暴露量，并采用缓控释制剂技术达到了延长药物体内停留时间的效果，期望减少服药频率以提高患者依从性和便利度； 3、开发在研项目APL-1901，采用前药技术，在动物水平上获得较高的口服生物利用度，并进行进一步的分子合成优化和处方筛选。 |
| 3 | 基于片段组合的蛋白降解嵌合体（FASTac）技术平台 | 以DMPK为导向、利用成药性片段组合分子库快速筛选靶向蛋白降解剂 | ASN-1764 ASN-1780 | 利用FASTac平台快速开发高效的靶向受体蛋白降解剂ASN-1764和ASN-1780，分别用于三阴性乳腺癌以及转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。 |
发行人利用上述核心技术平台研发形成了目前在研管线中的主要候选药物，并持续利用该等核心技术平台深入探索药物的作用机理并进行高效率的药物筛选和评价，为发行人后续开发新的候选药物和形成新的临床管线奠定基础。针对在研药品，公司累计已获得共24项发明专利授权。除已授权专利外，发行人还有多项在审查中的发明专利，覆盖新药结构、晶型、制备工艺、用途、制剂配方等。
2、研发模式及核心技术的相关信息披露与公司的业务和研发能力相符
发行人于招股说明书中关于研发模式及核心技术的相关信息披露与公司的业务和研发能力相符，具体分析如下：
8-1-222
| 序号 | 项目 | 招股书信息披露情况 | 公司的业务和研发能力情况 | 是否 相符 |
| 1 | 研发模式 （招股书“第六节、一、（三）） | “发行人以自主研发为主，充分利用自有核心技术平台，在泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病领域，深度布局自己的产品管线。” | 发行人建立了三个核心技术平台，在泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病领域深度布局了12个产品管线，其中10个产品管线均为自主研发。 | 是 |
| 2 | “发行人已经构筑了完整的新药研发体系，包括药物发现及机制研究、临床前开发、药学研究、转化科学研究、中国和国际多中心临床试验和法规与注册申报等。” | 发行人建立了以研发中心为主导的新药研发体系，研发活动覆盖从临床前新药发现到III期临床试验各个阶段。 | 是 | |
| 3 | “发行人建立了三大核心技术平台，并成功自主研发了APL-1202与PD-1单抗联用、APL-1501、APL-1401等处于临床或临床前开发阶段的创新药产品。” | 发行人建立了靶向免疫调节正常化技术平台、前药和精准药物递送技术平台、基于片段组合的蛋白降解嵌合体技术平台等3个核心技术平台，并基于该等平台，研发了APL-1202与PD-1单抗联用、APL-1501、APL-1401等处于临床或临床前开发阶段的创新药产品。其中APL-1202与PD-1单抗联用、APL-1501处于临床I期试验阶段，APL-1401处于临床前研究阶段。 | 是 | |
| 4 | “出于资源调配、监管要求等因素考虑，在具体实施时，发行人会将部分非核心工作外包于第三方服务公司，包括临床前的部分药理药效及毒理试验、临床试验的受试者招募、SMO服务等。” | 发行人承担了核心的临床前研究及临床试验工作，仅将部分非核心工作外包于第三方服务公司。报告期各期，临床前的自主研发直接投入均在65%以上。 | 是 | |
| 5 | “此外，发行人依靠敏锐的前瞻性产品评价能力和高效的商务拓展策略，与国外药企就优质产品进行合作开发，依托在中国境内强大的技术转移和临床开发能力，以最优化路径将产品推向中国市场。” | 发行人除专注泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病领域的自主研发外，以合作研发方式引入APL-1702、以外部引进方式引入APL-1706等产品。 | 是 |
8-1-223
| 序号 | 项目 | 招股书信息披露情况 | 公司的业务和研发能力情况 | 是否 相符 |
| 6 | 核心技术 | 发行人于招股书“第六节、七、（一）核心技术的情况”披露了核心技术及其来源、先进性和在主要产品中的应用等情况。 | 发行人独立的研发体系、自建的核心技术平台以及高素质的研发团队，充分保障公司独立自主的研发创新能力。 截至报告期末，发行人建立了3个核心技术平台，基于该等平台研发了多个处于临床或临床前开发阶段的创新药产品，并持续利用该等核心技术平台深入探索药物的作用机理并进行高效率的药物筛选和评价，为发行人后续开发新的候选药物和形成新的临床管线奠定基础。 | 是 |
综上，发行人具备自主开发创新药物的核心技术，拥有独立研发的技术成果，具备独立的研发能力，研发模式及核心技术的相关信息披露与公司的业务和研发能力相符。
（四）报告期研发人员参与的具体研发活动，在各研发项目中的体现；计入研发费用的职工薪酬等费用均为研发活动开支，在研发活动中列支准确
1、报告期研发人员参与的具体研发活动，在各研发项目中的体现
发行人研发中心主要包括新药发现部、药学部和医学及临床开发部，以及质量部、法规注册部等支持部门。报告期内，各部门研发人员参与的具体研发活动及体现如下：
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8-1-224
（1）新药发现部
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 1 | 化学部 | 设计合成化合物及早期的合成工艺开发 | ?不涉及 | ?不涉及 | ?设计并优化前药分子并完成早期工艺开发 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料 | ?设计合成针对该靶点的候选化合物，并完成了早期的工艺开发 | ?ASN-1733、ASN-1764、ASN-1780等项目化合物的设计、优化及合成 |
| 2 | 生物部 | 主要负责药物作用的靶点和机制的研究，临床前候选药物生物学评价，包括创新药物体外活性筛选、体内药效评估，毒理学研究以及临床转化研究 | ?发现APL-1202调节免疫微环境的作用机制 ?评价APL-1202联合PD-1的体内外药效学 ?开展APL-1202的转化医学研究 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?开展并完成APL-1501体内外药效学评价、毒理学研究 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中临床前药理学、毒理学等部分 | ?开展并完成APL-1401的机制研究 ?开展APL-1401体内外药效学评价 | ?开展并完成ASN-1733、ASN-1764、ASN-1780等项目体内外药效学评价，并开展了机制研究 |
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8-1-225
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 3 | 药代动力学（DMPK）部 | 主要负责支持临床前以及临床药代相关项目，包括新药开发过程中的药物代谢，药物/食物相互作用和药代动力学研究 | ?开展APL-1202联合BCG/PD-1临床前及临床阶段的药代动力学研究 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中临床前药代动力学部分 | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中药代动力学部分 | ?开展APL-1501临床前药代动力学研究评价 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中临床前药代动力学部分 ?设计APL-1501临床试验中药代动力学部分 | ?开展APL-1401早期体内外药代动力学研究 | ?开展并完成ASN-1733、ASN-1764、ASN-1780等项目早期体内外药代动力学的研究 |
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8-1-226
（2）药学部
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 1 | 工艺部 | 主要负责原料药合成工艺的开发研究、外包技术转移和GMP生产 | ?完成原料药生产工艺验证 ?完成临床样品原料药的生产供应 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?完成APL-1501的原料工艺开发 ?完成临床样品原料的生产供应 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中原料药研究部分 | ?完成APL-1401的原料药工艺开发 | ?不涉及 |
| 2 | 制剂部 | 主要负责设计和开发药物的剂型、处方和生产工艺、外包技术转移和GMP生产 | ?完成制剂生产工艺验证工作 ?完成了制剂临床样品生产供应 ?开发和优化了新规格制剂生产工艺 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中制剂研究部分 | ||||
| ?设计和开发APL-1501的剂型、处方和生产工艺 ?完成临床样品的生产供应 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中制剂研究部分 | ?设计和开发APL-1401的制剂的剂型、处方和生产工艺 | ?不涉及 |
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8-1-227
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 3 | 药物分析部 | 主要负责原料药和制剂研发过程中的质量分析工作，包括分析方法的开发、验证、转移、稳定性研究及质量标准研究建立 | ?持续进行APL-1202原料药和制剂的质量研究 ?完成APL-1202原料和制剂的稳定性考察 ?支持制剂生产和工艺验证的分析检验和稳定性检测 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料中质量研究部分 | ?完成1702的技术转移中涉及分析方法和质量标准的工作 ?完成临床样品检验放行及稳定性研究 ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中质量研究部分 | ?开发并建立APL-1501原料药和制剂的分析方法和质量标准 ?临床样品的检验和稳定性研究 ?撰写APL-1501临床试验IND申报资料中的质量研究部分 | ?开发了APL-1401的分析方法 | ?不涉及 |
| 4 | 器械部 | 主要负责器械类产品的开发设计、样品试制检测、质量标准建立、供应商管理及外包生产 | ?不涉及 | ?完成了APL-1702器械生物相容性研究 ?完成APL-1702器械的临床样品的生产供应 ?进行APL-1702器械国产化的技术转移 ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料中器械部分 | ?不涉及 | ?不涉及 | ?不涉及 |
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8-1-228
（3）医学及临床开发部
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 1 | 医学部 | 主导临床试验方案的设计，并负责临床试验期间的医学监察和支持 | ?设计APL-1202单药临床III期、APL-1202联合BCG临床I期、APL-1202联合PD-1临床I期试验方案 ?负责上述临床试验期间的医学监察 ?撰写APL-1202联合BCG/PD-1临床试验IND申报资料医学部分 | ?设计APL-1702临床III期临床试验方案 ?负责APL-1702临床III期试验期间的医学监察 ?撰写APL-1702临床试验IND申报资料医学部分 | ?设计APL-1501临床I期临床试验方案 ?负责APL-1501临床I期试验期间的医学监察 ?撰写APL-1501临床前I期IND申报资料医学部分 | ?不涉及 | ?不涉及 |
| 2 | 临床运营部 | 负责临床试验的运营，包括可行性分析、预算和进度管理、CRO及临床试验中心管理，临床试验的具体执行及质量控制 | ?负责APL-1202所有临床试验的管理和执行 | ?负责APL-1702临床III期试验管理和执行 | ?负责APL-1501临床I期试验管理和执行 | ?不涉及 | ?不涉及 |
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8-1-229
| 序号 | 岗位 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 3 | 药物警戒部 | 负责临床试验阶段药物警戒工作，收集、审核和分析药物安全相关信息 | ?负责APL-1202项目所有临床试验期间的药物警戒相关工作 ?负责撰写APL-1202临床试验IND申报资料中药物警戒和风险管理部分 | ?负责APL-1702项目临床试验期间的药物警戒相关工作 ?负责撰写APL-1702临床试验IND申报资料中药物警戒和风险管理部分 | ?负责APL-1501项目临床试验期间的药物警戒相关工作 | ?不涉及 | ?不涉及 |
（4）其他研发活动支持部门
| 序号 | 部门 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 1 | 质量部 | 按照法律法规要求建立和维护从药品研发到商业化阶段的质量管理体系，并监督药品的研发和商业化活动遵守已建立的质量体系和法律法规的要求 | ?负责监督管理APL-1202临床样品的生产和检验符合工艺和质量标准以及GMP要求，审核放行临床样品 ?负责对APL-1202临床试验运营质量进行监督管理 | ?负责监督管理APL-1702临床样品的生产和检验符合工艺和质量标准以及GMP要求，审核放行临床样品 ?负责对APL-1702临床试验运营质量进行监督管理 | ?负责监督管理APL-1501临床样品的生产和检验符合工艺和质量标准以及GMP要求，审核放行临床样品 ?负责对APL-1501临床试验运营质量进行监督管理 | ?不涉及 | ?不涉及 |
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8-1-230
| 序号 | 部门 | 主要研发活动/研发工作 | 在研发项目中的体现 | ||||
| APL-1202 | APL-1702 | APL-1501 | APL-1401 | 其他研发活动 | |||
| 2 | 法规注册部 | 药品注册策略的制定，药品临床试验许可申请和药品上市许可申请及相关申报资料的撰写和审核，组织与药监部门的书面或会议沟通，法规信息收集、分析和落实 | ?负责APL-1202单药一线临床III期与药监部门的沟通以及临床试验IND的申报 ?负责APL-1202联合BCG/PD-1临床试验与药监部门的沟通以及IND的申报 | ?负责APL-1702临床III期临床试验与各国药监部门的沟通以及临床试验的申报 | ?负责APL-1501临床试验IND的申报 | ?不涉及 | ?不涉及 |
8-1-231
2、发行人计入研发费用的职工薪酬等费用均为研发活动开支，在研发活动中列支准确
（1）发行人研发费用归集的基本原则
发行人根据《企业会计准则》的相关规定明确研发费用的核算范围，研发费用主要包括职工薪酬、物料消耗、临床试验费、临床前研究费，以及权益授权费、折旧与摊销费用、租金及物业费、股份支付及其他费用等研发活动开支。发行人以研发项目为基础，按照研发项目对研发费用进行归集，具体情况如下：
| 类别 | 归集方法及分摊方式 |
| 职工薪酬 | 研发人员根据实际参与的研发项目上报参与研发项目的研发工时，汇总形成研发工时分配表，经部门负责人和人事部门审核后报财务部，财务部以此为基础在各研发项目间分配人工成本，归集计入各项目的职工薪酬。 |
| 物料消耗 | 材料投入为研发活动使用的直接材料或辅助材料。在研发领用材料时按项目进行归集，按实际的成本金额计入各项目的材料投入。 |
| 临床前研究费 | 能够直接归属于各研发项目的费用直接归集至各项目，无法直接归集的公共费用按照审核后的项目工时分配至各项目。 |
| 临床试验费 | 能够直接归属于各研发项目的费用直接归集至各项目，无法直接归集的公共费用按照审核后的项目工时分配至各项目。 |
| 其他费用 | 能够直接归属于各研发项目的费用直接归集至各项目，无法直接归集的公共费用按照审核后的项目工时分配至各项目。 |
对于研发部门发生的无法直接归集至研发项目的公共费用，发行人按照审核后的项目工时进行分配，归集至各研发项目。
（2）计入研发费用的职工薪酬均为研发活动开支，列支准确
报告期内，发行人将研发人员的职工薪酬依据研发工时按照研发项目进行归集，除因PAN KE于报告期内同时参与研发及管理工作、ZHUANG CHENGFENGJOHN于2020年度同时参与研发（法规与注册申报）及管理（行政、运营）工作、余小亮于2020年8-12月同时参与研发（质量部总监）及管理（总经办员工、董事会秘书）工作，将其薪酬按照工时分摊至研发及管理费用外，不存在非全职研发人员薪酬计入研发费用的情形，发行人计入研发费用的职工薪酬均为研发活动开支，列支准确。
8-1-232
综上所述，报告期内研发费用的职工薪酬等费用均为研发活动开支，在研发活动中列支准确。
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
就上述（4）事项，申报会计师履行了如下核查程序：
1、了解与研发费用相关的关键内部控制，评价这些控制的设计，确定其是否得到执行，并测试相关内部控制的运行有效性；
2、获取发行人员工花名册和工资计提表，检查研发人员工资是否正确计入研发费用核算；
3、查阅研发费用明细账及访谈相关人员，了解各项费用的归集内容及核算流程，抽取样本实施细节测试，检查费用支出的真实性及列报的准确性；对于折旧及摊销支出，与固定资产、无形资产科目进行勾稽；
4、访谈相关人员，了解研发人员的研发活动和在各项目中承担的角色；并将研发人员的具体活动与财务数据结合，进行分析性复核。
（二）核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
1、报告期内，发行人研发人员参与了APL-1202、APL-1702、APL-1501和APL-1401等研发活动，发行人关于研发人员参与的具体研发活动的上述说明与会计师在审计和核查过程中所了解的信息一致。
2、计入研发费用的职工薪酬等费用均为研发活动开支，在研发活动中列支准确。
8-1-233
问题18：关于研发费用根据保荐工作报告，研发费用与纳税申报表加计扣除数存在较大差异，其中未申请加计扣除的早期项目、母子公司协作研发支出报告期各期金额分别为
629.9万元、1,334.19万元和2,384.98万元。发行人临床试验费在报告期内有所波动与临床试验进展相关，具有合理性。根据招股说明书，分项目的整体预算远超报告期各期发生的研发费用，但发行人披露部分项目发行人将于未来2年内提交上市申请。发行人的研发费用率与可比上市公司研发费用率的比较不具有参照意义，未披露研发费用与同行业可比公司的比较情况。
请发行人说明：（1）早期项目、母子公司协作研发支出的具体内容；未申请加计扣除的原因，相关活动是否符合研发活动的认定；（2）结合各在研项目具体的临床试验进展、患者入组的进度以及项目管理、招募入组、现场管理、临床中心等研发服务费用的支出情况，说明临床试验费持续下降的合理性；各临床试验进度是否正常开展，是否存在临床试验进度不及预期的情形；（3）区分各项目研发费用中的权益授权费、临床试验费、职工薪酬与同类型的可比项目进行比较，是否存在差异并说明差异原因；（4）区分具体的临床试验项目说明报告期各期发生的研发费用以及累计已发生的研发费用；并结合各项目已发生的研发费用情况，说明关于商业化进度信息披露的准确性；（5）开发支出资本化的具体条件，报告期是否存在符合资本化的开发支出费用化的情形，上市后开发支出资本化条件及情形是否将与报告期内保持一致。请申报会计师就上述事项核查发表明确意见。回复：
8-1-234
一、早期项目、母子公司协作研发支出的具体内容；未申请加计扣除的原因，相关活动符合研发活动的认定；
（一）早期项目、母子公司协作研发支出的具体内容
1、早期项目、母子公司协作研发支出情况
报告期内，发行人就早期项目、母子公司协作研发活动产生的研发费用未申报加计扣除，报告期各期金额分别为629.98万元、1,334.19万元和2,384.98万元，具体构成如下：
单位：万元
| 类别 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 早期项目 | 231.77 | 62.43 | 4.16 |
| 母子公司协作注 | 2,153.21 | 1,271.76 | 625.82 |
| 其中：江苏亚虹 | 346.98 | 70.77 | - |
| 上海亚虹 | 1,806.23 | 1,200.99 | 625.82 |
| 合计 | 2,384.98 | 1,334.19 | 629.98 |
注：母子公司协作部分，江苏亚虹未申请加计扣除主要为APL-1702项目的支出，上海亚虹未申请加计扣除主要为APL-1202、APL-1501和APL-1401等项目的支出。
2、早期项目的具体内容
早期项目是主要指发行人基于核心技术平台进行的基础性探索性临床前研究活动，以及权益引进项目（APL-1702）的药学临床前研究活动。
3、母子公司协作研发的具体内容
发行人母公司注册地位于江苏省泰州市，随着公司业务规模逐渐扩大，因此发行人2017年于上海设立全资子公司上海亚虹，并先后在香港、美国等地区设立了全资子公司，共同从事创新药研发活动。
为了有效有序管理各项研发活动，发行人建立了一体化的研发管理体系，由总部研发中心垂直管理各研发项目及研发人员，母子公司会共同参与各项目的研发工作，母子公司各自承担费用，并按照研发项目进行归集。
报告期内，发行人母子公司协作进行了APL-1202项目、APL-1501项目、APL-1401项目和APL-1702项目等项目的研发工作。
8-1-235
（二）未申请加计扣除的原因，相关活动符合研发活动的认定
根据国家税务总局相关规定，可税前加计扣除的研发活动指“企业为获得科学与技术新知识，创造性运用科学技术新知识，或实质性改进技术、产品（服务）、工艺而持续进行的具有明确目标的系统性活动”，对进行研发费用加计扣除的项目提出较高要求。发行人早期研发项目属于探索性临床前研究活动或权益引进项目的药学研究活动，发行人基于谨慎性未申请加计扣除。发行人母子公司协作研发，主要由于发行人建立了一体化垂直管理的研发体系，母子公司共同参与一个项目的研发，发行人基于谨慎性暂未将协作研发项目向科技主管部门申请认定登记，并根据《国家税务总局关于企业研究开发费用税前加计扣除政策有关问题的公告》（国家税务总局公告2015年第97号）规定只由母子公司一方发生的研发费用申请加计扣除，而其余参与研发活动的主体未就该项目发生的研发费用单独申请加计扣除。发行人根据《企业会计准则》的相关规定明确研发费用的核算范围，研发费用主要包括职工薪酬、权益授权费、临床试验费、临床前研究费和物料消耗、折旧与摊销费用、租金及物业费、股份支付及其他费用等研发活动开支。发行人按照研发项目归集研发费用。早期项目、母子公司协作研发支出均属于《企业会计准则》规定的研发费用核算范围，符合研发活动的认定。
8-1-236
二、根据各在研项目具体的临床试验进展、患者入组的进度以及项目管理、招募入组、现场管理、临床中心等研发服务费用的支出情况，临床试验费持续下降具有合理性；各临床试验进度正常开展，不存在临床试验进度不及预期的情形；
（一）根据各在研项目具体的临床试验进展、入组进度以及项目管理、招募入组、现场管理、临床中心等研发服务费用的支出情况，报告期内临床试验费下降具有合理性
1、临床试验费的会计处理及整体情况
（1）临床研究费用的会计处理方式
临床试验费主要由协助申办者项目管理、现场管理、临床中心以及招募入组、样本检测等费用构成。发行人根据临床试验服务进度确认临床试验费。
具体而言，对于申办者项目管理、临床中心、现场管理等临床试验费，发行人将签订合同后预付的款项先记入预付账款，待第一例入组时将前期准备费用转入当期费用；并按照其负责的临床受试者入组总体进度为基础确认后续临床试验费。项目委托服务结束时，按实际发生的服务结算补差确认在最后一期。对于招募入组、样本检测等临床试验费，发行人将签订合同后预付的款项先记入预付账款，并根据发生数量确认费用。
（2）临床试验费的整体情况
报告期内，发行人主要就APL-1202、APL-1702和APL-1501等3个项目开展了4项针对具体适应症的临床试验、3项药代动力学临床试验，其中2项关键性/III期临床试验。通常而言，关键性/III期临床试验的试验规模较大、试验周期相对较长，导致关键性/III期临床试验的临床试验费整体较高。
APL-1202关键性II期临床试验于2017年启动、于2019年完成入组，导致2018年、2019年临床试验费较高，2020年临床试验费较低；APL-1702临床III期试验于2020年7月启动、于2020年11月起陆续入组，当年实际入组人数较少，导致2020年临床试验费较低。前述因素综合导致报告期内临床试验费呈下降趋势，具体如下：
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8-1-237
单位：万元
| 研发 项目 | 临床试验项目 | 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | 报告期 合计 | 占比 | 临床试验进展 |
| APL-1202 | APL-1202关键性II期临床试验1 | 临床试验费 | 162.44 | 1,078.42 | 2,141.81 | 3,382.67 | 62.81% | 2017年1月启动，主要于2018年至2019年入组，2019年10月至报告期末处于随访阶段。临床试验费主要于2018年、2019年发生，具有合理性。 |
| APL-1202联合BCG临床I期试验2 | 临床试验费 | 7.56 | 662.66 | 22.90 | 693.12 | 12.87% | 2018年12月启动，于2019年1-6月完成入组，于2021年3月完成。临床试验费主要在2019年发生，具体合理性。 | |
| 3项药代动力学临床试验3 | 临床试验费 | 249.06 | 131.13 | - | 380.19 | 7.06% | 于2019年开展并完成食物对APL-1202药代临床试验，于2020年开展并完成APL-1202对阿德福韦酯药代临床试验、APL-1202对青霉素钠药代临床试验。临床试验费于2019年、2020年发生，具有合理性。 | |
| 小计 | - | 419.05 | 1,872.22 | 2,164.70 | 4,455.98 | 82.75% | - | |
| APL-1702 | APL-1702临床III期试验4 | 临床试验费 | 492.17 | - | - | 492.17 | 9.14% | 2020年启动，2020年11月起陆续入组。2020年发生临床试验费，具有合理性。 |
| APL-1501 | APL-1501临床I期试验5 | 临床试验费 | 437.00 | - | - | 437.00 | 8.11% | 2020年启动并于当年入组。2020年发生临床试验费，具有合理性。 |
| 合计 | 1,348.23 | 1,872.22 | 2,164.70 | 5,385.15 | 100.00% |
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8-1-238
注1：APL-1202化疗灌注复发的中高危NMIBC关键性II期临床试验注2：APL-1202用于BCG灌注治疗复发的中高危NMIBC临床Ib期试验注3：包括一项在健康受试者进行的随机、开放、单中心、双交叉设计评价食物对APL-1202片药代动力学影响的临床试验（简称“食物对APL-1202药代临床试验”）、评价APL-1202片对转运体OAT1底物阿德福韦酯人体内药代学影响的I期临床试验（简称“APL-1202对阿德福韦酯药代临床试验”）、评价APL-1202片对转运体OAT3底物注射用青霉素钠人体内药代学影响的I期临床试验（简称“APL-1202对青霉素钠药代临床试验”）注4：APL-1702国际多中心III期临床注5：APL-1501安全性、耐受性和药代动力学的I期临床试验
8-1-239
报告期内，APL-1202项目的临床试验费为4,455.98万元，占报告期内临床试验费比例为82.75%，主要由于APL-1202关键性II期临床试验于2017年启动，并于报告期内完成入组，现处于随访阶段，该临床试验将用于申请针对“与化疗灌注联合使用用于化疗灌注复发的中高危NMIBC”适应症的新药申请，报告期内发生了较大金额的临床试验费。此外，发行人就APL-1202与BCG联用于美国开展了临床I期试验；就APL-1202与食物、阿德福韦酯、青霉素钠的相互影响开展药代动力学临床试验。
报告期内，APL-1702项目的临床试验费为492.17万元，占报告期内临床试验费比例为9.14%，主要由于虽然APL-1702临床III期试验规模较大，但是由于该临床试验于2020年7月启动，2020年11月起陆续入组，报告期内尚未大规模入组导致临床试验费相对较低。
报告期内，APL-1501项目的临床试验费为437.00万元，占报告期内临床试验费比例为8.11%，主要由于报告期内APL-1501项目仅于澳大利亚开展了一项I期临床试验，临床试验规模较小，费用相对较低。
2、APL-1202项目的临床试验费的变动情况
（1）APL-1202项目的临床试验费变动的总体情况
2018年至2020年，发行人APL-1202项目的临床试验费分别为2,164.70万元、1,872.22万元和419.05万元，2020年临床试验费有所下降，主要由于：
① APL-1202关键性II期临床试验于报告期初至2019年9月处于受试者入组阶段，导致2018年至2019年临床试验费较高；2019年10月至报告期末处于随访阶段，导致2020年临床试验费较低；
② APL-1202联合BCG临床I期试验于2018年12月启动，2019年1-6月处于受试者入组阶段，导致2019年发生较高金额的临床试验费；
③ 3项APL-1202人体药代动力学影响的临床试验分别于2019年和2020年完成，导致2019年和2020年发生临床试验费。
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综上，APL-1202项目的临床试验费用受各临床试验的进展影响，有所变动，具有合理性。
（2）APL-1202关键性II期临床试验的临床试验费
APL-1202关键性II期临床试验为发行人在国内开展的一项“APL-1202联合注射用盐酸表柔比星对比安慰剂联合注射用盐酸表柔比星治疗化疗灌注复发的中、高危NMIBC有效性和安全性的随机、双盲、对照、多中心临床试验”。该临床试验将用于申请针对“与化疗灌注联合使用用于化疗灌注复发的中高危NMIBC”适应症的新药申请。
APL-1202关键性II期临床试验于2017年1月启动，受试者主要于2018年至2019年9月期间入组，截至报告期末该临床试验处在随访阶段。
报告期内，该试验的临床试验费如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 协助项目管理服务费用 | - | 343.00 | 792.34 |
| 临床中心费用 | - | 427.26 | 904.52 |
| 现场管理服务费用 | - | 140.66 | 309.30 |
| 招募入组服务费用 | - | - | 60.93 |
| 其他临床试验费注 | 162.44 | 167.49 | 74.71 |
| 临床试验费合计 | 162.44 | 1,078.42 | 2,141.81 |
注：其他临床试验费包括标本检测、统计分析、药物物流、保险等临床试验相关费用。
2018年至2020年，协助项目管理服务费用分别为792.34万元、343.00万元和0万元。协助项目管理费用变动主要与新增入组人数相关，具有合理性。
2018年至2020年，临床中心费用分别为904.52万元、427.26万元和0万元。临床中心费用主要变动与新增入组人数相关，具有合理性。
2018年至2020年，现场管理服务费用分别为309.30万元、140.66万元和0万元。现场管理服务费用变动主要与新增入组人数相关，具有合理性。
2018年至2020年，招募入组服务费用分别为60.93万元、0万元和0万元，主要由于APL-1202关键性II期临床试验开展初期，发行人为了加快受试者入组
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进度，委托第三方CRO协助招募入组受试者所致。随着临床试验的推进，发行人无需再委托第三方CRO协助招募入组，后续未再发生相关费用。2018年至2020年，其他临床试验费分别为74.71万元、167.49万元和162.44万元，主要为标本检测、统计分析、药物物流、保险等临床试验相关费用，该等费用通常与总体入组规模相关。其他临床试验费变动主要与平均入组人数相关，具有合理性。综上，报告期内，随着APL-1202关键性II期临床试验入组的逐渐完成并进入随访阶段，临床试验费逐年下降，具有合理性。
（3）APL-1202联合BCG临床I期试验的临床试验费APL-1202联合BCG临床I期试验是一项在美国开展的多中心、开放标签、非随机性Ib期临床试验。
APL-1202联合BCG临床I期试验于2018年12月启动，于2019年1-6月受试者入组，于2021年3月完成临床试验报告。
报告期内，该临床试验的临床试验费如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 协助项目管理服务费用注 | - | 627.13 | - |
| 其他临床试验费 | 7.56 | 35.53 | 22.90 |
| 临床试验费合计 | 7.56 | 662.66 | 22.90 |
注：该试验于美国开展，由CRO供应商Linical Accelovance America, Inc.提供临床中心、现场管理、招募入组等研发服务。
发行人在美国进行了APL-1202联合BCG灌注的Ib临床试验，以确认联合用药的安全性。发行人委托CRO供应商Linical Accelovance America, Inc.开展该项临床试验，并负责临床中心、现场管理及招募入组等工作。
APL-1202联合BCG临床I期主要于2019年完成受试者入组及主要临床试验工作，临床试验费主要发生在2019年具有合理性。
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（4）3项APL-1202人体药代动力学影响的临床试验的试验费用APL-1202项目的3项药代动力学临床试验主要用于评价APL-1202与食物、OAT底物等在人体内的相互作用下的药代动力学影响，为APL-1202申请注册上市提供依据。2019年-2020年，发行人委托CRO供应商湖南慧泽生物医药科技有限公司开展该等药代动力学影响的临床试验，并由湖南慧泽生物医药科技有限公司负责项目管理、招募入组、临床中心选择等试验相关活动。该等临床试验的受试者入组及临床试验费情况如下：
单位：万元
| 临床试验 | 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 食物对APL-1202药代临床试验 | 临床试验费 | - | 131.13 | - |
| APL-1202对阿德福韦酯药代临床试验 | 临床试验费 | 124.53 | - | - |
| APL-1202对青霉素钠药代临床试验 | 临床试验费 | 124.53 | - | - |
| 临床试验费合计 | 249.06 | 131.13 | ||
以上3项APL-1202人体药代动力学影响的临床试验费与受试者入组进度基本一致，具有合理性。
此外，发行人开展的未经治疗的中危NMIBC临床III期试验于2020年10月启动，截至报告期末尚在筹备入组中，无受试者入组，未产生临床试验费。
3、APL-1702项目的临床试验费
APL-1702临床III期试验是一项评估APL-1702对宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的疗效及安全性的国际多中心随机、双盲、前瞻性、安慰剂对照研究。
APL-1702临床III期试验于2020年7月启动，并于2020年11月起陆续入组，截至报告期末尚在入组中。报告期内，该试验的临床试验费如下：
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单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 协助项目管理服务费用 | 107.43 | - | - |
| 临床中心费用 | 31.15 | - | - |
| 现场管理服务费用 | 104.78 | - | - |
| 招募入组服务费用 | - | - | - |
| 其他临床试验费1 | 248.81 | - | - |
| 临床试验费合计 | 492.17 | - | - |
注1：其他临床试验费主要包括项目IT信息费用、保险、检测、药物物流等临床试验相关费用。
综上，APL-1702临床III期试验因于2020年7月启动，并于2020年11月陆续入组，发生临床试验费，具有合理性。
4、APL-1501项目的临床试验费
APL-1501临床I期试验是一项在澳大利亚开展的“在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的开放标签、随机、两阶段、交叉对照的I期临床试验”。
APL-1501临床I期试验于2020年启动，并于当年完成入组，截至报告期末该试验尚在进行中。报告期内，该试验的临床试验费如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 |
| 协助项目管理服务费用 | 189.49 | - | - |
| 临床中心费用1 | 213.16 | - | - |
| 其他临床试验费2 | 34.35 | - | - |
| 临床试验费合计 | 437.00 | - | - |
注1：该临床试验于澳大利亚开展，由临床中心提供现场管理服务、招募入组等服务。
注2：其他临床试验费主要为保险费、检测费等。
发行人在澳大利亚进行了APL-1501临床I期试验，以评估APL-1501在人体中的安全性和PK特性。发行人委托第三方CRO供应商Tigermed Australia PtyLimited提供协助项目管理服务，委托第三方CRO供应商Scientia ClinicalResearch Ltd.负责临床中心、现场管理及招募入组等工作。
APL-1501临床I期试验的临床试验费与临床试验进度一致，具有合理性。
8-1-244
综上，根据各在研项目具体的临床试验进展、入组进度以及项目管理、招募入组、现场管理、临床中心等研发服务费用的支出情况，报告期内临床试验费下降具有合理性。
（二）报告期内各临床试验进度正常开展，不存在临床试验进度不及预期的情形
截至报告期末，发行人各临床试验进度正常开展，不存在临床试验进度不及预期的情况，具体如下：
| 项目 | 临床试验项目 | 截至报告期末 临床试验的主要进展 | 是否不及预期 |
| APL-1202 | APL-1202关键性II期临床试验 | 2017年1月启动，主要于2018年至2019年入组，2019年10月至报告期末处于随访阶段，进行中 | 否 |
| APL-1202联合BCG临床I期试验 | 2018年12月启动，于2019年1-6月完成入组，于2021年3月完成 | 否 | |
| 食物对APL-1202药代临床试验 | 2019年启动并于当年完成入组，已完成 | 否 | |
| APL-1202对阿德福韦酯药代动临床试验 | 2020年启动并于当年完成入组，已完成 | 否 | |
| APL-1202对青霉素钠药代临床试验 | 2020年启动并于当年完成入组，已完成 | 否 | |
| APL-1202单药用于中危NMIBC的III期临床试验 | 2020年10月启动，正在筹备入组中 | 否 | |
| APL-1702 | APL-1702临床III期试验 | 2020年7月启动、2020年11月起陆续入组，进行中 | 否 |
| APL-1501 | APL-1501临床I期试验 | 2020年启动并于当年完成入组，进行中 | 否 |
综上，报告期内，发行人各临床试验进度正常开展，不存在临床试验进度不及预期的情况。
三、区分各项目研发费用中的权益授权费、临床试验费、职工薪酬与同类型的可比项目进行比较，是否存在差异并说明差异原因；
由于各研发项目对应的技术路线有所差异，且管线数量、进展不一，导致各项目的研发费用支出、研发费用构成有所差异。各研发项目的主要研发费用详见
8-1-245
问题17之“一、发行人已分项目披露报告期各期采购临床试验服务、临床前研究服务的采购金额”。各研发项目中的权益授权费、专利授权费、临床试验费和职工薪酬情况及与同类项目的比较情况如下：
（一）权益授权费及专利授权费
报告期内，发行人各研发项目发生的权益授权费及专利授权费情况如下：
单位：万元
| 项目 | 研发项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | 报告期合计 |
| 权益授权费 | APL-1702 | 2,037.72 | 3,507.70 | - | 5,545.42 |
| 专利授权费 | APL-1202 | 27.18 | 15.49 | 26.61 | 69.28 |
因向Photocure取得APL-1702全球开发及商业化权益，发行人报告期内根据协议约定向其支付首付款、里程碑款项等权益授权费合计5,545.42万元。关于APL-1702项目的权益授权费情况及与同类型的可比项目情况参见“问题21：关于授权使用费”之“一、（一）与APL-1702相关的权益授权费水平符合行业惯例”的相关回复。因向JHU取得APL-1202专利授权，发行人报告期内根据协议约定向其支付年使用费、里程碑款项等专利授权费合计69.28万元。关于APL-1202项目的专利授权费情况及与同类型的可比项目情况参见“问题21：关于授权使用费”之“一、（二）与APL-1202相关的专利授权许可费水平符合行业惯例、授权许可费较低具有商业合理性”的相关回复。
（二）临床试验费
1、报告期研发项目的临床试验费情况
报告期内，发行人各研发项目的临床试验费构成如下：
单位：万元
| 项目 | 临床试验项目 | 报告期合计 | 占比 |
| APL-1202 | APL-1202关键性II期临床试验 | 3,382.67 | 62.81% |
| APL-1202联合BCG临床I期试验 | 693.12 | 12.87% |
8-1-246
| 项目 | 临床试验项目 | 报告期合计 | 占比 |
| 3项药代动力学临床试验 | 380.19 | 7.06% | |
| 小计 | 4,455.98 | 82.75% | |
| APL-1702 | APL-1702临床III期试验 | 492.17 | 9.14% |
| APL-1501 | APL-1501临床I期试验 | 437.00 | 8.11% |
| 合计 | 5,385.15 | 100.00% |
注：APL-1401项目、其他研发项目尚处于临床前研究阶段，未发生临床试验费。
报告期内，APL-1202项目的临床试验费为4,455.98万元，占报告期内临床试验费比例为82.75%，主要由于APL-1202关键性II期临床试验于2017年启动，并于报告期内完成入组，现处于随访阶段，该临床试验将用于申请针对“与化疗灌注联合使用用于化疗灌注复发的中高危NMIBC”适应症的新药申请，报告期内发生了较大金额的临床试验费。此外，发行人就APL-1202与BCG联用于美国开展了临床I期试验；就APL-1202与食物、阿德福韦酯、青霉素钠的相互影响开展药代动力学临床试验。
报告期内，APL-1702项目的临床试验费为492.17万元，占报告期内临床试验费比例为9.14%，主要由于虽然APL-1702临床III期试验规模较大，但是由于该临床试验于2020年7月启动，2020年11月起陆续入组，报告期内尚未大规模入组导致临床试验费相对较低。
报告期内，APL-1501项目的临床试验费为437.00万元，占报告期内临床试验费比例为8.11%，主要由于报告期内APL-1501项目仅于澳大利亚开展了一项I期临床试验，临床试验费相对较低。
综上，报告期内发行人各研发项目的临床试验费与项目研发进展匹配，具有合理性。
2、发行人各项目与同类型研发项目的临床试验费比较情况
鉴于难以获得发行人同行业可比公司的单个研发项目的临床试验费投入金额，因此采用近期可获得的同类别研发项目进行比较如下：
8-1-247
单位：万元
| 公司 | 研发项目 | 最快管线进展 | 报告期内主要临床试验情况 | 临床试验费 |
| 亚虹医药 | APL-1202 | 关键性临床 | 1项关键性、1项I期 | 4,455.98 |
| APL-1702 | III期临床 | 1项III期 | 492.17 | |
| APL-1501 | I期临床 | 1项I期 | 437.00 | |
| 海和药物1 | RMX3001 | III期临床 | 2项III期 | 6,665.46 |
| AL3810 | II期临床 | 2项II期、1项I期 | 4,642.65 | |
| CYH33 | I期临床 | 3项I期 | 1,265.34 | |
| 益方生物2 | D0502 | Ib期临床 | 3项I期 | 8,744.53 |
| D0120 | II期临床 | 1项II期、3项I期 | 4,190.31 |
注1：数据来源于上海海和药物研究开发股份有限公司（简称“海和药物”）科创板招股说明书及问询回复披露文件。临床试验费为医院临床试验费用及CRO及其他技术服务费。根据海和药物说明，其CRO及其他技术费中包含临床前研究及临床试验相关的CRO费用。费用口径大于发行人临床试验费口径。注2：数据来源于益方生物科技（上海）股份有限公司（简称“益方生物”）科创板招股说明书及问询回复披露文件。临床试验费为其临床试验支出，包括医院和服务提供商，与发行人临床试验费口径基本一致。
由上可知，发行人APL-1202项目与海和药物RMX3001项目、AL3810项目和益方生物D0120项目的最快管线进展、临床试验开展情况类似，相关项目报告期内的临床试验费支出具有可比性。
发行人APL-1702项目虽然处于临床III期试验阶段，但是发行人报告期内仅开展一项临床III期试验，且于2020年7月启动、2020年11月起陆续入组，因此报告期内APL-1702项目的临床试验费较低，具有合理性。
发行人APL-1501项目虽然与海和药物CYH33、益方生物D0502项目的最快管线均处于临床I期试验，但是临床试验费差异较大，主要由于发行人APL-1501项目报告期内仅于澳大利亚开展了一项临床I期试验，临床试验规模较小，临床试验费较低；海和药物开展了3项I期临床试验，平均每项临床试验的临床研究费与APL-1501项目相当；益方生物D0502项目Ia期临床于2018年在美国开展，Ib期临床于2019年分别在美国、中国开展，截至2020年度尚在开展中，D0502项目I期临床规模较大，因此临床试验费支出水平较发行人偏高，具有合理性。
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综上，发行人各研发项目的临床试验费水平与同类型可比项目的临床试验费具有可比性。
（三）薪酬费用
1、报告期研发项目的薪酬情况
报告期各期，发行人各研发项目的薪酬构成如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | 报告期合计 | ||||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| APL-1202 | 1,358.84 | 48.96% | 1,181.49 | 65.20% | 871.51 | 78.52% | 3,411.83 | 59.88% |
| APL-1702 | 488.44 | 17.60% | 63.58 | 3.51% | - | - | 552.02 | 9.69% |
| APL-1501 | 639.86 | 23.05% | 409.87 | 22.62% | 144.21 | 12.99% | 1,193.95 | 20.96% |
| APL-1401 | 189.08 | 6.81% | 145.14 | 8.01% | 92.57 | 8.34% | 426.79 | 7.49% |
| 其他 | 99.33 | 3.58% | 12.07 | 0.67% | 1.68 | 0.15% | 113.09 | 1.98% |
| 合计 | 2,775.55 | 100.00% | 1,812.16 | 100.00% | 1,109.97 | 100.00% | 5,697.67 | 100.00% |
报告期内，APL-1202项目的职工薪酬支出合计为3,411.83万元，占研发费用中职工薪酬比例为59.88%，主要由于APL-1202项目于报告期内开展了多项临床试验，并开展了APL-1202联合BCG/PD-1药代动力学研究等相关临床前研究活动。
APL-1702项目的职工薪酬支出合计为552.02万元，占研发费用中职工薪酬比例为9.69%，主要由于APL-1702项目为合作研发项目，报告期内发行人主要投入人力开展APL-1702项目临床III期试验，并进行药学研究等临床前研究活动。
APL-1501项目的职工薪酬支出合计为1,193.95万元，占研发费用中职工薪酬支出比例为20.96%，主要由于APL-1501项目于报告期内持续投入研发活动，将项目从临床前阶段推进至临床I期阶段。
APL-1401项目及其他研发项目的职工薪酬支出合计为539.88万元，占研发费用中职工薪酬比例为7.49%，主要由于该等项目尚处于临床前研究阶段，参与的研发部门较少，职工薪酬支出相对较低。
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2、发行人与同行业可比公司的研发项目薪酬费用比较情况
鉴于难以获得发行人同行业可比公司的单个研发项目的薪酬投入金额以及近期同类别研发项目的薪酬投入金额，因此采用报告期内研发薪酬占研发费用的比例进行比较，具体如下：
单位：万元
| 可比公司 | 2018年 | 2019年 | 2020年 | ||||||
| 研发 薪酬1 | 研发 费用1 | 研发薪酬占比 | 研发 薪酬 | 研发 费用 | 研发薪酬占比 | 研发 薪酬 | 研发 费用 | 研发薪酬占比 | |
| 贝达药业 | 7,999.17 | 30,369.58 | 26.34% | 9,925.06 | 32,636.34 | 30.41% | 9,341.98 | 36,285.00 | 25.75% |
| 微芯生物 | 1,802.67 | 4,316.05 | 41.77% | 2,220.94 | 5,144.34 | 43.17% | 3,267.97 | 8,615.75 | 37.93% |
| 泽璟制药 | 2,113.08 | 14,280.52 | 14.80% | 4,097.65 | 18,384.15 | 22.29% | 6,504.23 | 31,419.83 | 20.70% |
| 诺诚健华 | 2,662.10 | 8,565.60 | 31.08% | 5,017.60 | 15,595.80 | 32.17% | 8,371.30 | 22,178.80 | 37.74% |
| 荣昌生物 | 6,749.30 | 21,515.40 | 31.37% | 10,702.39 | 34,990.08 | 30.59% | 12,146.92 | 46,430.84 | 26.16% |
| 艾力斯 | 2,629.13 | 9,248.70 | 28.43% | 2,411.69 | 16,185.54 | 14.90% | 3,205.34 | 15,199.05 | 21.09% |
| 加科思 | 2,690.70 | 8,488.70 | 31.70% | 3,172.10 | 13,897.60 | 22.82% | 4,683.00 | 18,595.20 | 25.18% |
| 平均 | 3,806.59 | 13,826.36 | 27.53% | 5,363.92 | 19,547.69 | 27.44% | 6,788.68 | 25,532.07 | 26.59% |
| 亚虹医药 | 1,109.97 | 4,976.82 | 22.30% | 1,812.16 | 9,014.10 | 20.10% | 2,775.55 | 8,869.20 | 31.29% |
数据来源：各上市公司公开招股说明书、信息披露文件注1：除加科思2018年研发薪酬、研发费用中包含股份支付费用外，其余研发薪酬、研发费用均不含股份支付费用。
由上可知，报告期内受企业规模、融资情况、研发模式、在研产品种类、研发进度等多方面因素影响，亚虹医药与同行业可比公司研发薪酬存在一定差异，但是研发薪酬占研发费用的比例处于同行业可比公司的合理区间，具有合理性。
综上，由于各研发项目对应的技术来源、技术路线、管线数量、研发进展、开发策略等差异，不同研发项目发生的权益授权费、专利授权费、临床试验费、职工薪酬等有所差异，具有合理性。
8-1-250
四、区分具体的临床试验项目说明报告期各期发生的研发费用以及累计已发生的研发费用；并结合各项目已发生的研发费用情况，说明关于商业化进度信息披露的准确性；
（一）具体研发项目适应症对应各期发生的研发费用以及累计已发生的研发费用情况
报告期内，发行人主要研发项目按具体临床试验项目/适应症的研发费用情况如下：
单位：万元
| 序号 | 研发项目 | 适应症 | 主要临床试验项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | 累计 |
| 1-1 | APL-1202 | 化疗灌注复发的中高危NMIBC（与化疗灌注联合使用，二线治疗） | APL-1202关键性II期临床试验 | 1,359.85 | 2,548.10 | 3,613.50 | 7,521.45 |
| 1-2 | BCG灌注复发的中高危NMIBC（与BCG灌注联合使用） | APL-1202联合BCG临床I期试验 | 660.09 | 1,407.40 | 537.53 | 2,605.02 | |
| 1-3 | 未经治疗的中危NMIBC（单药，一线治疗） | III期临床于2020年10月启动，尚在筹备入组中 | 1.12 | - | - | 1.12 | |
| 1-4 | MIBC的术前新辅助治疗（与替雷利珠单抗联合使用） | 报告期内尚未开展，于2021年5月递交IND | 725.62 | 276.13 | 135.32 | 1,137.07 | |
| 1 | 小计 | - | 2,746.68 | 4,231.63 | 4,286.35 | 11,264.66 | |
| 2 | APL-1702 | 宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL） | APL-1702临床III期试验 | 3,498.05 | 3,622.57 | - | 7,120.62 |
| 3 | APL-1501 | 泌尿系统肿瘤；耐药尿路感染 | APL-1501临床I期试验 | 1,778.94 | 770.18 | 438.30 | 2,987.42 |
| 4 | APL-1401 | 自身免疫疾病 | 报告期内尚未开展 | 392.08 | 349.26 | 248.02 | 989.36 |
8-1-251
（二）结合各项目已发生的研发费用情况，发行人关于商业化进度信息披露准确
报告期内，发行人主要研发项目的研发费用及商业化进度信息披露情况如下：
单位：万元
| 项目 | 适应症 | 累计研发投入 | 项目预算1 | 临床试验进展 | 商业化信息披露情况 |
| APL-1202 | 化疗灌注复发的中高危NMIBC（与化疗灌注联合使用，二线治疗） | 7,521.45 | 9,000.00 | 关键性II期临床试验于2017年1月启动，于2019年9月完成入组，预计2022年完成； 并已完成人体药代动力学试验 | 预计2022年向国家药监局提交上市申请，预计2023年于中国上市 |
| 未经治疗的中危NMIBC（单药，一线治疗） | 1.12 | 15,000.00 | III期临床试验于2020年10月启动，预计2021年三季度入组 | 预计2027年于中国上市 | |
| BCG灌注复发的中高危NMIBC（与BCG灌注联合使用） | 2,605.02 | 19,000.00 | I期临床试验于2020年完成 | 预计2027年于美国上市 | |
| MIBC的术前新辅助治疗（与替雷利珠单抗联合使用） | 1,137.07 | 19,000.00 | 2021年6月取得FDA关于IND的默示许可、向中国CDE提交了IND申请 | 预计2027年于美国上市 | |
| 小计 | 11,264.66 | 62,000.00 | - | - | |
| APL-1702 | 宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）（中国） | 7,120.62 | 25,000.00 | III期临床试验于2020年7月启动，2020年11月中国首例入组 | 预计2022年四季度在中国提交上市申请，于2024年于中国上市 |
| 宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）（海外） | - | 32,000.00 | 尚未启动海外第2个临床III期试验 | 未披露在海外的商业化进展信息 | |
| 小计 | 7,120.62 | 57,000.00 | - | - | |
| APL-1501 | 泌尿系统肿瘤；耐药尿路感染 | 2,987.42 | 26,000.00 | I期临床试验于2020年启动，进行中 | 未披露商业化进展信息 |
8-1-252
| 项目 | 适应症 | 累计研发投入 | 项目预算1 | 临床试验进展 | 商业化信息披露情况 |
| APL-1401 | 自身免疫疾病 | 989.36 | 13,000.00 | 尚未递交IND | 未披露商业化进展信息 |
注1：项目预算为2018年至2025年的整体预算。
综上，根据各项目已发生的研发费用及临床试验进展，发行人关于商业化进度信息披露准确。
五、开发支出资本化的具体条件，报告期是否存在符合资本化的开发支出费用化的情形，上市后开发支出资本化条件及情形是否将与报告期内保持一致
（一）发行人开发支出资本化的具体条件
发行人内部研究开发项目开发阶段的支出，同时满足下列条件时确认为无形资产：
（1）完成该无形资产以使其能够使用或出售在技术上具有可行性；
（2）具有完成该无形资产并使用或出售的意图；
（3）无形资产产生经济利益的方式，包括能够证明运用该无形资产生产的产品存在市场或无形资产自身存在市场，无形资产将在内部使用的，能够证明其有用性；
（4）有足够的技术、财务资源和其他资源支持，以完成该无形资产的开发，并有能力使用或出售该无形资产；
（5）归属于该无形资产开发阶段的支出能够可靠地计量。
开发阶段的支出，若不满足上列条件的，于发生时计入当期损益。研究阶段的支出，在发生时计入当期损益。
发行人以取得新药上市批准作为研发费用资本化起点，以所研发产品达到上市可销售状态作为研发费用资本化终点。该阶段的研发支出可以同时满足上述五项资本化条件。
发行人研发费用资本化时点与同行业可比公司临床试验阶段研发支出资本化时点不存在显著差异。
8-1-253
（二）报告期内不存在符合资本化的开发支出费用化的情形
报告期内，由于发行人在研项目均未取得新药上市批准，未达到研发费用资本化起点，不满足五项资本化条件，因此发行人对报告期各期的开发支出未进行资本化，研发支出全部费用化，不存在符合资本化的开发支出费用化的情形。
（三）上市后开发支出资本化条件及情形将与报告期内保持一致
发行人在新药开发时根据《企业会计准则》相关要求谨慎评估是否满足可予资本化的条件，并根据准则规定进行会计处理。同时，发行人也制定了《会计核算制度》《研发费用核算制度》等内控制度来确保公司研发支出内部管理和账务处理的一致性。
发行人的内部控制能够保证在上市后开发支出资本化条件及情形将与报告期内保持一致。
六、中介机构核查情况
（一）核查程序
申报会计师履行了如下核查程序：
1、了解与研发费用相关的关键内部控制，评价这些控制的设计，确定其是否得到执行，并测试相关内部控制的运行有效性；
2、获取并查阅各项目研发费用归集表，关注报告期各期内权益授权费、临床试验费、职工薪酬等费用的波动原因及其合理性；
3、访谈相关人员，了解各临床试验的进展情况，评价临床试验进度是否合理；
4、查阅招股书对商业化进度信息的披露，结合各项目的累计研发费用、预算情况，评价商业化信息披露的准确性；
5、获取同行业可比公司的研发项目投入情况，比较发行人研发项目权益授权费及专利授权费、临床试验费和薪酬费用的投入与同行业可比公司研发投入是否存在重大差异，并评价差异是否具备合理性；
8-1-254
6、获取各临床试验项目的临床入组数据，重新计算与临床中心、临床试验服务机构之间的进度款，复核临床试验费用的准确性；
7、获取发行人报告期纳税申报表和研发费用加计扣除表，检查研发费用与研发费加计扣除金额的差异，了解形成差异的原因；检查公司报告期内税务合规证明；
8、查阅发行人《会计核算制度》《研发费用核算制度》，了解企业开发支出资本化条件，评价企业开发支出资本化条件是否满足《企业会计准则》的规定；并逐项核对发行人在研项目是否满足开发支出资本化的具体条件，评价发行人报告期内研发支出的会计处理是否合理。
（二）核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
1、发行人早期项目、母公司协作支出未申请加计扣除具备合理原因，相关活动符合研发活动的认定；
2、发行人临床试验费用持续下降主要是由于随着各临床项目交替推进，导致临床入组受试者数阶段性波动，试验费用下降与临床入组进度相匹配；
3、临床试验进度正常，不存在临床试验进度不及预期的情形；
4、与可比公司研发项目相比，各研发项目对应的技术来源、技术路线、管线数量、研发进展、开发策略等差异，不同研发项目发生的的权益授权费、专利授权费、临床试验费、职工薪酬等有所差异，具有合理性；
5、各临床试验项目报告期内发生的研发费用以及累计研发费用真实、完整，关于商业化进度信息的披露准确；
6、开发支出资本化的具体条件符合《企业会计准则》的规定，报告期内不存在符合资本化的开发支出费用化的情形，上市后开发支出资本化条件及情形将与报告期内保持一致。
8-1-255
问题19：关于员工持股平台及股份支付根据招股说明书，发行人在本次公开发行申报前共设立了两个员工持股平台：泰州东虹、泰州亚虹。发行人在2019年及2020年通过持股平台间接授予员工股权，累计确认股份支付费用20,191.94万元，均为一次性确认在股份授予当期。根据招股说明书，当出现合伙协议及补充协议约定的情形时，员工持股平台执行事务合伙人或其指定的其他适格主体有权根据约定的价格回购相关员工所持持股平台的财产份额。
根据保荐工作报告，实际控制人PAN KE长期持续主导公司的研发活动。报告期内，发行人根据PAN KE工时分配情况对其薪酬在研发费用和管理费用中分摊。
请发行人补充披露：上述员工持股平台人员持有的财产份额被回购的具体条件。
请发行人说明：（1）财产份额被回购的价格确定依据，上述被回购期限是否构成股份支付的等待期，发行人在股份授予当期一次性确认股份支付费用是否符合企业会计准则的规定；（2）PAN KE一次性确认的股份支付费用如何根据工时分配情况在研发费用和管理费用中分摊，研发费用的归集是否准确。
请申报会计师核查并发表明确意见。
回复：
一、发行人已于招股书补充披露员工持股平台人员持有的财产份额被回购的具体条件
发行人已于招股书“第五节 发行人基本情况”之“十一、本次公开发行申报前已经制定或实施的股权激励及相关安排”补充披露如下：
“??
（四）员工持股平台人员持有的财产份额被回购的具体条件
根据泰州亚虹和泰州东虹的相关合伙协议及其补充协议，员工持股平台人员持有的财产份额被回购的具体条件如下：
8-1-256
| 序号 | 条款 | 具体约定 |
| 1 | 泰州亚虹合伙协议之补充协议5.2.1、 泰州东虹合伙协议之补充协议5.2.1 | 合伙人同意并承诺，出现以下特殊情形的，除另有约定外，必须由本合伙企业执行事务合伙人或其指定的其他适格主体回购相关合伙人所持合伙企业的财产份额，回购价格=购买财产份额金额-已获分配的利润（含税，若有），合伙企业其他合伙人无优先受让权： （1）因合伙人原因（包括但不限于：违反劳动法及相关法规，违反与目标公司或其下属子公司签订的《劳动合同》、违反目标公司或其下属子公司章程制度、违反《合伙协议》或本协议约定等）而被目标公司或其下属子公司辞退而丧失目标公司或其下属子公司员工身份的； （2）合伙人存在恶意损害合伙企业、目标公司或其下属子公司或其实际控制人利益的情形； （3）因合伙人重大过失造成合伙企业、目标公司或其下属子公司或其实际控制人利益的重大损害； （4）被依法追究刑事责任或受到重大行政处罚的； （5）合伙人在目标公司或其下属子公司的绩效考核结果两次出现低于一般水平的（绩效考核评定标准参考目标公司《绩效考核管理办法》）； （6）违反目标公司的保密或竞业禁止义务； （7）激励对象发生法律、《合伙协议》或本协议约定的除名退伙或有过错情形下的退伙事由； （8）法律、法规及合伙企业执行事务合伙人认为适用本条规定的其他情况。 |
| 2 | 泰州亚虹合伙协议之补充协议5.2.2、 泰州东虹合伙协议之补充协议5.2.2 | 合伙人若在持有合伙企业财产份额后，合伙人发生下列事由的，本合伙企业执行事务合伙人或其指定的其他适格主体有权回购该名合伙人持有的合伙企业财产份额，回购价格=实际缴纳出资额+实际缴纳出资额×年化收益率10%/365×实际持股天数-已获分配的利润（含税，若有），其他有限合伙人无优先受让权： （1）合伙人劳动合同期限未满而提前辞职或在劳动合同期限届满后未与公司续签劳动合同； （2）激励对象被调离有权获得合伙权益的岗位（该激励对象所持有的合伙权益应被全部回购）； （3）合伙人发生死亡、丧失民事行为能力等情形； （4）合伙人发生其他事项导致其继续持有合伙权益未能实现激励目的； （5）合伙人发生法律或《合伙协议》约定的无过错情形下的退伙事由。 |
| 3 | 泰州亚虹合伙协议第三十七条、泰州东虹合伙协议第三十七条 | 合伙人有下列情形之一的，可以退伙： a.发生合伙人难于继续参加合伙企业的事由； b. 其他合伙人严重违反合伙协议约定的义务。 |
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| 序号 | 条款 | 具体约定 |
| 4 | 泰州亚虹合伙协议第三十八条、泰州东虹合伙协议第三十八条 | 合伙人有下列情形之一的，当然退伙： a.作为合伙人的自然人死亡或者被依法宣布死亡； b.作为合伙人的法人或者其他组织依法被吊销营业执照、责令关闭、撤销，或者被宣告破产； c.合伙人在本企业中的全部财产份额被人民法院强制执行。 |
”
二、发行人说明
（一）财产份额被回购的价格确定依据，上述被回购期限不构成股份支付的等待期，发行人在股份授予当期一次性确认股份支付费用符合企业会计准则的规定
1、财产份额被回购的价格确定依据
关于财产份额被回购的价格确定依据详见本题“一、发行人已于招股书补充披露员工持股平台人员持有的财产份额被回购的具体条件”。
2、上述被回购条件不产生股份支付的等待期，发行人在股份授予当期一次性确认股份支付费用符合企业会计准则的规定
根据《企业会计准则第11号—股份支付》的相关规定，“等待期，是指可行权条件得到满足的期间。对于可行权条件为规定服务期间的股份支付，等待期为授予日至可行权日的期间；对于可行权条件为规定业绩的股份支付，应当在授予日根据最可能的业绩结果预计等待期的长度”。
根据员工持股平台相关合伙协议及补充协议，上述回购行为仅在员工离职、存在损害公司利益等特定情况下发生，而非发行人为被激励对象设置的行权条件。发行人实施该等股权激励计划时未约定明确服务期限，相关股份的授予在员工受让股份时已经完成。该等在特定条件下的回购行为未与行权条件挂钩，且难以合理预期，不产生股份支付的等待期。
根据《首发业务若干问题解答（2020年6月修订）》第26题（3）“确认股份支付费用时，对增资或受让的股份立即授予或转让完成且没有明确约定服务期等限制条件的，原则上应当一次性计入发生当期，并作为偶发事项计入非经常性
8-1-258
损益”，发行人根据股权激励人员的所属部门、任职情况，将股份支付费用归集于管理费用或研发费用，并一次性计入发生当期，符合企业会计准则的规定。
（二）PAN KE一次性确认的股份支付费用根据股份支付发生当年度工时分配情况在研发费用和管理费用中进行分摊，研发费用归集准确
1、发行人通过标准工时制度分摊员工薪酬
作为泌尿生殖系统肿瘤及其他重大疾病领域的全球化创新药公司，报告期内，发行人持续推进各管线产品的研发工作。为有序管理研发工作及准确归集研发费用，发行人根据创新药研发活动的特征并结合公司业务的具体情况，制定了标准工时制度，并根据工时制度，将薪酬分摊至研发费用和管理费用，并将研发费用中薪酬分摊至各研发项目。
具体而言，各研发部门负责人每月按照项目情况计划并分配研发人员工作内容和工时，研发人员按照各研发部门负责人的安排开展工作并填写工时分摊表，研发部门负责人对各研发人员的工作安排及各项目间的工时分配进行审核。每月财务部门收集项目人工工时统计表，明确研发人员在各研发项目中投入的时间，并根据投入时间将人员薪酬在各项目中进行分配。
报告期内，发行人制定了《研发立项管理制度》《研发费用核算制度》等研发相关的制度文件，对项目立项、项目计划与预算、项目实施、项目费用支出管理、项目变更管理、项目资料管理及财务核算流程进行了严格的管理和控制。
对于研发人员的工时，发行人针对研发项目各关键节点都设置了相应的审批流程及关键节点的内控制度，在项目计划、项目实施阶段及财务核算阶段均对研发人员的工时进行管理，具体流程及控制措施如下：
（1）研发项目计划阶段
① 公司各研发部门根据经管理层审批的整体年度目标制定各在研产品管线的研发计划，经汇总后报公司总经理审批。对于新立项的自研项目，由项目申请人完成立项调研并编制《研发项目立项报告》，上报项目评审委员会审批；对于引进授权项目，由商务拓展部门进行前期调研、评估等工作，并汇总内部各相关部门的意见形成《拟引进授权项目立项报告》，上报项目评审委员会审批。
8-1-259
② 各研发项目成立项目小组，组员由各研发部门根据实际情况指派。项目负责人根据其负责范围识别项目所需的资源，包括设备、生产场地和人员能力等。并编写研发项目计划书，包括研发的计划进度、研发项目参加的人员、研发项目的费用预算等内容。
③ 项目立项完成后，项目负责人依据计划的安排，按研发任务、进度和经费使用要求，组织各研发部门开展研发工作。各组员在研发项目上的时间投入由各部门负责人进行分配、管理和审批。
（2）项目进度管理
① 项目管理部组织各项目组成员每月开展项目进度汇报会，完善项目进度状态表，总经理在各项目的汇报会上听取各项目阶段性计划任务和目标完成情况并提出建议。每月月末，各研发部门负责人对部门员工在不同项目上的工时进行复核，经双方签字确认的工时表交由人力资源部门备案，财务部根据工时分配表进行工资在各项目间的分配并完成账务处理。
② 各研发部门负责人统筹在研项目优先级安排，结合公司战略、市场变化情况，定期对公司现行研发项目进行优先级排序。对于跨项目员工，根据项目优先级排序安排各项目工作。
各部门共同对研发项目进行管理、跟踪和监控，有效保证了研发项目工时及薪酬核算的准确性、真实性和完整性。
针对研发费用归集、工时的计量与划分涉及的控制点，发行人均制定并采取了有效的控制措施，严格按照内部控制流程实施研发项目相关的工时分配、审核以及财务核算流程，在每个流程环节均按照职责分离原则进行内部控制措施的实施，并确保研发项目管理相关内部控制有效运行。
2、PAN KE深度参与公司研发工作，一次性股份支付费用根据股份支付发生当年度工时分配情况分摊，研发费用归集准确
PAN KE作为发行人创始人、控股股东、实际控制人，是研发团队的“领军人物”，确定了专注于泌尿生殖系统领域疾病的发展战略，通过自主研发和外部
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战略合作，围绕专注领域进行了产品管线的深度布局，主持领导了发行人多个在研产品的具体研发工作。报告期内，随着公司管线逐渐丰富，同时公司研发体系日趋完善，PAN KE在研发活动上的工时投入相对有所下降，在公司战略规划、产品商业化布局等方面投入有所增加。从具体工作来说，自主研发方面，PAN KE主持设计了APL-1202一线治疗未经治疗的中危NMIBC的临床试验方案，主导了APL-1401项目的临床前研究，发现了APL-1401的作用机制，主持了APL-1702临床试验方案设计；外部战略合作方面，PAN KE主持领导了APL-1702合作研发、APL-1706的外部引进等。
因此，发行人将PAN KE一次性确认的股份支付费用根据股份支付发生当年度工时分配情况，在研发费用和管理费用中进行分摊，具体如下：
单位：万元
| 事项 | 项目 | 研发 | 管理 | 合计 |
| 2019年通过Pan-Scientific授予PAN KE股权 | 工时（小时） | 1,461.6 | 626.4 | 2,088.0 |
| 股份支付费用 | 5,177.79 | 2,219.05 | 7,396.85 | |
| 2020年授予PAN KE股权 | 工时（小时） | 1,252.8 | 835.2 | 2,088.0 |
| 股份支付费用 | 1,971.64 | 1,314.43 | 3,286.06 |
综上，PAN KE一次性确认的股份支付费用根据股份支付发生当年度工时分配情况在研发费用和管理费用中进行分摊，研发费用归集准确。
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
申报会计师履行了如下核查程序：
1、获取持股平台合伙协议，检查了协议的关键条款，例如退出事项、限制条款、签订日期、回购条款、转让对价、授予股份数量等信息，以确定其是否满足股份支付的定义，并判断是否存在等待期或其他行权条件；
2、询问管理层了解股份支付实施的背景、目的、实施范围、价格及其确定方法；
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3、访谈相关人员，了解PAN KE从事研发活动和管理活动的具体情况，评价PAN KE工时在管理费用和研发费用之间分配情况的合理性；
4、了解发行人工时管理制度，查阅发行人报告期内工时统计表，并根据PANKE的工时统计情况重新计算股份支付费用的分配，以确认研发费用归集是否准确；
5、复核股份支付的相关会计处理是否符合《企业会计准则第 11 号—股份支付》及其他相关规定。
（二）核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
1、发行人财产回购定价合理、公允，回购期限不构成股份支付的等待期，发行人在股份授予当期一次性确认股份支付费用符合《企业会计准则》的规定；
2、PAN KE一次性确认的股份支付费用在研发费用和管理费用中分摊具备合理性，研发费用归集准确。
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问题20：关于与泰格医药的交易泰格医药通过其下属合伙企业杭州泰格间接持有发行人1.31%的股权，通过投资上海曜萃、上海泰沂、博远资本、盈科华富、PRH等主体间接持有发行人约
0.76%的股份。报告期内发行人向泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务金额分别为928.59万元、464.37万元和571.29万元。2020年末发行人预付账款余额大幅增加，其中向泰格医药子公司 Hongkong Tigermed Co.,Limited预付余额为711.89万元，占比52.13%；报告期内发行人与HongKong TigermedCo,Limited采购的服务金额分别为0,0,107.43万元。请发行人说明：（1）报告期与泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务定价的公允性；（2）与HongKong Tigermed Co,Limited采购服务的主要内容，2020年末向HongKong Tigermed Co,Limited预付款项的背景及原因；向HongKong Tigermed Co,Limited预付CRO费用是否与合同约定相符，是否符合行业惯例；（3）2020年末发行人应付上海泰格医药科技有限公司账款为480.65万元。请发行人说明报告期2020年末是否存在应付HongKong TigermedCo,Limited款项，报告期末存在大额预付款项的原因及合理性。请申报会计师核查并发表明确意见。回复：
一、报告期与泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务定价具有公允性
（一）发行人与泰格医药长期合作，业务具有商业实质，不具备非公允定价的条件及动机
1、发行人与泰格医药不存在关联关系
泰格医药通过其下属合伙企业杭州泰格间接持有发行人1.31%的股权，并通过投资上海曜萃、上海泰沂、博远资本、盈科华富、PRH等主体间接持有发行人约0.76%的股份。发行人独立董事张炳辉担任泰格医药监事会主席。
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除上述情形外，杭州泰格仅以股东身份出席亚虹医药股东大会行使股东权利，未向亚虹医药派驻董事、监事及/或高级管理人员，不存在其他参与或影响亚虹医药经营的情形。同时，亚虹医药亦不存在控制泰格医药或对泰格医药施加影响的情形。
综上，发行人与泰格医药不存在关联关系，发行人基于谨慎性考虑，对与泰格医药发生的交易比照关联交易进行披露。
2、发行人与泰格医药长期合作，双方业务具有商业实质
泰格医药（股票代码：300347.SZ、3347.HK）为国内领先的CRO企业，专注于为医药产品研发提供I-IV期临床试验、数据管理与生物统计、注册申报等全方位服务；泰格医药控股子公司方达控股（1521.HK）提供贯穿整个药物发现和开发过程的一体化、科学驱动的研究、分析和开发服务，协助医药公司实现药物开发目标。泰格医药可以较好满足发行人的临床试验及临床前研究需求。
自2016年以来，发行人因临床试验及临床前研究需求向泰格医药采购相应研发服务，具有商业实质。
3、泰格医药与发行人均建立了良好的内部控制及监管制度，不具备非公允性定价的条件及动机
（1）泰格医药
作为A+H两地上市公司，泰格医药已建立了较为良好的内部控制及监管制度，报告期内会计师出具了标准意见的审计报告及内部控制鉴证报告。2018年至2020年，泰格医药的销售收入分别为23.01亿元、28.03亿元和31.92亿元，净利润为5.03亿元、9.79亿元和20.29亿元，泰格医药与发行人的业务占其收入比例低于0.5%。
因此，泰格医药不具备非公允性定价的条件及动机。
（2）发行人
发行人在经营早期即建立了由内部股东和外部投资人共同治理的监管制度，并且不断按照上市公司的公司治理要求完善内部控制体系。根据立信会计师出具
8-1-264
的《内部控制鉴证报告》（信会师报字[2021]第ZA10120号），亚虹医药于2020年12月31日在所有重大方面保持了与财务报表相关的有效的内部控制。公司原则上采取询比价、招标等方式对多家供应商进行比较，在综合考虑服务产品质量、报价、服务方案等因素后，选择合适的供应商进行采购。
此外，就报告期内与泰格医药的交易，发行人亦已比照关联交易，提交董事会、股东大会进行了审议，并取得独立董事和监事会的同意意见。报告期内，发行人主要从事创新药的研发活动，尚未实现业务收入。
因此，发行人不具备非公允性定价的条件及动机。
（二）报告期内与泰格医药公允性定价的具体说明
1、报告期内与泰格医药交易的具体情况
报告期内，发行人向泰格医药采购的服务主要包括申办者项目管理服务、SMO服务等临床试验服务和化合物合成、样品检测及分析等临床前研究服务，具体情况如下：
单位：万元
| 序号 | 采购类别 | 主要采购内容 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 1 | 申办者项目管理 | APL-1202关键性II期临床试验申办者项目管理 | - | 343.00 | 792.34 |
| 2 | APL-1702临床III期试验申办者项目管理 | 201.15 | - | - | |
| 3 | APL-1501临床I期试验申办者项目管理 | 189.49 | - | - | |
| 4 | SMO | 临床试验SMO | 99.58 | 58.15 | 129.79 |
| 5 | 临床前研究 | 化合物合成 | 79.26 | 2.41 | - |
| 6 | 样品检测及分析 | 1.81 | 60.81 | 6.46 | |
| 合计 | - | - | 571.29 | 464.37 | 928.59 |
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2、申办者项目管理服务的定价公允性说明
（1）发行人向泰格医药采购的申办者项目管理服务的采购价格与同类别项目相比处于合理区间申办者项目管理服务主要指CRO供应商协助发行人（临床试验申办者）进行临床试验的项目管理，通过包括临床试验设计、启动、临床监查、项目管理、实验药品管理、药物警戒、医学监查、稽查、数据管理等服务中的若干项。受临床试验针对的适应症、阶段、开展地点、规模、服务周期、执行难度以及项目管理服务内容的差异影响，不同临床项目间的申办者项目管理服务费用差异较大。
根据沙利文的分析，通常临床试验费用存在以下特点：（1）创新药的临床试验费用高于一般仿制药；（2）国际多中心临床试验费用高于国内临床试验的费用，发达地区的人均试验费用高于发展中国家；（3）肿瘤、免疫等领域的临床试验费用高于内分泌、抗感染等领域；（4）临床II期与III期人均试验费用相对接近，高于临床I期费用。
报告期内，发行人向泰格医药采购了APL-1202关键性II期临床试验、APL-1501临床I期试验和APL-1702临床III期试验等3项临床试验项目申办者项目管理服务，与部分上市公司同类别的临床试验采购服务相比，发行人向泰格医药的采购价格具有合理性，具体如下：
| 临床试验 | 同行业上市公司同类型 临床试验项目 | 临床试验阶段 | 临床试验地点 | 合同单价（万元/受试者）1 |
| APL-1202关键性II期临床试验 | 亚虹医药APL-1202关键性II期临床试验2 | 关键性II期临床 | 中国 | 3.76 |
| 泽璟制药（688266）甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III临床研究 | II/III期临床 | 中国 | 2.05 | |
| 泽璟制药（688266）评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期转移性RAIR-DTC有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验 | III期临床 | 中国 | 6.32 |
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| 临床试验 | 同行业上市公司同类型 临床试验项目 | 临床试验阶段 | 临床试验地点 | 合同单价（万元/受试者）1 |
| 艾力斯（688578）甲磺酸艾氟替尼一线治疗III期临床试验 | III期临床 | 中国 | 9.20 | |
| APL-1702临床III期试验 | 亚虹医药APL-1702临床III期试验3 | III期临床 | 国际多中心 | 10.27 |
| 其中：中国 | 5.06 | |||
| 海外 | 29.44 | |||
| 百奥泰（688177）BAT1706多中心、随机化、双盲III期研究（简称“BAT1706临床III期试验”） | III期临床 | 国际多中心 | 25.55 | |
| APL-1501临床I期试验 | 亚虹医药APL-1501澳大利亚临床I期试验4 | I期临床 | 澳大利亚 | 16.78 |
| 百奥泰（688177）BAT1706新西兰I期临床试验 | I期临床 | 新西兰 | 14.72 |
注1：数据来源于各上市公司招股说明书、问询回复等公开信息披露文件，单价系根据合同总价与临床试验受试者人数折算。注2：具体由泰格医药子公司上海泰格医药科技有限公司、嘉兴易迪希计算机技术有限公司提供服务；注3：具体由泰格医药子公司HongKong Tigermed Co, Limited提供服务；注4：具体由泰格医药子公司Tigermed Australia Pty Limited提供服务。由上可知，APL-1202关键性II期临床试验和APL-1501临床I期试验中，发行人临床试验的申办者项目管理服务的价格与同类别项目相比处于合理区间；APL-1702临床III期试验中，发行人临床试验的申办者项目管理服务的价格较BAT1706临床III期试验偏低，主要由于APL-1702临床III期项目中，计划79%的受试者于中国入组，21%的受试者于海外入组，海外入组部分的单价与BAT1706临床III期试验具有可比性，国内入组部分的单价与APL-1202关键性II期临床试验及同类别项目具有可比性。综上，虽然各临床试验的申办者项目管理服务的采购价格有所差异，但是发行人临床试验的申办者项目管理服务的价格与同类别项目相比具有合理性。
（2）发行人就申办者项目管理服务采购履行了相应程序，泰格医药与比价供应商的报价具有可比性发行人产生临床试验项目办者项目管理服务的采购需求时，均根据公司采购制度，履行了必要的招标遴选程序。
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报告期内，就泰格医药提供的APL-1202关键性II期临床试验、APL-1501临床I期试验和APL-1702临床III期试验等3项临床试验项目申办者项目管理服务的招标遴选情况如下：
| 临床试验 | 比价供应商 | 单价（万元/受试者）1 | 差异率 |
| APL-1202关键性II期临床试验 | 泰格医药 | 4.85 | - |
| 潜在供应商R | 4.90 | +1.01% | |
| 潜在供应商N | 5.99 | +23.48% | |
| APL-1501临床I期试验 | 泰格医药 | 15.80 | - |
| 潜在供应商C | 13.37 | -15.36% | |
| 潜在供应商P | 24.25 | +53.46% | |
| APL-1702临床III期试验 | 泰格医药 | 7.72 | - |
| 潜在供应商P | 7.93 | +2.64% | |
| 潜在供应商I | 8.13 | +8.51% |
注1：初始报价数据，剔除过手费用，实际执行中会因临床试验方案调整导致实际订单的单价存有一定差异。
上述临床试验的申办者项目管理服务供应商中，泰格医药与可比供应商的报价处于可比区间，具有公允性。
综上，发行人向泰格医药采购申办者项目管理服务的价格具有公允性。
3、SMO服务的定价公允性说明
报告期内，发行人就APL-1202关键性II期临床试验、APL-1702临床III期试验等向泰格医药采购了SMO服务。发行人向泰格医药及其他主要第三方SMO服务供应商的采购情况如下：
| 供应商 | 单价（万元/受试者）1 | 差异率 |
| 泰格医药2 | 1.30 | - |
| 无锡智胜医疗科技有限公司3 | 1.25 | -3.85% |
| 上海首嘉医学临床研究有限公司4 | 1.67 | +28.46% |
注1：由于APL-1202关键性II期临床试验、APL-1702临床III期试验均在进行中，发行人尚未与全部供应商进行最终结算，合同总价、受试者人数均为合同约定的人数；注2：具体由泰格医药子公司杭州思默医药科技有限公司提供服务；注3：发行人与无锡智胜医疗科技有限公司的合同中仅约定单价、未约定具体的数量，按照泰格医药提供的服务量进行预估。
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注4：发行人与上海首嘉医学临床研究有限公司的合同中约定的数量较低，且服务的临床中心多集中在一线城市，导致单价偏高。
由上可知，发行人向泰格医药采购的SMO服务，与向其他供应商的采购价格相比处于合理区间，具有公允性。
4、临床前研究定价的公允性说明
报告期内，发行人向泰格医药采购的临床前研究服务主要包括化合物合成、样品检测及分析等。发行人向泰格医药与可比供应商的采购单价处于可比区间，具体如下：
| 项目 | 比价供应商 | 单位 | 单价 | 差异率 |
| 化合物合成 （FTE模式） | 泰格医药1 | 万元/人/月 | 4.00 | - |
| 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 3.75 | -6.25% | ||
| 样品检测及分析 （人体生物样本DMPK） | 泰格医药1 | 元/个 | 1,075.71 | - |
| 上海药明康德新药开发有限公司 | 928.33 | -13.70% | ||
| 样品检测及分析 （动物生物样本DMPK） | 泰格医药1 | 元/个 | 338.89 | - |
| 中立安（北京）医药科技有限公司 | 386.68 | +14.10% | ||
| 样品检测及分析 （方法验证） | 泰格医药1 | 万元/项 | 19.80 | - |
| 广州玻思韬控释药业有限公司 | 22.00 | +11.11% |
注1：由泰格医药子公司合亚医药科技（上海）有限公司、方达医药技术（上海）有限公司、方达医药技术（苏州）有限公司、上海方达生物技术有限公司等提供服务。
综上，报告期与泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务定价具有公允性。
（三）泰格医药关于不存在关联关系及定价公允性的说明
根据泰格医药出具的《关于向江苏亚虹医药科技股份有限公司提供研发服务的说明》，泰格医药就相关事项说明如下：
“1、泰格医药与亚虹医药不存在关联关系。
2、泰格医药为亚虹医药提供临床试验及临床前研究相关服务之价格符合公司基础报价体系。
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3、泰格医药向亚虹医药提供相关服务价格与同期为其他客户提供同类服务之价格不存在较大差异。
综上，泰格医药为亚虹医药提供服务之价格符合公司常规报价，不存在显失公平的交易，亦不存在任何形式的利益输送。”
综上，报告期向泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务定价具有公允性。
二、向HongKong Tigermed Co, Limited采购APL-1702临床III期试验提供申办者项目管理服务，2020年末向HongKong Tigermed Co, Limited预付款项系付款进度与费用确认进度差异所致；向HongKong Tigermed Co, Limited预付CRO费用与合同约定相符，符合行业惯例
（一）发行人就APL-1702临床III期试验向香港泰格采购申办者项目管理服务，2020年末向香港泰格预付款项主要由于合同约定的付款进度与服务进度存在差异所致
1、发行人就APL-1702临床III期试验向香港泰格采购申办者项目管理服务
2020年5月，发行人与HongKong Tigermed Co, Limited（以下简称“香港泰格”）签署工作订单，约定由香港泰格（作为CRO）向发行人（作为申办者）就APL-1702临床III期试验提供申办者项目管理服务，主要服务内容及付款约定情况如下：
| 主要服务内容 | 付款约定 |
| 香港泰格（作为CRO）向发行人（作为申办者）就APL-1702临床III期试验提供申办者项目管理服务，主要包括： （1）临床试验启动 （2）临床监查 （3）项目管理 （4）实验药品管理 （5）药物警戒 （6）医学监查 （7）稽查 （8）数据管理 （9）统计分析 | （1）服务费及固定过手费用按照15%、5%、5%、5%、10%、10%、10%、10%、10%、5%、5%、5%、5%分十三期支付： ①协议签署后支付首付款 ②首次EC（伦理委员会）批准 ③首例患者入组 ④25%受试者招募 ⑤50%受试者招募 ⑥75%受试者招募 ⑦100%受试者招募 ⑧50%受试者完成试验及EDC数据录入 ⑨末例患者完成试验及ECD数据录入 |
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| 主要服务内容 | 付款约定 |
| （10）临床研究报告书写 其中，（1）-（5）项、第（7）项中涉及到的中国临床中心部分由发行人自行完成 | ⑩数据库锁定 ○11临床试验报告定案 ○12所有文件提交给申办方 ○13通过省级NMPA稽查 （2）非固定过手费用于协议签署后支付20%首付款，后续按季度结算 |
2、2020年末向香港泰格预付款项主要由于合同约定的付款进度与服务进度存在差异所致
截至2020年末，发行人已根据合同约定向香港泰格支付119.20万美元，其中服务费及固定过手费用支付至“首次EC（伦理委员会）批准”阶段，非固定过手费支付20%首付款。
对于临床试验服务而言，发行人会根据临床进度确认研发费用。具体而言，发行人签订合同后预付的款项，先记入预付账款，待第一例入组时将前期准备费用转入当期费用；并按照该CRO负责的临床受试者入组总体进度为基础确认后续临床试验费。应确认费用冲减预付账款，不足部分确认为应付账款。项目委托服务结束时，按实际发生的服务结算补差确认在最后一期。
报告期内，发行人根据APL-1702临床III期试验进展确认香港泰格107.43万元费用，并将差额计入预付款项。
因此，2020年末向香港泰格预付款项主要由于合同约定的付款进度与服务进度存在差异所致，具有合理性。
（二）向香港泰格预付CRO费用与合同约定相符，符合行业惯例
1、向香港泰格预付CRO费用与合同约定相符
截至2020年末，发行人就APL-1702临床III期试验向香港泰格预付CRO费用与合同约定一致，具体如下：
| 序号 | 类别 | 付款约定里程碑节点1 | 临床试验进展1 | 截至2020年末付款情况 | 是否与合同约定一致 |
| 1 | 服务费及固定过手费 | 协议签署后支付首付款 | 于2020年5月签署协议 | 已付款 | 是 |
| 首次EC（伦理委员会）批准 | 于2020年9月取得罗马尼亚CEC批准 | 已付款 | 是 |
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| 序号 | 类别 | 付款约定里程碑节点1 | 临床试验进展1 | 截至2020年末付款情况 | 是否与合同约定一致 |
| 用 | 首例患者入组 | 于2021年6月境外临床中心首例患者入组 | 未付款 | 是 | |
| 25%受试者招募 | 截至报告期末均为达到相应进展 | 未付款 | 是 | ||
| 50%受试者招募 | 未付款 | 是 | |||
| 75%受试者招募 | 未付款 | 是 | |||
| 100%受试者招募 | 未付款 | 是 | |||
| 50%受试者完成试验及EDC数据录入 | 未付款 | 是 | |||
| 末例患者完成试验及EDC数据录入 | 未付款 | 是 | |||
| 数据库锁定 | 未付款 | 是 | |||
| 临床试验报告定案 | 未付款 | 是 | |||
| 所有文件提交给申办方 | 未付款 | 是 | |||
| 通过省级NMPA稽查 | 未付款 | 是 | |||
| 2 | 非固定过手费用 | 协议签署 | 于2020年5月签署协议 | 已付款 | 是 |
| 实际发生金额超过首付款后，按季度据实结算 | 根据试验进度，2020年度非固定过手费用发生额较低，尚未支付第二笔款项 | 未付款 | 是 |
注1：均为境外临床试验进展
2、临床试验服务中按里程碑节点分阶段付款为行业惯例，具有合理性由于临床试验通常跨期较长，通常历经数年，临床试验服务合同，尤其是申办者项目管理服务合同的金额通常较大，为了较好地平衡委托方及CRO机构的利益，提高工作效率，临床试验服务通常会约定按照里程碑节点方式分阶段付款。临床试验服务中按里程碑节点分阶段付款为行业惯例，具有合理性。
行业内公司提供CRO服务和采购CRO服务的收付款方式如下：
（1）行业内公司提供CRO服务的收款方式
| 序号 | 上市公司 | 对应业务 | 收款方式 |
| 1 | 阳光诺和 （688621） | 药学研究、临床试验和生物分析服务 | “在研究过程中，通常分阶段收取款项，根据研发进度或最终交付成果时确认收入。” |
| 2 | 和泽医药 （科创板在审） | 原料药研究、制剂研究、临床试验等 | “合同资产主要系公司分别向其提供研发服务，公司分阶段收取款项，根据合同已有收取对价的权利，但尚未达到收款节点” |
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| 序号 | 上市公司 | 对应业务 | 收款方式 |
| 3 | 百诚医药 （科创板在审） | 医药技术受托研发和自主研发技术成果转化 | “在项目启动前，公司通常收取一定比例的预收款；在项目执行过程中，分阶段收取款项，通常情况下，合同相关经济利益预计很可能流入企业。” |
| 4 | 诺思格 （创业板已过会） | 为申办方开展临床研究服务 | 根据合同约定的里程碑节点支付相应的费用，主要里程碑节点如：合同签署、获得组长单位伦理批件、首例受试者入组、受试者入组完成、完成受试者访视、提交临床试验总结报告等。 |
信息来源：上市公司公开披露文件。
（2）行业内公司采购CRO服务的付款方式
| 序号 | 公司 | 供应商及 临床试验项目 | 付款方式 |
| 1 | 君实生物（688180） | 上海百试达医药科技有限公司-JS001临床试验研究 | 按20%、15%、10%、15%、15%、10%、5%、5%、5%分九期支付： 1）服务订单签署后 2）第一例受试者入组后 3）25%受试者入组后 4）50%受试者入组后 5）75%受试者入组后 6）最后一例受试者入组后 7）最后一例受试者出组后 8）数据库锁定后 9）中心关闭后 |
| 2 | 艾力斯（688578） | 诺思格（北京）医药科技股份有限公司-甲磺酸伏美替尼IIb期CRO | 按10%、10%、10%、5%、10%、10%、15%、15%、10%、5%分十期支付： 1)合同签订 2)获得首家研究中心伦理批件 3)首家研究项目启动 4)首例受试者入组 5)受试者入组一半 6)全部受试者入组完成 7)临床研究报告（ORR分析）NDA提交 8)完成100%受试者出组 9)提交临床试验总结报告（OS） 10）所有研究资料移交 |
| 3 | 百奥泰 （688177） | 科文斯中心实验室服务有限公司-BAT1706 | 签约后付款，后根据里程碑分为15个付款节点 |
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| 序号 | 公司 | 供应商及 临床试验项目 | 付款方式 |
| 4 | 泽璟制药 （688266） | 杭州泰格医药科技股份有限公司-甲苯磺酸多纳非尼结直肠癌适应症开发 | 签约后付款，后根据里程碑分为6个付款节点 |
信息来源：上市公司公开披露文件。
由上可知，临床试验服务中按里程碑节点分阶段付款为行业惯例，具有合理性。综上，发行人向HongKong Tigermed Co, Limited预付CRO费用与合同约定相符，符合行业惯例。
三、2020年末发行人应付上海泰格医药科技有限公司账款为480.65万元。请发行人说明报告期2020年末是否存在应付HongKong Tigermed Co,Limited款项，报告期末存在大额预付款项的原因及合理性
（一）报告期末对上海泰格存在应付账款具有合理性
如上所述，对于临床试验服务而言，发行人会根据临床进度确认研发费用，并根据合同约定里程碑节点向供应商付款。当研发费用确认进度领先于付款进度，则会产生应付账款，反之则会产生预付账款。
上海泰格医药科技有限公司（以下简称“上海泰格”）为发行人APL-1202关键性II期临床试验的申办者项目管理服务供应商。APL-1202关键性II期临床试验已于2019年9月完成入组，研发费用确认进度领先于向上海泰格的付款进度，截至报告期末应付账款余额为480.65万元，具有合理性。
（二）报告期末对香港泰格存在少量应付账款以及较大金额预付款项具有合理性
2020年末，发行人对香港泰格的应付账款余额为14.17万元，对香港泰格的预付账款为711.89万元。上述应付账款为应付香港泰格就APL-1702临床III期项目发生的EudraVigilance系统（EMA药物疑似不良反应的信息系统）注册费；预付账款系发行人根据合同约定支付里程碑款项与根据试验进度确认的临床试验费的差额。
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由于APL-1702临床III期试验于2020年7月启动，于2020年11月中国临床中心首例入组，截至2020年末处于临床试验的前期阶段，研发费用确认进度晚于款项支付进度，发行人将未确认研发费用部分计入预付款项，符合公司会计制度及会计核算规定，具有合理性。
四、中介机构核查情况
（一）核查程序
申报会计师履行了如下核查程序：
1、查阅发行人《采购管理制度》，了解发行人临床试验服务、临床前研究服务的采购流程，评价相关内部控制设计的合理性并测试其运行的有效性；
2、获取发行人临床试验服务、临床前研究服务的三方比价资料、询价记录表和采购洽谈记录表；
3、访谈泰格医药，并取得泰格医药出具的《关于向江苏亚虹医药科技股份有限公司提供研发服务的说明》；
4、访谈发行人相关人员，结合研发费用核算制度、付款制度，了解公司采购业务模式、预付款项的合理性、账务处理的准确性；
5、获取发行人与香港泰格之间的业务合同，了解合同内容、合同款项、付款信息等主要条款，检查相应的银行付款节点是否与合同约定相符；
6、获取临床入组数据，复核香港泰格提供的临床试验服务进度，结合期后预付款项的结转，确认预付款项的准确性；
7、检查同行业上市公司临床试验服务的付款方式、结算方法，确认是否符合行业惯例。
（二）核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
1、报告期向泰格医药采购临床试验服务及临床前研究服务定价具有公允性；
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2、发行人就APL-1702临床III期试验向香港泰格采购申办者项目管理服务，2020年末存在对香港泰格的预付款项主要由于合同约定的付款进度与服务进度存在差异所致；
3、发行人向香港泰格预付CRO费用与合同约定相符，符合行业惯例；
4、报告期末对香港泰格存在少量应付账款以及较大金额预付款项具有合理性。
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问题21：关于授权使用费根据招股说明书，与APL-1702相关的授权发行人将向Photocure支付首付款、研发里程碑款项、销售里程碑款项以及销售提成，其中首付款500万美元、研发里程碑款项合计约7,025万美元、销售里程碑款项合计约19,000万美元。APL-1202中国内地及香港地区权益受让发行人将向JHU支付许可费、年使用费和里程碑款项（包括新专利申请、研发进度和销售金额等里程碑）以及销售提成，其中许可费1,000美元，年使用费2,000-7,500美元不等，里程碑款项合计约393.50万美元；美国及欧洲地区权益受让发行人将向JHU支付许可费、年使用费和里程碑款项（包括新专利申请、研发进度和销售金额等里程碑）以及销售提成，其中许可费10,000美元，年使用费10,000-15,000美元不等，里程碑款项合计约422万美元。请发行人说明：（1）与APL-1702和APL-1202相关的授权许可费水平是否符合行业惯例；APL-1202的授权许可费是否显著低于行业水平，低于行业水平的原因；（2）结合发行人的现有货币资金情况、日常资金使用需求以及产品的商业化计划，说明未来授权许可费的大额支出是否会对发行人未来持续经营能力产生重大不利影响；（3）报告期已确认的权益授权费与项目研发进度的匹配性，是否与合同约定相符，会计处理是否合规。
请申报会计师就上述（3）事项核查并发表明确意见。回复：
一、与APL-1702相关的权益授权许可费水平符合行业惯例；与APL-1202相关的专利授权许可费水平符合行业惯例、授权许可费较低具有商业合理性发行人与APL-1702相关的权益授权许可费、与APL-1202相关的专利授权许可费用全面考虑产品盈利前景、新药研发不确定性及风险把控等因素后综合确定，采用“首付款+里程碑款+商业化分成”的分阶段付款方式，有效地降低了发行人新药研发的不确定性风险及财务成本。发行人与APL-1702相关的权益授权许可费、与APL-1202相关的专利授权许可费根据业务具体情况确定，费用水平符合行业惯例，具有商业合理性。
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（一）与APL-1702相关的权益授权费水平符合行业惯例
1、关于APL-1702的权益授权的取得情况
2019年7月，发行人取得Photocure关于APL-1702的全球权益授权，据此发行人需向Photocure支付首付款500万美元、研发里程碑款项合计约7,025万美元、销售里程碑款项合计至多约19,000万美元，以及分级销售净额分成。
APL-1702有望就包括所有HPV病毒亚型感染所致的宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）提供一个全新的非手术治疗选择，预计具有良好的市场前景。
发行人取得本次授权前，Photocure已完成临床前研究并在欧洲和美国完成IIb期临床试验，发行人自行成功完成临床III期试验后，有望于2022年四季度率先在中国提交上市申请。
2、与APL-1702相关的权益授权费用水平符合行业惯例，具有合理性
由于不同权益授权的差异化较大、商业化价值不同，创新药领域类似权益授权费用的区间较广，但是整体而言，权益授权费用与商业化临近程度、市场空间规模呈正相关关系。发行人针对授权引进项目、合作研发项目与授权方、合作方签署了相关协议，对于授权使用费做出了明确约定，授权使用费主要由首付款、里程碑款和销售提成构成，符合行业惯例。根据公开资料，部分抗肿瘤药物的授权使用费约定情况如下：
| 序号 | 交易事件 | 主要适应症及 交易时管线进展 | 主要价格约定 |
| 1 | 2019年7月，发行人自Photocure取得APL-1702的全球权益 | APL-1702：集药物和器械为一体的光动力治疗产品，主要用于治疗包括所有HPV病毒亚型感染所致的宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL，一种高级别的宫颈癌前病变）； 管线进展：II期临床 | 1、首付款：500万美元 2、临床开发里程碑：至多7,025万美元 3、销售里程碑：至多19,000万美元 4、销售分成费：分级 |
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| 序号 | 交易事件 | 主要适应症及 交易时管线进展 | 主要价格约定 |
| 2 | 2019年11月，复星医药（600196）自mimiVaxq取得SurVaxM在中国独家临床开发和商业化权利 | SurVaxM:是一种首创的新型肿瘤免疫治疗产品，目前已于美国完成针对胶质母细胞瘤的I期安全性临床研究和一项针对初诊胶质母细胞瘤的II期临床研究、并已于美国开展针对多发性骨髓瘤、神经内分泌瘤的I期临床研究； 管线进展：II期临床 | 1、首付款：1,000万美元 2、临床开发里程碑：至多2,800万美元 3、销售里程碑：至多11,000万美元 4、销售分成费：12%-18%分级 |
| 3 | 2020年1月，百济神州（6160.HK）自EUSA取得SYLVANT?在大中华地区及QARZIBA?在中国大陆的独家权利 | SYLVANT?：是一种白细胞介素-6（IL-6）拮抗剂，用于阻断在特发性多中心型Castleman 病（iMCD）患者中检测到升高的多功能细胞因子IL-6 的活动。 QARZIBA?：是一种人鼠嵌合单克隆 IgG1 抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的双唾液酸神经节苷脂2（GD2）特定靶点结合。 管线进展：均已境外上市 | 1、首付款：4,000万美元 2、里程碑款：至多1.6亿美元 3、销售分成费：净销售额的分级特许使用费 |
2018年12月，贝达药业（300558.SZ）自益方生物受让D-0316项目在中国（包括中国大陆、香港和台湾）并独家在约定区域内进行D-0316产品的开发及商业化的权利
| BPI-D0316：是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌； 管线进展：I期临床 | 1、首付款及研发里程碑款项合计：2.3亿元 2、销售里程碑款项：当产品年净销售额首次超过协议约定标准，支付销售里程碑款项 3、销售提成费：年净销售额的约定比率提成 |
| 5 | 2021年6月，再鼎医药（9688.HK）自Mirati Therapeutics Inc.受让Adagrasib在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾）研究、开发、生产及独家商业化的权利 | Adagrasib：是一种研究性、高选择性的有效口服小分子KRASG12C抑制剂，通过优化以维持靶向抑制，主要用于治疗每24–48小时再生一次的KRASG12C突变癌症； 管线进展：III期临床 | 1、预付款：6,500万美元 2、里程碑款：至多2.73亿美元 3、销售提成费：高百分之十几至低百分之二十几分级授权金 |
综上，与APL-1702相关的权益授权费水平符合行业惯例。
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（二）与APL-1202相关的专利授权许可费水平符合行业惯例、授权许可费较低具有商业合理性
1、关于APL-1202专利授权的取得情况
发行人于2014年实质取得JHU关于APL-1202专利在中国内地及香港地区、美国及欧洲地区的专利独占许可权，其中许可费合计1.10万美元、年使用费
1.20-2.25万美元、里程碑款项815.50万美元，以及固定个位数百分比的销售分成费。
APL-1202为全球第一个（First-in-Class）在抗肿瘤领域进入关键性/III期临床试验的口服、可逆性MetAP2抑制剂，具有抗肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡和增强抗肿瘤免疫的多重抗肿瘤作用。
发行人取得本次授权前，JHU的主要工作在于发现了MetAP2与肿瘤血管生长之间的关系并筛选了APL-1202化合物及申请了适应症专利，并未开展针对APL-1202成药性方面的临床前研究，未实质性进行后续药物开发研究。
发行人自主就APL-1202在新作用机制、药效学、毒理学、药学、转化医学、临床开发等多方面深入研究，确定了将NMIBC作为首选临床开发的适应症，并推进至关键性/III期临床试验。
2、与APL-1202相关的专利授权许可费较低具有商业合理性、授权许可费水平符合行业惯例
相较于APL-1702相关的权益授权费，APL-1202相关的专利授权许可费较低，主要由于类似于APL-1702等相关权益授权交易发生时，产品通常处于临床后期阶段，产品商业化价值的确定性较大；而类似于APL-1202等专利授权交易发生时，该等专利往往未进行实质性的转化医学研究，产品商业化价值的不确定性较高。
就APL-1202项目而言，在发行人取得专利授权时，JHU的主要工作在于发现了MetAP2与肿瘤血管生长之间的关系并筛选了APL-1202化合物及申请了适应症专利，并未开展针对APL-1202成药性方面的临床前研究。发行人对APL-1202开展了更多更深入的体外和动物模型研究，并在作用机制、药效学、
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毒理学、药学、转化科学、临床开发等多方面对APL-1202形成了更深刻和全面的理解，将非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）作为首选适应症并推进至关键性临床试验阶段。因此，与APL-1202相关的专利授权许可费较低具有商业合理性。
APL-1202相关的专利授权许可费水平与行业中类似交易价格水平具有可比性，符合行业惯例，具体如下：
| 序号 | 交易事件 | 专利情况 | 主要价格约定 |
| 1 | 2014年，发行人取得JHU关于APL-1202专利在中国内地及香港地区、美国及欧洲地区的专利独占许可权 | “喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及SIRT1的抑制剂，以及治疗病症的方法 | 1、许可费合计1.10万美元 2、年使用费1.20-2.25万美元 3、里程碑款项815.50万美元 4、销售分成费：个位数百分比的销售分成 |
| 2 | 2005年9月，特宝生物（688278）取得键凯科技（688356）关于“具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物”的专利独占使用许可 | 具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物 | 1、首付款：50万元 2、里程碑款：200万元 3、销售分成费：中国销售额的2.5%-8% |
| 3 | 2009年11月，泽璟制药（688266）取得3名自然人关于―氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合物‖的中国专利 | 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合物 | 1、首付款及里程碑：0 2、销售分成费：专利相关产品年销售额的6.60% |
数据来源：上市公司公开信息披露文件。
综上，与APL-1202相关的专利授权许可费较低具有商业合理性、授权许可费水平符合行业惯例。
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二、结合发行人的现有货币资金情况、日常资金使用需求以及产品的商业化计划，说明未来授权许可费的大额支出是否会对发行人未来持续经营能力产生重大不利影响；
（一）发行人的现有货币资金情况、日常资金使用需求以及产品的商业化计划
1、现有货币资金情况
报告期内，发行人虽然尚未有产品销售，但经过多轮股权融资，货币资金相对充裕。截至报告期末，发行人货币资金及交易性金融资产（均为理财产品）余额为7.99亿元，资金储备充足。
2、日常资金使用需求
报告期内，发行人主要从事新药研发活动，主要日常资金使用需求为研发及管理活动开支，包括职工薪酬、物料、服务、房租采购、固定资产投资及长摊支出等。报告期各期，发行人的主要现金支出如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年 | 2019年 | 2018年 | 合计 |
| 职工薪酬 | 3,637.04 | 2,176.57 | 1,385.48 | 7,199.09 |
| 物料、服务、房租采购等 | 9,120.18 | 7,076.64 | 4,176.43 | 20,373.26 |
| 固定资产投资及长摊支出等 | 1,430.14 | 75.02 | 849.43 | 2,354.58 |
| 合计 | 14,187.36 | 9,328.23 | 6,411.35 | 29,926.94 |
假设发行人维持2020年的现金支出水平，发行人现有货币资金可以覆盖未来五年的现金支出。
3、产品的商业化计划
（1）APL-1202、APL-1702预计上市安排
根据发行人各个在研管线的试验进度，最近三年内APL-1202、APL-1702各适应症的预计上市时间和上市地点如下：
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| 在研产品 | 适应症 | 预计上市时间 | 预计上市地点 |
| APL-1202 | 化疗灌注复发的中高危NMIBC（与化疗灌注联合使用，二线治疗） | 2023年 | 中国 |
| APL-1702 | 宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL） | 2024年 | 中国 |
未来，公司产品获批上市后，将为企业发展提供良好的现金流。
（2）APL-1202、APL-1702的预计授权许可费情况
虽然发行人尚需支付的里程碑费用金额较高，但前述金额需满足相应里程碑事件才触发付款义务。根据公司未来的研发规划及产品商业化计划，未来三年内公司就APL-1202、APL-1702的授权许可费（里程碑款项）预计支出金额累计折合约1亿元人民币，主要包括APL-1202专利授权相关的年使用费、研发里程碑、销售里程碑款，以及APL-1702权益授权相关的研发里程碑款等。此外，APL-1202和APL-1702形成收入时，需根据销售金额分别支付一定比例的销售分成费。发行人预计产品形成稳定销售后，产品毛利可以覆盖该等支出，预计不会对公司持续经营能力产生不利影响。
（二）未来授权许可费的大额支出预计不会对发行人未来持续经营能力产生重大不利影响
发行人在相关权益、专利授权引进时，充分考虑到产品研发进展、商业化进度与里程碑款项支付的匹配性，以及公司的货币资金情况，以避免出现授权许可费支出与公司现金流错配情形，进而对公司持续经营能力产生不利影响。
截至2020年末，发行人货币资金及交易性金融资产（均为理财产品）余额为7.99亿元，发行人2020年的现金支出约为1.42亿，预计未来三年的APL-1202和APL-1702的授权许可费约为1亿。根据现有货币资金情况，以及日常资金使用需求和产品的商业化计划，发行人预计现有货币资金可以满足未来3年的日常经营需求，未来授权许可费的大额支出预计不会对发行人未来持续经营能力产生重大不利影响。
此外，发行人将积极拓展银行信贷等融资渠道，合理控制财务风险。
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综上所述，未来授权许可费的大额支出预计不会对发行人未来持续经营能力产生重大不利影响。
三、报告期已确认的权益授权费与项目研发进度匹配、与合同约定相符，会计处理合规
报告期已确认的权益授权费、专利授权许可费与项目研发进度匹配、与合同约定相符，会计处理合规，基本情况如下：
（一）APL-1702权益授权费
报告期内，发行人确认的权益授权费合计为5,545.42万元，为发行人向Photocure支付的APL-1702全球权益之首付款、里程碑款项等费用，费用支付与研发进度、合同约定的匹配情况如下：
单位：万元
| 序号 | 合同约定付款节点 | 实际付款期间 | 研发进度 | 权益授权费确认金额 |
| 1 | 2019年6月至12月分期支付500万美元首付款 | 2019年6月 至12月 | 尚未开展 | 3,507.70 |
| 2 | 合同生效1起9个月或取得IND批复孰早支付150万美元 | 2020年3月 | 2020年7月取得IND | 1,050.99 |
| 3 | 合同生效起24个月或首例患者给药孰早支付150万美元 | 2020年12月 | 2020年11月首例患者入组给药 | 986.73 |
| - | 报告期内合计 | 5,545.42 |
注1：合同生效日期为2020年7月1日。
由上可知，发行人的报告期已确认的权益授权费与项目研发进度匹配、与合同约定相符。
由于发行人APL-1702尚处于临床III期试验阶段，不满足研发费用资本化的条件，发行人于权益授权费发生当期将相关费用计入当期损益，与发行人的会计政策及会计核算规定一致，会计处理合规。
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（二）APL-1202专利授权费
报告期内，发行人确认的APL-1202专利授权费合计69.29万元，为发行人向JHU支付的APL-1202专利授权相关的年使用费、里程碑费、专利维护费等，费用支付与研发进度、合同约定的匹配情况如下：
单位：万元
| 序号 | 合同约定付款情况 | 实际付款期间 | 研发进度 | 专利授权费确认金额 |
| 1 | 年使用费 | 2018年-2020年 | - | 37.90 |
| 2 | 向主管部门首次提交新药临床研究申请（海外） | 2018年 | 就APL-1202联合BCG临床申请递交IND | 3.47 |
| 3 | I期临床试验首例患者第一份服用化合物（海外） | 2019年 | APL-1202联合BCG临床I期试验首例给药 | 13.63 |
| 4 | 专利维护费用 | 2018-2020年 | 据实支付 | 14.29 |
| - | 报告期内合计 | 69.29 |
由上可知，发行人的报告期已确认的权益授权费与项目研发进度匹配、与合同约定相符。
由于发行人APL-1202尚处于临床试验阶段，不满足研发费用资本化的条件，发行人于专利授权费发生当期将相关费用计入当期损益，与发行人的会计政策及会计核算规定一致，会计处理合规。
四、中介机构核查情况
（一）核查程序
就上述（3）事项，申报会计师履行了如下核查程序：
1、获取发行人权益授权许可协议、专利授权协议，了解权益授权费、专利授权费、付款时点、里程碑事件等合同条款；
2、获取与权益授权费、专利授权费相关的记账凭证、银行回单，检查已确认的权益授权费、专利授权费是否与项目进度匹配，并与合同约定付款节点或里程碑事件进行核对；
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3、检查权益授权费、专利授权费的会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。
（二）核查意见
基于申报会计师所执行的核查程序，申报会计师认为：
1、发行人的报告期已确认的权益授权费、专利授权费与项目研发进度匹配、与合同约定相符；
2、发行人关于权益授权费、专利授权费的会计处理符合《企业会计准则》的规定。
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六、关于重大事项提示和风险因素
问题22：关于风险因素请发行人：（1）严格按照《关于切实提高招股说明书（申报稿）质量和问询回复质量相关注意事项的通知》的要求，修改重大事项提示部分，承诺事项集中披露在“投资者保护”一节中，如有必要可提供索引；（2）以简要语言明确列示对投资者作出价值判断和投资决策有重大影响的信息，包括重大风险因素，并按重要性程度列示；（3）根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号——科创板公司招股说明书》第三十六条的要求修改风险因素章节的信息披露，请注意一项风险因素不得描述多个风险，风险因素中不得包含风险对策、发行人竞争优势及类似表述。
回复：
一、严格按照《关于切实提高招股说明书（申报稿）质量和问询回复质量相关注意事项的通知》的要求，修改重大事项提示部分，承诺事项集中披露在“投资者保护”一节中，如有必要可提供索引发行人已集中在招股说明书“第十节 投资者保护”之“六、与本次发行上市相关的重要承诺及履行情况”对承诺事项进行了披露。
发行人已对招股说明书“重大事项提示”部分的承诺事项内容进行了精简。
二、以简要语言明确列示对投资者作出价值判断和投资决策有重大影响的信息，包括重大风险因素，并按重要性程度列示
发行人已在招股说明书“重大事项提示”部分将对投资者作出价值判断和投资决策有重大影响的信息进行了重新梳理和精炼，并按照重要性程度进行了列示。
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三、根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号——科创板公司招股说明书》第三十六条的要求修改风险因素章节的信息披露，请注意一项风险因素不得描述多个风险，风险因素中不得包含风险对策、发行人竞争优势及类似表述
发行人已根据《公开发行证券的公司信息披露内容与格式准则第41号——科创板公司招股说明书》第三十六条的要求对风险因素章节的信息披露进行了修改，一项风险因素仅表述一个风险事项，对风险因素的表述中不包含风险对策、发行人竞争优势及类似表述。
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七、关于其他事项
问题23：关于预计市值招股书披露，发行人近一年新增股东较多。2020年10月，发行人完成了最新一轮私募股权融资，投后估值达到38.6亿元。目前公司主要产品均在临床试验或上市申请阶段，核心产品尚未开始贡献营业收入，公司目前处于亏损阶段，因此采用现金流折现（以下简称“DCF”）的方法对公司估值进行测算。请发行人披露：历次增资或股权转让对应时发行人的在研管线进展情况、历次增资扩股对应的公司估值及客观依据。请保荐机构：（1）具体说明选取模型及相关假设，并对各个参数的选取依据进行充分论证，说明是否合理审慎，说明估值模型的计算过程、计算结果；（2）结合上述事项完善预计市值分析报告。回复：
一、发行人披露
（一）历次增资或股权转让时发行人的在研管线进展情况
发行人在招股说明书“第五节 发行人基本情况”之“三、发行人报告期内的股本和股东变化情况”中补充披露“（四）历次增资或股权转让时发行人的在研管线进展情况”如下：
“ （四）历次增资或股权转让时发行人的在研管线进展情况
发行人历次增资或股权转让时发行人的在研管线进展情况如下所示：
| 时间 | 发行人在研管线进展情况 |
| 2014年8月，第一次增资 | 2014年3月，APL-1202单药二线治疗复发的高危NMIBC的II期临床试验（YHCT-1）启动 |
| 2014年12月，第二次增资 | - |
| 2016年12月，第一次股权转让 | - |
| 2017年9月，第三次增资 | 2017年1月，YHCT-1试验完成，APL-1202联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC的关键性II期临床试验（YHCT-NIT-R1）启动 |
| 2018年1月，第四次增资 | - |
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| 时间 | 发行人在研管线进展情况 |
| 2018年4月，第五次增资 | - |
| 2018年12月，第六次增资 | 2018年12月，APL-1202联合BCG治疗BCG灌注复发的中高危NMIBC的美国Ib期临床试验（YHGT-NB-01）启动 |
| 2019年9月，第二次股权转让 | - |
| 2019年9月，第七次增资 | - |
| 2019年11月，第八次增资 | 2019年7月，发行人与Photocure签订许可协议，取得APL-1702全球开发权益 |
| 2020年1月，第九次增资 | 2019年9月，YHCT-NIT-R1临床试验完成全部临床受试者入组 |
| 2020年3月，第十次增资 | - |
| 2020年7月，第三次股权转让及第十一次增资 | 2020年2月，发行人与CDE就APL-1702的III期临床试验方案达成正式一致意见；2020年4月，提交APL-1702的III期临床试验申请；2020年6月，YHGT-NB-01临床试验完成 |
| 2020年8月，第四次股权转让及第十二次增资 | - |
| 2020年10月，第五次股权转让及第十三次增资 | 2020年7月，APL-1702的III期临床试验启动；2020年10月，APL-1202单药一线治疗未经治疗的中危NMIBC的III期临床试验（YHCT-NIT-R2）启动，APL-1501在澳大利亚获批开展I期临床试验 |
（二）历次增资扩股对应的公司估值及客观依据
发行人在招股说明书“第五节 发行人基本情况”之“三、发行人报告期内的股本和股东变化情况”中补充披露“（五）历次增资扩股对应的公司估值情况”如下：
“（五）历次增资扩股对应的公司估值情况
发行人历次增资扩股对应的公司估值如下所示：
| 时间 | 增资股东 | 投后估值（亿元） | 增加注册资本（万元） | 增资对价（万元） | 每股价格（元/注册资本） |
| 2014年8月，第一次增资 | 江苏万川 | 0.50 | 66.67 | 500.00 | 7.50 |
| 2014年12月，第二次增资 | 新疆泰同 | 0.60 | 60.56 | 500.00 | 8.26 |
| 2017年9月，第三次增资 | 付秋实 | 2.77 | 27.23 | 1,000.00 | 36.73 |
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| 时间 | 增资股东 | 投后估值（亿元） | 增加注册资本（万元） | 增资对价（万元） | 每股价格（元/注册资本） |
| 2018年1月，第四次增资 | 北京龙磐、杭州凯泰、中发展启航 | 4.94 | 110.73 | 6,321.06 | 57.09 |
| 2018年4月，第五次增资 | 西藏虹瓴、赵丹、北京京工、北京崇德 | 5.26 | 55.36 | 3,160.53 | 57.09 |
| 2018年12月，第六次增资 | 北京龙磐、杭州凯泰、中发展启航、西藏虹瓴、赵丹、北京京工和北京崇德 | 5.51 | 44.11 | 2,518.40 | 57.09 |
| 2019年9月，第七次增资 | Pan-Scientific | - | 112.81 | 2,262.60 | 20.06 |
| 2019年11月，第八次增资 | 北京开元 | 9.53 | 35.03 | 3,000.00 | 85.63 |
| 2020年1月，第九次增资 | 燕园创新、宁波燕园、江苏燕园、德清中鑫 | 13.88 | 77.14 | 9,000.00 | 116.67 |
| 2020年3月，第十次增资 | 中小基金、深圳倚锋、厦门金圆、宁波荣舜 | 14.88 | 85.71 | 10,000.00 | 116.67 |
| 2020年7月，第十一次增资 | 杭州泰格、盛世九号、盈科华富、博远资本、泰州东方、泰州华诚、王庆华 | 22.70 | 103.24 | 17,000.00 | 164.66 |
| 2020年8月，第十二次增资 | PAN KE | - | 13.93 | 13.93 | 1.00 |
| 2020年10月，第十三次增资 | QM139、上海曜萃、芜湖莹朋、深圳港粤、国联科金、嘉兴恒昕、佛山粤禅、中金传化、瀚海乾元、昆山源村、宁波执耳、海宁盈信、厦门建发、宁波皓颐、长涛约印、深圳勤智 | 38.60 | 236.31 | 56,000.00 | 239.98 |
历次增资扩股对应的公司估值的客观依据如下：
1、2019年9月，第七次增资：部分由公司投入研发形成的专利技术登记在PAN KE控制的境外主体Pan-Scientific名下，通过增资方式将相关专利技术注入公司体内，且全体股东同意给予PAN KE一定股权激励。专利技术经评估后，各股东协商确定本次增资的认缴价格为20.06元/注册资本。
2、2020年8月，第十二次增资：股东同意授予PAN KE 1%的股权激励,认缴价格为1元/注册资本。
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3、除以上两次增资外，发行人历次增资时新进投资者的入股价格均是各方在考虑发行人当时的管线情况和发展规划的基础上协商确定。”
二、保荐机构说明
（一）选取模型及相关假设，并对各个参数的选取依据进行充分论证，说明是否合理审慎，说明估值模型的计算过程、计算结果
目前发行人产品均处于研发阶段，核心产品尚未开始贡献营业收入，公司尚处于亏损阶段，常用的PE等相对估值方法存在局限性，因此采用现金流折现（以下简称“DCF”）的方法对公司估值进行测算。
根据发行人各个在研管线的试验进度，对APL-1202、APL-1702和APL-1706产品管线进行估值，其中APL-1202考虑了目前已进入临床研究阶段的四项适应症。各适应症的预计上市时间和上市地点如下：
| 在研产品 | 适应症 | 预计上市时间 | 预计上市地点 |
| APL-1202 | 化疗灌注复发的中高危NMIBC（与化疗灌注联合使用，二线治疗） | 2023年 | 中国 |
| 未经治疗的中危NMIBC（单药，一线治疗） | 2027年 | 中国 | |
| BCG灌注复发的中高危NMIBC（与BCG灌注联合使用） | 2027年 | 美国 | |
| MIBC的术前新辅助治疗（与替雷利珠单抗联合使用） | 2027年 | 美国 | |
| APL-1706 | NMIBC诊断和手术 | 2022年 | 中国 |
| APL-1702 | 宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL） | 2024年 | 中国 |
对发行人在研产品上市市场和时间的预测是基于发行人的研发目标，在目前的试验进度上进行的合理估计，预测结果相对审慎。
以下为分产品的销售收入预测：
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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1、对销售收入的预估
（1）APL-1202
①中国市场
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 1、中国NMIBC流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.57 | 8.86 | 9.15 | 9.46 | 9.78 | 10.11 | 10.42 | 10.74 | 11.07 | 11.41 | 11.76 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）× 75% | 6.43 | 6.65 | 6.86 | 7.10 | 7.34 | 7.58 | 7.82 | 8.06 | 8.30 | 8.56 | 8.82 | 根据卫健委《膀胱癌诊疗规范（2018年版）》和弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC |
| 2、目标患者人数测算 | ||||||||||||
| 化疗灌注复发的中、高危NMIBC患者（二线治疗）人数测算： | ||||||||||||
| （3）化疗灌注复发NMIBC患者人数（万人） | 7.14 | 7.36 | 7.58 | 7.82 | 8.07 | 8.34 | 8.61 | 8.88 | 9.15 | 9.44 | 9.73 | 根据原发患者数量和5年内复发患者比例测算NMIBC治疗后五年内1-3次复发的人群。 |
| （4）化疗灌注复发的中危NMIBC患者人数（万人）=（3）× 50% | 3.57 | 3.68 | 3.79 | 3.91 | 4.03 | 4.17 | 4.30 | 4.44 | 4.58 | 4.72 | 4.86 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，化疗灌注复发的NMIBC患者中，中、高危患者比例约为1:1。 |
| （5）中危患者化疗灌注比例 | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，因此绝大部分化疗灌注复发的中危NMIBC仍使用化疗灌注； 根据泌尿外科专家访谈，在化疗灌注复发的中危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为90%。上述 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 调研数据具有客观性和权威性，被调研对象任职单位情况如下：①均为国内的三级甲等医院，泌尿外科或肿瘤学科位于全国排名前列或属于国家级、省级重点学科，其提供的数据具有权威性；②各医院主要位于北京、上海、广州国内一线城市，同时覆及国内二线和三线城市，样本患者的经济承受能力和用药习惯具有代表性；③医院覆盖全国华北、华东、华南、华中、东北、西北地区，样本的生活习性具有较强的代表性。下同。 | ||||||||||||
| （6）依从性比例 | 70% | 70% | 70% | 75% | 80% | 85% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 根据泌尿外科专家访谈，目前有70%的患者能完成全程的化疗灌注治疗，剩余患者或在多次化疗灌注的中途退出；考虑到APL-1202联合化疗灌注的疗效优于单纯的化疗灌注，预计APL-1202上市后能带动患者依从性稳步提升，预计APL-1202上市后能带动患者依从性稳步提升至90% |
| （7）中危二线治疗目标患者（万人）=（4）×（5）×（6） | 2.25 | 2.32 | 2.39 | 2.64 | 2.90 | 3.19 | 3.49 | 3.59 | 3.71 | 3.82 | 3.94 | - |
| （8）化疗灌注复发的高危NMIBC患者人数（万人）=（3）× 50% | 3.57 | 3.68 | 3.79 | 3.91 | 4.03 | 4.17 | 4.30 | 4.44 | 4.58 | 4.72 | 4.86 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，化疗灌注复发的NMIBC患者中，中、高危患者比例约为1:1 |
| （9）高危患者化疗灌注比例 | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 80% | 对于化疗灌注复发的高危患者，除小部分患者采用膀胱切除手术进行治疗外，绝大部分患者仍采用TURBT手术加灌注治疗； 由于BCG灌注的副作用较大，未进入医保目录，且供货存在不稳定的情况，化疗灌注的使用比例较高； |
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8-1-294
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 根据泌尿外科专家访谈，化疗灌注复发的高危NMIBC患者中，使用化疗灌注的比例约为80% | ||||||||||||
| （10）依从性比例 | 70% | 70% | 70% | 75% | 80% | 85% | 90% | 90% | 90% | 90% | 90% | 同（6） |
| （11）高危二线治疗目标患者（万人）=（8）×（9）×（10） | 2.00 | 2.06 | 2.12 | 2.35 | 2.58 | 2.84 | 3.10 | 3.20 | 3.30 | 3.40 | 3.50 | - |
| （12）二线治疗目标患者总人数（万人）=（7）+（11） | 4.25 | 4.38 | 4.51 | 4.99 | 5.49 | 6.03 | 6.58 | 6.79 | 7.00 | 7.22 | 7.44 | - |
| 原发中危NMIBC患者（一线治疗）人数测算： | ||||||||||||
| （13）一线治疗目标患者人数（万人）=（2）× 40% | 2.57 | 2.66 | 2.75 | 2.84 | 2.93 | 3.03 | 3.13 | 3.22 | 3.32 | 3.42 | 3.53 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，NMIBC新发患者中，中危患者占比约40% |
| 3、市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | ||||||||||||
| （14）二线治疗渗透率 | 5% | 12% | 20% | 28% | 35% | 40% | 40% | 40% | 综合APL-1202的竞争优势、医生临床用药习惯、医保谈判预期、以及对发行人商业化计划的分析，预计APL-1202二线治疗的渗透率可从上市首年的5%左右增长至40%左右的峰值水平。详见“问题13”回复”之“二、表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模”之“（二）市场渗透率测算”之“1、APL-1202二线治疗的市场渗透率测算”。 | |||
| （15）接受APL-1202治疗的二线患者人数（万人）=（12）×（14） | 0.25 | 0.66 | 1.21 | 1.84 | 2.38 | 2.80 | 2.89 | 2.98 | - | |||
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8-1-295
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| （16）一线治疗渗透率 | 10% | 20% | 30% | 40% | APL-1202一线治疗预计于2027年上市，届时APL-1202已推广数年，临床已有较好的接受程度，因此在替代一线的化疗灌注时有较好的临床基础；同时由于化疗灌注比较痛苦，患者依从性差，对于口服药物替代疗法有迫切需求，在疗效明确的情况下医生和患者都有内在动力。同时，APL-1202一线治疗适应症已进入III期临床试验，是国内研发进度最快的产品，预计获批后竞争环境同样较为宽松。一线治疗适应症获批后发行人同样会尽快推动医保覆盖。因此，预计相较二线治疗，一线治疗的临床推广速度更快，因此预计APL-1202一线治疗上市首年市场渗透率为10%。由于APL-1202于一线治疗潜在的疗效优势以及明显的依从性优势，结合医保覆盖预期，对产品的峰值渗透率水平相对较为乐观，测算时保守假设与二线治疗相同，为40%。 | |||||||
| （17）接受APL-1202治疗的一线患者人数（万人）=（13）×（16） | 0.32 | 0.66 | 1.03 | 1.41 | - | |||||||
| 4、APL-1202患者花费测算 | ||||||||||||
| （18）APL-1202月治疗费用（万元） | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 1.17 | 0.88 | 0.66 | 0.66 | ①参考BCG的年治疗费用定价。APL-1202预计上市时尚未有同类竞争药物上市，现已上市药物仅有化疗灌注药物和BCG，其中化疗灌注药物多为仿制药且已纳入国家集采，价格不具备参考性；而BCG在国内为独家厂商生产且尚未纳入集采，因此对于APL-1202的定价具有相对较好的参考意义；②参考竞争环境类似的小分子 | |||
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 抗肿瘤创新药的医保谈判价格，如首个国产第三代EGFR-TKI阿美替尼在非小细胞肺癌二线治疗中的年治疗费用约为12.8万元。 | ||||||||||||
| （19）二线治疗年治疗费用（万元） | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 7.00 | 5.25 | 3.94 | 3.94 | 根据APL-1202二线治疗的临床试验方案，APL-1202采用给药3个月、停药3个月的间隔式给药方案，持续2年。患者每年服药6个月 | |||
| （20）一线治疗年治疗费用（万元） | 14.00 | 10.50 | 7.88 | 7.88 | 根据APL-1202一线治疗的临床试验方案，APL-1202采用连续给药的方式，持续2年。患者每年服药12个月 | |||||||
| 5、APL-1202市场空间测算 | ||||||||||||
| 二线治疗市场空间测算： | ||||||||||||
| （21）中危患者市场收入（亿元） | 0.92 | 3.36 | 6.91 | 11.30 | 15.64 | 14.39 | 11.86 | 12.22 | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期中危患者中位无事件生存期（mEFS）大于24个月，因此中危患者需服药2年，每年服药6个月。计算APL-1202二线治疗中危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 | |||
| （22）高危患者市场收入（亿元） | 0.82 | 2.17 | 3.97 | 6.07 | 7.83 | 6.92 | 5.35 | 5.52 | 根据APL-1202二线治疗的临床设计，预期高危患者mEFS约为12个月，因此高危患者需服药1年，共计6个月。计算APL-1202二线治疗高危患者每年收入时，需用二线治疗年治疗费用乘以当年接受治疗的患者数量 | |||
| （23）二线治疗收入（亿元）=（21）+（22） | 1.75 | 5.53 | 10.88 | 17.37 | 23.47 | 21.31 | 17.21 | 17.74 | - | |||
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8-1-297
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 一线治疗市场空间测算： | ||||||||||||
| （24）一线治疗收入（亿元） | 4.51 | 10.36 | 13.32 | 19.20 | 一线治疗采用连续给药的方式，持续2年，用药时长为24个月。计算APL-1202一线治疗收入时，需用一线治疗年治疗费用乘以当年和前一年接受治疗的患者数量之和 | |||||||
| APL-1202中国市场收入： | ||||||||||||
| （25）APL-1202中国市场收入（亿元）=（23）+（24） | 1.75 | 5.53 | 10.88 | 17.37 | 27.98 | 31.67 | 30.53 | 36.94 | - | |||
②美国市场
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 1、美国膀胱癌流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.70 | 8.93 | 9.17 | 9.41 | 9.63 | 9.86 | 10.10 | 10.34 | 10.58 | 10.79 | 11.00 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）× 75% | 6.53 | 6.70 | 6.88 | 7.06 | 7.22 | 7.40 | 7.58 | 7.76 | 7.94 | 8.09 | 8.25 | 根据弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC |
| （3）MIBC新发患者人数（万人）=（1）× 25% | 2.18 | 2.23 | 2.29 | 2.35 | 2.41 | 2.47 | 2.53 | 2.59 | 2.65 | 2.70 | 2.75 | 根据弗若斯特沙利文的数据，25%的新发患者为MIBC |
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8-1-298
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| 2、目标患者人数测算 | ||||||||||||
| BCG灌注复发NMIBC患者人数（APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC） | ||||||||||||
| （4）接受BCG灌注的NMIBC患者人数（万人）=（2）× 80% | 5.22 | 5.36 | 5.50 | 5.65 | 5.78 | 5.92 | 6.06 | 6.20 | 6.35 | 6.47 | 6.60 | 根据弗若斯特沙利文的数据，美国NMIBC患者接受BCG灌注的比例为80% |
| （5）BCG灌注失败的NMIBC患者人数（万人） | 4.50 | 4.61 | 4.73 | 4.86 | 4.98 | 5.10 | 5.22 | 5.35 | 5.48 | 5.59 | 5.71 | 复发NMIBC患者人数的测算考量和方法与中国市场相同。详见中国市场部分相关分析 |
| （6）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC目标患者人数（万人）=（5）× 62% | 2.79 | 2.86 | 2.94 | 3.01 | 3.09 | 3.16 | 3.24 | 3.32 | 3.40 | 3.47 | 3.54 | 目标患者群体为经BCG灌注治疗后于12个月内复发的患者，根据相关学术文献18，该部分患者占BCG治疗患者总数的比例为62% |
| MIBC目标患者人数测算（APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗） | ||||||||||||
| （7）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的目标患者人数（万人）=（3） | 2.18 | 2.23 | 2.29 | 2.35 | 2.41 | 2.47 | 2.53 | 2.59 | 2.65 | 2.70 | 2.75 | - |
| 3、市场渗透率测算 | ||||||||||||
| （8）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的渗透率 | 2% | 8% | 12% | 15% | 预计渗透率可从上市首年的2%左右增长至15%左右的峰值水平，详见问题13回复之“六、（二）市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设”。 | |||||||
Gallagher B L, et al. Impact of Previous Bacille Calmette-Guérin Failure Pattern on Subsequent Response to Bacille Calmette-Guérin Plus Interferon Intravesical Therapy. Urology, 2008,71(2):297-301.
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8-1-299
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| （9）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的渗透率 | 2% | 8% | 12% | 15% | ||||||||
| 4、APL-1202患者花费测算 | ||||||||||||
| （10）APL-1202月治疗费用（万美元） | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 参考小分子抗肿瘤创新药在美国市场的定价水平确定，例如奥希替尼在美国定价折合月治疗费用约为1.5万美元 | |||||||
| （11）APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的预计用药时长（月） | 6 | 6 | 6 | 6 | 假设APL-1202+BCG用于BCG灌注复发的NMIBC的中位无复发生存期为6个月 | |||||||
| （12）APL-1202+替雷利珠单抗用于MIBC术前新辅助治疗的预计用药时长（月） | 2 | 2 | 2 | 2 | 根据临床试验方案，患者接受约2个月的术前新辅助治疗 | |||||||
| 5、APL-1202市场空间测算 | ||||||||||||
| （13）APL-1202于BCG灌注复发的NMIBC的收入（亿美元）=（6）×（8）×（10）×（11） | 0.60 | 2.44 | 3.75 | 4.78 | - | |||||||
| （14）APL-1202于MIBC新辅助治疗的收入（亿美元）=（7）×（9）×（10）×（12） | 0.16 | 0.63 | 0.97 | 1.24 | - | |||||||
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8-1-300
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据概述（详见问题13.1回复之六） |
| （15）APL-1202美国市场收入（亿美元）=（13）+（14） | 0.75 | 3.08 | 4.72 | 6.01 | - | |||||||
| （16）APL-1202美国市场收入（人民币亿元） | 4.89 | 20.02 | 30.66 | 39.09 | 按照美元兑人民币汇率6.5测算 |
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8-1-301
（2）APL-1706
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| 1、NMIBC流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）膀胱癌新发患者人数（万人） | 8.57 | 8.86 | 9.15 | 9.46 | 9.78 | 10.11 | 10.42 | 10.74 | 11.07 | 11.41 | 11.76 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （2）NMIBC新发患者人数（万人）=（1）×75% | 6.43 | 6.65 | 6.86 | 7.10 | 7.34 | 7.58 | 7.82 | 8.06 | 8.30 | 8.56 | 8.82 | 根据弗若斯特沙利文的数据，75%的新发患者为NMIBC |
| （3）化疗灌注复发NMIBC患者人数（万人） | 7.14 | 7.36 | 7.58 | 7.82 | 8.07 | 8.34 | 8.61 | 8.88 | 9.15 | 9.44 | 9.73 | 参见APL-1202中国市场中的计算方式 |
| 2、目标患者人数测算 | ||||||||||||
| （4）接受TURBT的患者人数（万人）=（2）+（3） | 13.56 | 14.00 | 14.45 | 14.92 | 15.40 | 15.92 | 16.42 | 16.93 | 17.46 | 18.00 | 18.55 | APL-1706用于膀胱癌诊断，适用场景包含经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）手术和NMIBC患者的随访。新发患者和复发患者均需先接受TURBT手术 |
| （5）NMIBC存量患者人数（万人） | 27.73 | 28.62 | 29.52 | 30.45 | 31.42 | 32.42 | 33.45 | 34.51 | 35.59 | 36.67 | 37.75 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （6）低危患者人数（万人）=（5）×30% | 8.32 | 8.59 | 8.86 | 9.14 | 9.43 | 9.73 | 10.04 | 10.35 | 10.68 | 11.00 | 11.32 | 根据弗若斯特沙利文提供的数据，NMIBC患者中，低、中、高危患者比例约为3:4:3 |
| （7）中危患者人数（万人）=（5）×40% | 11.09 | 11.45 | 11.81 | 12.18 | 12.57 | 12.97 | 13.38 | 13.81 | 14.24 | 14.67 | 15.10 | |
| （8）高危患者人数（万人）=（5）×30% | 8.32 | 8.59 | 8.86 | 9.14 | 9.43 | 9.73 | 10.04 | 10.35 | 10.68 | 11.00 | 11.32 | |
| （9）目标患者人数（万人）=（4）+（5） | 41.29 | 42.62 | 43.97 | 45.37 | 46.82 | 48.34 | 49.87 | 51.44 | 53.05 | 54.67 | 56.30 | - |
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8-1-302
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| 3、市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | ||||||||||||
| （10）APL-1706在TURBT诊断与手术场景的渗透率 | 2% | 5% | 8% | 11% | 14% | 16% | 18% | 20% | 20% | 见注1 | ||
| （11）TURBT诊断与手术时使用APL-1706的患者人数=（4）×（10） | 2,889 | 7,458 | 12,323 | 17,515 | 22,988 | 27,090 | 31,422 | 35,990 | 37,094 | |||
| （12）APL-1706在低危患者随访中的渗透率 | 0.5% | 0.8% | 1.2% | 1.6% | 2.1% | 2.4% | 2.7% | 3.0% | 3.0% | NMIBC患者在TURBT术后存在复发风险，需定期进行随访，其中膀胱镜检查是NMIBC患者复查时的首选的方法。考虑到患者随访时白光膀胱镜检查价格更便宜，预计APL-1706在患者随访场景的渗透率会低于APL-1706在TURBT诊断与手术场景的渗透率。另一方面，因为低、中、高危患者的复发风险依次升高，而APL-1706联用蓝光膀胱镜对肿瘤的检出率更高，预计APL-1706在低、中、高危患者中的渗透率依次提高 | ||
| （13）APL-1706在中危患者随访中的渗透率 | 1.0% | 2.0% | 3.0% | 3.5% | 4.0% | 4.5% | 5.0% | 5.5% | 5.5% | |||
| （14）APL-1706在高危患者随访中的渗透率 | 1.5% | 4.0% | 5.0% | 6.0% | 7.0% | 8.0% | 9.0% | 10.0% | 10.0% | |||
| （15）低危患者随访中使用APL-1706的患者人数（人）=（6）×（12） | 443 | 731 | 1,131 | 1,556 | 2,108 | 2,485 | 2,883 | 3,300 | 3,397 | - | ||
| （16）中危患者随访中使用APL-1706的患者人数（人）=（7）×（13） | 1,181 | 2,436 | 3,770 | 4,539 | 5,353 | 6,212 | 7,118 | 8,067 | 8,305 | - | ||
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8-1-303
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| （17）高危患者随访中使用APL-1706的患者人数（人）=（8）×（14） | 1,329 | 3,655 | 4,713 | 5,836 | 7,025 | 8,283 | 9,609 | 11,001 | 11,325 | - | ||
| 4、APL-1706患者花费测算 | ||||||||||||
| （18）APL-1706治疗费用（元/次） | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 参考APL-1706在美国的售价（1,050美元），结合公司自身情况，发行人目前初步将其定价为5,000元/次 | ||
| 5、APL-1706收入测算 | ||||||||||||
| （19）用于TURBT诊断与手术收入（亿元）=（11）×（18） | 0.14 | 0.37 | 0.62 | 0.88 | 1.15 | 1.35 | 1.57 | 1.80 | 1.85 | - | ||
| （20）用于低危患者随访收入（亿元）=（15）×（18）×1 | 0.02 | 0.04 | 0.06 | 0.08 | 0.11 | 0.12 | 0.14 | 0.17 | 0.17 | 指南推荐所有NMIBC患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查，以后的随访根据膀胱癌复发和进展的危险程度决定。低危患者如第一次膀胱镜检查阴性，建议之后每年检查1次；高危患者推荐术后每3个月行一次膀胱镜检查；中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定，此处假设中危患者每6个月检查一次，即1年检查2次 | ||
| （21）用于中危患者随访收入（亿元）=（16）×（18）×2 | 0.12 | 0.24 | 0.38 | 0.45 | 0.54 | 0.62 | 0.71 | 0.81 | 0.83 | |||
| （22）用于高危患者随访收入（亿元）=（17）×（18）×4 | 0.27 | 0.73 | 0.94 | 1.17 | 1.41 | 1.66 | 1.92 | 2.20 | 2.26 | |||
| （23）APL-1706中国市场收入（亿元）=（19）+（20）+（21）+（22） | 0.55 | 1.38 | 1.99 | 2.57 | 3.20 | 3.76 | 4.35 | 4.97 | 5.12 | - | ||
注1：预计APL-1706在TURBT诊断与手术场景的渗透率可从上市首年的2%左右增长至20%左右的峰值水平，具体依据和理由如下：
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8-1-304
（1）上市首年渗透率
APL-1706上市前，发行人将逐步组建和完善泌尿外科专业化自营团队，当年可实现产品的初步放量。APL-1706已经在全球30多个国家获批上市，显示出良好的安全性和有效性，在欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）和英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）等推荐的NMIBC指南中均作为膀胱癌诊断的一线用药。因此相比全新药物，其在推广时更易于医生和患者接受。因此保守预计APL-1706上市首年的市场渗透率为2%。
（2）峰值渗透率
APL-1706是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高NMIBC的检出率（尤其是原位癌的检出率），使切除手术更完全，从而降低肿瘤复发率。此外，Photocure公开披露的资料显示，APL-1706目前在北欧的渗透率约为40%，在DACH区域
的渗透率约为30%，在美国的渗透率约为10%。考虑到APL-1706相比白光膀胱镜的优势，参考APL-1706在海外各国的渗透率，预计APL-1706上市后在临床上使用的确定性较高，市场渗透率空间较大，保守预计可占有约20%的市场渗透率。
指说德语的国家区域，包括德国、奥地利和瑞士
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8-1-305
（3）APL-1702
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| 1、APL-1702流行病学数据 | ||||||||||||
| （1）目标人群基数—中国20-65岁女性人口（百万） | 449 | 448 | 446 | 445 | 443 | 442 | 440 | 438 | 437 | 435 | 433 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （2）中国20-26岁女性人口（百万） | 58.33 | 56.71 | 55.48 | 54.57 | 53.88 | 53.34 | 53.03 | 52.87 | 52.84 | 52.96 | 53.24 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （3）中国27-45岁女性人口（百万） | 193.86 | 192.46 | 191.13 | 189.84 | 188.54 | 187.20 | 186.04 | 184.89 | 183.53 | 181.59 | 178.97 | 国家统计局、世界银行人口数据 |
| （4）中国20-26岁女性HPV疫苗接种率预测 | - | 2.0% | 4.6% | 6.9% | 8.9% | 10.7% | 12.1% | 13.3% | 14.2% | 14.7% | 15.0% | 见注1 |
| （5）中国27-45岁女性HPV疫苗接种率预测 | - | 1.5% | 2.5% | 3.4% | 4.3% | 5.0% | 5.7% | 6.3% | 6.8% | 7.2% | 7.5% | |
| （6）HPV疫苗接种者落入APL-1702目标人群基数范围内的数量（百万）=（2）*（4）+（3）*（5）+往期接种但当期已超45岁人口 | 8.61 | 12.93 | 16.71 | 20.20 | 23.42 | 26.35 | 29.03 | 31.45 | 33.60 | 35.47 | 37.04 | 往期已接种人口参考中国食品药品检定研究院发布的2017-2020年疫苗批签发数据 |
| （7）APL-1702目标人群基数剔除HPV疫苗接种者（百万）=（1）-（6） | 440 | 435 | 429 | 425 | 420 | 416 | 411 | 407 | 403 | 400 | 396 | （1）-（6） |
| （8）HPV疫苗接种对APL-1702目标人群基数的影响=（6）/（1） | 1.92% | 2.89% | 3.75% | 4.54% | 5.29% | 5.96% | 6.60% | 7.18% | 7.69% | 8.15% | 8.55% | （6）/（1） |
| （9）CIN2患病率 | 0.26% | 0.27% | 0.27% | 0.27% | 0.28% | 0.28% | 0.28% | 0.28% | 0.29% | 0.29% | 0.29% | 南京医科大学学术文献、弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （10）CIN2目标患者人数（万人）=（7）*（9） | 115.97 | 115.97 | 115.98 | 115.94 | 115.85 | 115.70 | 115.53 | 115.34 | 115.12 | 114.90 | 114.67 | （7）*（9） |
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8-1-306
| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| （11）CIN3患病率 | 0.19% | 0.20% | 0.20% | 0.20% | 0.20% | 0.21% | 0.21% | 0.21% | 0.21% | 0.21% | 0.21% | 南京医科大学学术文献、弗若斯特沙利文提供的数据 |
| （12）CIN3患者中适合APL-1702进行治疗的人群比例 | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 70% | 根据APL-1702II期临床入组方案，剔除病变面积小于15%或大于50%的CIN3患者 |
| （12）CIN3目标患者人数（万人）=（7）*（11）*（12） | 60.12 | 60.12 | 60.12 | 60.10 | 60.05 | 59.98 | 59.89 | 59.79 | 59.68 | 59.56 | 59.45 | （7）*（11）*（12） |
| 2、市场渗透率与接受治疗的患者人数测算 | ||||||||||||
| （13）APL-1702在CIN2患者中的渗透率 | - | - | - | - | 1% | 5% | 9% | 13% | 16% | 18% | 20% | 综合市场竞争情况、同类产品在研进度、APL-1702的竞争优势保守预测 |
| （14）接受APL-1702治疗的CIN2患者人数（万人）=（10）*（13） | - | - | - | - | 0.58 | 5.79 | 10.40 | 14.99 | 18.42 | 20.68 | 22.93 | （10）*（13） |
| （15）APL-1702在CIN3患者中的渗透率 | - | - | - | - | 1% | 5% | 9% | 13% | 16% | 18% | 20% | 综合市场竞争情况、同类产品在研进度、APL-1702的在治疗效果和治疗方式上的优势 |
| （16）接受APL-1702治疗的CIN3患者人数（万人）=（12）*（15） | - | - | - | - | 0.30 | 3.00 | 5.39 | 7.77 | 9.55 | 10.72 | 11.89 | （12）*（15） |
| 3、APL-1702患者花费测算 | ||||||||||||
| （17）APL-1702预计单价（元） | - | - | - | - | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 参考宫颈环形电切术（LEEP）手术价格8,000元左右 |
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| 测算项目 | 2020 | 2021E | 2022E | 2023E | 2024E | 2025E | 2026E | 2027E | 2028E | 2029E | 2030E | 相关假设及依据 |
| 4、APL-1702收入测算 | ||||||||||||
| （18）患者平均接受治疗次数 | - | - | - | - | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 按照APL-1702的临床试验方案，受试者（无论CIN2还是CIN3）将接受一到两次治疗。如第一次治疗后3个月时的细胞学检查结果是LSIL或HSIL，则对其给予第二次治疗。因此此处预计患者平均接受1.5次治疗 |
| （19）APL-1702中国市场收入（亿元）=（（14）+（16））*（17）*（18） | - | - | - | - | 0.99 | 9.88 | 17.76 | 25.61 | 31.46 | 35.33 | 39.18 | （（14）+（16））*（17）*（18） |
注1：HPV疫苗在我国属于高价二类苗，目前尚未列入国家免疫规划。根据《东北证券：HPV疫苗：从全球视角看中国市场放量》，参考东亚发达地区如日本、香港市场在没有财政支付的情况下HPV疫苗渗透率不到10%，预计中国HPV疫苗的接种率会达到10%左右。HPV疫苗在我国适用人群基本为9-45岁的女性，调查显示美国女性HPV疫苗各接种年龄段的接种率呈现正态分布，故基于此假设我国16-26岁女性属于高意愿接种人群，到2030年接种率达到15%，而其他适用年龄段的接种率相应下调至7.5%。
8-1-308
综上，对发行人上述产品的多项适应症的预计目标患者所涉及的假设及参数均依据专业研究机构数据及泌尿生殖领域相关学术文献。因此，对于该参数的预测具备合理性，预测结果相对审慎。对APL-1202、APL-1706、APL-1702销售收入所涉及的假设及参数均依据专业研究机构数据、泌尿生殖领域相关学术文献、医院专家访谈以及发行人管理层预测。因此，对于该参数的预测具备合理性，预测结果相对审慎。
2、对现金流的预估
在发行人产品销售收入预测的基础上，通过对发行人成本、费用、税收、折旧摊销等主要指标进行预测后，计算发行人未来的现金流。
（1）生产成本
根据发行人对其在研产品的商业化安排，结合我国A股生物医药上市公司及港股生物医药上市公司的毛利率情况，假设发行人生产成本占其销售收入的10%。
（2）权益使用费与里程碑付款
根据对APL-1202、APL-1706、APL-1702研发进度与销售收入的预测，计算发行人每年需向JHU或Photocure支付的年使用费、里程碑付款与销售分成费用。
（3）销售费用
根据发行人对不同产品的商业化安排，分别预测各产品的销售费用率。各产品上市首个完整年度的销售费用率约为50%，随着医生患者对产品接受度的提高和销售渠道的完善，以及产品收入的逐年上升，销售费用率逐年下降并逐渐稳定在35%左右。
（4）管理费用
根据发行人的历史财务数据以及发行人的发展规划，假设管理费用基于历史数，并以每年10%的幅度进行增长。
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8-1-309
（5）研发费用
对发行人的研发费用分两部分进行假设：一是根据发行人的发展规划，估计每年在APL-1202、APL-1706、APL-1702管线上的研发投入；同时，根据发行人每年的销售收入，基于10%-20%的研发费用率估计发行人对这三个产品以外的其他产品研发费用（假设随收入规模上升，比例逐年下降）。
（6）资本性支出
发行人计划在泰州自建生产基地，生产APL-1202制剂与APL-1702器械和乳膏，考虑厂房建设与配套设备的购置计划，估计发行人每年资本性支出。2023年生产基地建成投产后，估计发行人每年的资本性支出保持稳定。
（7）折旧摊销
固定资产包括房屋及建筑物、机器设备及工具、运输设备、电子及办公设备和在建工程等，根据剩余折旧年限，同时考虑相应残值率对每年的折旧额进行计算。无形资产包括土地使用权、专利、商标等，根据无形资产摊销剩余摊销年限，同时考虑相应残值率对每年的摊销额进行计算。因此，发行人折旧摊销基于发行人历史财务数据及未来发展计划进行假设。
（8）所得税费用
根据取得高新技术企业资质的相应要求，假设高新技术企业资质在发行人首次产生销售收入时取得。所得税率为中国针对高新技术企业的优惠税率15%。
综上，对于发行人现金流预测所涉及的参数均依据发行人历史财务数据、发行人未来发展规划以及同行业上市公司财务情况。因此，对于该参数的预测具备合理性，预测结果相对审慎。
3、对折现率的预估
假设折现率等于发行人加权平均资本成本（WACC）。
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8-1-310
其中，
为权益成本，
| ek | dk |
为债务成本，E为权益价值，D为债务价值，t为所得税税率。
计算方法如下：
ek)(*fmferrrk????
其中，
)(*fmferrrk????
fr
为无风险利率，参考10年期国债到期收益率；
| fr | mr |
为股票市场平均收益率，可以参考A股市场的平均年化收益率；β值参考医药企业的β值，由于创新药风险较高，故适当将β值进行上调。最终计算得到发行人的WACC值约为12%，与同行业不存在较大差异。
综上，折现率所涉及的假设和参数均依据市场公开数据以及专业机构研究报告进行谨慎取值。因此，对于该参数的取值具备合理性，取值结果相对审慎。
4、对永续增长率的预估
永续增长率一般为发达国家的名义GDP增长率，通常在2%-5%之间。因此假设发行人的永续增长率为2%，取值结果相对审慎。
5、结合前述参数的计算结果，说明DCF估值模型的计算过程、估值结果
根据上述参数的假设，对发行人自由现金流进行计算，计算过程为：
自由现金流（FCFF）=税后净营业利润+折旧与摊销-营运资本增加-资本性支出
计算出发行人自由现金流之后，再根据发行人WACC对现金流进行贴现，并对WACC值进行合理区间的敏感性分析，得到发行人的合理估值区间不低于40亿元。
（二）结合上述事项完善预计市值分析报告
保荐机构已结合上述事项完善预计市值分析报告。
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8-1-311
问题24：其他问题
24.1请发行人补充披露：各专利的取得方式、取得时间、专利与在研产品的对应关系，境内外专利实为同一专利的应当予以注明。回复：
截至本回复报告出具日，发行人已获取境内外授权发明专利合计24项（境内5项，境外19项）。发行人上述专利中存在基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利的情形，该等专利属于同族专利。由于不同国家/地区专利的不同审查标准导致专利授权的权利范围不同，因此，发行人基于同一优先权申请的同族专利在专利的权利范围上存在差异。
发行人在招股说明书“第六节 业务与技术”之“六、发行人业务相关的资产及资质情况”之“（二）无形资产”之“2、专利权”中补充披露如下：
“截至本招股说明书签署日，发行人及其子公司已获得24项专利，均为发明专利，其中境内专利5项，境外专利19项，具体情况如下：
| 序号 | 专利名称 | 专利权人 | 专利类型 | 专利号 | 授予国家/地区 | 取得方式 | 取得时间 | 有效期限 | 对应在研产品 | 备注 |
| 1 | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | 发行人、上海亚虹 | 发明 | ZL202010475953.9 | 中国 | 原始取得 | 2021/4/6 | 2040/5/28 | APL-1202、APL-1501 | - |
| 2 | 硝羟喹啉前药及其用途 | 发行人 | 发明 | ZL201980004913.1 | 中国 | 原始取得 | 2021/3/9 | 2039/9/26 | APL-1202、APL-1501 | |
| 3 | 一种酸响应水溶性近红外BODIPY光敏剂及制备方法 | 发行人 | 发明 | ZL201610543119.2 | 中国 | 继受取得 | 2018/9/18 | 2036/7/11 | APL-1702、 APL-1706 | - |
| 4 | 一种金刚烷修饰的近红外氟硼二吡咯光敏剂及其制备方法 | 发行人 | 发明 | ZL201610229631.X | 中国 | 继受取得 | 2019/2/15 | 2036/4/13 | APL-1702、 APL-1706 | - |
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8-1-312
| 序号 | 专利名称 | 专利权人 | 专利类型 | 专利号 | 授予国家/地区 | 取得方式 | 取得时间 | 有效期限 | 对应在研产品 | 备注 |
| 5 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人、上海亚虹 | 发明 | ZL201480025681.5 | 中国 | 继受取得 | 2019/4/25 | 2034/3/16 | APL-1202 | 5-17项专利为基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利，属于同族专利。 |
| 6 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | US9758484 | 美国 | 继受取得 | 2020/4/22 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 7 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | AU2014232722 | 澳大利亚 | 继受取得 | 2020/6/10 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 8 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | CA2907338 | 加拿大 | 继受取得 | 2020/5/26 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 9 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | EP2970128 | 英国 | 继受取得 | 2020/2/13 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 10 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | EP2970128 | 德国 | 继受取得 | 2020/2/13 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 11 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | EP2970128 | 法国 | 继受取得 | 2020/2/13 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 12 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | EP2970128 | 意大利 | 继受取得 | 2020/2/13 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 13 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | EP2970128 | 西班牙 | 继受取得 | 2020/2/13 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 14 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | JP6273349 | 日本 | 继受取得 | 2020/10/27 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 15 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | BR112015022849-6 | 巴西 | 继受取得 | 2020/7/31 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 16 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | MX357888 | 墨西哥 | 继受取得 | 2020/10/29 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 17 | 硝羟喹啉碱加成盐及其用途 | 发行人 | 发明 | HK1214589 | 香港 | 继受取得 | 2020/8/5 | 2034/3/16 | APL-1202 | |
| 18 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 发行人 | 发明 | AU2017240074 | 澳大利亚 | 继受取得 | 2020/6/10 | 2037/3/30 | APL-1202 | 18-21项专利为基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利，属于同族专利。 |
| 19 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 发行人 | 发明 | KR10-2209363 | 韩国 | 继受取得 | 2020/10/19 | 2037/3/30 | APL-1202 |
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| 序号 | 专利名称 | 专利权人 | 专利类型 | 专利号 | 授予国家/地区 | 取得方式 | 取得时间 | 有效期限 | 对应在研产品 | 备注 |
| 20 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 发行人 | 发明 | KR10-2238343 | 韩国 | 继受取得 | 2020/10/19 | 2037/3/30 | APL-1202 | 专利19、专利20为基于法规要求的分案专利。 |
| 21 | 硝羟喹啉和其类似物与化学疗法和免疫疗法在癌症治疗中的组合用途 | 发行人 | 发明 | JP6869324 | 日本 | 继受取得 | 2020/7/16 | 2037/3/30 | APL-1202 | |
| 22 | 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发行人 | 发明 | AU2017301934 | 澳大利亚 | 继受取得 | 2020/6/10 | 2037/7/26 | APL-1401 | 22-24项专利为基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利，属于同族专利。 |
| 23 | 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发行人 | 发明 | CA3030476 | 加拿大 | 继受取得 | 2020/7/30 | 2037/7/26 | APL-1401 | |
| 24 | 多巴胺β-羟化酶(DBH)抑制剂和血清素受体(5-HT)拮抗剂用于治疗癌症的用途 | 发行人 | 发明 | JP6843225 | 日本 | 继受取得 | 2020/7/16 | 2037/7/26 | APL-1401 |
APT公司和Pan-Scientific是发行人实际控制人PAN KE全资控制的公司，与发行人同属PAN KE控制。由于发行人历史经营发展规划等原因，APT公司申请取得了部分发行人员工参与发明的专利。2019年，为确保发行人核心资产的完整性和独立性，APT公司将上述第5项专利转让给发行人，并将上述第6项至第24项专利转由Pan-Scientific向发行人作价出资。2020年，因发行人在光敏剂领域研究布局的需要，发行人通过江苏师范大学的代理人（北京高航联合科技有限公司）购买了上述第3项及第4项关于光敏剂方面的专利。”
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8-1-314
24.2请保荐机构自查与发行人本次公开发行相关的媒体质疑情况，并就相关媒体质疑核查并发表意见。回复：
一、媒体报道的主要关注事项
自发行人2021年5月26日在上海证券交易所网站公开披露招股说明书等申请文件以来，保荐机构通过网络搜索等方式，对相关的媒体报道进行持续关注。经核查，截至本回复报告出具日，共有24家媒体对发行人IPO事项进行了相关报道，媒体关注的主要内容及质疑事项如下：
| 序号 | 发布日期 | 媒体名称 | 标题 | 主要内容 | 质疑事项 |
| 1 | 2021年5月26日 | 智通财经 | 亚虹医药科创板IPO获受理，拟募资20.7亿元 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 2 | 2021年5月27日 | 环球老虎财经 | 深剖IPO | 云锋、启明站台，亚虹医药―零收入‖冲刺科创板 | 1、发行人及本次IPO基本情况； 2、摘录了《招股说明书》中的风险因素。 | 无 |
| 3 | 2021年5月27日 | 动脉新医药 | 亚虹医药：聚焦泌尿生殖系统肿瘤及重大疾病领域，拟上交所科创板上市！ | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 4 | 2021年5月27日 | 医药观澜 | 亚虹医药在科创板递交IPO申请，10多个在研项目助力资本之路 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 5 | 2021年5月27日 | 一村资本 | 一村伙伴 | 全球化创新药公司亚虹医药科创板上市申请已受理 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 6 | 2021年5月27日 | 资本邦 | 依赖外部融资、持续亏损 亚虹医药科创板IPO商业化盈利待解 | 1、发行人及本次IPO基本情况； 2、摘录了《招股说明书》中的风险因素。 | 无 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-315
| 序号 | 发布日期 | 媒体名称 | 标题 | 主要内容 | 质疑事项 |
| 7 | 2021年5月27日 | 财联社 | 亚虹医药IPO获受理 系聚焦专科的―小而美‖ 新药研发拟募投12亿元 | 1、发行人本次IPO基本情况； 2、摘录了《招股说明书》中风险因素。 | 无 |
| 8 | 2021年5月28日 | 中国证券报 | 创新药企亚虹医药：专注泌尿生殖领域 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 9 | 2021年6月15日 | 界面 | 亚虹医药APL-1202与百济神州百泽安?联合新辅助治疗膀胱癌临床试验获美国FDA批准 | 发行人在研产品管线研发进展。 | 无 |
| 10 | 2021年6月1日 | IPO日报 | 亚虹医药突击入股外部投资者多达23位 |
| 1、发行人近一年内存在多名新增股东且本次IPO前公司估值存在大幅提升； 2、发行人需就合作研发和专利授权支付高额权益授权费，或对发行人未来盈利能力及现金流产生影响。 | |||||
| 11 | 2021年6月2日 | 中国证券报 | 亚虹医药科创板IPO申请获受理 将加快细分领域全球首创新药研发 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 12 | 2021年6月15日 | 美通社 | 亚虹医药APL-1202与百济神州百泽安（R）联合新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌IND获美国FDA批准 | 发行人在研产品管线研发进展。 | 无 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-316
| 序号 | 发布日期 | 媒体名称 | 标题 | 主要内容 | 质疑事项 |
| 13 | 2021年6月15日 | 医药观澜 | 多款新药获FDA临床许可，来自亚盛医药、亚虹医药/百济神州、三生国健 | 发行人在研产品管线研发进展。 | 无 |
| 14 | 2021年6月18日 | 经济参考报 | 亚虹医药IPO致力于成为国际领先制药企业 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 15 | 2021年6月18日 | 洞察IPO | 亚虹医药科创板IPO：营收为零！实控人独获亿元股权激励，主打产品竞品者众 | 摘录了《招股说明书》中发行人股份支付情况、专利授权及合作研发情况、以及风险因素。 | 1、发行人在研产品商业化风险； 2、发行人授予实际控制人股份所产生的股份支付费用较高。 |
| 16 | 2021年6月22日 | 美通社 | 亚虹医药宣布 APRICITY (APL-1702，Cevira(R)) 国际多中心III期临床研究完成欧洲首例给药 | 发行人在研产品管线研发进展。 | 无 |
| 17 | 2021年6月23日 | 智通财经 | 亚虹医药科创板IPO审核状态变更为―已问询‖ | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 18 | 2021年6月23日 | 资本邦 | 新动态！亚虹医药科创板IPO获上交所问询 | 发行人及本次IPO基本情况。 | 无 |
| 19 | 2021年6月28日 | 解奥 | 亚虹医药IPO：上半场全是空手道 | 摘录了《招股说明书》中发行人取得专利授权及合作研发情况、供应商持股情况以及风险因素。 | 无 |
| 20 | 2021年6月29日 | 投行最前线 | 亚虹医药IPO：近三年年营收均为零，申请科创板上市 | 摘录了《招股说明书》中的风险因素。 | 无 |
| 21 | 2021年6月30日 | 新浪财经 | 亚虹医药无产品无客户无营收拟上科创板 突击入股冲高估值？ | 摘录了《招股说明书》中发行人最近一年增资、股权转让情况以及风险因素。 | 发行人近一年内存在多名新增股东，且发行人IPO前估值存在大幅提升。 |
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-317
| 序号 | 发布日期 | 媒体名称 | 标题 | 主要内容 | 质疑事项 |
| 22 | 2021年7月5日 | 长江商报 | 亚虹医药突增28名股东“入股价格”相差18倍两款核心产品尚未商业化前景堪忧 | 摘录了《招股说明书》中发行人近一年增资及股权转让情况、取得专利授权及合作研发情况。 | 发行人近一年内存在多名新增股东，且不同股东的入股价格存在较大差异。 |
| 23 | 2021年7月13日 | 经济参考报 | 专利数量“踩线”闯关 亚虹医药IPO科创成色存疑 | 1、发行人持有的部分专利为同族专利； 2、发行人存在在IPO前夕突击购买专利的情形。 | 发行人是否满足科创板科创属性关于专利数量要求，发行人是否存在为满足科创属性要求突击购买专利的情形。 |
| 24 | 2021年7月13日 | GPLP | 暂无产品上市 专利技术靠授权 亚虹医药还存资金拆借、担保行为 | 摘录了《招股说明书》发行人在研产品商业化的相关风险、取得专利授权及合作研发情况、关联方及第三方资金拆借及担保情况。 | 无 |
保荐机构全文查阅了上述媒体的新闻报道，关于核心产品仍处于研发阶段，发行人尚未盈利、产品商业化风险等采用第五套上市标准的申报企业普遍存在的共性问题，发行人已在招股说明书中进行了详实的披露及论述，并进行了充分的风险提示。除此之外，经保荐机构整理，前述媒体报道对发行人本次公开发行的其他主要质疑问题包括：1、发行人因授予实际控制人PAN KE股份而产生较高股份支付费用是否具有合理性；2、申报前一年存在较多新增股东，且相关股东入股价格存在较大差异是否具有合理性；3、发行人持有的部分专利为同族专利，发行人是否满足科创板科创属性关于专利数量要求，发行人是否存在为满足科创属性要求突击购买专利的情形，发行人是否存在为满足科创属性要求可突击购买专利的情形。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-318
二、保荐机构核查情况及核查意见
（一）关于发行人授予实际控制人PAN KE股份而产生较高股份支付费用的合理性的核查
1、情况说明
（1）报告期内发行人授予实际控制人PAN KE股份而产生较高股份支付费用的情况
报告期内，发行人授予实际控制人PAN KE股份，并按照公允价格确认了股份支付费用，具体情况如下：
| 序号 | 持股主体 | 股份取得时间 | 取得出资额（万元） | 取得成本（元/出资额） | 公允价值（元/出资额） | 股份支付金额（万元） |
| 1 | Pan-Scientific | 2019年9月 | 112.81 | 20.06 | 85.63 | 7,396.85 |
| 2 | PAN KE | 2020年8月 | 13.93 | 1.00 | 236.98 | 3,286.06 |
| 合计 | 126.73 | - | - | 10,682.91 | ||
（2）报告期内发行人授予实际控制人PAN KE股份而产生较高股份支付费用的合理性
发行人是一家研发驱动型的创新药企业，PAN KE作为公司创始人、董事长、总经理、核心技术人员，长期持续主导公司的研发活动，深度参与公司研发工作，对公司的主要产品线的定位、架构、功能分布进行整体的规划布局，领导了公司各条产品线的研发工作，为公司整体的产品战略提供了指导和方向，全面主导发行人新药研发工作的各个环节。发行人及发行人全体股东同意对PAN KE进行股权激励是为了更好地推动研发活动，是对其之前贡献的肯定以及对未来研究探索的鼓励。
发行人基于授予PAN KE股份的价格与该等股份的公允价格，根据会计准则及公司会计制度要求，确认了股份支付费用，具有合理性。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-319
2、保荐机构核查意见
（1）核查程序
1）了解发行人股份支付的会计政策，评估其是否符合企业会计准则；2）查阅了发行人报告期内的财务报表和审计报告，核查股份支付费用在报告期内的分配情况并评估与发行人实际情况的一致性；3）查阅了PAN KE取得对应发行人股权时相关股东会决议及董事会决议，以及PAN KE为取得该等股权所支付款项的出资凭证；4）访谈了发行人全体股东，确认其就PAN KE取得对应发行人股份不存在纠纷或潜在纠纷；5）查阅了发行人出具的说明及发行人在研产品的相关研发资料，了解PANKE对于公司研发工作以及产品战略中发挥的作用。
（2）核查意见
经核查，保荐机构认为：发行人授予实际控制人PAN KE股份事项履行了相应的董事会、股东会决议程序，并根据会计准则及公司会计制度确认股份支付费用，具有合理性。
（二）关于申报前一年存在较多新增股东，且相关股东入股价格存在较大差异的核查
1、情况说明
发行人在申报前一年存在增资及股权转让的情况。根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答（二）》第2问的要求，发行人已在招股说明书“第五节 发行人基本情况”之“九、发行人股本情况”之“（五）发行人最近一年新增股东情况”披露了发行人最近一年新增股东的基本信息以及新增股东的入股原因、价格和定价方式，并在招股说明书“第十节 投资者保护”之“六、与本次发行上市相关的重要承诺及履行情况”之“（一）股份流通限制及锁定的承诺”披露了最近一年新增股东的股份锁定承诺。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-320
2、保荐机构核查意见
（1）核查程序
1）查阅发行人的工商档案及新增股东签署的相关股权转让协议、股东协议、增资协议及相关款项的支付凭证等资料；
2）查阅新增机构股东的营业执照、公司章程或合伙协议及新增自然人股东的身份证件；
3）查阅发行人全体董事、监事、高级管理人员填写的调查表；
4）查阅发行人股东填写的调查表及其就所持发行人股份出具的确认函，并对发行人股东进行访谈；
5）查阅本次发行的中介机构出具的书面确认；
6）通过国家企业信用信息公示系统及其他公开渠道，对发行人全部机构股东的股权结构进行了穿透核查；
7）通过国家企业信用信息公示系统及其他公开渠道核查新增机构股东的工商登记信息、存续状态等信息。
（2）核查意见
经核查，保荐机构认为：发行人最近一年新增股东的产生原因符合商业逻辑，股权转让或增资的价格具有合理性，系双方真实意思表示，不存在争议或潜在纠纷。新股东与发行人其他股东、董事、监事、高级管理人员、本次发行中介机构负责人及其签字人员不存在亲属关系、关联关系、委托持股、信托持股或其他利益输送安排，新股东具备法律、法规规定的股东资格。发行人已在招股说明书中根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答（二）》第2问的要求进行了充分的披露，新增股东按要求出具了股份锁定承诺。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-321
（三）关于发行人是否满足科创板科创属性关于专利数量要求的核查
1、情况说明
（1）发行人满足科创板科创属性关于专利数量的相关要求
截至本回复报告出具日，发行人已获取境内外授权发明专利合计24项（境内5项，境外19项）。关于专利的具体情况详见本回复报告“24.1请发行人补充披露：各专利的取得方式、取得时间、专利与在研产品的对应关系，境内外专利实为同一专利的应当予以注明”之相关回复。发行人上述专利中存在基于同一优先权申请在不同国家/地区获批的、内容基本相同或相似的发明专利的情形，该等专利属于同族专利。由于不同国家/地区专利的不同审查标准导致专利授权的权利范围不同，因此，发行人基于同一优先权申请的同族专利在专利的权利范围上存在差异。综上，发行人满足《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》第五条中关于专利数量的相关要求。
（2）发行人不存在为满足科创属性关于专利数量要求突击购买专利的情形
2020年，因发行人在光敏剂领域研究布局的需要，发行人通过江苏师范大学的代理人（北京高航联合科技有限公司）购买了“一种酸响应水溶性近红外BODIPY光敏剂及制备方法”及“一种金刚烷修饰的近红外氟硼二吡咯光敏剂及其制备方法”等两项关于光敏剂研究方面的发明专利，该等专利为发行人基于APL-1702、APL-1706等项目的研发及商业化活动目的，在光敏剂领域进行了专利布局而购买。
截至本回复报告出具日，发行人已获取境内外授权发明专利合计24项，发行人不存在为满足科创属性要求突击购买专利的情形。
2、保荐机构核查意见
（1）核查程序
1）取得并查阅了发行人专利台账、专利权属证明，专利转让协议、财务凭证；
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-322
2）取得并查阅了相关专利权利要求书和说明书的内容，对相关专利技术路线和发行人产品特性进行比对；
3）与相关人员了解专利转让的背景、原因及相关专利与发行人现有产品管线和核心技术的关系；
4）查阅研发项目相关资料，了解发行人专利与主要在研产品的对应情况；
5）查询国家知识产权官网公开披露的专利信息与发行人专利证书信息进行比对。
（2）核查意见
经核查，保荐机构认为：
发行人符合《科创属性评价指引（试行）》《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》关于发明专利数量的相关要求，不存在为满足科创属性关于专利数量要求突击购买专利的情形。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-323
保荐机构总体意见：
对本回复材料中发行人回复（包括补充披露和说明的事项），本保荐机构均已进行核查，确认并保证其真实、完整、准确。
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-324
此页无正文，为江苏亚虹医药科技股份有限公司关于《江苏亚虹医药科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件审核问询函之回复报告》之签字盖章页）
江苏亚虹医药科技股份有限公司
年 月 日
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-325
发行人董事长声明
本人承诺本回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。
董事长：
| PAN KE |
江苏亚虹医药科技股份有限公司（盖章）
年 月 日
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-326
（本页无正文，为中信证券股份有限公司关于《江苏亚虹医药科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件审核问询函之回复报告》之签字盖章页）
保荐代表人（签名）：
| 杨 沁 | 程 杰 |
中信证券股份有限公司
年 月 日
江苏亚虹医药科技股份有限公司 问询函回复报告
8-1-327
保荐机构（主承销商）董事长声明
本人已认真阅读江苏亚虹医药科技股份有限公司本次审核问询函的回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，审核问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性、及时性承担相应法律责任。
董事长：
| 张佑君 |
中信证券股份有限公司
年 月 日