关于首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件
的审核问询函之回复
保荐机构（主承销商）
二〇二一年六月
8-1-1-1
上海证券交易所：
2021年4月13日，首药控股（北京）股份有限公司（以下简称“首药控股、“公司”或“发行人”）收到贵所《关于首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函》（上证科审（审核）〔2021〕227号）（以下简称“问询函”）。公司会同保荐机构中信建投证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”或“保荐人”）、发行人律师北京市竞天公诚律师事务所（以下简称“发行人律师”）、申报会计师天健会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”），本着勤勉尽责、诚实守信的原则，对问询函进行了认真核查、讨论，具体问题回复如下。关于回复内容释义、格式及补充更新披露等事项的说明：
1、如无特殊说明，本回复中使用的简称或名词释义与《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书（申报稿）》一致；
2、本回复中若出现总计数尾数与所列数值总和尾数不符的情况，均为四舍五入所致；
3、招股说明书中对问询函中要求披露的回复内容，进行了补充披露。考虑到问询函中回复的完整性，不同问题存在重复内容的情况。因此招股书补充披露时，考虑招股书上下文联系及可读性，进行适当合并、节略，并按照招股说明书中编号重新进行了编排。
本回复的内容按如下字体列示：
| 问询函所列问题 | 黑体（加粗） |
| 对问题的回答 | 宋体（不加粗） |
| 对招股说明书内容的修改、补充 | 楷体（加粗） |
8-1-1-2
目 录
一、关于发行人股权结构、董监高等基本情况 ...... 4
问题1、关于赛林泰非专利技术出资 ...... 4
问题2、关于赛林泰历史沿革 ...... 12
问题3、关于业务重组 ...... 19
问题4、关于发行人历史沿革和对赌协议 ...... 32
问题5、关于公司董监高 ...... 40
二、关于发行人核心技术 ...... 51
问题6、关于发行人技术 ...... 51
问题7、关于专利 ...... 60
问题8、关于科创属性 ...... 80
三、关于发行人业务 ...... 80
问题9、关于市场空间 ...... 89
问题10、关于SY-707和SY-3505 ...... 113
问题11、关于SY-1530 ...... 123
问题12、关于合作研发 ...... 129
问题13、关于累计未弥补亏损 ...... 159
问题14、关于商业化安排 ...... 163
问题15、关于采购 ...... 166
四、关于公司治理与独立性 ...... 166
问题16、关于关联交易 ...... 175
五、关于管理层讨论与分析 ...... 175
问题17、关于收入 ...... 181
问题18、关于研发费用 ...... 181
问题19、关于员工薪酬和股权激励费用 ...... 194
8-1-1-3问题20、关于政府补助 ...... 207
问题21、关于货币资金和交易性金融资产 ...... 207
六、关于重大事项提示和风险因素 ...... 221
问题22、关于风险因素 ...... 225
七、关于其他事项 ...... 227
问题23、关于环保 ...... 227
问题24、关于其他事项 ...... 231
八、保荐机构总体意见 ...... 235
8-1-1-4
一、关于发行人股权结构、董监高等基本情况
问题1、关于赛林泰非专利技术出资根据申报材料，赛林泰目前为发行人全资子公司。2010年11月李明以知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资2,100.00万元，后2010年12月将其持有的1,050.00万元知识产权出资额转让给李文军，将其持有的1,050.00万元知识产权出资额转让给刘培嫦。刘培嫦为时任赛林泰总经理韩永信的岳母，韩永信为美籍医药领域博士，韩永信2016年从赛林泰离职。请发行人说明：（1）上述知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”的具体来源及其权属状况；（2）韩永信的个人情况；并结合韩永信、李明及李文军三人的具体情况说明2010年李明以知识产权出资后续又转让给李文军和刘培嫦（韩永信亲属）的原因及合理性，是否符合当时约定，各方是否存在异议或纠纷；（3）后期2100万元出资额分别各1050万元转让给李文军和刘培嫦过程中，相应价款是否支付，纳税情况等；2018年刘培嫦将上述对应部分出资额2000万元转让给发行人作价是否公允，是否存在纠纷或潜在纠纷；（4）上述非专利技术是否实际存在，是否符合无形资产出资的相关要求；是否实际投入赛林泰并用于主营业务，当前该知识产权的存续状况，在发行人（或赛林泰）核心技术、业务发展中的作用，和发行人现有核心技术之间的关系；上述无形资产的作价是否公允，并将相关评估报告、专家意见等随本次回复一并提交。请发行人律师核查并发表明确意见，并对非专利技术出资的真实性进行核查，说明核查过程、取得的证据、核查结论。回复：
一、上述知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”的具体来源及其权属状况
研发流程上，新药研发通常包括临床前候选化合物筛选、一期临床、二期临床、三期临床、申请药品上市等阶段，知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术系研究如何阻断FAK表达从而达到抑制癌细胞增殖的方向性论证，属于临床前候选化合物筛选的方向论证与开发阶段。
2010年，李明与李文军等合作方拟进行创业，鉴于李明已注册并控制北京古屯科技有限公司（当年更名为“北京赛林泰医药技术有限公司”，即目前发行
8-1-1-5
人的全资子公司），经与合作方商议，决定以赛林泰作为创业经营主体。经李文军组织联系，并与业内专业人士、知名药企等进行了多次沟通，最终确定以创新药研发作为创业方向，并根据当时医学研究和潜在客户情况，选择针对肿瘤转移过程的FAK靶点作为具体研发方向。李文军、李明、韩永信共同调研及构思完成上述方案后，形成非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”，因此，三人对于该非专利技术的形成均做出了各自的贡献。考虑到其时赛林泰为李明注册并控制的企业，从简化工商登记程序的角度出发，各方一致同意暂以李明的名义以该非专利技术对赛林泰进行出资，后续再对该出资进行内部分配。赛林泰于2010年11月17日召开股东会，审议通过该非专利技术出资事项，北京海峡资产评估有限公司对该非专利技术进行评估并出具了《资产评估报告书》，李明与赛林泰签署了《财产转移协议书》，北京中诚正信会计师事务所有限公司出具了《知识产权-非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”转移专项审计报告》及《验资报告》，李明将该非专利技术的所有权转移至赛林泰，完成了本次无形资产出资，且履行了相应的决策、评估及验资程序。就本次无形资产出资事项，赛林泰已完成工商变更登记手续并取得北京市工商行政管理局海淀分局换发的营业执照。
综上，“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”系李文军、李明、韩永信共同调研形成，三人均对该非专利技术做出了贡献。在该非专利技术形成之初，为便于办理工商登记程序，暂以李明的名义将该非专利技术对赛林泰进行出资，后续再对该出资进行内部分配，相关无形资产的权属已经转移至赛林泰。
二、韩永信的个人情况；并结合韩永信、李明及李文军三人的具体情况说明2010年李明以知识产权出资后续又转让给李文军和刘培嫦（韩永信亲属）的原因及合理性，是否符合当时约定，各方是否存在异议或纠纷
（一）韩永信的个人情况
韩永信先生，1966年4月出生，美国明尼苏达大学有机化学专业博士学位。加入赛林泰前，曾先后任职于Hybridon, Inc.,、Array BioPharma, Inc.,、Optomagic（Chemizon）；2011年至2016年，任职于赛林泰；2018年至今为西藏龙磐管理咨询中心（有限合伙）合伙人。
8-1-1-6
（二）结合韩永信、李明及李文军三人的具体情况说明2010年李明以知识产权出资后续又转让给李文军和刘培嫦（韩永信亲属）的原因及合理性，是否符合当时约定，各方是否存在异议或纠纷
1、李明以知识产权出资，后续又于2010年12月转让给李文军和刘培嫦，系对2010年7月至2010年11月各方实际出资及无形资产的确认及分配
2010年7月，李明对赛林泰增资380.00万元，其中300.00万元实际系李文军出资。2010年11月，李文军、李明、韩永信共同调研和构思形成“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术，评估作价2,100.00万元对赛林泰进行出资；同时，李文军以货币资金出资470.00万元。考虑到工商登记程序的便利性，上述出资均登记在李明名下。
2010年12月，李文军、李明、韩永信根据各自对赛林泰的贡献程度、之前出资情况及无形资产分配安排，同意对当时赛林泰全部3,000.00万元出资额进行确认。其中，李文军取得60.00%股权（其中拟作为股权激励和引进投资者的20.00%股权暂由徐胜利代为持有），韩永信取得35.00%股权，李明取得5.00%股权。就韩永信应持有的权益部分，应韩永信要求，由韩永信的亲属刘培嫦持有。
2、2010年12月股权转让的相关程序
2010年12月13日，赛林泰召开股东会并作出决议，同意李明将其持有的
580.00万元货币资金出资额转让给徐胜利，将其持有的150.00万元货币资金出资额转让给李文军，将其持有的1,050.00万元知识产权出资额转让给李文军，将其持有的1,050.00万元知识产权出资额转让给刘培嫦，并相应修改公司章程，同日，李明分别与徐胜利、李文军、刘培嫦签署《出资转让协议书》。
徐胜利为李明配偶，其合计持有赛林泰600.00万元出资额实际系李文军出资，拟未来用于股权激励或引入投资者，因此由徐胜利代其持有，以与其他股权相区分。
综上，2010年李明以知识产权出资后续又转让给李文军和刘培嫦（韩永信亲属）主要系李文军、李明、韩永信对于三人股东权益进行确认分配；应韩永信要求，并经李明与李文军一致同意后，由刘培嫦（韩永信亲属）取得韩永信应取得的权益部分。上述转让具有合理性，符合当时约定，各方不存在异议或纠纷。
三、后期2100万元出资额分别各1050万元转让给李文军和刘培嫦过程中，
8-1-1-7
相应价款是否支付，纳税情况等；2018年刘培嫦将上述对应部分出资额2000万元转让给发行人作价是否公允，是否存在纠纷或潜在纠纷
（一）2100万元出资额转让给李文军和刘培嫦，未涉及股权转让款及所得税
2010年12月，李明将2,100.00万元出资额转让给李文军和刘培嫦，系李明、李文军、韩永信就其2010年7月至2010年11月投入赛林泰权益进行的确认分配。因此，就本次股权转让，李文军及刘培嫦均无需向李明支付转让价款。
本次转让无需支付股权转让款，李明无需缴纳个人所得税。
（二）2018年刘培嫦将上述对应部分出资额转让给发行人，作价系双方协商确定，并已完成税收缴纳
1、本次股权转让的协议约定、价款支付情况及纳税情况
2018年12月，刘培嫦与首药股份签署了《北京赛林泰医药技术有限公司股东刘培嫦股权转让协议》，双方同意刘培嫦将其持有的赛林泰1,050.00万元出资额转让给首药股份，股权转让价款为2,000.00万元人民币，首药股份应于协议生效之日起7个工作日内将上述股权转让价款扣除税后（此税款系首药股份代扣代缴刘培嫦因此次股权交易而产生的相关税款），一次性支付给刘培嫦。
就上述股权转让，首药股份已向刘培嫦足额支付全部股权转让价款，并代扣代缴了相关税款。
2、本次股权转让的作价依据：双方根据公司情况协商定价
2016年11月，韩永信因个人职业意愿发生转变，从赛林泰离职并开始专门从事医疗健康领域的投资工作，且不再参与赛林泰相关事宜，对于此前由其亲属刘培嫦持有的赛林泰股权拟进行出售。2018年，双方就股权转让事项达成共识，交易作价系转让双方根据赛林泰经营情况及无形资产状况协商确定，已取得转让双方的一致认可。
综上，本次股权转让已经取得转让双方认可，不存在纠纷或潜在纠纷。
四、上述非专利技术是否实际存在，是否符合无形资产出资的相关要求；是否实际投入赛林泰并用于主营业务，当前该知识产权的存续状况，在发行人（或赛林泰）核心技术、业务发展中的作用，和发行人现有核心技术之间的关系；上述无形资产的作价是否公允，并将相关评估报告、专家意见等随本次回
8-1-1-8
复一并提交
（一）上述非专利技术是否实际存在，是否符合无形资产出资的相关要求
1、上述非专利技术实际存在，并已转移至赛林泰
知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术为李文军、李明、韩永信共同调研形成，系研究如何阻断FAK表达从而达到抑制癌细胞增殖的方向性论证。
（1）非专利技术已进行资产评估
2010年11月17日，北京海峡资产评估有限公司出具了《资产评估报告书》（海峡评报字[2010]第102号），评估确认在评估基准日2010年10月20日，知识产权-非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”无形资产评估价值为2,100.00万元，全部为李明所有。
（2）非专利技术已签署知识产权转让协议
2010年11月18日，李明与赛林泰签署了《财产转移协议书》，约定李明将其在赛林泰新增注册资本时认缴的非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”转让给赛林泰。该协议签署之日起，李明不再享有对该项非专利技术的所有权，仅以其出资额为限享有赛林泰股东权利，承担股东义务。
（3）非专利技术的转移已出具专项审计报告进行验证
2010年11月18日，北京中诚正信会计师事务所有限公司出具了《知识产权-非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”转移专项审计报告》（中诚正信审字[2010]第315号）审核确认，截止到2010年11月18日，非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”已按评估值2,100.00万元进行转让手续，计入赛林泰会计账目，已办理财产转移手续。
（4）非专利技术出资已进行验资
北京中诚正信会计师事务所有限公司于2010年11月18日出具《验资报告》（中诚正信验字[2010]第316号）验证确认，截至2010年11月18日，赛林泰已收到李明缴纳的新增注册资本2,570.00万元，其中李明以知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资2,100.00万元，以货币出资470.00万元，变更后累计的实收资本为3,000.00万元。
8-1-1-9
综上，“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术实际存在，在用于出资后，已转移至赛林泰名下，为赛林泰合法持有的非专利技术。
2、上述非专利技术出资符合无形资产出资的相关要求
根据其时有效的《公司法》（2005年修订）的规定，“股东可以用货币出资，也可以用实物、知识产权、土地使用权等可以用货币估价并可以依法转让的非货币财产作价出资；但是，法律、行政法规规定不得作为出资的财产除外。对作为出资的非货币财产应当评估作价，核实财产，不得高估或者低估作价。法律、行政法规对评估作价有规定的，从其规定。全体股东的货币出资金额不得低于有限责任公司注册资本的百分之三十。”
本次用于出资的“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术已经过评估作价，并依法转让至赛林泰名下。本次出资完成后，赛林泰全体股东的货币出资金额为900.00万元，占其注册资本的百分之三十，符合其时有效的《公司法》的要求。
综上，上述非专利技术实际存在，符合无形资产出资的相关要求。
（二）是否实际投入赛林泰并用于主营业务，当前该知识产权的存续状况，在发行人（或赛林泰）核心技术、业务发展中的作用，和发行人现有核心技术之间的关系
赛林泰发展初期，经调研讨论，李文军、李明及韩永信根据当时最新肿瘤学、转化医学研究进展和潜在患者群体及市场规模，选择针对肿瘤转移过程的FAK靶点（即“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术）作为公司的研发方向之一，在此非专利技术设计的化合物结构基础上，公司进一步优化结构设计并筛选出了SY-707候选药物，故该非专利技术是赛林泰发展初期的核心技术之一，并实际用于赛林泰的主营业务。
公司核心产品SY-707最初是以FAK靶点作为主要方向进行设计的，对FAK靶点具有良好的抑制作用，但由于FAK与其他激酶靶点的蛋白质结构存在一定的相似性，在后来的研究中发现SY-707同时还可以抑制其他几个激酶，如ALK、PYK2、IGF1R等。后续随着肿瘤生物学的不断发展，多项研究表明抑制ALK靶点能有效抑制ALK阳性肿瘤的生长，而抑制FAK靶点对肿瘤转移阻滞作用显著，但对于直接的肿瘤生长抑制效果不明显，因此公司将SY-707的研发重心转向于
8-1-1-10
ALK阳性的肿瘤类型。公司在全面评估了SY-707对于ALK激酶（包括野生型和克唑替尼耐药突变型）的抑制能力以及对ALK阳性肿瘤细胞的抑制效果后，发现SY-707对于ALK靶点的抑制效果显著，决定在先前研究的基础之上，将SY-707首次人体试验的临床适应症选择为ALK阳性的非小细胞肺癌，明确了SY-707作为二代ALK靶点抑制剂的市场定位。
赛林泰在开展上述FAK靶点研究的同时，还同步开展了其它研发项目，后续公司在研管线逐渐丰富，故该专利技术对公司主营业务的影响逐渐减小。2017年初，“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术已全部摊销完毕，账面价值为0，对报告期内公司财务情况不产生影响。综上所述，公司核心产品之一SY-707系以“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”为研究起点并经过不断优化得到的。但公司最终对于SY-707临床开发方向的选择随着研究的深入进行了显著的调整，而非依赖于最初的非专利技术。而且随着公司研发管线在宽度和深度上的双向拓展，公司已构建了多个关键的核心技术平台，形成了以整合的研发链条为基础的包含多个核心技术的技术集群。因此，该非专利技术对公司核心产品之一SY-707和核心技术平台的建设具有积极的作用，在赛林泰早期是公司重要的研发方向和核心技术之一，但随着公司研发方向的调整和研发能力的不断提升，已对公司当前的技术研发不产生重大影响。
（三）上述无形资产的作价是否公允
就上述无形资产出资，北京海峡资产评估有限公司已出具评估报告，中水致远对上述资产评估报告结论进行了复核，具体如下：
2010年11月17日，北京海峡资产评估有限公司出具了《资产评估报告书》（海峡评报字[2010]第102号），评估确认在评估基准日2010年10月20日，知识产权-非专利技术“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”无形资产评估价值为2,100.00万元。
2020年12月7日，中水致远出具《资产评估复核报告》（中水致远评咨字[2020]第010047号）对上述资产评估报告进行复核。中水致远认为，上述评估报告基本符合相关准则的要求，评估结论相对合理。
综上，上述无形资产已经过评估及评估复核，作价公允。
五、中介机构核查意见
8-1-1-11
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、核查了发行人及赛林泰的工商档案、相关历次股权变动的出资转让协议、股东会决议、验资报告、付款凭证、缴税凭证等；
2、核查了“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”无形资产的知识产权转让协议、资产评估报告及资产评估复核报告、专项审计报告及相关参考资料；
3、取得了李文军及李明的访谈笔录及确认函；
4、取得了李文军向李明转款用于出资的银行流水；
5、取得了韩永信的个人基本情况相关资料；
6、就韩永信的任职情况、对外投资情况进行了网络查询；
7、与公司管理层就非专利技术出资的情况及与公司目前的业务和核心技术的关系进行了访谈；
8、取得了公司出具的相关说明文件。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、上述知识产权“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”系由李文军、李明、韩永信共同调研和构思，三人均对该非专利技术做出了贡献，为便于工商登记，暂以李明名义将该非专利技术对赛林泰进行出资，后续再对该出资进行内部分配，相关无形资产的权属已经转移至赛林泰；
2、2010年李明以知识产权出资后续又转让给李文军和刘培嫦（韩永信亲属）主要系李文军、李明、韩永信对于自2010年7月至2010年11月向赛林泰的投入进行的权益确认，具有合理性，符合当时约定，各方不存在异议或纠纷；
3、李明将2,100.00万元出资额分别向李文军和刘培嫦转让各1,050.00万元系对各方权益的分配确认，无需支付相应价款，李明不存在纳税义务；2018年刘培嫦将上述对应部分出资额以2,000.00万元转让给发行人系转让双方协商定价，不存在纠纷或潜在纠纷；
4、上述非专利技术实际存在，符合无形资产出资的相关要求，并实际投入赛林泰并用于主营业务，公司核心产品如SY-707等ALK抑制剂系以“抗癌药
8-1-1-12
204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”为研究起点，经过不断研究发展，公司最终将研究方向由FAK靶点转为ALK靶点，故该非专利技术对公司核心产品如SY-707等的研发和核心技术平台的建设具有积极的作用，但已对公司当前的技术研发不产生重大影响；该非专利技术已经过评估及评估复核，作价公允。
问题2、关于赛林泰历史沿革根据招股说明书，2010年李明将其持有的580.00万元货币资金出资额转让给徐胜利，徐胜利为李明配偶，其合计持有赛林泰600万元出资额系李文军出资，拟未来用于股权激励或引入投资者，因此由徐胜利代其持有，2019年上述代持还原；2011年第三次增资开始中海投、中发展相继入股赛林泰，2019年赛林泰注册资本由3,470.00万元变更为4,190.00万元，新增注册资本720.00万元由中海投以资本公积定向转增注册资本；后中海投、中发展相继减资退出发行人。
请发行人说明：（1）徐胜利替李文军代持的背景、原因及其真实性，关于未来拟用于股权激励或引入投资者的具体约定，后于2019年解除代持的原因，双方是否存在纠纷或潜在纠纷，是否存在其他利益安排；（2）2019年中海投资本公积定向转增注册资本是否履行相应程序，是否获得其他股东同意，其合法合规性；（3）后续中海投、中发展减资退出发行人是否履行相应程序，价款支付情况是否符合约定，是否造成国有资产流失，是否存在纠纷或潜在纠纷。请发行人律师对以上事项核查并发表明确意见，并对上述股权代持的真实性进行核查，说明核查过程、取得的证据、核查结论。回复：
一、徐胜利替李文军代持的背景、原因及其真实性，关于未来拟用于股权激励或引入投资者的具体约定，后于2019年解除代持的原因，双方是否存在纠纷或潜在纠纷，是否存在其他利益安排
（一）徐胜利替李文军代持的背景、原因及其真实性
2010年12月，李文军出资入股成为赛林泰股东，持有赛林泰60%股权，其中持有的20%股权（对应600.00万元出资额）未来拟用于股权激励或引入投资者。为与其他股权进行区分，并基于对李明的信任关系，上述20%股权由李明配
8-1-1-13
偶徐胜利代为持有。
（二）关于未来拟用于股权激励或引入投资者的具体约定
2010年12月，由于赛林泰尚处于创业初期，未来发展情况尚不明确，因此对于股权激励或引入投资者的具体方式，各方其时并未具体约定。
（三）2019年解除代持的原因，双方是否存在纠纷或潜在纠纷，是否存在其他利益安排
2019年公司实际控制人李文军决定以首药股份作为未来的融资及上市主体，在首药股份层面另行安排股权激励事项。鉴于赛林泰股权激励及投资者引入未按预期开展，2019年1月29日，徐胜利与李文军签署了《北京赛林泰医药技术有限公司股东徐胜利股权转让协议》，双方解除上述代持，对李文军持有的出资额进行还原。2019年3月，首药股份正式搭建持股平台诚则信和万根线用于未来的股权激励，同时引入首家投资机构双鹭药业。
双方对于上述股权安排不存在纠纷或潜在纠纷，不存在其他利益安排。
二、2019年中海投资本公积定向转增注册资本是否履行相应程序，是否获得其他股东同意，其合法合规性
（一）2019年中海投资本公积定向转增注册资本的原因
2018年底，因中海投对赛林泰的投资期限到期，根据协议安排中海投与赛林泰协商进行减资退出。根据中海投工作人员对于减资退出实施路径的理解及要求，并经双方协商沟通，赛林泰先将中海投原投资款中计入资本公积的部分对中海投进行定向转增，转增后中海投投入赛林泰的投资款均作为赛林泰注册资本，后续通过中海投定向减资方式一并退出。
（二）2019年中海投资本公积定向转增注册资本履行的程序
2019年1月29日，赛林泰召开股东会并作出决议，同意将中海投出资时进入资本公积的人民币720.00万元，转增为中海投持有的赛林泰的注册资本，转增后中海投所持有的赛林泰的注册资本总额达到人民币900.00万元，同时赛林泰的注册资本增加至人民币4,190.00万元；同意修改章程。赛林泰于2019年4月对上述资本公积定向转增注册资本做了账务处理，资本公积项由1,880.00万元变更为1,160.00万元，实收资本（或股本）项由3,470.00万元变更为4,190.00万元。
8-1-1-14
2019年2月1日，赛林泰取得北京市工商行政管理局海淀分局换发的《营业执照》。就上述中海投资本公积定向转增注册资本事项已取得各股东确认。根据其时有效的《公司法》，公司的公积金用于弥补公司的亏损、扩大公司生产经营或者转为增加公司资本。但是，资本公积金不得用于弥补公司的亏损。因此，资本公积可以用于转增公司注册资本。本次转增系赛林泰股东中海投定向转增，但本次转增已取得公司其时全部股东的书面认可。因此，本次定向转增合法合规。综上，2019年中海投资本公积定向转增注册资本已履行相应程序，获得其他股东同意，合法合规。
三、后续中海投、中发展减资退出发行人是否履行相应程序，价款支付情况是否符合约定，是否造成国有资产流失，是否存在纠纷或潜在纠纷
（一）中海投的入股与退出
1、中海投入股：中海投系海淀区重点产业化项目股权投资专项基金的受托管理机构，通过股权投资及固定回报方式推动重大自主创新成果产业化
中海投为2010年经北京市海淀区人民政府批准依法设立的海淀区重点产业化项目股权投资专项资金的受托管理机构。根据《海淀区重点产业化项目股权投资实施办法》的相关规定，股权投资专项采用市场化运作方式，以产业促进为主要任务，不以盈利为目的，重点在于激励企业推进重大自主创新成果产业化，并根据被投资企业发展需要适时保本退出。受托投资管理机构依据企业经营与发展需要，制定投资退出方案，报建设核心区领导小组决策通过后执行，符合以下条件之一，受托投资管理机构可以启动退出程序：（1）对于完成阶段性参股目标，企业顺利实现产业化，可以通过自身经营实现滚动发展；（2）企业股东会表决通过不再接受股权投资专项资金的投资；（3）单个项目投资期已超过3年。股权投资专项资金形成的股权优先转让给被投资企业的科技人员、经营管理人员及原始股东，转让价格为股权投资专项资金的出资本金及本金以中国人民银行公布的同期活期存款利率计算的利息之和。
中海投于2011年5月12日与赛林泰、李文军、刘培嫦、徐胜利和李明签署了《海淀区重点产业化项目股权投资专项资金投资协议》，各方约定：由中海投
8-1-1-15
向赛林泰投资人民币900.00万元认缴赛林泰180.00万元注册资本，剩余720.00万元计入资本公积；中海投在正常经营状态下退出时，其转让给赛林泰的技术人员、经营管理人员及原始股东的转让价格为：其出资本金及本金以中国人民银行公布的同期活期存款利率计算的利息之和；若中海投将股权转让给非前述各方主体时，其转让价格需符合现行相关法律规定。海淀区重点产业化项目股权投资专项基金于2010年6月4日经海淀区人民政府依法批准设立，中海投于2010年10月29日被确定为股权投资专项资金的受托管理机构。赛林泰主营业务符合《海淀区重点支持的高新技术产业目录》，根据《海淀区重点产业化项目股权投资实施办法》（海行规发[2010]1号），允许中海投向赛林泰进行股权投资。
2、中海投退出：根据投资协议约定按固定回报进行减资退出
2019年7月28日，赛林泰作出了2019年第三次和第四次股东会决议，同意中海投减少注册资本900.00万元并退出股东会，同意公司经营范围变更并修改公司章程。2019年7月，中海投与赛林泰签署《股权退出协议》，中海投一次性减资持有的赛林泰900.00万元出资额，退出总金额为中海投出资本金及本金以中国人民银行公布的同期活期存款利率计算的利息之和，股权退出总金额为
927.79万元。
就本次减资事项，赛林泰已取得北京市海淀区市场监督管理局于2019年8月16日核发的营业执照。
就上述减资，赛林泰已于2019年7月31日向中海投支付927.79万元。
根据中海投出具的《说明函》，中海投为海淀区重点产业化项目股权投资专项资金的受托管理机构，经海淀区重点产业化项目股权投资专项资金决策机构决策，中海投依据受托权限使用股权投资专项资金对赛林泰进行投资，于2011年6月至2019年8月期间为赛林泰股东；在中海投持有赛林泰股权期间，涉及本公司所持股权变化事项（包括增资、减资及退出等），中海投已履行了全部必要的内外部审议、批准程序；中海投投资赛林泰不存在违反法律、法规的情况，不存在国有资产贬值或流失等情形；就上述事项中海投与赛林泰、赛林泰其他股东及首药控股之间不存在任何纠纷。
（二）中发展的入股与退出
8-1-1-16
1、中发展的入股：中发展系中关村科技园区管理委员会重大科技成果转化和产业项目统筹资金的受托管理机构，通过股权投资及固定回报方式支持重大科技成果在京转化和产业化
中发展为北京市中关村科技园区管理委员会的重大科技成果转化和产业项目统筹资金的受托管理机构。根据《北京市重大科技成果转化和产业项目统筹资金股权投资管理暂行办法》，股权投资方式是政府资金投入模式的新探索，重点体现政府政策的激励和引导，支持重大科技成果在京转化和产业化，不以盈利为目的。形成的股权可以优先转让给被投资企业的科技人员、经营管理团队及原始股东，转让价格可以为财政投入统筹资金的出资本金与中国人民银行公布的同期活期存款利率计算的本金利息之和。
2012年12月14日，中发展与赛林泰、李文军、刘培嫦、徐胜利和李明签署了《政府股权投资协议》，约定中发展向赛林泰以增资形式进行股权投资2,000.00万元。股权投资款分两笔各1,000.00万元支付，分别认缴赛林泰增资
200.00万元注册资本，共计400.00万元注册资本。
2013年12月，上述各方就《政府股权投资协议》达成了《政府股权投资协议之补充协议》。《政府股权投资协议之补充协议》约定，中发展以增资的方式投资赛林泰共2,000.00万元，以三笔资金注入。其中，第一笔增资款1,000.00万元，增资完成后中发展取得赛林泰200.00万元注册资本；第二笔增资款450.00万元，增资完成后中发展取得赛林泰90.00万元注册资本；第三笔增资款550.00万元，增资完成后中发展取得赛林泰110.00万元注册资本。整体增资完成后，中发展将取得赛林泰400.00万元注册资本。
各方在协议中约定，中发展投入的资金系政府项目统筹资金（以股权方式投入、固定收益回报的政府扶持资金），其性质主要体现为市政府引导性，不以盈利为目的。中发展同意，在收到赛林泰及其股东的书面通知之日起三个月内按约定价格转让其全部持有的赛林泰股权。约定价格为中发展在协议项下累计投入的项目统筹资金加上中国人民银行于增资日公布的同期活期存款利率计算的收益之和。
上述《政府股权投资协议》及《政府股权投资协议之补充协议》签署后，中发展实际投资1,450.00万元，合计认购赛林泰290.00万元注册资本。在中发展
8-1-1-17
将第二笔投资款向赛林泰增资后，公司持续通过合作研发产生营业收入，并后续通过首药控股进行融资，考虑到该资金成本、公司流动性情况及资金需求安排，公司未再申请第三笔增资款。根据上述《政府股权投资协议》，本次投资系赛林泰依据《北京市重大科技成果转化和产业项目统筹资金股权投资管理暂行办法》向北京市人民政府申请的重大科技成果转化和产业项目统筹资金，该项资金具体由北京市中关村科技园区管理管委会组织实施，由中发展作为管理机构实施运营。
2、中发展的退出：根据投资协议约定按固定回报进行减资退出
（1）2020年7月减资60.00万元
2020年7月2日，赛林泰作出了股东会决议，同意由中发展减资60.00万元，公司注册资本相应变更为3,230.00万元并相应修改公司章程。2020年7月2日，赛林泰与中发展签署《统筹资金减资退出协议》，中发展定向减资60.00万元注册资本及240.00万元资本公积，所得减资价款为308.02万元，包括统筹资金本金300.00万元及股权增值收益8.02万元。
就本次减资事项，赛林泰已取得海淀区市场监督管理局于2020年7月10日核发的《营业执照》。
就上述减资，赛林泰已于2020年7月3日向中发展支付308.02万元。
（2）2020年8月减资230.00万元
2020年7月13日，赛林泰作出股东会决议，同意股东中发展减资230.00万元，注册资本由3,230.00万元变更为3,000.00万元，其中并相应修改公司章程。
2020年8月14日，赛林泰与中发展签署《统筹资金减资退出协议》，中发展减持7.12%股权（对应230.00万元注册资本），所应取得的减资价款为人民币1,179.61万元，包括统筹资金本金1,150.00万元及股权增值收益29.61万元。
就本次减资事项，赛林泰已取得海淀区市场监督管理局于2020年8月28日核发的《营业执照》。
就上述减资，赛林泰已于2020年8月17日向中发展支付1,179.61万元。
通过上述两次减资，中发展合计定向减资290.00万元注册资本，对应金额合计为1,487.62万元。
根据中发展出具的《说明函》，中发展为北京市重大科技成果转化和产业项
8-1-1-18
目统筹资金的专业管理机构，受北京市中关村科技园区管理管委会委托，代表其以中发展的名义通过股权投资的形式向赛林泰投入项目统筹资金成为赛林泰股东；在中发展持有赛林泰股权期间涉及中发展所持股权变化事项（包括增资、减资及退出等），中发展已履行了全部必要的内外部审议、批准程序；中发展投资赛林泰不存在违反法律、法规的情况，不存在造成国有资产流失的情形；中发展与赛林泰、赛林泰其他股东及首药股份之间不存在任何纠纷或潜在纠纷。综上，中海投、中发展减资退出发行人已履行相应程序，价款支付情况符合约定，没有造成国有资产流失，不存在纠纷或潜在纠纷。
四、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、核查了赛林泰的工商档案、历次股权变动的转让协议等资料；
2、核查了赛林泰关于中海投定向增资的股东会决议；
3、取得了李文军及徐胜利的访谈笔录及确认函；
4、核查了中海投及中发展减资的股东会决议、减资公告、相关协议、赛林泰向其付款的银行转账凭证；
5、核查了中发展的投委会决议；
6、取得了中海投及中发展出具的《说明函》；
7、核查了《海淀区重点产业化项目股权投资实施办法》《北京市重大科技成果转化和产业项目统筹资金股权投资管理暂行办法》等相关规定。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、徐胜利替李文军代持主要系李文军对自有部分权益进行的股权安排，后因融资与上市主体变更为首药股份，李文军与徐胜利解除赛林泰的股权代持安排。就徐胜利与李文军代持及解除代持事项，双方不存在纠纷或潜在纠纷，不存在其他利益安排；
2、2019年中海投资本公积定向转增注册资本已履行相应程序，已获得其他股东同意，合法合规；
3、中海投、中发展减资退出发行人已履行相应程序，价款支付情况符合约
8-1-1-19
定，没有造成国有资产流失，不存在纠纷或潜在纠纷。
问题3、关于业务重组根据招股说明书披露，经发行人及赛林泰全体股东认可，首药有限与赛林泰于2019年3月签署5个《技术转让合同》，分别受让赛林泰拥有的SY-707、SY-3505、SY-1530、WEE1抑制剂和抗肿瘤及代谢疾病的主要小分子靶向药物等研发项目及相关无形资产，合计作价3,800万元。本次技术转让完成后，赛林泰的主要研发项目及业务均转移至发行人。2020年8月，经公司股东会审议通过，公司与李文军、李明签署《股权购买协议》，各方一致同意由公司受让李文军、李明合计持有的赛林泰1,950万元出资额，以2020年5月31日为评估基准日，赛林泰净资产的评估值为894.58万元，剔除中发展持股比例后，确定本次交易对价为581.48万元，交易完成后，赛林泰成为首药控股的全资子公司。请发行人说明：（1）发行人未直接受让赛林泰股权，而是通过先转让研发项目及业务，后受让全部股权的分步交易方式的原因、合理性；（2）两次交易作价的定价方式、公允性，2010年“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资评估价值2,100.00万元，而本次赛林泰主要研发项目及业务作价仅3,800万元的合理性；交易作价与本次上市申请发行人预估市值存在重大差异的原因，是否经评估；（3）结合发行人和赛林泰重组前分别的主营业务，说明本次重大资产重组是否构成两年内主营业务的重大变更，是否符合发行条件；
（4）分析分步交易的业务实质，是否属于一揽子交易，相关的会计处理是否符合准则规定，合并日及其确定依据，同一控制下合并产生的非经常性损益情况。请发行人律师对（1）-（3）核查并发表明确意见，请申报会计师对（4）核查并发表明确意见。
回复：
一、发行人未直接受让赛林泰股权，而是通过先转让研发项目及业务，后受让全部股权的分步交易方式的原因、合理性
（一）将赛林泰的研发项目及相关无形资产转移至注册在亦庄的首药控股，
8-1-1-20
系发行人为满足北京市“三城一区”产业规划要求、以首药控股作为药品生产及融资主体的战略安排，并保留赛林泰在海淀区以利于引进人才和员工工作生活便利
1、根据北京市“三城一区”产业规划要求，发行人将药品生产主体注册地址转移至位于亦庄的北京经济技术开发区发行人自2016年起逐渐向全流程新药研发企业进行业务发展，为实现未来创新药生产和商业化，公司需选址建设医药生产基地。赛林泰所在的海淀区中关村科学城是北京市全国科技创新中心建设“三城一区”中的主平台之一，突出创新驱动的战略定位；而北京经济技术开发区作为北京市全国科技创新中心建设“三城一区”中的“一区”主阵地，着力承接转化“三大科学城”的原创成果，重点发展医药健康等产业集群。故公司将药品生产主体落户于北京经济技术开发区更加符合北京市“三城一区”的规划。另外，北京经济技术开发区为支持生物医药企业入驻，带动当地就业及税收收入，打造生物医药产业园示范区，协调为公司提供厂房建设、配套设施和税收等方面的支持，同时北京经济技术开发区的国有投资公司亦庄国投也有意通过股权投资方式加强与公司总部的战略合作，因此公司将首药控股的注册地址转移至北京经济技术开发区，并作为后续的经营总部以及药品生产主体。
2、同时保留赛林泰在海淀区并开展部分研发工作，有利于引进人才和员工工作生活便利
赛林泰的注册地和经营场地均在北京市海淀区清华科技园内，由于赛林泰是北京市政府批准的“中关村科学城生物产业创新基地”和海淀区的高新技术企业，海淀区为赛林泰等高新技术企业提供了较多的人才支持政策优惠，若迁出可能对海淀区“中关村科学城生物产业创新基地”的认定及公司员工生活、工作产生较大影响，因此公司决定将赛林泰继续保留在海淀区，通过其开展部分研发工作。同时，为满足将总部注册地搬迁至北京经济技术开发区的要求，故选择将首药控股注册地搬迁至北京经济技术开发区，并将赛林泰的主要研发项目及相关无形资产予以注入。
3、将赛林泰的研发项目及相关无形资产转移至首药控股，发挥“首药”品牌优势，便于以首药控股为主体开展业务和筹划融资上市
8-1-1-21
赛林泰成立于2006年，于2010年开始专注于创新药物的研发，在2019年3月赛林泰将核心研发项目及相关无形资产转移至首药控股时，赛林泰已拥有多个在研管线产品且其中SY-707和SY-1530等产品已进入临床阶段，业务发展逐步成熟。
为整合赛林泰业务，并尽快实现以首药控股为生产主体和融资上市主体的计划，发行人受让赛林泰拥有的SY-707、SY-3505、SY-1530、WEE1抑制剂和抗肿瘤及代谢疾病的主要小分子靶向药物等核心研发项目及相关无形资产，并就上述项目相关的业务合同与合作方签署了三方协议，将上述合同对应赛林泰的权利义务转移给发行人。
首药控股在承接赛林泰主要研发项目及相关无形资产之后，“首药”品牌优势得以充分发挥，公司以首药控股作为经营主体，筹划后续的融资及上市安排。
（二）以首药控股为新设主体收购赛林泰的主要研发项目和资产，系为满足新进股东关于纳入核心资产的交易诉求、同时避免收购外部股权交易的复杂性而做出的安排
在首药控股计划收购赛林泰的主要研发项目和业务之前，公司拟引入外部股东双鹭药业和亦庄国投，双鹭药业和亦庄国投要求被投主体满足具备核心资产、历史沿革和法律关系清晰且可以稳定运行等要求。首药控股作为新设主体历史沿革较为清晰，通过收购赛林泰的主要研发项目和业务，可以将核心资产转移至首药控股，符合双鹭药业和亦庄国投的投资要求。
另外，双鹭药业和亦庄国投拟投资入股公司时，赛林泰尚有外部国有股东中海投和中发展（以股权方式投入、固定收益回报的政府扶持资金），产权交易较为复杂，无法满足引进双鹭药业和亦庄国投的时间要求，因此，公司未选择直接收购赛林泰的全部股权。
（三）收购赛林泰核心资产有利于充实发行人业务资产、快速打造“首药”全新品牌并向全流程新药研发企业发展
在首药控股成立之前，赛林泰以创新药研发为主，2016年开始发行人逐渐向全流程新药研发企业进行发展，在加强新药研发的同时，计划进行产业化生产，故需树立新的企业品牌。为快速充实公司业务资产、打造“首药”全新品牌，发行人将赛林泰的研发项目及相关无形资产向首药控股转移，并借助“首药”全新
8-1-1-22
品牌有助于为新药研发和生产形成新的行业影响力和竞争力。如选择股权收购，业务仍主要保留在赛林泰，短期内无法实现充实发行人业务、打造“首药”品牌的目标。而且，公司计划将赛林泰作为公司位于海淀的技术研发中心，主要负责部分临床前药物研发工作，为首药控股提供研发技术支持，首药控股收购赛林泰100%股权，使赛林泰成为公司的全资子公司，有利于完善公司的新药研发产业链，推动公司尽快完成向全流程新药研发企业发展。
（四）发行人受让赛林泰全部股权属于同一控制下的合并，有利于业务整合和避免同业竞争、减少关联交易，且可更好地还原公司历史经营和财务状况在2020年8月发行人拟受让赛林泰全部股权时，赛林泰和首药控股的控股股东、实际控制人为李文军，均从事创新药研发业务，双方存在同业竞争及大额关联交易问题。为了实现同一控制下资产与业务的整合，发行人受让赛林泰剩余全部股权，赛林泰成为首药控股的全资子公司，有利于避免产生同业竞争和减少关联交易，符合公司未来上市的规划。
另外，由于在赛林泰向首药控股转移主要的研发项目及相关无形资产前，公司的主要业务和资产均在赛林泰，公司受让赛林泰的全部股权，使赛林泰成为公司的全资子公司，在同一控制下企业合并后可以更好地还原历史经营及财务状况。
二、两次交易作价的定价方式、公允性，2010年“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资评估价值2,100.00万元，而本次赛林泰主要研发项目及相关无形资产作价仅3,800万元的合理性；交易作价与本次上市申请发行人预估市值存在重大差异的原因，是否经评估
（一）两次交易作价的定价方式、公允性
1、赛林泰转移给发行人的主要研发项目及相关无形资产作价3,800万元，系同一控制下的资产交易，经与各方友好协商确定
由于赛林泰和首药控股自报告期初即均由李文军控制，故赛林泰将主要研发项目及相关无形资产转移给首药控股属于同一控制下的交易，且双方在交易时考虑到本次交易主要目的是进行资产整合、打造“首药”全新品牌并将其作为生产主体和融资主体，并综合考虑赛林泰研发的历史投入成本、新药项目研发风险等多种因素后，经过友好协商定价为3,800.00万元。
8-1-1-23
本次交易时，赛林泰的股东除李文军、首药控股外，还有李明、中发展及中海投，其中李明同时为首药控股的股东。李明、中发展及中海投均已出具《说明函》确认同意赛林泰将主要研发项目及相关无形资产转移给首药控股，且该事项不存在损害其所持赛林泰股权相关权益的情形。综上，赛林泰将主要研发项目及相关无形资产转移给首药控股属于同一控制下的交易，作价3,800.00万元系经各方友好协商确定。就本次交易，公司及赛林泰的非关联股东均已进行确认，上述交易未对公司及赛林泰的相关股东造成损失。
2、2020年8月，发行人受让李文军、李明合计持有的赛林泰1,950万元出资额，交易对价为581.48万元，系参考评估结果确定
发行人受让李文军、李明合计持有的赛林泰1,950.00万元出资额作价581.48万元系经公司股东会议审议通过和各方一致同意的结果，转让对价根据评估结果进行确定。
根据具有证券期货业务资格的评估机构中水致远出具的《首药控股（北京）有限公司拟收购北京赛林泰医药技术有限公司的部分股权所涉及的北京赛林泰医药技术有限公司股东全部权益价值项目资产评估报告》（中水致远评报字[2020]第010117号），以2020年5月31日为评估基准日，经采用资产基础法评估，赛林泰净资产的评估值为894.58万元。由于中发展已与赛林泰签署了《统筹资金退出协议》，并已通知赛林泰以本金加固定利率的方式要求赛林泰回购其投资金额，因此剔除中发展持股比例后，确定本次交易对价为581.48万元。综上，本次交易对价以评估结果为基础，具有公允性。
（二）赛林泰主要研发项目及相关无形资产作价仅3,800万元与赛林泰非专利技术出资评估价值和发行人预估市值存在差异的原因及合理性
赛林泰主要研发项目及相关无形资产作价3,800.00万元与赛林泰非专利技术出资评估价值和发行人预估市值存在差异的主要原因在于交易/评估的背景、目的、交易/评估的内容和方式等存在较大差异，具体情况如下：
1、赛林泰主要研发项目及相关无形资产作价3,800.00万元属于同一控制下的资产转让，与各股东协商一致确定，与其他交易背景及目的存在较大差异
赛林泰将主要研发项目及相关无形资产转移至首药控股作价3,800.00万元，主要是因为该笔交易属于同一控制下企业之间发生的交易，主要目的为进行业务
8-1-1-24
整合、打造“首药”全新品牌及打造首药控股为生产主体和融资主体，交易作价系各方友好协商确认的结果。具体情况详见本题回复之“（一）两次交易作价的定价方式、公允性”之“1、赛林泰转移给发行人的主要研发项目及相关无形资产作价3,800.00万元，系同一控制下的资产交易，经与各方友好协商确定”。
2、2010年“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资评估价值2,100.00万元，经各方股东同意，且与2019年3月转让的相关资产存在差异“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术出资评估价值2,100.00万元主要原因为该非专利技术与公司目前核心产品具有紧密联系及历史渊源，公司核心产品是基于该项非专利技术的研究方向进一步研发，并取得了目前的成果，基于该非专利技术，公司开发出了SY-707 ALK阳性非小细胞肺癌抑制剂（同时针对FAK、ALK靶点），故该非专利技术对于公司核心创新药的研发具有重要影响。该非专利技术已由北京海峡资产评估有限公司进行评估，并由中水致远进行评估复核。该非专利技术系李文军、李明及韩永信三人共同调研形成，参考评估结果作价2,100.00万元进行增资经过各方股东同意。此外，本次评估作价仅涉及“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术，而2019年3月资产转让涉及的产品包括SY-707、SY-3505、SY-1530、WEE1抑制剂和抗肿瘤及代谢疾病的主要小分子靶向药物等核心研发项目及相关无形资产，两次交易涉及的产品存在显著差异。
3、基于临床进展的显著变化及公司的上市预期，本次上市申请发行人预估市值与前次交易作价存在差异具有合理性
本次上市申请发行人预估市值主要是基于发行人目前自主在研产品的最新研发进度、各个产品未来的收入预测及新药研发风险等要素，采用现金流贴现（DCF）估值方法，并参考外部融资估值情况确定的预估市值结果。
截至本回复出具之日，公司自主研发的核心产品SY-707已同步开展II期、III期临床试验，CDE已经批准在II期临床试验结果达到预期后，可申请有条件批准上市；SY-1530已进入临床II期，SY-3505、SY-4798和SY-5007已进入I期临床，SY-4835已获得临床试验通知书，与2019年3月首药控股受让赛林泰
8-1-1-25
的主要项目及资产时在研产品的临床进度（仅SY-707和SY-1530分别进入II期和I期临床试验）存在显著差异。公司的预估市值主要是基于上述产品的进度情况及未来市场情况所做出的预测，与之前估值存在差异具备合理性。
综上，由于上述三次交易/评估的背景、目的、交易/评估的内容和方式存在较大差异，因此交易/评估价值差异较大，交易/评估结果不具有可比性。
三、结合发行人和赛林泰重组前分别的主营业务，说明本次重大资产重组是否构成两年内主营业务的重大变更，是否符合发行条件
（一）发行人和赛林泰自报告期期初即同受李文军控制，且重组前主营业务具有高度相关性，重组前后业务未发生重大变化
报告期期初，首药控股的股权结构为：李文军持股95%、张静持股5%，李文军为首药控股的控股股东和实际控制人，且在报告期内一直控制首药控股。
报告期期初，李文军和徐胜利分别持有赛林泰34.58%股份和17.29%股份，其中徐胜利持有股份是代李文军持有，因此，李文军直接及通过徐胜利持有赛林泰51.87%股权，是赛林泰的控股股东和实际控制人，且后续一直控制赛林泰未发生变化。
由于首药控股和赛林泰自报告期期初起即均由李文军控制，故本次重组收购赛林泰股权属于同一控制下的重组交易。
首药控股和赛林泰重组前的主营业务均为小分子创新药物的研发，业务具有高度相关性。因此，本次重组不构成两年内主营业务的重大变更。
（二）赛林泰占发行人重组前资产总额、营业收入或利润总额比例较低
重组前一个会计年度（2019年度），发行人与赛林泰的资产总额、营业收入或利润总额等财务指标及其占比情况如下：
单位：万元
| 项目类别 | 资产总额 | 营业收入 | 利润总额 |
| 赛林泰 | -1,099.83 | 144.09 | -122.57 |
| 首药控股 | 27,294.31 | 1,010.67 | -2,177.67 |
| 赛林泰占首药控股的比重 | -4.03% | 14.26% | 5.63% |
注：上述资产总额、营业收入和利润总额指标已扣除关联交易金额。
由上表可知，重组前一个会计年度，赛林泰的资产总额、营业收入和利润总额占首药控股的比重分别为-4.03%、14.26%和5.63%，占比均较低。
综上，本次重组收购赛林泰股权是同一控制下交易，且首药控股和赛林泰的
8-1-1-26
主营业务具有高度相关性，不构成两年内主营业务的重大变更，符合发行条件。
四、分析分步交易的业务实质，是否属于一揽子交易，相关的会计处理是否符合准则规定，合并日及其确定依据，同一控制下合并产生的非经常性损益情况
（一）关于上述分步交易是否属于一揽子交易的分析
1、企业会计准则的相关规定
（1）《企业会计准则第20号——企业合并》的规定：
“第十一条 购买方应当区别下列情况确定合并成本：
（一）一次交换交易实现的企业合并，合并成本为购买方在购买日为取得对
被购买方的控制权而付出的资产、发生或承担的负债以及发行的权益性证券的公允价值。
（二）通过多次交换交易分步实现的企业合并，合并成本为每一单项交易成本之和。
第十三条 购买方在购买日应当对合并成本进行分配，按照本准则第十四条的规定确认所取得的被购买方各项可辨认资产、负债及或有负债。
（一）购买方对合并成本大于合并中取得的被购买方可辨认净资产公允价值份额的差额，应当确认为商誉。”
（2）《企业会计准则第33号——合并财务报表》的规定：
“第五十一条规定，各项交易的条款、条件以及经济影响符合下列一种或多种情况的，通常表明应将多次交易事项作为“一揽子交易”进行会计处理：
（一）这些交易是同时或者在考虑了彼此影响的情况下订立的。
（二）这些交易整体才能达成一项完整的商业结果。
（三）一项交易的发生取决于其他至少一项其他交易的发生。
（四）一项交易单独看是不经济的，但是和其他交易一并考虑时是经济的。”
2、上述分步交易不属于一揽子交易
（1）两次交易的筹划时间不同且独立进行，并非同时或者在考虑了彼此影响的情况下订立
2019年3月，赛林泰将主要研发项目及相关无形资产转移给首药控股主要目的在于打造“首药”全新品牌，将核心的项目和业务转移至未来生产主体和融
8-1-1-27
资主体首药控股，便于其继续开展业务，从而构建全流程的新药研发生产体系。在完成主要研发项目及相关无形资产的转移后，首药控股和赛林泰在股权方面均为李文军控制的公司，为了完成同一控制下的业务整合、完善业务产业链条和解决同业竞争、减少关联交易，便于首药控股的未来上市安排，首药控股于2020年8月完成收购赛林泰的剩余股权，赛林泰成为首药控股的全资子公司。
因此，两次交易筹划时间不同均是独立进行、交易目的不一致，并非同时或者在考虑了彼此影响的情况下订立。
（2）两次交易采用不同的定价依据，交易金额明显不同，且受不同的交易协议约束，两项交易并未一并考虑，并非整体才能达成一项完整的商业结果
首药控股受让赛林泰的主要研发项目及相关无形资产属于同一控制下的交易，交易双方考虑到本次交易主要目的是打造“首药”全新品牌、将首药控股作为生产主体和融资主体并充实首药控股业务资产，同时综合考虑赛林泰研发的历史投入成本、新药项目研发风险等多种因素后，经过友好协商定价为3,800.00万元，并签署了技术转让合同和合同主体变更协议等文件。
2020年8月，发行人受让李文军、李明合计持有的赛林泰1,950.00万元出资额，交易对价为581.48万元，交易目的为业务整合，避免同业竞争以及关联交易，符合发行上市的规范运作要求。本次交易对价依据是中水致远资产评估有限公司以2020年5月31日为评估基准日出具的《首药控股（北京）有限公司拟收购北京赛林泰医药技术有限公司的部分股权所涉及的北京赛林泰医药技术有限公司股东全部权益价值项目资产评估报告》（中水致远评报字[2020]第010117号），且交易各方均签署了《股权购买协议》。
因此，两次交易的目的、定价依据、交易金额明显不同，且受不同的交易协议约束。因此，两次交易均能分别达成一项完整的商业结果，并非整体才能达成一项完整的商业结果。
（3）两次决策程序均独立进行，一项交易的发生并非取决于另一交易的发生，两项交易不互为前提
首药控股受让赛林泰的主要研发项目及相关无形资产是双方友好协商并经股东确认的交易结果，而首药控股收购赛林泰剩余股权经过股东会审议通过。在主要研发项目及相关无形资产完成转移后，首药控股收购赛林泰剩余股权取决于
8-1-1-28
股东会是否审议通过，而非前次交易的发生。因此，两项交易不存在互为前提的刻意安排。
（4）两次交易不存在一项交易单独看是不经济的，但是和其他交易一并考虑时是经济的情形首药控股受让赛林泰的主要研发项目及相关无形资产后，业务发展逐步成熟，新药研发速度和临床速度在不断加快，“首药”全新品牌正在逐步树立。首药控股收购赛林泰剩余股权后，发行人完成业务整合并解决了同业竞争和减少关联交易，便于公司尽快完成上市计划。
因此，两次交易不存在一项交易单独看是不经济的，但是和其他交易一并考虑时是经济的情况。
综上所述，上述分步交易不构成《企业会计准则第33号——合并财务报表》第五十一条规定的应当认定为一揽子交易的情形。
（二）相关的会计处理符合准则规定，合并日的确定具有合理性
1、相关的会计处理情况
（1）首药控股受让赛林泰主要研发项目的会计处理：
①首药控股单体层面会计处理：
借：研发费用
贷：应付账款-赛林泰
②赛林泰单体层面会计处理：
借：应收账款-首药控股
贷：主营业务收入
③合并层面抵消分录：
借：主营业务收入
应收账款-首药控股
贷：研发费用
应付账款-赛林泰
（2）首药控股受让赛林泰业务的会计处理
①首药控股单体层面会计处理：
借：应收账款/预收账款-客户
8-1-1-29
贷：应付账款-赛林泰
②赛林泰单体层面会计处理：
借：应收账款-首药控股贷：应收账款/预收账款-客户
③合并层面抵消分录：
借：应付账款-赛林泰贷：应收账款-首药控股
（3）首药控股受让赛林泰股权，合并日首药控股单体层面的会计处理合并日赛林泰从联营企业变成子公司，公司对赛林泰的长期股权投资也相应从权益法核算转为成本法核算。公司在企业合并中取得的资产和负债，按照合并日在赛林泰的账面价值计量。公司取得的净资产账面价值与支付的合并对价账面价值的差额，调整资本公积。公司原已持有的对赛林泰的投资，在购买日的公允价值与其账面价值的差额，计入投资收益，已确认的损益调整及长期股权投资减值准备冲减投资成本。
借：长期股权投资-投资成本贷：银行存款资本公积
借：长期股权投资-投资成本长期股权投资-损益调整长期股权投资减值准备贷：银行存款对于上述分步交易，发行人已分别进行了会计处理，符合《企业会计准则》的相关规定。
2、合并日及其确定依据
首药控股同一控制下合并赛林泰的合并日为2020年8月31 日，合并日确定依据为赛林泰已完成工商变更且首药控股已向交易的对方李文军和李明支付大部分转让对价（首药控股已分别于2020年8月28日和2020年9月9日向李文军和李明合计转让540.07万元和41.41万元）。
（三）同一控制下合并产生的非经常性损益情况
8-1-1-30
报告期内，首药控股在同一控制下合并赛林泰产生的非经常性损益如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年1－9月 | 2019年度 | 2018年度 | 2017年度 |
| 同一控制下企业合并产生的子公司期初至合并日的当期净损益 | -39.53 | 3,381.94 | -2,181.48 | -713.28 |
综上，由于上述分步交易不符合《企业会计准则第33号——合并财务报表》第五十一条规定的应当认定为一揽子交易的情形，故不属于一揽子交易，相关的会计处理符合准则规定，合并日的确定具有合理性。
五、发行人律师核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、通过访谈公司管理层了解公司整体的战略规划和分别收购赛林泰的主要研发项目和业务及股权的背景、原因；
2、查阅公司与北京经开区管委会签订的合作协议，确认主要合同条款和北京经开区管委会对公司给予的支持；
3、通过访谈公司业务部门负责人了解首药控股和赛林泰的业务关系及未来业务规划情况；
4、取得并查阅公司购买赛林泰主要研发项目及相关无形资产的转让合同和公司与李文军、李明签署《股权购买协议》及两次交易对应的支付凭证；
5、取得李明和中发展、中海投关于首药控股受让赛林泰项目和业务未对其所持有赛林泰股权的退出造成损失的说明；
6、取得并查阅关于赛林泰全部权益价值的资产评估报告、非专利技术出资的评估报告和评估复核报告，确认评估值。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、发行人先将赛林泰的主要研发项目及相关无形资产转移至首药主要是为了满足北京市“三城一区”产业规划要求和新进股东要求纳入核心业务资产、避免收购外部股权交易复杂性的交易诉求，有利于充实发行人业务资产、快速打造“首药”全新业务品牌，便于以首药控股为未来药品生产主体和融资主体继续开展业务，从而向全流程新药研发企业发展。而后发行人受让赛林泰全部股权属于
8-1-1-31
同一控制下的合并，主要是为了业务整合和避免产生同业竞争、减少关联交易，且可更好地还原公司历史经营和财务状况；
2、赛林泰主要研发项目及相关无形资产作价仅3,800.00万元属于同一控制下的交易，是友好协商的定价结果，定价具有合理性，与非专利技术出资和发行人预估市值的交易/评估背景、目的、内容及方式存在较大差异，定价结果不具有可比性；
3、由于本次重大资产重组是同一控制下的重组交易，且首药控股和赛林泰的主营业务具有高度相关性，不构成两年内主营业务的重大变更，符合发行条件要求。
六、申报会计师核查意见
（一）核查程序
发行人会计师主要履行了如下核查程序：
1、取得并查阅公司购买赛林泰主要研发项目及相关无形资产的转让合同；
2、了解公司购买赛林泰主要研发项目及相关无形资产的定价依据；
3、取得并查阅公司与李文军、李明签署《股权购买协议》；
4、了解公司受让李文军、李明持有的赛林泰股权的定价依据，并获取与股权转让定价相关的评估报告；
5、通过访谈公司财务负责人了解公司购买赛林泰主要研发项目及相关无形资产、公司受让李文军和李明持有的赛林泰股权的会计处理，评价其处理是否符合企业会计准则的规定；
6、取得并检查赛林泰完成工商变更后的营业执照、章程等公司资料，查看公司向李明、李文军支付股权转让对价的银行回单，确定合并日是否准确；
7、重新计算同一控制下合并产生的非经常性损益金额，并与非经常性损益计算表中的金额进行核对。
（二）核查意见
经核查，发行人会计师认为：
上述分步交易不符合《企业会计准则第33号——合并财务报表》第五十一条规定的应当认定为一揽子交易的情形，故不属于一揽子交易；相关的会计处理符合准则规定；合并日为2020年8月31日，该合并日的确定具有合理性；首药
8-1-1-32
控股同一控制下合并赛林泰产生的非经常性损益金额经核查准确无误。
问题4、关于发行人历史沿革和对赌协议根据招股说明书，2019年发行人股东亦庄国投与李文军、张静、李明等股东签署的《投资协议》中附有对赌相关条款，当前条款以自动终止但附有恢复条款；华盖信诚和春霖投资与李文军也签署相关对赌条款，约定补充协议将于公司上市申报前10日自动终止，若未能合格上市，补充协议效力将自动恢复。报告期内发行人2019年第一次增资和第二次增资价格分别为：9.50元/股和20.64元/股，第三次股权转让和第四次股权转让价格差异也较大。请发行人说明：（1）招股说明书中披露的华盖信诚、春霖投资与李文军签署的特殊权利条款是否完整，是否还存在类型的特殊权利条款；除亦庄国投、华盖信诚和春霖投资外，其他股东是否签署类似对赌条款，请一并说明，并结合上述特殊权利条款的清理状态，说明是否符合科创板上市的要求；（2）特殊权利条款中是否存在“一票否决权”等类似特殊条款，是否影响发行人的实际控制权；（3）报告期内股权转让价格差异较大的原因及合理性，是否存在利益输送，股东之间是否存在异议或纠纷；结合发行人选择的第五套上市标准中关于市值的规定，说明是否存在其他安排。请发行人律师核查并发表明确意见。回复：
一、招股说明书中披露的华盖信诚、春霖投资与李文军签署的特殊权利条款是否完整，是否还存在类型的特殊权利条款；除亦庄国投、华盖信诚和春霖投资外，其他股东是否签署类似对赌条款，请一并说明，并结合上述特殊权利条款的清理状态，说明是否符合科创板上市的要求
（一）招股说明书中披露的华盖信诚、春霖投资与李文军签署的特殊权利条款是否完整，是否还存在类型的特殊权利条款
针对亦庄国投、华盖信诚及春霖投资与发行人、李文军签署的特殊权利条款，发行人已在招股说明书“第五节 发行人基本情况”之“七、公司股本情况”之“（八）对赌协议及其清理情况”中完整披露如下：
8-1-1-33
“1、亦庄国投与发行人签署的《投资协议》和《特殊权利条款之终止协议》亦庄国投于2019年5月投资发行人时，与李文军、张静、李明等股东签署的《投资协议》中附有对赌相关条款，并已于2020年12月针对对赌相关条款签署了《特殊权利条款之终止协议》，以下为协议的重要内容：
（1）协议主要要素
| 协议要素 | 主要内容 |
| 合同当事人 | 亦庄国投、李文军、张静、李明、诚则信、万根线、赛林泰、双鹭药业 |
| 自动终止条款 | 1、各方同意《投资协议》项下的投资人享有的优先购买权、优先认购权、反稀释权、共同出售权及领售权、优先财产分配权、最优惠条款、分红权及“股权回购”条款中创始股东和/或实际控制人的回购义务自上市申报之日起10日前终止； 2、各方同意《投资协议》中约定的发行人的减资义务及对应的相关内容于《特殊权利条款之终止协议》生效之日起终止，上述股权回购义务不受公司减资义务终止的影响。 |
| 相关权利存续状态 | 特殊权利条款未曾触发，目前已自动终止 |
| 恢复条款 | 各方一致同意，若发生下列任一情形（以较早发生的事件为准），则除减资义务及对应的相关内容外，其他已终止的条款将全部自动恢复法律效力且视为从未失效或被终止：（1）公司于2021年6月30日前未提交上市申请；（2）公司上市申报未获受理；（3）公司撤回发行及上市申报；（4）公司的上市申报被否决或不予核准、终止审核、不予注册等；（5）公司的上市申报被核准/同意注册后未在规定时间内进行发行上市申请、发行上市失败、证券交易所不同意公司的发行上市等发行上市不成功的情形；（6）其他任何导致公司未能于2026年12月31日前完成本次发行及上市的事项。 |
（2）特殊权利条款
| 特殊权利 | 是否清理 | 是否存在恢复条款 |
| 股权回购 | 是，已自动终止 | 是 |
| 减资义务 | 是，已彻底终止 | 否 |
| 优先购买权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 优先认购权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 反稀释权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 共同出售权及领售权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 优先财产分配权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 最优惠条款 | 是，已自动终止 | 是 |
| 分红权 | 是，已自动终止 | 是 |
| 股东会和董事会的表决机制 | 是，已自动终止 | 是 |
8-1-1-34
2、华盖信诚、春霖投资与发行人签署的《股权转让协议》/《增资协议》及其补充协议
华盖信诚和春霖投资与李文军分别于2020年8月和9月签署了《股权转让协议》及其补充协议和《增资协议》及其补充协议，其中补充协议中均约定：若发行人不能在2022年6月30日前实现合格上市，或发行人存在严重违反股权转让协议/增资协议/补充协议的行为等情形时，李文军需回购华盖信诚和春霖投资所持有的全部股权，并同时约定补充协议将于公司上市申报前10日自动终止，若未能合格上市，补充协议效力将自动恢复。目前该项特殊权利条款未曾触发，已自动终止。”
（二）除亦庄国投、华盖信诚和春霖投资外，其他股东未签署类似对赌条款
经核查，除亦庄国投、华盖信诚和春霖投资外，首药控股或其实际控制人与其他股东未签署类似对赌条款。
（三）结合上述特殊权利条款的清理状态，说明是否符合科创板上市的要求
亦庄国投与李文军、张静、李明等股东签署的《投资协议》中附有对赌相关条款，并已于2020年12月针对对赌相关条款签署了《特殊权利条款之终止协议》，对发行人的减资义务进行了完全终止，并对其他特殊权利进行了附恢复条款的终止。华盖信诚和春霖投资与李文军分别于2020年8月和9月签署了《股权转让协议》及其补充协议和《增资协议》及其补充协议，对特殊权利进行了附恢复条款的终止。
截至本回复出具之日，发行人作为对赌当事人的减资义务条款已完全终止，其他附恢复条款的特殊权利条款均已自动终止。该等附恢复条款的特殊权利条款中未将发行人作为对赌当事人，不存在可能导致公司控制权变化的约定，上述特殊权利不与市值挂钩，亦不存在严重影响发行人持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形。
综上，上述特殊权利条款的清理状态符合《上海证券交易所科创板股票发行市审核问答（二）》等相关要求，符合科创板上市的要求。
二、特殊权利条款中是否存在“一票否决权”等类似特殊条款，是否影响
8-1-1-35
发行人的实际控制权
亦庄国投与发行人签署的《投资协议》中约定了关于股东会和董事会的表决机制的条款，具体如下：
“7.1股东会
7.1.1标的公司及现有股东保证，标的公司经营过程中有关以下事项的任何行为或决定必须经全体股东一致同意方可通过，其他事项需要经过代表全体股东三分之二以上权益的股东同意方可通过：
（1）对公司增加或者减少注册资本作出决议；
（2）对公司合并、分立、终止、解散、清算、破产或者变更公司形式作出决议；
（3）修改公司章程；
（4）审议批准公司出售、转让或以其他任何形式处置公司全部或部分业务，出售、转让或以其他任何形式单笔处置金额达到3,000万元及以上的商誉、资产或知识产权等重大资产处置事项，以及审议批准公司成交金额达到3,000万元（含）及以上的重大资产购买事项；
（5）收购、兼并、重组或投资任何一个合资公司或子公司以及与其他单位或个人共同出资设立合资企业或合伙企业；
（6）导致公司大部分资产转移，或使得公司控制权发生变化的交易；
（7）对变更公司住所地或实际经营地或生产地至北京经济技术开发区外的区域的事项作出决议；
（8）在任何一个会计年度，在公司通过的年度计划（及年度计划修正案）之外的固定资产支出金额达到人民币3,000万元（含）及以上的固定资产支出；
（9）审议批准标的公司年度利润分配方案和弥补亏损方案；
（10）审议批准标的公司变更募集资金用途事项；
（11）以低于本次综合投前估值出售或发行新股权；
（12）审议批准对外担保事项及对股东、实际控制人及其关联方提供的担保事项（保证或者抵押、质押等）；
（13）主营业务发生重大变化；
（14）审议批准与标的公司关联方发生的交易金额达到或超过金额1000万
8-1-1-36
元（含）以上的关联交易（在连续3个月内与同一关联方进行的交易或与不同关联方进行的与同一交易标的相关的交易的金额应当累计计算）；
（15）与对标的公司的生产经营或上市计划产生或可能产生重大影响的诉讼、仲裁、行政处罚或与第三方的潜在纠纷相关的有关事项
（16）审议批准股权激励计划
7.2董事会
7.2.1标的公司设立董事会，董事会按照本协议约定及标的公司章程规定决定标的公司的重大事宜，标的公司董事会通过涉及下列事项的议案需要经过董事会一致同意方能通过，其他一般事项须由出席董事会的全体董事的半数以上（含半数）通过方可生效表决通过：
（1）制定公司增加或者减少注册资本以及发行公司债券的方案；
（2）制定公司合并、分立、终止、变更公司形式、解散的方案；
（3）审议批准公司出售、转让或以其他任何形式单笔处置金额在1,500万元以上3,000万元以下的商誉、资产或知识产权等重大资产处置事项。以及审议批准公司单笔成交金额在1,500万元以上3,000万元以下的重大资产购买事项；
（4）豁免债务人金额在100万元（含）及以上的债务或者单纯增加债务金额在100万元（含）及以上的行为；
（5）制定股权激励计划的议案；
（6）制定与标的公司关联方发生的交易金额达到或超过金额1,000万元（含）的关联交易（在连续3个月内与同一关联方进行的交易或与不同关联方进行的与同一交易标的相关的交易的金额应当累计计算）议案；
（7）在任何一个会计年度，在标的公司通过的年度业务计划（及年度计划修正案）之外不超过人民币3,000万元（含）的固定资产支出；
（8）制定标的公司年度利润分配方案和弥补亏损方案；
（9）制定变更募集资金用途方案
（10）制定章程的修正方案；
（11）制定股权激励方案；
（12）制定标的公司未来上市的地点、时间、主承销商的选择、发股价格等上市方案；
8-1-1-37
（13）制定聘任或更换审计会计师事务所的方案；
（14）签署、修订、终止或解除任何可能给标的公司经营、业务造成实质影响或金额达到或超过3,000万元（含）的重大协议。”截至本回复出具之日，上述关于股东会和董事会的表决机制的特殊条款已自动终止。自上述关于股东会和董事会的表决机制的条款设立至其自动终止期间，公司的各项决议均取得全体董事、股东的一致同意，不存在任何一方股东/董事通过行使上述权利影响公司决议事项；此外，上述特殊条款主要系针对公司经营情况可能发生重大变化对投资人设定的保护性条款、不涉及公司正常的生产经营活动。自《投资协议》签署至本回复出具之日，除委派董事外，亦庄国投未行使过任何特殊股东权利或申请触发过估值调整机制，该等条款不影响发行人的实际控制权。
三、报告期内股权转让价格差异较大的原因及合理性，是否存在利益输送，股东之间是否存在异议或纠纷；结合发行人选择的第五套上市标准中关于市值的规定，说明是否存在其他安排
报告期内公司历次增资、股权转让的价格、定价依据等如下表所示：
| 序号 | 取得股权时间 | 转让方 | 受让方/增资方 | 入股原因 | 入股 形式 | 入股价格（元/股） | 定价 依据 | 公司投后估值（亿元） |
| 1 | 2019.3 | 李文军 | 李明 | 长期合作 | 股权 转让 | 0.00 | 注册资本未实缴 | - |
| 2 | 万根线 | 设立员工持股平台 | 股权 转让 | 0.00 | 注册资本未实缴 | - | ||
| 3 | 诚则信 | 设立员工持股平台 | 股权 转让 | 0.00 | 注册资本未实缴 | - | ||
| 4 | 2019.3 | - | 双鹭药业 | 战略合作 | 增资 | 9.50 | 协商定价 | 10.00 |
| 5 | 2019.6 | 李文军 | 亦庄国投 | 股权投资，看好公司发展 | 股权转让及增资 | 20.64 | 根据评估结果 协商定价 | 23.72 |
| 6 | 2020.6 | 李文军 | 双鹭生物 | 股权投资，看好公司发展 | 股权 转让 | 36.33 | 协商定价 | 40.00 |
| 7 | 2020.8 | 李文军 | 崇德英盛 | 股权投资，看好公司发展 | 股权 转让 | 45.41 | 协商定价 | 50.00 |
8-1-1-38
| 序号 | 取得股权时间 | 转让方 | 受让方/增资方 | 入股原因 | 入股 形式 | 入股价格（元/股） | 定价 依据 | 公司投后估值（亿元） |
| 8 | 华盖信诚 | 股权投资，看好公司发展 | 股权 转让 | 45.41 | 协商定价 | 50.00 | ||
| 9 | 2020.9 | - | 春霖投资 | 股权投资，看好公司发展 | 增资 | 45.41 | 协商定价 | 50.65 |
| 10 | - | 嘉兴领启 | 45.41 | 协商定价 | 50.65 |
报告期内，公司共发生3次增资、5次股权转让，历次股权变动价格差异较大的原因如下：
（一）2019年3月股权无偿转让，主要原因系相应股权未实缴出资
本次股权转让的受让方李明、万根线与诚则信取得股权均为无偿取得，主要原因系李明与李文军合作设立并运营赛林泰。2019年李文军决定对公司的战略进行调整，将赛林泰的业务置入首药有限，因此，李明从赛林泰持股转为对首药有限持股；同时，鉴于本次转让部分股权尚未进行实缴，因此，李文军将该等股权无偿转让给李明，由李明履行后续的出资义务。
万根线与诚则信为公司后续用于员工持股的持股平台，鉴于本次转让部分股权尚未进行实缴，因此，李文军将该等股权无偿转让给万根线与诚则信，由万根线与诚则信履行后续的出资义务。
（二）2019年3月双鹭药业增资，系参考在研管线进展、早期投资意向及其战略投资者身份协商确定
双鹭药业投资时，公司核心产品SY-707（即CT-707）获得临床II期有条件上市批准，各方结合其时公司核心产品的进展，经协商一致确定双鹭药业的入股价格。
鉴于双鹭药业系公司第一家外部投资机构，其于公司发展早期即对公司展现投资意向，且考虑到其行业地位，其系作为公司战略投资人入股公司，因此入股价格较低。
（三）2019年6月对亦庄国投的股权转让及亦庄国投增资，系参考评估值确定
本次股权转让及增资的价格主要系依据沃克森（北京）国际资产评估有限公司于2019年5月22日出具的《北京亦庄国际投资发展有限公司拟对首药控股（北
8-1-1-39
京）有限公司股权投资项目涉及首药控股（北京）有限公司股东权益价值资产评估报告》（沃克森评报字[2019]第0682号），经双方协商后确定的股权转让价格。根据该评估报告，截止2019年4月30日，首药有限股东全部权益价值为222,280.06万元，经评估每股净资产值为21.12元，该评估结果已由北京经济技术开发区国有资产管理办公室出具《关于北京亦庄国际投资发展有限公司拟对首药控股（北京）有限公司股权投资涉及股东全部权益价值资产评估项目予以核准的批复》（京开国资[2019]33号）。经双方协商一致后，决定本次股权转让的价格为20.64元/股。
（四）2020年6月对双鹭生物的股权转让，系根据临床进展协商确定2020年6月双鹭生物入股时，公司的SY-707已进入II期和III期临床，SY-1530的I期临床数据出色，SY-3505获得临床批件且I期临床开始招募，因此公司估值提升明显，股份转让价格提高。
双鹭生物作为双鹭药业的全资子公司，本次双鹭生物入股公司，主要原因系双鹭药业多次表示对公司增加投资，且双鹭药业与公司曾就其增加投资事项进行洽谈。2020年6月，公司拟进一步引入投资机构，考虑到双鹭药业的老股东身份、其与公司的良好合作关系、结合其强烈的投资意向及各方此前洽谈的投资价格，公司同意其指定的全资子公司双鹭生物投资入股公司，其入股价格较此后进入的外部投资人价格相对较低。
（五）2020年8月崇德英盛和华盖信诚的股权转让及2020年9月春霖投资与嘉兴领启的增资，系根据临床进展及上市预期情况协商确定
2020年8月及9月，崇德英盛、华盖信诚、春霖投资及嘉兴领启入股时，公司的SY-707的III期临床试验进入大规模招募阶段，SY-1530进入II期临床试验、SY-4798/4835/5007基本完成临床前工作，明确计划当年年内申报Pre-IND。同时，公司此时已有明确的上市规划，并已启动相应的准备工作。结合上述研发进展及公司的上市规划，公司估值提升明显，股份转让及增资价格提高。
此外，中水致远于2020年9月10日出具《资产评估报告》（中水致远评报字[2020]第010132号），截至2020年8月31日，公司净资产评估值为459,722.49万元，公司经评估每股净资产值为41.75元，本次股权转让价格及增资价格较每股净资产略有提高。本次评估结果已由北京经济技术开发区财政审计局出具《关
8-1-1-40
于首药控股（北京）股份有限公司拟增资扩股所涉及的首药控股（北京）股份有限公司股东全部权益价值评估项目资产评估报告核准的批复》（京开财审国资[2020]496号）。综上，报告期内，除2019年3月李文军向合作伙伴李明及持股平台万根线与诚则信无偿转让股权外，此后历次股权转让/增资均系根据公司核心在研产品的研究进度、由转让方/公司与投资人协商一致确定转让/增资价格，具有商业合理性，不存在利益输送，股东之间不存在异议或纠纷；股东之间不存在其他安排。
四、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、核查了公司的工商档案；
2、核查了公司历次股权变动的交易协议、付款凭证；
3、核查了投资人与发行人及其他股东签署的投资协议、股权转让协议、增资协议、终止协议等；
4、核查了亦庄国投入股后发行人历次股东会、董事会决议；
5、核查了公司临床试验批件/通知书取得时间及重要临床试验进度情况；
6、取得了公司股东的访谈笔录及确认函。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、招股说明书中披露的华盖信诚、春霖投资与李文军签署的特殊权利条款完整，不存在类似的特殊权利条款；除亦庄国投、华盖信诚和春霖投资外，其他股东未签署类似对赌条款，上述特殊权利条款的清理状态符合科创板上市的要求；
2、亦庄国投的特殊权利条款中存在关于股东会与董事会的表决机制方面的特殊条款，该等特殊条款已自动终止，该等特殊条款不影响发行人的实际控制权；
3、报告期内，历次股权转让价格差异较大具有商业合理性，不存在利益输送，股东之间不存在异议或纠纷；股东之间不存在其他安排。
问题5、关于公司董监高
根据招股说明书及申报材料，发行人董事罗鸿，高管许新合、刘希杰、孙
8-1-1-41
颖慧、杨利民、王亚杰、张英利等人都曾在凯美隆（北京）药业技术有限公司任职，实际控制人李文军报告期内曾任该公司董事（2017年2月卸职）；韩永信原为凯美隆（北京）药业技术有限公司总经理，后与上述人员入职赛林泰，韩永信2016年从赛林泰离职。同时，李明为赛林泰创始人之一，目前仍直接持有发行人4.48%的股权，且担任员工持股平台万根线和诚则信的普通合伙人。请发行人说明：（1）凯美隆（北京）药业技术有限公司的历史沿革、具体情况，上述人员离开凯美隆（北京）药业技术有限公司入职发行人的背景、原因，是否存在纠纷；（2）2016年韩永信从赛林泰离职的原因，是否存在纠纷；结合韩永信对赛林泰成立及发展的作用，说明其离职是否对赛林泰研发经营造成不利影响；（3）李明当前在发行人（及赛林泰）的任职情况，结合李明在发行人及子公司赛林泰成立发展过程中的角色，说明其未被认定为高管（或核心技术人员）的原因及合理性，是否存在股份代持，是否存在规避相应持股锁定期要求的情形。请保荐机构、发行人律师对以上事项进行核查，并说明核查的过程、方法、结论及取得的证据。
回复：
一、凯美隆（北京）药业技术有限公司的历史沿革、具体情况，上述人员离开凯美隆（北京）药业技术有限公司入职发行人的背景、原因，是否存在纠纷
（一）凯美隆（北京）药业技术有限公司的历史沿革、具体情况
1、凯美隆（北京）药业技术有限公司的具体情况
经查询国家企业信用信息公示系统，截至2021年4月30日，凯美隆（北京）药业技术有限公司（以下称“凯美隆”）的具体情况如下表所示：
| 统一社会信用代码 | 91110108797554798Y |
| 名称 | 凯美隆（北京）药业技术有限公司 |
| 类型 | 有限责任公司(外国法人独资) |
| 法定代表人 | 金相贤 |
| 注册资本 | 950.000000万美元 |
| 住所 | 北京市海淀区闵庄路3号16号楼 |
| 营业期限 | 自2007年01月18日至2027年01月17日 |
8-1-1-42
| 经营范围 | 药物及小分子化合物研发，提供技术转让、技术咨询、技术服务；货物进出口、技术进出口。（不涉及国营贸易管理商品，涉及配额、许可证管理商品的，按国家有关规定办理申请）。（依法须经批准的项目，经相关部门批准后依批准的内容开展经营活动。） |
| 股权结构 | 香港金顺有限公司100%持股 |
2、凯美隆的历史沿革
经查阅凯美隆的工商档案，其主要历史沿革情况如下：
（1）2007年1月设立
韩国凯美隆有限公司于2006年12月28日签署《公司章程》，决定设立凯美隆，注册资本为200万美元，投资总额为285万美元。
凯美隆设立后，其股权结构如下表所示：
| 序号 | 股东名称 | 出资额（万美元） | 出资比例（%） |
| 1 | 韩国凯美隆有限公司 | 200 | 100.00 |
| 合计 | 200 | 100.00 | |
（2）2007年实收资本增加
2007年4月，凯美隆实收资本由0元增加为80万美元。
2007年10月，凯美隆实收资本由80万美元增加为170万美元。
（3）2008年2月股权转让及增资
凯美隆股东于2007年11月23日出具股东决定：因韩国凯美隆有限公司被“光学魔术株式会社”合并，故凯美隆股东变更为“光学魔术株式会社”，并由其行使股东的权利及承担义务；同意变更公司投资总额，将投资总额由285万美元增加至335万美元，新增加的50万美元由股东“光学魔术株式会社”以美元出资；同意增加公司注册资本，将注册资本由200万美元增加至250万美元，新增加的50万美元由股东“光学魔术株式会社”以美元出资。
凯美隆实收资本由170万美元增加为250万美元。
上述变更完成后，凯美隆股权结构如下表所示：
| 序号 | 股东名称 | 出资额（万美元） | 出资比例（%） |
| 1 | 光学魔术株式会社 | 250 | 100.00 |
| 合计 | 250 | 100.00 | |
（4）2008年9月增资
凯美隆股东于2008年6月30日出具股东决定：同意变更公司投资总额，将投资总额由335万美元增加至750万美元，所增金额全部由原股东“光学魔术株
8-1-1-43
式会社”以美元出资；同意变更公司注册资本，将注册资本由250万美元增加至750万美元，新增加的500万美元由原股东“光学魔术株式会社”以美元出资。
凯美隆实收资本由250万美元增加为750万美元。上述变更完成后，凯美隆股权结构如下表所示：
| 序号 | 股东名称 | 出资额（万美元） | 出资比例（%） |
| 1 | 光学魔术株式会社 | 750 | 100.00 |
| 合计 | 750 | 100.00 | |
（5）2009年9月增资
凯美隆股东于2009年5月29日出具股东决定：同意变更公司投资总额，将投资总额由750万美元增加至1,150万美元，所增金额全部由原股东“光学魔术株式会社”以美元出资；同意变更公司注册资本，将注册资本由750万美元增加至950万美元，新增加的200万美元由原股东“光学魔术株式会社”以美元出资。
凯美隆实收资本由750万美元增加为950万美元。
上述变更完成后，凯美隆股权结构如下表所示：
| 序号 | 股东名称 | 出资额（万美元） | 出资比例（%） |
| 1 | 光学魔术株式会社 | 950 | 100.00 |
| 合计 | 950 | 100.00 | |
（6）2017年2月股权转让
凯美隆股东于2016年1月19日出具股东决定：同意增加新股东香港金顺有限公司；同意原股东光学魔术株式会社退出股东会；同意股东光学魔术株式会社将其持有的出资950万元转让给香港金顺有限公司。
光学魔术株式会社与香港金顺有限公司签署《出资转让协议书》，光学魔术株式会社将其持有的出资950万元（美元）转让给香港金顺有限公司。
上述变更完成后，凯美隆股权结构如下表所示：
| 序号 | 股东名称 | 出资额（万美元） | 出资比例（%） |
| 1 | 香港金顺有限公司 | 950 | 100.00 |
| 合计 | 950 | 100.00 | |
（二）上述人员离开凯美隆（北京）药业技术有限公司入职发行人的背景、原因，是否存在纠纷
发行人实际控制人李文军报告期内曾任凯美隆董事的主要背景及原因为韩永信与李明为朋友关系，通过李明引荐，凯美隆将李文军列为其公司董事之一，
8-1-1-44
但李文军并未参与凯美隆经营管理，亦未从凯美隆领薪。2017年凯美隆更换董事，李文军自此不再担任凯美隆董事。发行人现董事/高管许新合、刘希杰、孙颖慧、杨利民、王亚杰、张英利等人都曾在凯美隆（北京）药业技术有限公司任职，2008年2月，凯美隆股东变更为韩国光学魔术株式会社，2010年上半年，受金融危机持续影响，凯美隆经营出现困境，无法及时发放员工工资及奖金。同年，上述员工被凯美隆遣散，并出具了相关离职证明。赛林泰其时拟开展医药研发业务，一方面聘用了部分前凯美隆的优秀员工（即上述人员），另一方面面向社会招聘相关专业人员。
就上述员工自凯美隆离职并加入赛林泰事项，该等员工均出具说明与承诺函，承诺“本人与凯美隆之间未签署任何竞业禁止协议或相关知识产权协议，不存在违反对凯美隆的任何竞业禁止义务、保密义务或其他知识产权相关义务的情形；自本人在首药控股及赛林泰任职至今，在本人参与的研发项目中，本人不存在使用归属于凯美隆的任何职务发明、研发成果、知识产权或商业秘密的情形；截至本说明与承诺出具之日，本人与凯美隆、首药控股或赛林泰之间不存在包括知识产权纠纷在内的任何纠纷或潜在纠纷。如因本人与凯美隆之间的任何纠纷（包括但不限于本人与凯美隆之间的竞业禁止纠纷、保密义务纠纷或知识产权纠纷、或因本人使用归属于凯美隆的职务发明、知识产权或商业秘密等而引发的纠纷）而给首药控股或赛林泰造成任何损失，由本人承担全部赔偿责任。”
截至本回复出具之日，上述人员与凯美隆不存在纠纷。
二、2016年韩永信从赛林泰离职的原因，是否存在纠纷；结合韩永信对赛林泰成立及发展的作用，说明其离职是否对赛林泰研发经营造成不利影响
（一）2016年韩永信从赛林泰离职系个人职业意愿转变，当前不存在纠纷
韩永信选择从赛林泰离职的主要原因是个人职业意愿的转变，2016年11月，其正式从赛林泰离职，并开始专门从事医疗健康领域投资工作，目前为龙磐投资（市场化医疗投资机构）的合伙人，韩永信离职后与发行人或其主要股东等不存在纠纷、争议。
（二）赛林泰形成了稳定且经验丰富的研发团队，以及以科学委员会为核心、五大部门组成的研发体系，韩永信离职对赛林泰研发经营未造成重大不利影响，其离职后发行人及赛林泰研发持续取得重要进展
8-1-1-45
韩永信在职期间主要协助李文军开展公司的经营管理工作，在其从赛林泰离职后，公司的经营管理主要负责人仍然为李文军，李文军自赛林泰发展初期便已加入、熟悉公司情况且具有丰富管理经验，公司的生产经营活动正常进行。
在韩永信离职时，公司已形成了以HONG LUO（罗鸿）、孙颖慧、刘希杰、朱岩、杨利民、许新合等核心技术人员为代表的经验丰富、稳定的研发团队，涵盖药物靶点验证、药物分子设计及结构优化、体内外药效综合评估、药物代谢动力学及毒理研究、合成放大工艺及分析制剂工艺开发等临床前领域，在靶点筛选、分子设计、结构优化方面具备优势。公司的核心在研管线均由核心技术人员作为项目负责人带领研发团队推进研发进度。以下为公司主要自主研发产品的相关负责人情况和在韩永信离职后所取得的重要进展情况：
| 管线名称 | 靶点 | 适应症 | 项目负责人 | 主要研发人员（按分子设计、生物、药代药动、工艺、质量、临床等部门列示） | 研发产品在韩永信离职后取得的重要进展 |
| SY-707 | ALK, IGF1R, FAK2, FAK1 | ALK阳性非小细胞肺癌 | 刘希杰 | 刘希杰，孙颖慧，罗鸿，杨利民，张传玉，侯登，张晓军，袁德闯 | 基于I期临床较好的安全性和有效性数据，SY-707于2018年中旬获得CDE同意在完成II期临床、达到预期结果后可申请二线用药有条件批准上市 |
| SY-1530 | BTK | B细胞来源的恶性肿瘤 | 孙颖慧 | 刘希杰，孙颖慧，李红娟，罗鸿，杨利民，孙德广，刘琦超，侯登 | 已完成I期临床剂量爬坡和扩展研究，于2020年7月开展II期临床研究 |
| SY-3505 | ALK | ALK阳性非小细胞肺癌 | 罗鸿 | 刘希杰，许新合，孙颖慧，路畅，罗鸿，杨利民，冀冲，袁德闯，侯登 | 2016年10月立项，2017年4月发现候选化合物，目前进入I期临床研究 |
| SY-4798 | FGFR4 | 肝细胞癌，胆管癌 | 王静晗 | 刘希杰，王静晗，孙颖慧，张凯，罗鸿，杨利民，佟鹤芳 | 2019年5月立项，目前进入I期临床研究 |
| SY-4835 | WEE1 | 胰腺癌，卵巢癌，乳腺癌等 | 朱岩 | 朱岩，王业柳，孙颖慧，李红娟，罗鸿，杨利民，马秋平 | 2018年1月立项，目前已获得临床试验通知书，即将进入I期临床研究 |
| SY-5007 | RET | RET融合的非小细胞肺癌，RET突变的甲状腺癌 | 刘希杰 | 刘希杰，刘志华，孙颖慧，张凯，罗鸿，杨利民，刘玲 | 2018年9月立项，目前进入I期临床研究 |
| KRAS抑 | KRAS | 肺癌，结直肠 | 孙颖慧 | 朱岩，李继军，孙颖慧，刘爽， | 2018年12月立项，目 |
8-1-1-46
| 管线名称 | 靶点 | 适应症 | 项目负责人 | 主要研发人员（按分子设计、生物、药代药动、工艺、质量、临床等部门列示） | 研发产品在韩永信离职后取得的重要进展 |
| 制剂 | 癌 | 罗鸿，杨利民，史建龙 | 前处于临床前研究阶段 | ||
| SHP2抑制剂 | SHP2 | 肺癌，结直肠癌等 | 许新合 | 刘希杰，许新合，孙颖慧，孙永亮，罗鸿，杨利民 | 2019年5月立项，目前处于临床前研究阶段 |
| LMP7抑制剂 | LMP7 | 多发性骨髓瘤 | 朱岩 | 朱岩，王业柳，孙颖慧，李红娟，罗鸿，杨利民 | 2019年12月立项，目前处于临床前研究阶段 |
| USP7抑制剂 | USP7 | 结直肠癌，多发性骨髓瘤，白血病等 | 刘希杰 | 刘希杰，王静晗，孙颖慧，刘爽，罗鸿，杨利民 | 2019年7月立项，目前处于临床前研究阶段 |
| DNA-PK抑制剂 | DNA-PK | 非小细胞肺癌，乳腺癌，白血病等 | 孙颖慧 | 刘希杰，刘志华，孙颖慧，张凯，罗鸿，杨利民 | 2020年4月立项，目前处于临床前研究阶段 |
另外，公司在发展的过程中已逐步形成完善的研发架构与制度：发行人下设药物化学部（一部、二部）、生物部、药代药动部、分析制剂工艺部、临床医学部五大研发部门，依托五大部门，公司建立了完整的创新药研发技术平台，公司科学委员会是最高研发决策机构，科学委员会成员由各研发部门的负责人担任，进行研发项目立项调研、研发策略布局、重大研发问题讨论决策等相关工作。各部门分工协作，密切追踪研究文献和行业进展，选择成熟度不同的项目开展研发工作，搭建兼具长期、中期和短期布局的研发管线。在启动项目、确定候选化合物、进行IND申报、启动临床试验、进行NDA申报等关键节点进行讨论决策，并就研发过程中出现的重大问题进行讨论、研究，推动公司研发工作的全面进行。
基于上述稳定的研发团队和已形成研发架构及机制，在韩永信离职后，公司主要自主研发产品均由相关研发团队稳步持续推进，公司的研发和其他经营活动正常进行，多个核心产品的研发和临床进度取得突破性进展，其中公司核心产品SY-707于2018年中旬获得CDE同意在完成II期临床试验、达到预期结果后可申请二线用药有条件批准上市，SY-1530于2020年7月进入II期临床试验，SY-3505于2019年7月进入I期临床试验，SY-4798、SY-5007、SY-4835均在2021年取得临床试验批准通知书，其中SY-4798、SY-5007均已进入I期临床试验，SHP2抑制制、KRAS G12C抑制剂等多个临床前自主在研创新药物不断推进。因此，公司新药研发进度未因韩永信离职受到重大影响。
综上，韩永信离职未对公司研发及经营构成重大不利影响。
8-1-1-47
三、李明当前在发行人（及赛林泰）的任职情况，结合李明在发行人及子公司赛林泰成立发展过程中的角色，说明其未被认定为高管（或核心技术人员）的原因及合理性，是否存在股份代持，是否存在规避相应持股锁定期要求的情形
（一）李明当前任职情况
李明毕业于北京大学，目前在公司担任药化部科学顾问的职务，由于李明是公司的联合创始人之一，在赛林泰成立早期参与了公司创新药研发方向的确定，且对于化学工艺、医药中间体等领域有较长时间的涉猎和研究，对于公司的研发工作提出指导性意见。因此，公司聘请其担任药化部科学顾问的职务。
（二）未被认定为高管（或核心技术人员）的原因及合理性
1、自公司设立起李明未实际参与经营管理，不承担具体研发或管理工作
根据《公司法》及《公司章程》的规定，公司董事会决定聘任或者解聘公司经理及其报酬事项，并根据经理的提名决定聘任或者解聘公司副经理、财务负责人及其报酬事项。自首药股份设立后，李明未实际参与首药股份的经营管理，不承担具体的研发或管理工作，因此公司未聘请李明为公司高管。
2、李明持股多家公司并担任董事、经理，未专注投入于公司业务
除作为公司药化部科学顾问外，李明存在多家对外任职或投资的企业（具体情况如下），无法将全部精力投入首药股份的经营活动中，因此，结合李明及公司实际情况，公司未聘请李明为公司高管。
| 序号 | 关联方名称 | 持股或任职关系 |
| 1 | 北京艾维百业高温泡沫技术有限公司 | 李明持股60.00% 并担任执行董事、经理 |
| 2 | 北京博创百业科技有限公司 | 李明持股90.00% 并担任执行董事、经理 |
| 3 | 北京新成百业科技有限公司 | 李明持股35.00% 并担任执行董事、经理 |
| 4 | 陕西利复科技有限公司 | 李明担任经理，并通过北京新成百业科技有限公司持股50.00% |
| 5 | 南京浩宁达电子有限公司 | 李明持股50.00%并担任执行董事 |
| 6 | 南京格瑞生物技术有限公司 | 李明持股50.00%并担任总经理 |
| 7 | 北京永新朝夕软件技术有限公司 | 李明持股11.00%并担任董事 |
| 8 | 北京图原朝夕软件技术有限公司 | 李明担任董事，且李文军持股36.00%并担任法定代表人、董事长及总经理 |
注：南京浩宁达电子有限公司、南京格瑞生物技术有限公司和北京永新朝夕软件技术有限公司目前处于吊销状态，北京图原朝夕软件技术有限公司已于2020年12月11日完成注销。
8-1-1-48
3、李明仅对公司研发工作提出指导性意见，未承担具体研发任务或项目，认定为核心技术人员亦不具合理性根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》，原则上，核心技术人员通常包括公司技术负责人、研发负责人、研发部门主要成员、主要知识产权和非专利技术的发明人或设计人、主要技术标准的起草者等。李明仅对公司研发工作提出指导性意见，并未承担具体的研发任务或负责具体的研发项目，公司主要自主研发产品的相关负责人及主要研发人员情况详见前文“二、2016年韩永信从赛林泰离职的原因，是否存在纠纷；结合韩永信对赛林泰成立及发展的作用，说明其离职是否对赛林泰研发经营造成不利影响”相关部分；在公司现行有效的全部知识产权中，李明仅作为“作为FAK/PYK2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物”发明的发明人之一，该专利系基于其此前用于出资的“抗癌药204——粘着斑激酶（FAK）抑制剂”非专利技术衍生而出，除此之外，其并非公司任何知识产权的发明人或创造人。
（三）李明不存在股份代持及规避相应持股锁定期要求的情形
经核查李明、发行人、诚则信及万根线的银行流水、发行人验资报告、李明提供的出资凭证，李明持有的首药控股、诚则信和万根线的股份及财产份额均为其本人真实持有、权属清晰，其用于认购该等股份或财产份额的资金均为其本人合法自有资金。根据对李明的访谈、李明出具的说明及对李明银行流水的核查，李明不存在股份代持行为。
鉴于李明为赛林泰的创始股东，担任药化部的科学顾问，未担任公司高级管理人员或核心技术人员，未全面参与公司业务，与其他员工不存在利益冲突，且因其在赛林泰及公司工作年限较长，与公司员工相互熟悉、拥有较好的信任基础，故由李明担任员工持股平台诚则信和万根线的执行事务合伙人为各方所能接受。其作为发行人的股东及诚则信和万根线的执行事务合伙人，已按照相关规定出具持股锁定承诺，不存在规避相应持股锁定期要求的情形。
综上，鉴于李明既未参与公司药物研发的具体工作，也不实际从事公司管理职务、未经董事会聘任为公司高级管理人员，因此，其不符合被认定为公司高管（或核心技术人员）的条件，其未被认定为高管（或核心技术人员）具有合理性；李明不存在股份代持及规避相应持股锁定期要求的情形。
8-1-1-49
四、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、核查了凯美隆的工商档案并登录国家企业信用信息公示系统查询其基本情况；
2、对相关人员就职凯美隆事项进行了访谈并取得了其出具的说明，核查了相关员工的离职证明；
3、对韩永信离职原因、任职期间的相关情况及离职后对于公司业务的影响对公司相关人员进行了访谈；
4、对李明的任职情况及在公司负责的相关事务对李明及其他相关人员进行了访谈；
5、查阅了发行人及其子公司知识产权的相关资料，确认相关发明人；
6、核查了发行人、李明、诚则信及万根线的银行流水、相关发行人验资报告、李明对公司的出资凭证、对其进行访谈并取得了其出具的说明；
7、核查了李明出具的持股锁定承诺；
8、对李明对外投资及对外任职情况进行了网络核查并与其本人进行确认。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、相关人员自凯美隆离职后入职赛林泰系因2010年凯美隆遣散相关员工（包括发行人现董事/高管许新合、刘希杰、孙颖慧、杨利民、王亚杰、张英利等在内），赛林泰其时拟从事医药研发业务，一方面聘用了部分前凯美隆的优秀员工（即上述人员），另一方面面向社会招聘相关专业人员，上述人员与凯美隆不存在纠纷；
2、韩永信选择从赛林泰离职的主要原因是个人职业规划的转变，韩永信离职后与发行人或主要股东等不存在纠纷，其离职对赛林泰研发经营未造成重大不利影响；
3、综合李明在公司的任职及其对公司的贡献情况，其未被认定为高管（或核心技术人员）具有合理性，其不存在股份代持，不存在规避相应持股锁定期要求的情形。
8-1-1-50
8-1-1-51
二、关于发行人核心技术
问题6、关于发行人技术根据申报材料，发行人的核心技术主要体现在靶点分析及验证技术、先导化合物优化技术、药物综合筛选与评价技术；发行人和江苏正大天晴药业股份有限公司、连云港润众制药有限公司的合作研发权利义务条款显示：发行人实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，对方负责GLP毒理、正式临床前研究、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；同时“新修订的《药品管理法》规定不再受理两个和两个以上主体共同作为上市注册申请人的上市注册申请”，CT-1803、CT-2755、CT-3417、CT-3872、CT-4460项目根据协议约定由正大天晴和赛林泰共同具有知识产权，共同申报临床试验和新药上市，但临床试验实际申报方为正大天晴。公司仍可根据双方合同享有相关权益。请发行人说明：（1）发行人成立以来的技术研发、主营业务开展的具体情况；相关技术发展的重要历史节点等；（2）赛林泰的核心技术储备、技术发展的情况，结合凯美隆（北京）药业技术有限公司的技术和主营业务、与赛林泰技术、及发行人的技术渊源关系，说明发行人核心技术是否体现在药物研发前端的化合物筛选等方面；（3）结合发行人合作研发中双方权利义务关系的约定，进一步说明发行人是否为药物研发外包服务提供商，发行人是否具备推进药物研发的能力，相关管线是否可以作为发行人研发管线进行披露。回复：
一、发行人成立以来的技术研发、主营业务开展的具体情况；相关技术发展的重要历史节点等
（一）发行人成立以来的技术研发、主营业务开展的情况概述
从同一控制下合并角度看，公司通过子公司赛林泰于2010年进军创新药研发，发展初始以合作研发模式为主，积极与国内外大型药企展开合作，取得合作研发收入，公司已陆续与正大天晴签订合作研发项目20个，与石药集团签订合作研发项目1个。自2016年开始，公司调整经营战略，逐步建立临床团队，自主推进自研创新药的临床试验和商业化，向全流程创新药企业方向发展。目前公司业务以创新药的自主研发和商业化为主，未再开展新的合作研发项目。
从发行人自身来看，发行人自成立以来专注于小分子创新药的研发与开发，
8-1-1-52
在2016年成立初期主要从构建靶点调研平台开始着手一类创新药物的研发，陆续立项开展了FGFR4、RET等新药项目的研发，于2018年完成了上述新药项目的先导化合物的优化工作，并于2019年3月开始陆续申报了三个新药项目的核心专利，通过进一步研发孵化出SY-4798、SY-4835、SY-5007等核心产品。在2019年3月受让赛林泰主要研发项目和相关无形资产后，发行人技术研发实力得到充实，研发项目进一步丰富，并通过赛林泰取得了部分合作研发收入。
（二）发行人技术研发和主营业务发展情况的重要阶段和历史节点发行人于2016年成立时即专注于创新药的研发，在2016年成立初期主要从构建靶点调研平台开始着手一类创新药物的研发，于2018年开始陆续开展多个抗肿瘤新药靶点的立项调研、项目预研工作。基于此靶点调研平台，发行人陆续立项开展了FGFR4、RET等新药项目的研发，于2018年完成了上述新药项目的先导化合物的优化工作，并于2019年3月开始陆续申报了三个新药项目的核心专利，通过进一步研发孵化出SY-4798、SY-4835、SY-5007等核心产品。发行人在2018年明确以首药控股作为未来的新药生产主体和融资主体后，于2019年3月受让赛林泰的SY-707、SY-1530、SY-3505等主要研发项目和相关无形资产，赛林泰的新药研发综合平台、先导化合物优化平台等核心技术平台转入发行人，进一步充实了发行人的研发实力和核心技术竞争力。
由于发行人承接了赛林泰的核心研发项目及相关无形资产后，相关核心研发技术也在发行人体内持续推进，故发行人的技术研发和主营业务发展从赛林泰技术发展开始追溯大致可以分为核心技术平台搭建、合作研发和自主研发三个阶段，发展阶段不断成熟，逐步向自主研发、全流程的创新药企业方向发展。以下为这三个阶段的基本情况：
1、搭建核心技术平台，开展技术及创新药研发探索
公司的核心技术平台从2010年8月开始搭建，并在公司技术研发不断发展的过程中持续完善。在初始阶段，公司便构建了包含药物化学、生物学、药代动力学、药学等领域研发人员的临床前的研究平台，组建了药物化学部、生物部、DMPK部、分析部、工艺部等关键研发部门。
在技术研发平台组建之初，公司即展开了2个抗肿瘤一类新药和1个治疗II型糖尿病一类新药的研发项目，从靶点的立项调研开始，通过生物学的功能研究，
8-1-1-53
确认靶点的有效性并评估公司平台开展项目的可行性。项目正式立项之后，药物化学（包含计算机辅助设计）研究人员从头设计合成化合物，并根据SAR分析进行高效的结构优化，在这一过程中集合生物学研究（通常包括蛋白水平、细胞水平和动物体内水平的筛选研究）、药代动力学研究（吸收、分布、代谢、排泄等）、毒理学研究（急性毒性研究、亚急性毒性研究等）以及初步的药学研究（化合物理化性质等）建立了药物综合筛选与评价技术平台，在生物活性筛选的基础上，综合考虑化合物的药代动力学性质、独立特征等进行化合物结构优化，最终获得临床前的候选化合物。公司已建成全流程完整、技术先进的新药研究与开发技术平台，涵盖药物研发的所有关键模块，以下为公司核心技术平台的基本情况：
（1）小分子化合物的设计优化平台：该平台将人工智能技术引入新药研发领域，整合了基于机器学习的生物活性预测模型、QSAR模型、药物从头设计模型等，通过机器学习、数据挖掘算法整合化学和生物数据，综合提升了平台对目标化合物进行大量的骨架构建与优化，快速生成具备生物活性的全新分子，同时具备了小分子药物从头设计的能力。该平台具有对药物小分子的生物活性、选择性、药代动力学性质、毒理学性质等重要信息的预测能力，提高了小分子药物筛选优化效率，加快了药物的研发迭代速度。该平台能够快速合成系列目标化合物分子，对所得分子的活性、药代动力学性能、物化性质、稳定性等进行综合分析，并进行针对性结构修改，最终得到各项性能优异的候选药物。
（2）药物筛选评价平台：建立了从基因水平、蛋白水平、细胞水平到动物体内水平的完整生物学研究平台，能够为化合物的设计优化提供活性筛选、作用机理研究等数据支撑，在项目遇阻时，能够通过生物学研究进行原因分析，提供潜在解决思路，推动化合物优化。药物筛选评价平台主要包括体外活性筛选与评价和体内活性筛选与研究。
在化合物设计与优化过程中，除了进行活性筛选，该平台还可以根据项目的具体情况和进展程度，及早进行作用机理的研究，通过研究化合物与靶点的作用方式、作用强度为优化设计提供更加清晰的思路。另外，在项目遇到困难时，可以通过从蛋白水平、细胞水平和动物体内水平的多层次研究，探索化合物药效不理想的原因，如研究化合物的透膜率、在细胞内是否能够有效作用与靶点蛋白，
8-1-1-54
在动物体内是否能够在靶器官中达到有效的作用浓度、是否能够与靶点蛋白进行有效结合、是否具有显著的脱靶效应等多项研究，为最终提高化合物在体内的药效提供思路与解决方案。
（3）药代药动技术平台：该平台以ADMET快速预测及筛选技术为核心，在药物研发早期介入，能够筛选出潜在的不稳定和高毒性药物并淘汰，显著提高药物研发的效率。ADMET筛选方法具体包括：
①PAMPA和Caco-2透膜能力测定预测药物穿透小肠上皮细胞的吸收情况；
②体外药物代谢研究，测定代谢稳定性及CYP450酶的抑制，捕捉活性反应物，并通过代谢产物鉴定，找出药物结构上的薄弱环节，帮助药物设计部门设计出高稳定性的药物；
③快速血浆蛋白结合测定，帮助药物设计部门设计出较低血浆蛋白结合率的药物以提高体内药效；
④通过大鼠体内盒式给药提高PK测定的效率；
⑤采用LC/MS/MS组合分析的方法提高生物样品分析的速度及仪器使用率；
⑥采用大鼠、小鼠、比格犬等动物进行急性毒理研究、亚急毒等研究评估化合物的毒理特点，帮助提高化合物的疗效毒理窗口。
（4）合成工艺研发平台：该中心具备药物合成工艺的开发与放大生产，具体包括合成路线筛选技术平台、晶型及盐型研究技术平台、杂质研究技术平台和放大及生产技术平台，该技术平台具备对快速新化合物进行合成路线的筛选与优化和对药物的晶型和盐型的系统快速筛选的能力，可以将筛选好的工艺路线在中试车间初步放大研究，并不断调整工艺参数，最终实现在GMP车间商业化生产。
（5）制剂处方研究平台：该平台具备药物制剂处方的开发与放大生产能力，目前已打造口服固体制剂研发体系、口服液体制剂研发体系、注射剂研发体系，主要包括处方前研究技术平台、处方筛选技术平台和放大生产技术平台。
（6）质量研究与控制平台：该平台具备药物的质量研究方法的开发、验证及质量控制能力，具有全面研发质量管理体系，确保药物研发过程的合规性，主要包括质量研究技术平台、手性分离技术平台和稳定性研究技术平台。
2、开展合作研发，积累研发经验
2011至2016年，公司主要采取合作研发模式开展业务。凭借优秀的临床前
8-1-1-55
研发实力，公司与正大天晴、石药集团等签订了多个创新药研发项目的合作协议，基于已搭建的技术研发平台，公司开展了多个抗肿瘤一类新药、治疗II型糖尿病一类新药和治疗NASH一类新药的研发项目。其中涉及的靶点涵盖蛋白激酶、表观遗传学调控因子、肿瘤代谢调控蛋白、GPCR、免疫调控因子等多种类型。公司在与正大天晴、石药集团的业务合作中承担了靶点验证与确认、药物分子设计与优化、生物学筛选及药效学和药理学研究、药代动力学研究、初步的毒理研究、合成工艺研究等关键研发环节，覆盖流程包括从立项调研到最终确定候选化合物，而合作方凭借强大的临床团队和资金优势承担了GLP毒理及临床试验等研发环节。合作研发期间，公司的核心技术得到稳步提升，药物筛选与评价以及工艺、制剂等药学研究部门进一步扩大规模，其中数十个合作项目的产品获得了临床批件。
3、推进自主研发，向全流程创新药企方向发展
2016年末开始，公司调整经营战略，逐步建立临床团队，自主推进自研创新药的临床试验和商业化，向全流程创新药企业方向发展，研发工作主要集中在自主研发的产品上，不再对外合作转让。自研项目中，公司在自主完成化合物合成、化合物确定、工艺制剂、小范围毒理测试等临床前核心研发环节后，作为临床试验申办方，由自身临床医学团队按照相关要求提交临床申请，深度参与并主导临床研究全过程，如与药监部门沟通、确定临床试验主要研究者（PI）、临床试验方案设计与修订、中心实验室选择与使用、临床试验中心筛选和管理、委派员工及时跟进临床入组进度及部分患者招募等。同时，为了提高研发效率、加快临床开展速度，同时鉴于GLP毒理的资质要求，公司与CRO、SMO等服务机构进行合作，在公司的统一领导和组织协调下，由服务机构协助完成GLP毒理实验、临床试验现场管理、临床监察、临床数据统计、独立中心阅片等临床前及临床阶段的相关工作。调整发展战略转入自主研发阶段后，公司启动了10余个完全自主的抗肿瘤一类新药的研发项目，涉及的靶点包括激酶靶点、表观遗传学靶点、肿瘤代谢酶靶点、免疫调节靶点、抗凋亡靶点、新型的磷酸酶、水解酶、蛋白降解酶靶点等。公司的核心技术平台实力通过自主研发策略得到进一步提升。另外，公司组建了包括临床运营、医学、数据统计、注册及稽查等较为完备的临床医学团队，可以
8-1-1-56
开展从临床试验至最终产品产品注册上市和上市后研究的完整临床研究。在此期间，公司获得了多个一类新药的临床批件，自主研发实力获得了突破性发展。
二、赛林泰的核心技术储备、技术发展的情况，结合凯美隆（北京）药业技术有限公司的技术和主营业务、与赛林泰技术、及发行人的技术渊源关系，说明发行人核心技术是否体现在药物研发前端的化合物筛选等方面
（一）赛林泰的核心技术储备、技术发展的情况
赛林泰主要的核心技术集中在小分子化合物的设计优化平台和药物筛选评价平台等六个核心平台，相关平台的具体情况详见本题回复之“一、发行人成立以来的技术研发、主营业务开展的具体情况；相关技术发展的重要历史节点等”之“1、搭建核心技术平台，开展技术及创新药研发探索”。
以核心技术平台为依托，赛林泰自2010年8月正式启动一类创新药的研发以来，持续在恶性肿瘤（涵盖了肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌等高发肿瘤或者难治性肿瘤）、代谢性疾病（如II型糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、自身免疫性疾病等重大领域开展了一系列创新药的研发工作，研发管线涵盖多种类型的靶点，如激酶靶点、表观遗传学靶点、肿瘤代谢酶靶点、免疫调节靶点、抗凋亡靶点等，公司持续地产出了一系列的成果（包括发明专利、国家级研究基金支持、临床研究批件等），例如SY-707、SY-1530和SY-3505等，公司的试验场地、仪器设备、软件配套等持续性地得到优化，研究团队实力也获得了显著提升。
（二）结合凯美隆（北京）药业技术有限公司的技术和主营业务、与赛林泰技术、及发行人的技术渊源关系，说明发行人核心技术是否体现在药物研发前端的化合物筛选等方面
1、发行人的核心技术与凯美隆的技术和主营业务的关系：凯美隆主要从事小分子化学中间体的定制合成服务，与发行人业务存在重大明显差异
主营业务方面，凯美隆从事小分子化学中间体的定制合成服务，主要根据客户需求，合成相应的化学中间体，属于服务外包业务，不参与药品实质研发，2010年凯美隆停止经营，2017年股东变更后已开始全面转型，不从事医药相关业务。公司自2010年开展药品研发以来，便定位于具备自主知识产权创新药的研发，并非简单的中间体合成外包业务，公司从事业务与凯美隆具有明显差异，凯美隆
8-1-1-57
自设立以来亦未与公司发生交易往来。
技术及研发成果方面，公司主要产品例如SY-707、SY-1530以及SY-3505等，均为相关技术人员入职赛林泰医药之后，利用赛林泰的场地、资金及设备等资源发现并开展后续研究的，均不涉及在原单位的职务发明。此外，通过查询国家知识产权局网站，凯美隆无任何有效专利，公司已就自身药品申请了专利保护，公司的技术和研发成果与凯美隆不存在关系，亦不存在纠纷及潜在纠纷。
因此，发行人所从事的主营业务和凯美隆的主营业务具有明显差异，且公司的核心技术和研发成果与凯美隆不存在关系。
2、发行人的核心技术与赛林泰的技术和发行人的技术渊源的关系：发行人在开展FGFR4（SY-4798）、RET（SY-5007）等新药项目研发的同时，于2019年3月受让赛林泰的主要研发项目及相关无形资产后，临床前研发实力得到进一步充实，且逐步组建临床医学团队，涵盖新药研发全流程
发行人自成立以来专注于小分子创新药的研发与开发，在2016年成立初期主要从构建靶点调研平台开始着手一类创新药物的研发，于2018年开始陆续开展多个抗肿瘤新药靶点的立项调研、项目预研工作。基于此靶点调研平台，发行人陆续立项开展了FGFR4、RET等新药项目的研发，于2018年完成了上述新药项目的先导化合物的优化工作，并于2019年3月开始陆续申报了三个新药项目的核心专利，通过进一步研发孵化出SY-4798、SY-4835、SY-5007等核心产品。
发行人在推进上述新药项目临床前研究的同时，也在筹划创新药研发的整体布局、计划向全流程的创新药研发企业发展。发行人在2018年明确以首药控股作为未来的新药生产主体和融资主体后，为进一步实现业务整合，充分发挥“首药”品牌优势，于2019年3月受让赛林泰的SY-707、SY-1530、SY-3505等主要研发项目和相关无形资产，赛林泰的新药研发综合平台、先导化合物优化平台等核心技术平台转入发行人，进一步充实了发行人的研发实力和核心技术竞争力。且赛林泰主要覆盖临床前的研发环节，而首药控股也逐步组建了包括临床运营、医学、数据统计、注册及稽查等较为完备的临床医学团队，在临床研究阶段具有独特优势，可以开展临床试验、产品注册上市和上市后研究的完整临床研究。在完成首药控股和赛林泰的业务整合后，发行人进一步强化自主研发能力，已组建上百人的研发团队，可涵盖新药研发全流程。
8-1-1-58
因此，发行人始终坚持创新药的自主研发与创新，赛林泰的技术转入进一步充实了发行人核心技术实力以及产品管线，有利于打造全流程的创新药研发企业。
综上，发行人的核心技术和研发成果和凯美隆不存在关系，但与赛林泰的技术存在紧密联系。
三、结合发行人合作研发中双方权利义务关系的约定，进一步说明发行人是否为药物研发外包服务提供商，发行人是否具备推进药物研发的能力，相关管线是否可以作为发行人研发管线进行披露
（一）合作研发中发行人与合作方权利义务关系的约定：公司开展靶点及化合物研究，并承担GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，合作方承担GLP毒理及其后续工作
发行人主要与正大天晴和石药集团开展合作研发，双方共同研发的目前正在推进的主要项目和权利义务关系的约定如下：
| 序号 | 项目名称 | 合作对方 | 权利义务约定 |
| 1 | CT-1495（Pan-HER） | 江苏正大天晴药业股份有限公司、连云港润众制药有限公司 | 发行人实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；配合对方进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请。 合作对方在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 合作对方向发行人支付里程碑款项，药品上市后，合作对方在化合物有效期内向发行人支付药品销售提成。 |
| 2 | CT-1139（ALK） | ||
| 3 | CT-383（DPP-4） | ||
| 4 | CT-1954（long-DPP-IV） | ||
| 5 | CT-2426（IDH2） | ||
| 6 | CT-1995（JAK） | ||
| 7 | CT-1803（CDK） | ||
| 8 | CT-2755（IDH1） | ||
| 9 | CT-3417（TRK1） | ||
| 10 | CT-4460（BET） | ||
| 11 | CT-3872（TRK2） | ||
| 12 | CT-133（CRTH2） | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 发行人进行候选药物筛选、临床前药学（API工艺及质量研究、盐及晶型研究）、药效学、初步药代、初步毒理研究，具体包括：（1）负责优选化合物的筛选，得到至少一个明确的候选药物，并最终获得新药证书和生产批件。（2）负责项目的临床前药学（API工艺及质量研究、盐及晶型研究）、药效学（过敏性鼻炎和哮喘）、初步药代、初步毒理研究。（3）完成所负 |
8-1-1-59
| 序号 | 项目名称 | 合作对方 | 权利义务约定 |
| 责研究工作相对应的临床申报资料的撰写。（4）配合对方进行注册申请、答辩及资料补充。（5）负责向对方进行原料的中试工艺交接。 合作对方负责制剂、委托第三方研究机构进行药代、安评试验，以及中试工艺放大及生产工艺验证，具体包括：（1）负责提供中试工艺交接原材料和生产场地。（2）负责制剂研究。（3）负责委托第三方研究机构进行药代研究。（4）负责委托安评中心进行动物安评试验。（5）完成所负责研究工作相对应的申报资料。（6）负责进行临床注册申请。（7）负责完成工艺验证。（8）负责提供各期临床样品。（9）负责进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。（10）负责进行生产注册。 合作对方向发行人支付里程碑款项，药品上市后，合作对方在化合物有效期内向发行人支付药品销售提成。 |
（二）发行人承担GLP毒理前的药物研发核心工作，发行人与合作方的合作模式属于合作研发，并非药物研发外包服务，发行人坚持自主研发创新药物并已组建临床试验团队，具备推进药物研发的能力创新药研发公司一般掌握药物发现及开发过程中的核心技术与知识产权。同时，出于研发成本、效率及合规性等方面的考虑，公司一般也会将某些非核心工作以外包的形式委托给第三方服务机构，如：中间体的合成制备、符合GLP要求的临床前药理和毒理试验、临床试验运营合现场管理、影像学评估、药品生产服务等，第三方外包服务机构通常不享有相关产品的知识产权。
合作研发也是医药企业经常采用的研发模式。合作研发是指两家以上医药企业分别提供各自擅长且项目需要的相关技术共同开展药物研发，以取得相应的研发技术成果。合作研发产生的相关知识产权通常为双方共同所有或按照合同具体约定进行权属分配。
根据上述合作双方权利义务关系的约定，在合作研发模式中，公司主要承担了靶点验证与确认、药物分子设计与优化、生物学筛选及药效学和药理学研究、药代动力学研究、初步的毒理研究、合成工艺研究等临床前关键研发环节，而合作方凭借强大的临床团队和资金优势承担了GLP毒理及临床试验等研发环节。同时，双方约定共同享有合作研发项目相关的国内外专利，除里程碑款项外，公司亦可按照一定比例享有上市后的销售分成。因此，公司与正大天晴、石药集团的合作模式属于合作研发，并非向合作对方提供药物研发外包服务。
8-1-1-60
发行人依靠建立的核心技术平台、靶点分析及验证技术和计算机辅助药物设计技术等核心技术及经验丰富的研发团队拥有自主研发创新药物的实力，在关键的合作研发环节自主研发，药物相关的核心设计等均由公司开展，且公司已逐步组建临床团队，公司核心产品的临床进度提速，故公司具备推进药物研发的能力。因此，相关管线可以作为发行人研发管线进行披露。
问题7、关于专利
根据申报材料，发行人和江苏正大天晴药业股份有限公司、连云港润众制药有限公司等存在合作研发，相关知识产权约定为共有；同时发行人现有110项发明专利中，8项为发行人（或赛林泰）单独取得，其他均为和正大天晴等共同取得。
请发行人说明：（1）发行人和正大天晴合作的背景、原因及合理性；合作研发过程中各自的角色、权利义务关系，发行人的技术研发优势的具体体现；（2）针对当前合作研发中临床阶段靠后的CT-1139（ALK）、CT -383等项目，说明其知识产权约定的具体情形，权利义务关系，商业化安排，收入或利润分配机制等；（3）针对共同取得的专利，对其中对应于核心研发管线及核心技术的，请说明双方在专利的权利义务享有、后续对外许可等方面的约定情况，是否对发行人的技术推进、业务经营造成不利影响；（4）对不同地区申请的相同专利予以标注说明。
请发行人律师核查并发表明确意见，并全面梳理主要合作研发合同，将关键条款摘录作为本问询函附件。
回复：
一、发行人和正大天晴合作的背景、原因及合理性；合作研发过程中各自的角色、权利义务关系，发行人的技术研发优势的具体体现
（一）发行人和正大天晴合作的背景、原因及合理性
1、发行人和正大天晴合作可弥补发展初期资金实力有限等不足，能较快取得收益回报，避免后续投入压力及其风险，并为后续的产品商业化提供经验借鉴
公司在发展初期资金实力有限，但新药研发需要研发资金的持续投入，公司
8-1-1-61
与正大天晴合作可通过合作项目分阶段收取合作研发收入，以弥补研发资金不足，能较快取得收益回报，并避免GLP毒理后大额投入压力及其失败风险。另外，由于公司缺乏临床和上市产品运营、生产及销售经验，在一定程度会对公司产品生产及商业化形成限制，而正大天晴作为医药行业龙头企业具有丰富的药品商业化推广经验，可以为公司后续的产品商业化提供经验借鉴，推动公司向全流程的新药研发企业发展。
2、发行人在新药的临床前研究具有突出优势，而正大天晴在临床试验和生产销售等环节拥有丰富的经验和规模优势，双方形成优势互补的合作关系药物研发依赖多学科合作、需要长期系统规划及大量资金和人员的投入。小分子创新药物研发一般流程包括：靶点的研究与确认、药物分子的设计及筛选、药物分子早期成药性评价、药物临床前药效研究及药理毒理评价、大规模生产及制剂工艺开发以及药物的临床研究等。由于药物研发不同阶段需要的专业技能不同，行业内普遍采用专业化分工的合作研发模式。公司自2010年开始一直专注于小分子创新药的研发，具有靶点及适应症丰富的产品研发管线和较为完整的临床前研究技术平台，在研产品中多个差异化产品在国内具有前沿创新性，在从事一类新药的临床前研究具有显著优势。而正大天晴作为大型知名的医药企业在药品的临床试验、生产、销售和商业化推广等方面拥有丰富的经验和规模优势，并为了能扩大产品覆盖面和新药研发深度，会通过多种渠道获取创新药项目，其中包括与优秀的初创生物医药公司合作。因此，公司和正大天晴在创新药研发流程中发挥各自优势，开展合作研发模式，公司在业务合作中承担靶点验证与确认、药物分子设计与优化、生物学筛选及药效学和药理学研究、药代动力学研究、初步的毒理研究、合成工艺研究等关键研发环节，而正大天晴凭借强大的临床团队和资金优势承担了GLP毒理及临床试验等研发环节。因此，公司和正大天晴开展合作是基于优势互补而形成的，符合行业惯例。
3、突出的药物研发能力是发行人与正大天晴保持长期稳定合作关系的关键基础
公司建立了全面、完善的新药研发体系，涵盖药物靶点验证、药物分子设计及结构优化、体内外药效综合评估、药物代谢动力学及毒理研究、合成放大工艺
8-1-1-62
及分析制剂工艺开发等临床前研发领域，以交替穿插、多线并行的研发模式替代传统单线循环的研究路径，大幅缩短研发周期、提高药物筛选的成功率，加速推进项目进程，并形成了小分子创新药研发关键环节的数个有竞争力的核心技术，包括靶点分析及验证技术、计算机辅助药物设计技术、先导化合物优化技术和药物综合筛选与评价技术。公司突出的新药研发能力和研发效果获得了合作方正大天晴的高度认可，故陆续与公司签订20个合作研发项目，双方保持长期稳定的创新药合作研发关系。
（二）合作研发过程中各自的角色、权利义务关系，发行人的技术研发优势的具体体现
1、合作研发过程中各自的角色
在合作研发模式中，公司主要负责临床前候选药物的发现及筛选，在完成小试合成工艺交接后，由正大天晴或石药中奇合作进行后续的GLP毒理实验、中试放大、临床研发及商业化，对于上述环节之前的研发工作，公司均自主开展研发，不涉及委托外部单位进行关键研发的情况。公司与对方共同拥有合同项下的专利权、著作权等知识产权，未经一致同意，各方均不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在各方一致同意进行外部授权或转让情况下，双方需按照一定比例分配取得收益。
2、发行人与正大天晴在合作研发过程中的权利义务关系
截至本回复出具之日，发行人与正大天晴及其子公司润众制药正在推进CT-1495（Pan-HER）等11个项目的合作研发，根据双方签订的合作研发项目合同，双方的权利义务关系可以总结如下：
（1）发行人实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；配合对方进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请。
（2）正大天晴及其子公司润众制药在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；评估专利可行性及办理专利申请（包
8-1-1-63
括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。
（3）正大天晴及其子公司润众制药向发行人支付里程碑款项，药品上市后，合作对方在化合物有效期内向发行人支付药品销售提成。
公司与正大天晴等合作方的主要合作研发合同的关键条款详见本回复之“附件：主要合作研发合同关键条款摘录”。
3、发行人的技术研发优势的具体体现
（1）合作研发中发行人参与关键的研发环节并拥有全链条的药物自主研发创新能力，不依赖于正大天晴等合作方的研发成果
公司已建立了全面、完善的新药研发体系，拥有完整全面的研发技术平台，具备广泛的临床前的研发范围，包括药物靶点验证、药物分子设计及结构优化、体内外药效综合评估、药物代谢动力学及毒理研究、合成放大工艺及分析制剂工艺开发等，并形成了靶点分析及验证技术、计算机辅助药物设计技术、先导化合物优化技术和药物综合筛选与评价技术等数个在小分子创新药研发关键环节具有竞争力的核心技术。
根据公司与正大天晴签订的技术开发合同，发行人在与正大天晴合作研发的过程中，发行人负责临床前候选药物的发现及筛选等核心环节，正大天晴负责后续的临床研发等工作。凭借着完整的研发技术平台和具有竞争力的核心技术，药物相关的核心设计等均由公司开展，相关技术均来源于公司自主研发，不依赖于正大天晴等合作方的研发成果。
（2）发行人与正大天晴合作研发的产品管线丰富，研发效果明显
截至本回复出具之日，公司和正大天晴共有20个合作研发项目，有11个项目正在持续推进中，均为1类新药，已有9个在研项目处于临床阶段，其中已有1个产品进入III期临床、1个产品进入II期临床，8个产品进入I期临床，发行人与正大天晴合作研发的项目成效显著。上述在研项目的具体情况如下：
| 项目名称 | 适应症/潜在适应症 | 开发模式 | 研发进度 |
| CT-1139 | ALK阳性非小细胞肺癌、MET基因异常非小细胞肺癌 | 合作研发 （正大天晴） | II期/III期临床 |
| CT-383 | 2型糖尿病 | 合作研发 （正大天晴） | II期临床 |
8-1-1-64
| 项目名称 | 适应症/潜在适应症 | 开发模式 | 研发进度 |
| CT-1954 | 2型糖尿病（长效抑制剂，每周用药一次） | 合作研发 （正大天晴） | Ib期临床 |
| CT-2426 | 骨髓增生异常综合征、神经胶质瘤、实体瘤、急性骨髓性白血病 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
| CT-1495 | 非小细胞肺癌、乳腺癌 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
| CT-1995 | 慢性淋巴细胞白血病、血液系统恶性肿瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
| CT-1803 | 晚期或转移性乳腺癌 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
| CT-2755 | 骨髓增生异常综合征、神经胶质瘤、实体瘤、急性骨髓性白血病 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
| CT-3417 | 携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤、腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等 | 合作研发 （正大天晴） | I期临床 |
公司与正大天晴合作研发的产品管线覆盖抗肿瘤、糖尿病等多种适应症，且大部分推进中的合作研发项目已进入临床状态，其中CT-1139已进入II/III期临床，CT-1139、CT-383、CT-2426和CT-133共四个合作研发项目获得国家“重大新药创制”专项支持，说明公司在临床前候选药物的发现及筛选方面具有明显技术优势，为双方研发阶段后期的合作奠定了坚实的基础，且合作研发的产品研发成效较为显著。
二、针对当前合作研发中临床阶段靠后的CT-1139（ALK）、CT-383等项目，说明其知识产权约定的具体情形，权利义务关系，商业化安排，收入或利润分配机制等
在发行人与正大天晴合作研发的项目中CT-1139（ALK）和CT-383项目的研发进度靠后，分别进入II/III期临床和II期临床，其他项目大部分处于I期临床状态。根据发行人及正大天晴或润众制药签署的关于CT-1139（ALK）和CT-383项目的合作研发合同，双方约定的主要内容如下：
| 具体约定内容 | CT-1139（ALK） | CT-383 |
| 项目名称 | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 创新DDP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 |
| 适应症/潜在适应症 | ALK阳性非小细胞肺癌、MET基因异常非小细胞肺癌 | 2型糖尿病 |
| 合作方 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 首药控股、正大天晴 |
| 知识产权 | 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性 | 合作双方确定，因履行本合同所产生、并由合作双方合作或分别独立完成的阶段性技术 |
8-1-1-65
| 具体约定内容 | CT-1139（ALK） | CT-383 |
| 技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同关于保密义务的约定。 | 成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作双方共同享有申请专利的权利，专利授权后，双方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在已书面形式通知另一方后，另一方可单独申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）双方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于双方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于合作双方共同拥有，合作双方共同遵守本合同关于保密义务的约定。 | |
| 权利义务关系 | 合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物 | 合作双方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务： （a）正大天晴：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作双方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发 |
8-1-1-66
| 具体约定内容 | CT-1139（ALK） | CT-383 |
| 有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2.3条。 | GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2. 3条。 | |
| 收入或利润分配机制及商业化安排 | 中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向第三方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该ALK新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）1.5%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30,000,000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在 | 中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由合同双方合作申报，正大天晴独家拥有生产批件注册权、新药上市销售权，合作双方未经对方书面同意都不得将新药证书向第三方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 合作双方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作双方经共同努力完成项目，该DPPⅣ新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）3%的药品销售额提成（以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照双方各拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 合作双方同意共同申请国家相关基金，若获取将按照双方各拥有50%的比例支配权进行分配。 |
8-1-1-67
| 具体约定内容 | CT-1139（ALK） | CT-383 |
| 江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 |
注1：公司与正大天晴合作研发的其他项目的知识产权约定等核心条款与上表中CT-1139（ALK）、CT-383项目约定的情形基本一致。注2：就上述CT-1139（ALK）和CT-383合作研发项目，赛林泰已于2019年3月与公司、正大天晴及/或润众制药签署了合同主体变更三方协议或四方协议，各方同意赛林泰将CT-1139（ALK）和CT-383项目相关的全部权益转让给公司，故转让完成后项目相关的权利义务由公司继续履行。
三、针对共同取得的专利，对其中对应于核心研发管线及核心技术的，请说明双方在专利的权利义务享有、后续对外许可等方面的约定情况，是否对发行人的技术推进、业务经营造成不利影响公司的核心在研管线均为公司自主研发、核心技术均为公司自有，且与公司核心产品相关的专利均为公司独立申请，不存在与第三方共享的情形，亦不存在与第三方进行商业化安排、收入或利润分配等情形；在合作研发方面，发行人和正大天晴共享专利权，并各自按比例获取专利转让后的收益。
（一）共同取得的专利与合作研发管线的对应情况
公司与正大天晴的合作研发围绕某一具体靶点或药物分子进行，共有发明专利均围绕具体药物分子的结构、结晶及制备方法等，共有发明专利均可与具体合作研发项目对应，与公司自主研发的药品无关。公司与合作方共同申请的境内专利与合作研发项目的对应情况如下：
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 专利类型 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 1 | 噻二唑衍生物类DPP-IV抑制剂 | 201110154294X | CT-383（DPP-4） | 发明 专利 | 2015.11.25 | 发行人、正大天晴 |
| 2 | 噻二唑类DPP-Ⅳ抑制剂的枸橼酸盐 | 2014103815752 | 发明 专利 | 2018.04.03 | 发行人、润众制药 | |
| 3 | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | 2014800070816 | CT-1139（ALK） | 发明 专利 | 2018.06.01 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 4 | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | 2015800397396 | 发明 专利 | 2019.04.26 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
8-1-1-68
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 专利类型 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 5 | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶 | 2016800438920 | 发明 专利 | 2019.08.16 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 6 | 一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法 | 2014103835417 | CT-034（MEK） | 发明 专利 | 2019.02.01 | 发行人、正大天晴 |
| 7 | 一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法 | 2015800268215 | 发明 专利 | 2019.04.26 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 8 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法 | 2017800440446 | 发明 专利 | 2020.05.05 | 发行人、正大天晴 | |
| 9 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | 2014800480740 | CT-1495 | 发明 专利 | 2017.11.10 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 10 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 | 2016800159246 | 发明 专利 | 2019.04.26 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 11 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | 2017107883112 | 发明 专利 | 2020.09.04 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 12 | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | 2017800440639 | 发明 专利 | 2021.04.02 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 13 | 苯胺嘧啶衍生物及其用途 | 2016800412013 | CT-2392（EGFR） | 发明专利 | 2019.11.08 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 |
| 14 | 作为EGFR抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 | 2017800372398 | 发明 专利 | 2021.04.02 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | |
| 15 | 吡咯并嘧啶化合物 | 2014107844612 | CT-1995（JAK） | 发明专利 | 2019.07.26 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 |
| 16 | 吡咯并嘧啶化合物 | 2015800666871 | 发明 专利 | 2019.08.16 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 17 | 吡咯并嘧啶化合物的盐 | 2016800723972 | 发明 专利 | 2020.01.03 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 18 | 作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶 | 2017800371319 | 发明 专利 | 2020.09.04 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 19 | 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 | 2017800371516 | 发明 专利 | 2020.09.04 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 20 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 | 2017800373418 | 发明 专利 | 2020.09.04 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
8-1-1-69
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 专利类型 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 21 | 作为长效DPP-IV抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类 | 2016800096355 | CT-1954（long-DPP-IV） | 发明 专利 | 2019.08.16 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 22 | 靶向IDH2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | 201680043894X | CT-2426（IDH2） | 发明 专利 | 2020.05.22 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 23 | 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法 | 2016800438935 | 发明 专利 | 2021.05.07 | 发行人、正大天晴、润众制药 | |
| 24 | 取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途 | 2017800184596 | CT-1803（CDK） | 发明 专利 | 2020.07.24 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 25 | 作为CRTH2受体拮抗剂的杂环化合物 | 2008801092963 | CT-133（CRTH2） | 发明专利 | 2013.11.20 | 赛林泰、石药中奇 |
| 26 | 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂 | 2017110107600 | CT-3417（TRK1） | 发明 专利 | 2020.10.09 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 27 | 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 | 2017800640226 | 发明专利 | 2020.11.03 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | |
| 28 | 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法 | 2017800184172 | CT-2755 (IDH1) | 发明专利 | 2021.04.02 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
| 29 | 内磺酰胺化合物及其使用方法 | 2017800184488 | 发明专利 | 2021.05.07 | 发行人、正大天晴、润众制药 |
（二）发行人与正大天晴在专利的权利义务享有、后续对外许可等方面的约定情况，及对发行人的影响
1、合作双方共同享有专利权，并按比例收取专利后续对外转让的收益
根据公司与正大天晴签订的合作研发合同，双方在专利的权利义务享有方面的主要约定内容如下：
（1）合作双方共同享有申请专利的权利，专利授权后，双方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另一方后，另一方可单独申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。
（2）双方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，发行人积极配合。
（3）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于合作双方共同拥有，合作双方共同遵守本合同中有关保密义务的约定。
8-1-1-70
双方在专利后续对外许可方面的约定如下：
（1）未经合作双方书面达成一致意见，合作双方都不得向第三方授权、转让项目相关的知识产权。
（2）合作双方达成书面一致意见后进行授权或转让相关知识产权转让后的收益分配方式如下：①在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权授权或转让收益的97%归正大天晴享有，余下3%归发行人享有（若为发行人与正大天晴及其子公司润众制药合作研发，则发行人享有的收益比例调整为1.5%）；
②在中国大陆之外（包括港、澳、台）的授权或转让收益，合作双方按50%比例享有。
根据上述约定，发行人和正大天晴共同享有合作研发项目相关的国内外专利，任何一方均无法自主作出转让、许可使用等处置，需要与其他合作方达成书面一致；发行人按比例收取专利在境内外转让所获取的收益。
2、与公司核心产品相关的技术发明专利均为公司独立申请
公司目前6款核心在研产品均为自主研发，其中SY-707、SY-1530、SY-3505、SY-4798、SY-5007已进入临床阶段，SY-4835已取得临床试验通知书。与上述核心在研产品相关的技术发明专利均为公司独立申请，具体信息如下：
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 法律状态 | 申请日 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 1 | 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物 | 2012800048211 | SY-707 | 专利授权 | 2012.01.07 | 2016.09.28 | 发行人 |
| 2 | 作为ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂组合物及其制备方法 | 201710211956X | 申请中 | 2017.04.01 | - | 发行人 | |
| 3 | 一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法 | 2017100955181 | 申请中 | 2017.02.22 | - | 发行人 | |
| 4 | 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法 | 2016101464248 | 专利授权 | 2016.03.16 | 2021.06.08 | 首药有限 | |
| 5 | 一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的盐及其 | 2017102425917 | 专利授权 | 2017.04.14 | 2021.04.30 | 赛林泰 |
8-1-1-71
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 法律状态 | 申请日 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 制备方法 | |||||||
| 6 | 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物 | 2011100027763 | 专利授权 | 2011.01.07 | 2015.01.28 | 赛林泰 | |
| 7 | 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途 | 2016108877453 | 专利授权 | 2016.10.12 | 2021.04.30 | 赛林泰 | |
| 8 | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | 2014101916087 | SY-1530 | 专利授权 | 2014.05.07 | 2018.05.18 | 发行人 |
| 9 | 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法 | 2017102110955 | 申请中 | 2017.04.01 | - | 发行人 | |
| 10 | 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)激酶抑制剂的制备方法 | 2014104292189 | 专利授权 | 2014.08.28 | 2021.01.05 | 发行人 | |
| 11 | 一种BTK抑制剂的多晶型物及其制备方法 | 201710135109X | 申请中 | 2017.03.09 | - | 发行人 | |
| 12 | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | 2013800627365 | 专利授权 | 2013.11.29 | 2018.11.27 | 赛林泰 | |
| 13 | Inhibitors of Bruton’s Tyrosine Kinase | US15/309,319 | 专利授权 | 2015.05.07 | 2018.10.30 | 赛林泰 | |
| 14 | 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法 | 2018105206850 | SY-3505 | 申请中 | 2018.05.25 | - | 发行人 |
| 15 | 一种ALK抑制剂的多晶型物及其制备方法 | 2018105206846 | 申请中 | 2018.05.25 | - | 发行人 | |
| 16 | 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途 | 2017100097617 | 申请中 | 2017.01.06 | - | 发行人 | |
| 17 | FGFR4激酶抑制剂及其制备方法和用途 | 2019101780249 | SY-4798 | 申请中 | 2019.03.08 | - | 发行人 |
| 18 | FGFR4激酶抑制剂及其制备方法和用途 | 2019106026690 | 申请中 | 2019.07.05 | - | 发行人 |
8-1-1-72
| 序号 | 专利名称 | 专利号 | 对应项目 | 法律状态 | 申请日 | 授权 公告日 | 专利权人 |
| 19 | 一种FGFR4激酶抑制剂及其制备方法和用途 | 201811145114X | 申请中 | 2018.09.27 | - | 发行人 | |
| 20 | WEE1抑制剂及其制备和用途 | 2019102256532 | SY-4835 | 申请中 | 2019.03.22 | - | 发行人 |
| 21 | WEE1抑制剂及其制备和用途 | 2019109722472 | 申请中 | 2019.10.14 | - | 发行人 | |
| 22 | RET选择性抑制剂及其制备方法和用途 | 2019108258673 | SY-5007 | 申请中 | 2019.09.03 | - | 发行人 |
| 23 | RET选择性抑制剂及其制备方法和用途 | 2019106273537 | 申请中 | 2019.07.12 | - | 发行人 |
综上，在合作研发方面，发行人和正大天晴共享专利权，并各自按比例获取专利转让后的收益；在自主研发方面，发行人始终坚持自主创新，依靠核心技术平台、已形成的药物研发核心技术和经验丰富的研发团队等优势自主研发多个核心产品，且与公司核心产品相关的技术专利均为公司独立申请。因此，公司有能力继续推进药物研发技术的发展，不依赖于合作方正大天晴的研发技术和成果，且自主研发具备独立性，可以保持业务的持续经营。
四、对不同地区申请的相同专利予以标注说明
截至2021年6月16日，发行人共拥有40项境内专利、87项境外专利，其中涉及在不同地区申请的相同专利共23项，相同专利的具体情况如下：
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 1 | 噻二唑衍生物类DPP-IV抑制剂 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴 | 201110154294X | 发明专利 | 2011.05.31 | 2015.11.25 |
| 2 | 澳门 | 正大天晴、赛林泰 | J/002059（086） | 发明专利 | 2016.02.24 | 2016.06.13 | |
| 3 | 噻二唑衍生物类DPP-IV抑制剂的结晶及其用途 | 美国 | 正大天晴、赛林泰 | US15/779,420 | 发明专利 | 2016.11.24 | 2019.10.22 |
| 4 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰 | EP16868013.0 | 发明专利 | 2016.11.24 | 2020.10.21 | |
| 5 | 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 201110154294X | 发明专利 | 2014.01.27 | 2018.06.01 |
| 6 | 香港 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | HK15111439.9 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2019.06.21 | |
| 7 | 澳门 | 正大天晴、赛林泰、润 | J/003231（809） | 发明专利 | 2014.01.27 | 2018.11.13 |
8-1-1-73
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 众制药 | |||||||
| 8 | 美国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | US14/765,313 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2017.07.18 | |
| 9 | 韩国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | KR10-2015-7023826 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2017.10.24 | |
| 10 | 澳大利亚 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | AU2014211856 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2018.04.05 | |
| 11 | 加拿大 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | CA2899968 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2016.12.20 | |
| 12 | 俄罗斯 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | RU2015136909 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2018.10.30 | |
| 13 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | EP14746385.5 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2018.12.26 | |
| 14 | 日本 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | JP2015-555577 | 发明专利 | 2014.01.27 | 2017.09.01 | |
| 15 | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2015800397396 | 发明专利 | 2015.07.31 | 2019.04.26 |
| 16 | 欧洲 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | EP15826817.7 | 发明专利 | 2015.07.31 | 2019.09.18 | |
| 17 | 美国 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | US15/329,046 | 发明专利 | 2015.07.31 | 2018.05.29 | |
| 18 | 日本 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | JP2017-505496 | 发明专利 | 2015.07.31 | 2019.09.06 | |
| 19 | 台湾 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | TW105124294 | 发明专利 | 2016.08.01 | 2020.10.21 | |
| 20 | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的结晶 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2016800438920 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2019.08.16 |
| 21 | 香港 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | HK18109836.9 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.05.22 | |
| 22 | 欧洲 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | EP16829879.2 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.05.06 | |
| 23 | 美国 | 正大天晴、润众制药、 | US15/749,075 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2019.08.20 |
8-1-1-74
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 赛林泰 | |||||||
| 24 | 日本 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | JP2018-524523 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2019.04.19 | |
| 25 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂 | 中国境内 | 赛林泰 | 2010105287122 | 发明专利 | 2010.11.02 | 2012.07.18 |
| 26 | 美国 | 正大天晴、赛林泰 | US13/996,233 | 发明专利 | 2011.11.01 | 2017.01.10 | |
| 27 | 加拿大 | 正大天晴、赛林泰 | CA2829117 | 发明专利 | 2011.11.01 | 2016.03.15 | |
| 28 | 印度 | 正大天晴、赛林泰 | IN4878/DELNP/2013 | 发明专利 | 2011.11.01 | 2019.01.21 | |
| 29 | 澳大利亚 | 正大天晴、赛林泰 | AU2011325657 | 发明专利 | 2011.11.01 | 2016.01.07 | |
| 30 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰 | EP11837567.4 | 发明专利 | 2011.11.01 | 2017.02.15 | |
| 31 | 一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴 | 2014103835417 | 发明专利 | 2014.08.05 | 2019.02.01 |
| 32 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2015800268215 | 发明专利 | 2015.08.05 | 2019.04.26 | |
| 33 | 香港 | 正大天晴、赛林泰 | HK17107520.5 | 发明专利 | 2015.08.05 | 2020.05.15 | |
| 34 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰 | EP15830563.1 | 发明专利 | 2015.08.05 | 2020.05.06 | |
| 35 | 美国 | 正大天晴、赛林泰 | US15/329,197 | 发明专利 | 2015.08.05 | 2018.07.17 | |
| 36 | 澳大利亚 | 正大天晴、赛林泰 | AU2015299546 | 发明专利 | 2015.08.05 | 2019.07.11 | |
| 37 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴 | 2017800440446 | 发明专利 | 2017.08.11 | 2020.05.05 |
| 38 | 美国 | 正大天晴、赛林泰 | US16/324,876 | 发明专利 | 2017.08.11 | 2019.12.10 | |
| 39 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2014800480740 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2017.11.10 |
| 40 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017107883112 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2020.09.04 | |
| 41 | 香港 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | HK16109937.9 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2018.06.01 | |
| 42 | 澳门 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | J/002901（406） | 发明专利 | 2014.09.28 | 2018.04.09 | |
| 43 | 美国 | 正大天晴、 | US15/024,472 | 发明 | 2014.09.28 | 2017.08.08 |
8-1-1-75
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 赛林泰、润众制药 | 专利 | ||||||
| 44 | 加拿大 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | CA2924705 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2017.10.17 | |
| 45 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | EP14849754.8 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2019.06.19 | |
| 46 | 澳大利亚 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | AU2014327932 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2017.02.16 | |
| 47 | 印度 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | IN201617010066 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2020.02.12 | |
| 48 | 韩国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | KR10-2016-7010753 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2018.03.26 | |
| 49 | 日本 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | JP2016-544710 | 发明专利 | 2014.09.28 | 2017.09.15 | |
| 50 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2016800159246 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2019.04.26 |
| 51 | 香港 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | HK18103795.1 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2020.04.17 | |
| 52 | 美国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | US15/560,099 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2019.03.19 | |
| 53 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | EP16767717.8 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2019.12.25 | |
| 54 | 日本 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | JP2017-567522 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2020.05.14 | |
| 55 | 俄罗斯 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | RU2017132330 | 发明专利 | 2016.03.18 | 2020.05.13 | |
| 56 | 取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800184596 | 发明专利 | 2017.03.27 | 2020.07.24 |
| 57 | 美国 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | US16/087,918 | 发明专利 | 2017.03.27 | 2020.02.25 | |
| 58 | 吡咯并嘧啶化合物 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2015800666871 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2019.08.16 |
| 59 | 中国境内 | 赛林泰、正 | 2014107844612 | 发明 | 2014.12.16 | 2019.07.26 |
8-1-1-76
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 大天晴、润众制药 | 专利 | ||||||
| 60 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US15/536,648 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2020.02.18 | |
| 61 | 欧洲 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | EP15869312.7 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2020.11.18 | |
| 62 | 澳大利亚 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | AU2015366636 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2020.03.12 | |
| 63 | 日本 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | JP2017-531837 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2020.04.01 | |
| 64 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | RU2017122824 | 发明专利 | 2015.12.15 | 2019.09.25 | |
| 65 | 香港 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | HK1237763A1 | 发明专利 | 2015/12/15 | 2021/4/16 | |
| 66 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800373418 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2020.09.04 |
| 67 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US16/310221 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2020.04.14 | |
| 68 | 作为JAK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800371319 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2020.09.04 |
| 69 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US16/310,369 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2020.04.21 | |
| 70 | 香港 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | HK1260817A1 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2021.04.01 | |
| 71 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | RU2746045C2 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2021.04.06 | |
| 72 | 内磺酰胺化合物及其使用方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800184488 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2021.05.07 |
| 73 | 欧洲 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | EP17769434.6 | 发明专利 | 2017.03.22 | 2020.10.21 | |
| 74 | 澳大利亚 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | AU2017239318 | 发明专利 | 2017.03.22 | 2020.08.20 | |
| 75 | 日本 | 赛林泰、正 | JP6880166B2 | 发明 | 2017.03.22 | 2021.05.07 |
8-1-1-77
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 大天晴、润众制药 | 专利 | ||||||
| 76 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | RU2741915C9 | 发明专利 | 2017.03.22 | 2021.01.29 | |
| 77 | 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2016800438935 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2021.05.07 |
| 78 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US15/748,795 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.08.18 | |
| 79 | 日本 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | JP2018-504253 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.10.30 | |
| 80 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | RU2018105614 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.06.23 | |
| 81 | 澳大利亚 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | AU2016299092 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.08.20 | |
| 82 | 台湾 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | TWI722004B | 发明专利 | 2016.07.29 | 2021.03.21 | |
| 83 | 靶向IDH2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 201680043894X | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.05.22 |
| 84 | 日本 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | JP2018-524524 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.09.03 | |
| 85 | 美国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | US15/748,488 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.12.18 | |
| 86 | 欧洲 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | EP16829888.3 | 发明专利 | 2016.07.29 | 2020.11.18 | |
| 87 | 苯胺嘧啶衍生物及其用途 | 中国境内 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | 2016800412013 | 发明专利 | 2016.07.15 | 2019.11.08 |
| 88 | 美国 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | US15/745,329 | 发明专利 | 2016.07.15 | 2019.06.25 | |
| 89 | 香港 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | HK18109611.0 | 发明专利 | 2016.07.15 | 2020.07.31 | |
| 90 | 俄罗斯 | 正大天晴、润众制药、赛林泰 | RU2018102963 | 发明专利 | 2016.07.15 | 2020.10.23 | |
| 91 | 澳大利亚 | 赛林泰、正 | AU2016292450B2 | 发明 | 2016.07.15 | 2021.03.25 |
8-1-1-78
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 大天晴、润众制药 | 专利 | ||||||
| 92 | 作为长效DPP-IV抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2016800096355 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2019.08.16 |
| 93 | 香港 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | HK17110860.7 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2020.07.10 | |
| 94 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US15/549,773 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2018.12.18 | |
| 95 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴；润众制药 | RU2017131354 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2020.04.30 | |
| 96 | 澳大利亚 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | AU2016218693 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2020.04.30 | |
| 97 | 日本 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | JP2017-541801 | 发明专利 | 2016.02.04 | 2020.06.11 | |
| 98 | 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 | 中国境内 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | 2017800640226 | 发明专利 | 2017.10.27 | 2020.11.03 |
| 99 | 俄罗斯 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | RU2019114500 | 发明专利 | 2017.10.27 | 2020.09.14 | |
| 100 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US16345679 | 发明专利 | 2017.10.27 | 2020.11.10 | |
| 101 | 墨西哥 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | MX380283B | 发明专利 | 2017.10.27 | 2021.03.05 | |
| 102 | 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800371516 | 发明专利 | 2017.06.15 | 2020.09.04 |
| 103 | 美国 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | US16/309,882 | 发明专利 | 2017.6.15 | 2020.09.08 | |
| 104 | 欧洲 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | EP3473625B1 | 发明专利 | 2017.6.15 | 2021.06.02 | |
| 105 | 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法 | 中国境内 | 首药控股、正大天晴、润众制药 | 2017800184172 | 发明专利 | 2017.03.22 | 2021.04.02 |
| 106 | 欧洲 | 赛林泰、正大天晴、润众制药 | EP17769433.8 | 发明专利 | 2017.03.22 | 2020.10.28 | |
| 107 | 喹唑啉衍生物 | 中国境内 | 首药控股、 | 2017800440639 | 发明 | 2017.08.24 | 2021.04.02 |
8-1-1-79
| 序号 | 专利名称 | 国家/地区 | 专利权人 | 专利号/公告号 | 专利类型 | 申请日 | 授权日 |
| 的盐的晶体 | 正大天晴、润众制药 | 专利 | |||||
| 108 | 美国 | 正大天晴、赛林泰、润众制药 | US16/327640 | 发明专利 | 2017.08.24 | 2020.12.08 |
五、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、通过访谈公司管理层和业务负责人了解公司与正大天晴合作研发的背景、原因、双方的具体分工及合作研发项目进展情况等；
2、通过访谈研发部门负责人和参观公司研发实验室，了解公司大致的研发流程和在与正大天晴合作研发中的具体技术优势等；
3、查阅公司与正大天晴签订的合作研发项目合同，了解合同中所约定的具体内容；
4、通过走访国家专利局和查阅公司所取得的境内专利证书及北京路浩知识产权代理有限公司出具的关于公司《国际申请及境外专利法律状态证明》，了解公司所取得的境内外专利情况，并通过查询“中国及多国专利审查信息查询”官网及其他国家专利相关权威网站验证专利的真实性。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、发行人和正大天晴是基于优势互补形成的合作关系，符合行业惯例，发行人突出的药物研发能力是发行人与正大天晴保持长期稳定合作关系的关键基础，双方合作具备合理性；
2、在合作研发模式中，公司主要负责临床前候选药物的发现及筛选，在完成小试合成工艺交接后，与正大天晴或石药中奇合作进行后续的GLP毒理实验、临床研发及商业化；在合作研发中发行人的技术研发优势主要体现为发行人参与关键的研发环节并拥有全链条的药物自主研发创新能力，不依赖于正大天晴等合作方的研发成果，且发行人与正大天晴合作研发的产品管线丰富，研发效果明显；
3、在与天大天晴的合作研发中，发行人和正大天晴共享专利权，并各自按比例获取专利转让后的收益，且发行人始终坚持自主创新，与公司核心产品相关
8-1-1-80
的技术专利均为公司独立申请。因此，发行人所拥有的专利中大部分是与合作方共同取得不会对发行人的技术推进、业务经营造成重大不利影响。
问题8、关于科创属性根据招股说明书，公司共获得包括“ALK/FAK/PYK2抑制剂CT-707的临床研究”在内的8项国家“重大新药创制”专项支持。其中部分项目发行人为“课题责任单位”或者“课题参与单位”。
请发行人说明：（1）上述“重大新药创制”项目中，发行人分别为“课题责任单位”和“课题参与单位”的具体含义，发行人在该项目中具体的角色，承担的任务，做出的成果；进一步说明发行人是否符合“独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”的规定；（2）结合发行人核心技术、在研管线的权属、合作研发中的角色及权利义务约定，用简明、直白的语言充分论述发行人的技术先进性，并说明是否符合科创板定位及相关要求。请保荐机构核查并发表明确意见。回复：
一、上述“重大新药创制”项目中，发行人分别为“课题责任单位”和“课题参与单位”的具体含义，发行人在该项目中具体的角色，承担的任务，做出的成果；进一步说明发行人是否符合“独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”的规定
（一）上述“重大新药创制”项目中，发行人分别为“课题责任单位”和“课题参与单位”的具体含义
截至2020年12月31日，发行人作为课题责任单位独立承担的国家级“重大新药创制”科技重大专项共计4项，作为课题参与单位参与的国家级“重大新药创制”科技重大专项共计4项，合计8项。
“重大新药创制”科技重大专项课题申报指南中“申报单位的基本条件和要求”规定：“课题必须由法人（单位）提出申请，法人（单位）是课题的责任主体，且必须由一名自然人担任课题负责人。课题可由一个单位单独申报，亦可多个单位联合申报。鼓励企业与科研院所、高等院校以产学研联盟的方式联合申报。
8-1-1-81
联合申报各方须签订共同申报协议，明确约定各自所承担的工作、责任和经费”。根据《国家科技重大专项课题可行性研究报告(申报书)》的填写说明：“课题可行性研究报告只能由法人提出，可以由一家单位组织，也可以由多家单位联合组织，牵头单位为课题组织实施的责任单位。每个课题只能有一家责任单位和一个组长。课题组长由课题责任单位指定”。
根据上述规定，发行人作为课题责任单位，为“重大新药创制”项目的牵头单位，负责组织实施项目的申报、实施与总结工作；发行人作为课题参与单位，为“重大新药创制”项目的联合申报单位，负责承担《联合申报合作协议》中明确约定的相关工作、责任和经费。发行人依据《联合申报合作协议》的约定，分别按照“课题责任单位”和“课题参与单位”分享课题研究中的相关技术成果。
（二）发行人在该项目中具体的角色，承担的任务，做出的成果；进一步说明发行人是否符合“独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”的规定
根据各“重大新药创制”项目的《国家科技重大专项（民口）课题任务合同书》、《国家科技重大专项项目（课题）验收申请书》、《国家科技重大专项项目（课题）自评价报告》等验收文件，发行人在“重大新药创制”项目中的具体角色、承担任务及主要成果如下：
| 序号 | 项目名称 | 项目编号 | 具体角色 | 承担任务 | 项目成果 |
| 1 | ALK/FAK/PYK2抑制剂CT-707的临床研究 | 2015ZX09101001 | 课题责任单位，独立承担 | 取得I-III期临床批文并完成I期临床试验，进入II期临床；研制稳定的口服固体制剂；制备II期临床用药样品；申请合成工艺专利、晶型专利和制剂专利 | 在实施期内已完成临床I期研究，申请新药发明专利14项，获得国家CDE II期单臂试验有条件批准上市批复，本课题品种正在全国多家医院进行II期、III期临床研究 |
| 2 | BTK激酶抑制剂CT1232作为治疗慢性淋巴细胞白血病的药物开发 | 2014ZX09102001004 | 课题责任单位，独立承担 | 在CT-1232基础上进行结构修饰及进化得到CT-1530分子，完成包括GLP毒理研究在内的全部临床前研究工作并递交IND申请；在获得临床批件后开展I期和II期临床研究 | 在实施期内已完成全部临床前研究，获得国家食药总局1类创新药临床批件，新申请新药发明专利4项，包括中国发明专利2项、美国优先权专利1项和世界PCT专利1项。本课题品种正在进行临床研究 |
| 3 | 抗肿瘤与治疗糖尿病创新药物的研发 | 2012ZX09401007 | 课题责任单位，独立承担 | 进一步完善、充实现有新药研发技术和平台、新药研发项目实施，培养20余名能够独立组织新药项 |
8-1-1-82
| 序号 | 项目名称 | 项目编号 | 具体角色 | 承担任务 | 项目成果 |
| 目的立项和计划，协调新药研发各学科紧密配合的中层项目负责人 | （SY-707）；一个1类创新药品种的临床申请已经通过国家药监局审批，正在制证中（SY-1530）；另有5个创新药品种申报临床试验；课题责任单位已经申请相关发明专利40项，获得发明专利授权2项，其中，课题实施期内申请新化合物发明专利23项，发行人将自主研发的新药成果成功转化18项 | ||||
| 4 | G蛋白偶联受体靶向药物研发关键技术研究及应用 | 2012ZX09504-001-002 | 课题责任单位，牵头承担 | 建立G蛋白偶联受体靶向新药的计算机辅助设计方法和化合物库；建立40种以上GPCR功能研究的新细胞系以及10种以上非放射性同位素标记的新筛选方法和评估模型；利用该关键技术获得一批创新候选药物 | 通过G蛋白偶联受体靶向药物研发平台的建立和技术的整合，提高了从项目评估到立项，研发的开始到进行的效率。建立了发行人内部的小分子化合物库和近40种GPCR稳态表达的细胞系，建立了基于靶点相关的高通量筛选平台。基本具备了GPCR为靶点的小分子药物研发综合平台。利用建立的GPCR药物研发平台，先后进行了8个项目的1类新药研发。有3个项目发现了临床前的候选化合物，正在进行国家医药管理局要求的临床前药理和毒理研究，为申请临床试验做准备。申请国内外专利3项，实现成果转让2项 |
| 5 | ALK/c-Met靶向抗肿瘤1类新药TQ-B3139的临床研究 | 2018ZX09301021002 | 课题参与单位 | 原料药合成工艺优化，关键步骤及关键工艺参数确定，杂质研究及控制策略，中试放大研究，参与质量标准制定 |
| 6 | 靶向抗肿瘤1类新药IDH2突变抑制剂TQB3455的临床研究 | 2018ZX09301021006 | 课题参与单位 | 原料药合成工艺优化，关键步骤及关键工艺参数确定，杂质研究及控制策略，中试放大研究，参与质量标准制定 |
| 7 | 治疗糖尿病1类新药DPP-4抑制剂TQ-F3083的临床研究 | 2018ZX09301007004 | 课题参与单位 | 原料药合成工艺优化，关键步骤及关键工艺参数确定，杂质研究及控制策略，中试放大研究，参与质量标准制定 |
8-1-1-83
| 序号 | 项目名称 | 项目编号 | 具体角色 | 承担任务 | 项目成果 |
| 8 | 抗哮喘和过敏性鼻炎的CRTH2受体拮抗剂候选药物研究 | 2012ZX09103-101-067 | 课题参与单位 | 先导化合物的优化设计；小试工艺优化；制剂筛选和工艺优化；药效学研究；药代动力学初步研究 | 建立了CRTH2拮抗剂候选化合物体内外筛选及评价模型，完成了从先导化合物到候选化合物的过渡，确定了化合物CT-133，初步的药效、药代和毒理研究数据表明该候选化合物具有较好的成药性。该化合物获得10个国家的化合物专利授权 |
上述“重大新药创制”科技重大专项项目中，发行人独立承担的《抗肿瘤与治疗糖尿病创新药物的研发》、《BTK激酶抑制剂CT1232作为治疗慢性淋巴细胞白血病的药物开发》和《ALK/FAK/PYK2抑制剂CT-707的临床研究》与发行人核心在研产品SY-707和SY-1530的药物发现、临床前研究、临床申请以及临床试验的开展紧密相关；发行人牵头开展的《G蛋白偶联受体靶向药物研发关键技术研究及应用》课题建立了G蛋白偶联受体靶向药物研发平台，基于该平台先后发现了一系列临床前候选化合物分子。
综上，发行人独立及牵头承担的国家重大科技专项与主营业务紧密相关，符合《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》第六条“（三）独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”的有关规定。
二、结合发行人核心技术、在研管线的权属、合作研发中的角色及权利义务约定，用简明、直白的语言充分论述发行人的技术先进性，并说明是否符合科创板定位及相关要求
（一）发行人技术先进性
1、研发能力突出，构建起从靶点分析验证到药物综合筛选与评价的临床前药物高效研发体系，以及药物临床研究关键工作的推进能力
发行人建立了靶点分析及验证、计算机辅助药物设计、先导化合物优化、药物综合筛选与评价的临床前药物高效研发体系，具备药物临床研究关键工作的推进能力。利用自有核心技术，通过以交替穿插、多线并行的研发模式替代传统单线循环的研究路径，发行人在化合物分子设计及结构优化阶段兼顾化合物的靶点选择性、结合力以及化合物的药代动力学性质，从而使设计得到具有良好生物学活性和临床开发潜力的候选化合物分子。凭借核心技术人员丰富的药物研发经验、
8-1-1-84
对癌症致病机理的深入理解、全面的药物研发专业知识以及部门间稳定高效的合作机制，发行人进一步提高了候选化合物分子的筛选效率和成功率，高类药性临床前候选药物的确立保障了临床试验的稳步推进，使得新药研发周期大幅缩短。在合作研发项目中，发行人主要负责GLP毒理前的临床前药物发现的核心工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定。在发行人与合作方完成化合物小试合成工艺交接后，合作方负责完成GLP毒理研究及申报IND所需的其他研究。在自主研发项目中，公司自主完成化合物合成、化合物确定、工艺制剂、小范围毒理测试等临床前核心研发环节，作为临床试验申办方，由自身临床医学团队按照相关要求提交临床申请，深度参与并主导临床研究全过程，如与药监部门沟通、确定临床试验主要研究者（PI）、临床试验方案设计与修订、中心实验室选择与使用、临床试验中心筛选和管理、委派员工及时跟进临床入组进度及大部分患者招募等关键工作，具备药物全流程研发能力。
2、研发成果丰硕，并取得了数量众多的发明专利，多个在研管线获得“重大新药创制”的支持，凭借核心技术与业内知名药企进行深度合作
发行人从2010年开始从事创新药研发，截至目前发行人在研管线共有23个在研项目，均为1类新药。其中自主在研管线共计11项，相关研发流程均由发行人主导完成，并拥有全部知识产权和商业化权利。目前，发行人正在进行中的主要合作研发管线共计12项，发行人与合作方正大天晴、石药中奇等业内知名药企共享相关知识产权，并将获得里程碑付款及药品上市后的销售分成。依托先进的技术水平，发行人围绕主要在研管线取得127项发明专利，覆盖新药化合物结构、合成工艺、晶型、盐型、用途等。
凭借多年的研发实践和积累，发行人多个在研管线均具有较为先进的技术水平，并获得了国家“重大新药创制”专项的支持。截至本回复出具之日，发行人独立承担4项“重大新药创制”项目，并与合作方联合申报4项“重大新药创制”项目；自主研发的核心在研产品SY-707和SY-1530以及合作研发管线中的CT-1139/TQ-B3139、CT-383/TQ-F3083、CT-2426/TQB3455和CT-133/CSPCHA115均获得“重大新药创制”的支持。
3、研发技术与成果具有创新性、领先性，在多个适应症领域取得良好的临
8-1-1-85
床前试验或临床表现
发行人先后研发出多个靶点及适应症丰富、梯度合理的在研管线，研发成果具有创新性、领先性，在多个适应症领域取得良好的试验或临床表现：
SY-707是研发进度较快的国产二代ALK抑制剂之一，临床前实验数据显示对多种ALK耐药突变体蛋白仍保持良好的结合能力和抑制效果，如ALK F1174L、ALK L1196M、ALK G1269A、ALK R1275Q等突变体。在设计SY-707药物分子时，发行人充分考虑其药代动力学性质，通过在化合物分子的支链引入适当官能团的方式提高SY-707分子在体内的药代动力学性质，同时降低对人体内代谢药物的主要催化酶细胞色素P450家族蛋白的抑制，便于开发与其他药物的联合用药。基于SY-707在I期临床试验中取得的较好安全性和有效性数据，SY-707获得CDE同意在完成II期临床、达到预期结果后可申请有条件批准上市。根据当前临床数据，SY-707在II期临床试验中具有良好的临床疗效及安全性。
SY-3505是发行人自主研发、国内首个进入临床研究阶段的国产三代ALK抑制剂，在国内三代ALK抑制剂药物临床研究领域处于前沿水平，是基于SY-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂。发行人在设计和研发SY-3505的过程中，充分考虑到脑部为ALK阳性非小细胞肺癌患者最常见的肿瘤转移及进展器官，以及二代ALK抑制剂治疗耐药患者中常见的ALKG1202R等溶剂前沿突变等核心问题，提出具有针对性的科学构想和分子结构优化思路。发行人通过减少SY-3505分子中的氢键供体，减小SY-3505分子支链长度、降低分子量，从而增强SY-3505穿透血脑屏障的能力、提高药物入脑率；同时，开展基于ALK G1202R等突变体蛋白晶体结构的药物分子改造，通过调整SY-3505分子支链的结构避开与ALK G1202R等溶剂前沿突变形成的空间位阻，使得SY-3505能够顺利进入ALK突变体蛋白ATP结合域的内部并抑制其活性。SY-3505目前正在开展I期临床试验并在二代ALK抑制剂耐药患者中初见疗效。
发行人自主研发管线SY-5007（RET抑制剂）、SY-4835（WEE1抑制剂）以及SY-4798（FGFR4抑制剂）针对的靶点研究处于前沿水平，在临床前实验中具有良好的表现。SY-4798对于FGFR4激酶有很强的抑制作用，同时对于FGFR家族其它成员的抑制作用很弱，具有很强的选择性，有潜力降低由于脱靶效应产生的不良反应，并在荷瘤小鼠中的抗肿瘤活性显著优于同类产品；SY-5007具有
8-1-1-86
足够的毒性/有效性窗口，对RET蛋白及其突变体均有良好抑制效果，在动物体内具有良好的抗肿瘤活性；SY-4835在多个人源肿瘤细胞的荷瘤小鼠模型中，对多种实体肿瘤的生长均表现出非常显著的抑制作用，且与化疗药物吉西他滨等具有明显的协同作用。SY-5007是首个进入临床研究的国产自主研发选择性RET抑制剂；国内WEE1抑制剂领域仅有一个国产药物于2021年2月获得临床试验默示许可，SY-4835有望成为国内WEE1抑制剂临床进度第一梯队在研产品。
（二）关于发行人符合科创板定位及要求的说明
1、发行人符合行业领域的相关要求
根据《国民经济行业分类》以及中国证监会颁布的《上市公司行业分类指引（2012年修订）》，发行人所属行业为“医药制造业（C27）”；根据《战略性新兴产业分类（2018版）》，发行人所属行业为“4.1.2化学药品与原料药制造”大类，属于战略性新兴行业；根据《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录（2016版）》，发行人产品属于“4.1.3 化学药品与原料药制造”大类下的“治疗肺癌、肝癌等我国高发肿瘤疾病的毒副作用小、临床疗效高的靶向、高选择性抗肿瘤药”，属于战略性新兴产业重点产品。因此，发行人所处行业属于《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》第四条之“（六）生物医药领域，主要包括生物制品、高端化学药、高端医疗设备与器械及相关服务等”，具体为生物医药领域的高端化学药行业，不属于金融科技、模式创新企业，亦不属于房地产和主要从事金融、投资类业务的企业。
2、发行人符合科创属性相关指标要求
| 科创属性评价标准一 | 是否符合 | 指标情况 |
| 最近三年累计研发投入占最近三年累计营业收入比例≥5%，或最近三年累计研发投入金额≥6,000万元 | □√是 □否 | 发行人最近三年累计研发费用为16,077.95万元，占最近三年累计营业收入的比例为417.15%，最近三年累计研发投入金额超过6,000万元 |
| 研发人员占当年员工总数的比例≥10% | □√是 □否 | 2020年末，发行人研发人员数量为121人，员工总数为141人，研发人员占员工总数的比例为85.82% |
| 形成主营业务收入的发明专利（含国防专利）≥5项 | □√是 □否 | 截至本回复出具之日，发行人拥有127项已授权发明专利 |
| 最近三年营业收入复合增长率≥20%，或最近一年营业收入金额≥3亿。采用《审核规则》第二十二条第二款第（五）项上市标 | □是 □否 □√不适用 | 发行人拟采用《审核规则》第二十二条第二款第（五）项上市标准申报科创板发行上市，不适用此项指标的要求 |
8-1-1-87
| 科创属性评价标准一 | 是否符合 | 指标情况 |
| 准申报科创板发行上市的企业可不适用本指标的要求 |
3、发行人无需适用国家重大科技专项的相关要求
《科创属性评价指引（试行）》、《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》规定，拟申报企业若不满足科创属性指标相关要求，但“独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”，仍可申报科创板发行上市。
发行人已满足科创板有关行业及指标的要求，符合科创板定位。虽然发行人已获得国家“重大新药创制”专项支持，但无需适用上述规定即可申报科创板发行上市。
综上，发行人符合《科创属性评价指引（试行）》、《上海证券交易所科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》的有关规定，符合科创板定位及相关要求。
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
保荐机构履行了以下核查程序：
1、查阅了发行人历年重大新药创制科技专项的课题申报指南；
2、查阅了发行人负责或参与的八个重大新药专项项目的立项批复、任务合同书、验收结论书等资料；
3、针对重大新药创制项目的具体情况，对发行人相关研发人员进行了访谈；
4、查阅了发行人重大新药创制项目的相关的临床批件、发明专利等资料；
5、访谈了发行人管理层及研发部门负责人，了解发行人核心技术情况，以及发行人所属行业领域的分类情况；
6、核查发行人核心技术及产品的相关指标与同行业的比较情况及具体表征；查阅医药行业研究报告及同行业公司公开披露的经营信息，了解发行人的技术水平及行业地位情况；
7、取得了申报会计师出具的审计报告，并查阅了发行人报告期内的营业收入、研发支出水平；
8、取得了发行人报告期内的员工名册，对研发人员数量等情况进行了核查。
（二）核查意见
8-1-1-88
经核查，保荐机构认为：
1、在“重大新药创制”项目中，发行人根据项目角色分别承担了相应的任务，取得的成果已通过验收并与发行人自主研发管线密切相关，发行人符合“独立或者牵头承担与主营业务和核心技术相关的国家重大科技专项项目”的规定。
2、发行人具有与研发相关的核心技术，已就主要在研管线取得了自主知识产权并在合作研发项目中拥有相应权益，发行人具有技术先进性并符合科创板定位及科创属性有关标准，无需适用国家重大科技专项的相关要求。
8-1-1-89
三、关于发行人业务
问题9、关于市场空间根据招股说明书披露，SY-707为公司自主研发的第二代ALK激酶抑制剂，用于治疗晚期ALK阳性的非小细胞肺癌，属于1类新药。中国年新增肺癌患者人数超过78万人，多数肺癌患者在确诊时已为晚期。根据弗若斯特沙利文分析，2019年，中国ALK抑制剂市场规模达到18.9亿元，2015年至2019年复合年增长率为69.0%。截至2021年1月，国内仅有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼已上市，尚无三代ALK抑制剂上市。请发行人披露：（1）ALK阳性患者占非小细胞肺癌的比例、在中国的患者人群数量，适用ALK抑制剂治疗的患者比例，ALK抑制剂的治疗路径，一线治疗、二线治疗的具体含义以及对应的患者数量；（2）克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼在国内市场的销售情况、竞争格局，进入医保时间、价格、月均和年均费用、临床应用（一线或二线）等，以及主要临床试验情况以及临床数据的比较情况；（3）国内正在进行临床试验的ALK抑制剂属于第几代抑制剂产品，其靶向不同靶点的具体含义，发行人SY-707、SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2靶点的具体含义，与其他在研产品在作用机理、靶向性、安全性等方面的区别、优劣势，ALK/FAK/PYK2同靶点产品是否已经过临床验证，国内在研的ALK抑制剂是否已在境外上市、上市地、临床审批进度；（4）全球的ALK抑制剂市场情况，一代、二代和三代分别的已上市产品情况和近年来销售情况及变动趋势，未在国内上市的产品若在国内上市，对竞争格局的影响；（5）请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，SY-707、SY-3505等核心产品的市场空间进行测算，说明是否满足“市场空间大”的上市条件；（6）请发行人结合其主要产品和竞品在安全性、有效性和经济性上的对比情况，进一步揭示其竞争优劣势，并就产品面临的市场竞争作风险揭示和重大事项提示。
请发行人说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性。
回复：
一、请发行人披露
（一）ALK阳性患者占非小细胞肺癌的比例、在中国的患者人群数量，适
8-1-1-90
用ALK抑制剂治疗的患者比例，ALK抑制剂的治疗路径，一线治疗、二线治疗的具体含义以及对应的患者数量
1、ALK阳性患者占非小细胞肺癌的比例，ALK阳性患者占非小细胞肺癌的比例、在中国的患者人群数量，适用ALK抑制剂治疗的患者比例
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（2）临床需求概述”补充披露如下：
?根据文献研究及弗若斯特沙利文出具的行业报告，非小细胞肺癌通常是由于发生某些致癌突变导致，这些促进癌症发生、发展的基因突变也被称为驱动基因突变，非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变包括EGFR、KRAS、ALK、Met、HER2、RET等，上述基因突变发生的频率依次为40%、15-20%、5-7%、4%、4%和2%。中国ALK突变阳性非小细胞患者比例较高，《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》显示中国ALK阳性患者比例为3%-11%，《The Ocologist》杂志中基于1,200例中国非小细胞肺癌患者的学术研究论文显示中国ALK阳性患者比例为7.8%。
根据弗若斯特沙利文的统计分析，2020年中国新增非小细胞肺癌患者人数为78.5万人，其中新增ALK阳性患者数量为3.9-5.5万人。从过去三十多年的研究中发现，现有的化疗药物在晚期非小细胞肺癌患者中的作用已达到瓶颈，未来靶向药物和免疫治疗将成为控制肿瘤的有效方法，目前已经在国内外上市的ALK抑制剂药物都得到优于化疗的治疗效果。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》，对于ALK基因重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者推荐使用ALK抑制剂（一级推荐），根据《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》，由于非小细胞肺癌的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期，且早期复发肺癌患者比例超过52%。2019年中国非小细胞肺癌新发病例数约为
76.1万人，其中新发晚期及早期复发患者人数约为65.1万人，占全体非小细胞肺癌患者的比例超过85%，其中的ALK阳性患者应优先选择ALK抑制剂治疗。?
2、ALK抑制剂的治疗路径
8-1-1-91
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（2）ALK阳性非小细胞肺癌的治疗路径”补充披露如下：
?根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，ALK重排阳性的患者无论在一线化疗前或化疗时发现ALK阳性，均应首选阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作为一级推荐药物（以上均为1类证据）。同时，NCCN指南明确规定，?二线治疗数据表明，对于ALK或EGFR突变的非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗效果不佳，无论PD-L1表达如何。?中国诊疗指南更新速度略慢于NCCN指南，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，中国非小细胞肺癌患者诊疗路径如下：
对于携带ALK基因阳性的IV期非小细胞肺癌患者，ALK抑制剂阿来替尼和克唑替尼是指南推荐的一线治疗方案；对于一线治疗使用克唑替尼治疗后出现疾病进展的患者，二线治疗可选择使用阿来替尼、塞瑞替尼或布加替尼；对于二代ALK抑制剂一线治疗耐药或一代/二代ALK抑制剂治疗均失败的患者，可选择使用化疗、化疗联合贝伐珠单抗或者三代ALK抑制剂劳拉替尼。?
3、一线治疗、二线治疗的具体含义以及对应的患者数量
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（2）ALK阳性非小细胞肺癌的治疗路径”补充披露如下：
8-1-1-92
?一线治疗?指患者首次确诊后首选或最佳治疗方案，通常是最有效、最安全的方案，在诊疗指南中有最高的推荐等级。当一线治疗无效或患者出现较大不良反应无法继续接受该药物治疗时，须更换其他治疗方案，后续的治疗方案称为?二线治疗?。当二线治疗无效或患者出现较大不良反应无法继续接受该药物治疗时，须更换其他治疗方案，后续的治疗方案称为?三线治疗?，以此类推。第二代ALK抑制剂在ALK重排阳性晚期非小细胞肺癌一线和二线治疗市场均具有显著竞争优势。目前，阿来替尼已取代克唑替尼，被美国国立综合癌症网络（NCCN）诊疗指南在内的全球多个权威诊疗指南列为ALK重排阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的首选推荐，在CSCO诊疗指南之中阿来替尼的一线治疗推荐级别也已被上调为最高的I级推荐，取代克唑替尼。对于临床医生而言，在选择治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者时，主要是基于循证医学证据和诊疗指南推荐。NCCN、CSCO在内的全球多个权威诊疗指南已将ALK抑制剂列为首选推荐，可以预见ALK抑制剂作为一线治疗、二线治疗药物的渗透率将大幅提高。?
（二）克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼在国内市场的销售情况、竞争格局，进入医保时间、价格、月均和年均费用、临床应用（一线或二线）等，以及主要临床试验情况以及临床数据的比较情况
1、克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼在国内市场的销售情况、竞争格局
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（3）ALK抑制剂市场概况”补充披露如下：
?根据弗若斯特沙利文统计分析，由于此前进入医保的ALK抑制剂均为进口产品，医保降价前相对价格较高，且进入医保时间相对较晚（2018年、2019年），因此ALK抑制剂整体市场销售放量较晚，近两年来增长迅速。2020年，中国ALK抑制剂市场规模相比2019年增长60.53%。
2020年，中国整体ALK抑制剂市场规模为30.34亿元人民币，其中，克唑替尼的销售额为14.83亿元人民币，市场份额为48.9%，阿来替尼的销售额为
13.52亿元人民币，市场份额为44.6%，塞瑞替尼的销售额为1.89亿元人民币，
8-1-1-93
市场份额为6.2%，恩沙替尼的销售额为1,100万元人民币，市场份额为0.4%。?
根据弗若斯特沙利文分析预测，中国ALK抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，2020年，中国ALK抑制剂市场规模为30.34亿元，相比2019年增长60.53%。2024年中国ALK抑制剂市场规模预计将达到72.5亿元，2019年至2024年复合年增长率预计为30.9%。预计到2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元，2024年至2030年中国ALK抑制剂市场的复合年增长率预计为
11.4%。
2020年中国ALK抑制剂市场规模（按通用名拆分）
数据来源：弗若斯特沙利文分析
2、克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼进入医保时间、价格、月均和年均费用、临床应用（一线或二线）
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（3）ALK抑制剂市场概况”补充披露如下：
?根据弗若斯特沙利文统计，目前在中国获批上市的ALK抑制剂产品进入医保时间、价格、月均和年均费用、获批适应症/临床应用范围整理如下：
| 中国获批上市的ALK抑制剂产品 | ||||
| 通用名 | 克唑替尼 | 塞瑞替尼 | 阿来替尼 | 恩沙替尼 |
| 商品名 | 赛可瑞 | 赞可达 | 安圣莎 | 贝美纳 |
8-1-1-94
| 中国获批上市的ALK抑制剂产品 | ||||
| 通用名 | 克唑替尼 | 塞瑞替尼 | 阿来替尼 | 恩沙替尼 |
| 公司 | 辉瑞 | 诺华 | 罗氏 | 贝达药业 |
| 靶点 | ALK/c-Met/ROS1 | ALK/ROS1 | ALK/RET | ALK/c-Met/ROS1等 |
| 医保目录 | 乙类 | 乙类 | 乙类 | 未进入 |
| 上市时间 | 2013 | 2018 | 2018 | 2020 |
| 中国获批适应症/临床应用范围 | ALK+/ROS1+ NSCLC 一线治疗 | ALK+ NSCLC 一线治疗、二线治疗 | ALK+ NSCLC 一线治疗、二线治疗 | ALK+ NSCLC 二线治疗 |
| 最新每片中标价（2021） | 192.9元/0.2g，228.8元/0.25g | 136元/0.15g | 68.0元/0.15g | 203.7元/25mg ，573.3元/100mg |
| 纳入医保目录时间 | 2018 | 2018 | 2019 | - |
| 月均费用（元） | 13,728（医保后） | 12,240（医保后） | 16,320（医保后） | 40,509（医保前） |
| 年均费用（元） | 149,635（医保后） | 146,880（医保后） | 195,840（医保后） | 453,701（赠药政策为买二赠三，赠药后181,480） |
3、克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼的主要临床试验情况以及临床数据的比较情况
（1）主要临床试验主要有效性数据比较
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（5）产品竞争优势及特点”之“⑤SY-707 已有的临床数据显示出良好的疗效”中补充披露如下：
?SY-707与阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼针对克唑替尼耐药患者二线治疗的临床试验的主要疗效数据如下（克唑替尼为一线治疗药物，未进行二线治疗临床试验，未有数据可对比）：
| 药品名称 | SY-7071 | 阿来替尼2 | 塞瑞替尼2 | 恩沙替尼3 | |
| 评价方式 | 独立评估委员会评价 | 独立评估委员会评价 | 独立评估委员会评价 | 2018年9月，独立评估委员会评价 | 2019年11月，独立评估委员会评价 |
| 受试者人群 | 二线克唑替尼耐药患者 | 二线克唑替尼耐药患者 | 二线克唑替尼耐药患者 | 二线克唑替尼耐药患者 | 二线克唑替尼耐药患者 |
| 可评价病例数 | N=50 | N=138 | N=163 | - | N=147 |
8-1-1-95
| 药品名称 | SY-7071 | 阿来替尼2 | 塞瑞替尼2 | 恩沙替尼3 | |
| ORR(%) | 52% | 50.8% | 44% | 48.7% | 52% |
注：
ORR为针对克唑替尼耐药患者进行的二线治疗临床试验主要临床终点及评价指标；N=X：代表可评价样本量为X例；PR（Partial Response）：部分缓解，肿瘤大小缩小30%以上但未达到CR；CR（Complete Response）：完全缓解，指所有靶病灶完全消失，全部病理淋巴结短直径必须减少至10毫米以下；ORR（Objective Response Rate）：客观缓解率，即达到CR和PR的比率；数据来源：
1 SY-707数据来源为独立评估委员会（IRC）评估的II期临床试验阶段性数据（数据截止日：2021年5月11日）；2阿来替尼、塞瑞替尼：最新版药物说明书；3恩沙替尼：截至2018年9月临床数据来源为贝达药业上市公司公告；截至2019年11月临床数据来源为《Lancet Respiratory Medicine》。SY-707用于初治的ALK阳性非小细胞肺癌患者（一线治疗）的III期临床试验于2020年8月入组首例受试者，该临床试验的主要研究终点为经过独立影像评估的无进展生存期（PFS）。截至2021年6月22日，SY-707 III期临床试验共入组患者219例，目前尚未取得充分可评估的患者无进展生存期数据。克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床试验主要疗效数据如下，目前恩沙替尼尚未完成一线治疗的III期临床试验，暂无法取得其完整临床数据。
| 药品名称 | 克唑替尼 | 阿来替尼 | 塞瑞替尼 |
| 评价方式 | 独立评估委员会评价 | 独立评估委员会评价 | 独立评估委员会评价 |
| 受试者人群 | 一线初治患者 | 一线初治患者 | 一线初治患者 |
| 可评价病例数 | N=172 | N=152 | N=189 |
| mPFS(月) | 10.9 | 25.7 | 16.6 |
| ORR(%) | 74% | 79% | 73% |
注：PFS为一线治疗初治患者临床试验主要临床终点及评价指标；数据来源：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼：最新版药物说明书。
（2）主要临床试验主要安全性数据比较
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（5）产品竞争优势及特点”之“④SY-707已有的临床数据显
8-1-1-96
示出具有相当竞争力的安全性”中补充披露如下：
ALK抑制剂常见的药物相关不良反应包括眼部疾病、肝胆系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、血液及淋巴系统疾病、代谢及营养疾病、心脏疾病等。根据已有的临床安全性数据，SY-707相比同类药物，未出现新发的严重不良反应，在眼部疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病、血液及淋巴系统疾病、代谢及营养疾病、心脏疾病等方面的药物相关不良反应发生率整体低于同类药物，综合分析比较，SY-707与同类药物相比表现出了具有相当竞争力的安全性。SY-707已有的临床安全性数据与当前已上市药物的比较如下
：
A.与克唑替尼相比，SY-707在常见的胃肠道疾病、眼部疾病、心脏疾病、神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病、皮肤及皮下组织疾病等药物不良反应中的发生率均低于克唑替尼。常见的所有级别不良反应在SY-707和克唑替尼治疗中的发生率分别为：
SY-707与克唑替尼相比，在眼部疾病上，视觉异常1% vs 71%；肾脏及泌尿系统疾病上，肌酐升高15% vs 99%；肝胆系统疾病上，丙氨酸氨基转移酶升高25% vs 79%、天门冬氨酸氨基转移酶升高27% vs 66%、；胃肠系统疾病上，腹泻52% vs 61%、呕吐21% vs 46%、便秘3% vs 43%、腹痛23% vs 26%、恶心14% vs 56%、消化不良1% vs 14%；心脏疾病上，心动过缓0% vs 14%；全身性疾病上，水肿1% vs 49%、疲乏1% vs 29%；代谢及营养疾病上，食欲下降1% vs30%；血液及淋巴系统疾病上，中性粒细胞减少4% vs 52%、淋巴细胞减少 3% vs48%；神经系统疾病上，头疼4% vs 22%、头晕4% vs 18%、神经病变0% vs 21%；皮肤及皮下组织类疾病上，皮疹1% vs 11%；感染上，上呼吸道感染0% vs 32%；骨骼肌及结缔组织疾病上，0% vs 16%。
B.与阿来替尼相比，SY-707在常见的眼部疾病、肝胆系统疾病、全身类疾
SY-707不良反应数据来源：截至2021年5月11日由第三方CRO统计的临床试验数据；克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼不良反应数据来源：最新版药物说明书；恩沙替尼不良反应数据来源：贝达药业发表于Lancet Respiratory Medicine杂志的临床试验结果；除克唑替尼为一线治疗注册性临床试验数据外，其他药物均为二线治疗注册性临床试验数据，因篇幅原因，仅列示与药物相关的各级别不良反应（发生率超过10%）；同类药物对部分不良反应（如γ-谷氨酰转移酶升高、高尿酸血症、蛋白尿、碱性磷酸酶升高等）进行了合并披露，无单项数据可比，因此未在此列示
8-1-1-97
病、骨骼肌及结缔组织疾病、代谢及营养疾病、血液及淋巴系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病等不良反应中的发生率均低于阿来替尼，总体胃肠道疾病不良反应发生率高于阿来替尼。常见的所有级别不良反应在SY-707和阿来替尼治疗中的发生率分别为：
SY-707与阿来替尼相比，在肝胆系统疾病上，丙氨酸氨基转移酶升高25% vs34%、天门冬氨酸氨基转移酶升高27% vs 51%、高胆红素血症 1% vs 39%、碱性磷酸酶升高18% vs 47%；胃肠道系统疾病上，便秘 3% vs 34%、腹泻52% vs 16%、恶心14% vs 18%、呕吐 21% vs 12%；皮肤及皮下组织类疾病上，皮疹1% vs 18%；眼部疾病上，视觉异常1% vs 10%；全身类疾病上，体重增加 0 vs 11%、疲乏4% vs 41%、水肿1% vs 30%；骨骼肌及结缔组织疾病上，肌酸磷酸激酶升高3%vs 43%、肌痛0% vs 29%；肾脏及泌尿系统疾病上，肌酐升高 15% vs 28%；血液及淋巴系统疾病上，淋巴细胞减少3% vs 22%、贫血11% vs 56%；代谢及营养疾病上，低磷血症1% vs 21%、低钾血症5% vs 29%、低钙血症 1% vs 32%、低钠血症 3% vs 20%、高血糖症 3% vs 36%。
C.与塞瑞替尼相比，SY-707在常见的眼部疾病、胃肠道疾病、肝胆系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身类疾病、骨骼肌及结缔组织疾病、代谢及营养疾病、血液及淋巴系统疾病等不良反应中的发生率全线低于塞瑞替尼。常见的所有级别不良反应在SY-707和塞瑞替尼治疗中的发生率分别为：
SY-707与塞瑞替尼相比，在肝胆系统疾病上，丙氨酸氨基转移酶升高25% vs80%、天门冬氨酸氨基转移酶升高27% vs 75%、高胆红素血症1% vs 15%；胃肠道系统疾病上，腹泻52% vs 86%、恶心14% vs 80%、呕吐21% vs 60%、腹痛23% vs 54%、便秘3% vs 29%；血液及淋巴系统疾病上，贫血11% vs 84%；代谢及营养疾病上，高血糖症3% vs 49%、低磷血症1% vs 36%、食欲下降1% vs 34%；肾脏及泌尿系统疾病上，肌酐升高15% vs 58%；全身性疾病上，疲乏1% vs 52%；皮肤及皮下组织类疾病上，皮疹1% vs 16%。
D.与恩沙替尼相比，SY-707在皮疹、水肿、瘙痒等皮肤及皮下组织类疾病的发生率低于恩沙替尼，胃肠道不良反应发生率高于恩沙替尼，其他各项不良反应发生率上没有显著差异。
8-1-1-98
SY-707与恩沙替尼相比，在皮肤及皮下组织类疾病上，皮疹1% vs 56%、瘙痒2% vs 18%；全身性疾病上，水肿1% vs 25%；肝胆系统疾病上，丙氨酸氨基转移酶升高25% vs 46%、天门冬氨酸氨基转移酶升高27% vs 41%、γ-谷氨酰转移酶升高25% vs 11%、碱性磷酸酶升高18% vs 6%；胃肠道系统疾病上，便秘3% vs 18%、呕吐21% vs 11%、恶心14% vs 10%；肾脏及泌尿系统疾病上，肌酐升高15% vs 19%；骨骼肌及结缔组织疾病上，肌酸磷酸激酶升高5% vs 10%；血液及淋巴系统疾病上，贫血11% vs 9%。?
（三）国内正在进行临床试验的ALK抑制剂属于第几代抑制剂产品，其靶向不同靶点的具体含义，发行人SY-707、SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2靶点的具体含义，与其他在研产品在作用机理、靶向性、安全性等方面的区别、优劣势，ALK/FAK/PYK2同靶点产品是否已经过临床验证，国内在研的ALK抑制剂是否已在境外上市、上市地、临床审批进度
1、国内正在进行临床试验的ALK抑制剂属于第几代抑制剂产品
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（3）市场竞争情况”之“①市场竞争具体情况”补充披露如下：
根据Insight数据库及弗若斯特沙利文统计，中国正在进行临床试验的ALK抑制剂、产品代数、临床研究进展及靶点情况整理如下：
| 药物代号 | 公司 | 靶点 | 临床阶段 | 日期1 | 适应症2 | 代数3 |
| 布加替尼 | 武田药品 | ALK/FER/EGFR/FLT3/ROS1/FAK等 | NDA | 2021/1/21 | NSCLC | 二代 |
| SY-707 | 首药控股 | ALK/FAK/PYK2/IGF1R | III | 2020/4/29 | NSCLC | 二代 |
| TQ-B3139（CT-1139） | 正大天晴/首药控股 | ALK/c-Met | III | 2019/9/17 | NSCLC | 二代 |
| WX-0593 | 齐鲁制药 | ALK/ROS1 | III | 2017/10/16 | NSCLC | 二代 |
| 奥卡替尼 | 泽璟生物 | ALK/ROS1 | II | 2019/11/4 | NSCLC | 二代 |
| XZP-3621 | 轩竹药业 | ALK/ROS1 | I | 2019/6/4 | NSCLC | 二代 |
| RF-A089 | 人福医药 | ALK | I | 2018/10/8 | NSCLC | 二代 |
| PLB1003 | 浦润奥生物 | ALK | I | 2017/2/15 | NSCLC | 二代 |
8-1-1-99
| 药物代号 | 公司 | 靶点 | 临床阶段 | 日期1 | 适应症2 | 代数3 |
| 劳拉替尼 | 辉瑞 | ALK/ROS1 | III | 2018/6/13 | NSCLC | 三代 |
| SY-3505 | 首药控股 | ALK/FAK/PYK2 | I | 2019/9/4 | NSCLC | 三代 |
| TGRX-326 | 塔吉瑞生物 | ALK/ROS1 | I | 2021/02/19 | NSCLC | 三代 |
| Repotrectinib（TPX-0005） | Patheon Inc.，再鼎医药 | ALK/ROS/NTRK/TRKA/NTRK2 | II | 2020/12/9 | NSCLC | NA |
| TQ-B3101 | 正大天晴 | ALK/c-Met/ROS1 | II | 2019/6/27 | NSCLC，ALCL | NA |
| ZL-2302 | 再鼎制药 | ALK | I | 2018/9/5 | NSCLC | NA |
数据来源：弗若斯特沙利文、Insight数据库，截至2021年3月31日注1：首次公示信息日期注2：NSCLC=非小细胞肺癌，ALCL=间变性大细胞淋巴瘤注3：药物归属代数以临床试验显示对前一代ALK抑制剂耐药突变是否有效为准，药物代数判定来源包括临床试验入组标准及企业公开宣传资料，无法查到明确药物归属代数的标为?NA?
2、国内在研ALK抑制剂靶向不同靶点的具体含义，发行人SY-707、SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2靶点的具体含义
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（3）市场竞争情况”补充披露如下：
?②国内在研ALK抑制剂靶向不同靶点的具体含义，发行人SY-707、SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2靶点的具体含义
ALK抑制剂的结合位点一般为ALK激酶上的ATP结合域，结合之后可有效抑制ATP分子与ALK激酶的结合，从而抑制ALK激酶的生物学活性，因此被称为ATP竞争性抑制剂。由于不同酪氨酸激酶的ATP结合域具有相似的结构，因此ALK激酶抑制剂在有效结合ALK激酶靶点的同时也可能结合到其他酪氨酸激酶的ATP结合域，从而抑制其他酪氨酸激酶的功能。因此，目前国内已上市ALK抑制剂及临床试验阶段ALK抑制剂中大多为双靶点或多靶点抑制剂。例如，靶点为ALK/ROS1的即ALK和ROS1双靶点抑制剂，药物分子对于ALK靶点和ROS1靶点均具有良好抑制效果；同理，靶点为ALK/c-Met、ALK/RET、ALK/ROS1/c-MET、ALK/FAK/PYK2等靶点的抑制剂也属于双靶点或多靶点抑制剂，对于所列示靶点均具有良好抑制效果。其中，仅克唑替尼通过临床试验证实对于ALK突变阳性非小细胞肺癌患者及ROS1突变阳性非小细胞肺癌患者有效，其余ALK抑制剂产
8-1-1-100
品对于ALK以外靶点的有效性均基于临床前实验研究数据。
虽然多数ALK抑制剂产品为双靶点或多靶点抑制剂，但是针对ALK阳性非小细胞肺癌的治疗机理主要依赖于各抑制剂对于ALK激酶的抑制作用，抑制其他靶点可能会对ALK阳性非小细胞肺癌细胞产生一定影响，但并非该类药物起效的主要作用机理。公司SY-707及SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2，指SY-707和SY-3505为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床前实验数据显示可有效结合并抑制ALK、FAK和PYK2等酪氨酸激酶的功能。
对于ALK/FAK/PYK2靶点的具体介绍如下：
ALK：间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一种酪氨酸激酶，可以在几种肿瘤类型中异常表达。在非小细胞肺癌（NSCLC）病人中，约5-7%发现为ALK基因阳性。ALK基因的检测在晚期NSCLC的诊疗中较为重要，ALK阳性的NSCLC患者通常对于ALK抑制剂的治疗高度敏感。
FAK：黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶。FAK在细胞内是多条信号传导通路的交汇处，参与肿瘤形成、增殖、转移和凋亡等多个生物过程，FAK在多种类型的肿瘤细胞（如卵巢癌、肺癌、肝癌等）中发现FAK上调的现象。
PYK2：富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Proline-rich tyrosine kinase 2，PYK2）是黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）家族的一员，PYK2可使多种含SH2结构域的底物蛋白发生磷酸化，从而参与包括离子通道激活、细胞黏附、骨架重组等多种信号转导通路的调节，使细胞迁移、存活、增殖等能力发生相应的改变，与肿瘤发生发展相关。现有研究表明，在胃癌、乳腺癌、前列腺癌等常见恶性肿瘤的发生发展过程的不同阶段，PYK2发挥着重要的作用。?
3、发行人SY-707、SY-3505与其他在研产品在作用机理、靶向性、安全性等方面的区别、优劣势
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（3）市场竞争情况”之“②国内在研ALK抑制剂靶向不同靶点的具体含义，发行人SY-707、SY-3505靶向ALK/FAK/PYK2靶点的具体含义”
8-1-1-101
补充披露如下：
?SY-707、SY-3505与其他已上市或进入临床研究阶段的ALK抑制剂多为双靶点或多靶点酪氨酸酶抑制剂，具有相同的作用机理，作用机理均为通过竞争性结合ALK蛋白表面ATP结合位点抑制其活性（即ATP竞争性抑制剂），但靶向性存在差异。SY-707、SY-3505及同类药物的具体作用靶点差异详见本招股说明书?第六节 业务与技术?之?一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况?之?（二）发行人主要产品情况?之?1、SY-707（CT-707，Conteltinib）?之?（3）市场竞争情况?之?①市场竞争具体情况?。?作为多靶点的激酶抑制剂，ATP竞争性抑制剂可能会引起一些安全性的问题。但从已有的临床数据来看，SY-707表现出了具有相当竞争力的安全性。鉴于在研产品公开的安全性数据相对有限且SY-3505尚处于I期临床阶段，因此主要将SY-707与同类已上市药物的安全性数据进行对比，具体对比情况详见本问题回复之“（二）克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼在国内市场的销售情况、竞争格局，进入医保时间、价格、月均和年均费用、临床应用（一线或二线）等，以及主要临床试验情况以及临床数据的比较情况”之“3、克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼的主要临床试验情况以及临床数据的比较情况”。
4、ALK/FAK/PYK2同靶点产品是否已经过临床验证
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（4）作用机理”补充披露如下：
?SY-707对ALK、FAK、PYK2、IGF1R等激酶（靶点）均具有良好的抑制效果，目前，发行人主要进行SY-707作为ALK抑制剂的临床试验研究。
……
目前，国内外已有多款ALK抑制剂类药物上市，用于治疗ALK突变阳性的非小细胞肺癌，显著提高了患者的临床获益，因此ALK抑制剂已经经过了充分的临床验证。
针对FAK和PYK2靶点的抑制剂目前尚未有产品上市，但是已有数款候选药物，如Verastem公司研发的VS-6063、应世生物IN10018等，正处于关键性的临床研究阶段。?
8-1-1-102
5、国内在研的ALK抑制剂是否已在境外上市、上市地、临床审批进度发行人已于招股说明书 “第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（3）市场竞争情况”之“①市场竞争具体情况”补充披露如下：
?国内临床研究阶段ALK抑制剂产品中，已在境外上市的产品为劳拉替尼和布加替尼，恩沙替尼在境外处于III期临床试验阶段，再鼎医药引进的Repotrectinib在境外处于I/II期临床试验阶段，具体信息如下：
| 药物代号 | 公司 | 境外上市 | 上市地区 | 临床研究进展 |
| 劳拉替尼 | 辉瑞 | 是 | 欧盟（2019年5月） 美国（2021年3月） | 不适用 |
| 布加替尼 | 武田制药 | 是 | 美国（2017年4月） | 不适用 |
| 恩沙替尼 | 贝达药业 | 否 | 不适用 | III期临床（全球多中心） |
| Repotrectinib（TPX-0005） | Patheon Inc.，再鼎医药 | 否 | 不适用 | I/II期临床（全球多中心） |
此外，国内其他在研ALK抑制剂未在境外开展临床试验或上市。?
（四）全球的ALK抑制剂市场情况，一代、二代和三代分别的已上市产品情况和近年来销售情况及变动趋势，未在国内上市的产品若在国内上市，对竞争格局的影响
1、全球的ALK抑制剂市场情况
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（3）ALK抑制剂市场概况”中补充披露如下：
?根据弗若斯特沙利文数据，2019年，全球ALK抑制剂市场规模达到16亿美金，2015年至2019年复合年增长率为30.5%。2024年预计将达到39亿美金，2019年至2024年复合年增长率预计为19.0%。预计到2030年全球ALK抑制剂市场将达到74亿美金，2024年至2030年的复合年增长率预计为11.0%。
8-1-1-103
全球ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
数据来源：弗若斯特沙利文分析?
2、一代、二代和三代分别的已上市产品情况和近年来销售情况及变动趋势发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人所处行业的基本情况”之“（二）行业发展概况”之“4、发行人主要产品所处细分市场发展情况”之“（3）ALK抑制剂市场概况”中补充披露如下：
?全球范围内，目前已上市的一代ALK抑制剂为克唑替尼，二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼，三代ALK抑制剂为劳拉替尼，具体信息如下：
| 分类 | 第一代 | 第二代 | 第三代 | |||
| 通用名 | 克唑替尼 | 塞瑞替尼 | 阿来替尼 | 布加替尼 | 恩沙替尼 | 劳拉替尼 |
| Crizotinib | Ceritinib | Alectinib | Brigatinib | Ensartinib | Lorlatinib | |
| 商品名 | 赛可瑞 | 赞可达 | 安圣莎 | Alunbrig | 贝美纳 | Lorbrena |
| 原研企业 | 辉瑞 | 诺华 | 罗氏 | 武田 | 贝达药业 | 辉瑞 |
| 仿制药企业 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 |
| 原研药全球销售额/百万美元，2018 | 524 | - | 651 | 46 | - | 11 |
| 原研药全球销售额/百万美元，2019 | 530 | - | 882 | 61 | - | 115 |
| 原研药全球销售额/百万美元，2020 | 544 | - | 1,226 | 80 | - | 204 |
| 美国上市时 | 2011 | 2014 | 2015 | 2017 | - | 2018 |
| 期间复合年增长率2015-201930.5%2019-2024E19.0%2024E-2030E11.0%单位：十亿美金 |
8-1-1-104
| 分类 | 第一代 | 第二代 | 第三代 | |||
| 通用名 | 克唑替尼 | 塞瑞替尼 | 阿来替尼 | 布加替尼 | 恩沙替尼 | 劳拉替尼 |
| Crizotinib | Ceritinib | Alectinib | Brigatinib | Ensartinib | Lorlatinib | |
| 间 | ||||||
| 中国上市时间 | 2013 | 2018 | 2018 | - | 2020 | - |
| 美国专利到期时间 | 2025 | 2024 | 2032 | 2030 | 2031 | 2033 |
| 中国专利到期时间 | 2025 | 2027 | 2030 | - | 2031 | 2033 |
| 中国医保情况 | 乙类 | 乙类 | 乙类 | - | 未入医保 | - |
注1：截至2021年3月31日注2：布加替尼的销售额数据为依据披露的季度财务数据加和得到，2018-2020年的销售额分别为51、66、86亿日元，按照2018-2020年美元/日元的汇率分别为110.4301，109.0080和107.2775的汇率进行换算得到数据来源：公司年报，NMPA，FDA，弗若斯特沙利文分析
数据来源：弗若斯特沙利文?
3、未在国内上市的产品若在国内上市，对竞争格局的影响
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（3）市场竞争情况”之“①市场竞争具体情况”补充披露如下：
?目前国内已上市4款ALK抑制剂，分别为一代ALK抑制剂克唑替尼（一线治疗）和二代ALK抑制剂阿来替尼（一线和二线治疗）、塞瑞替尼（一线和二
| 单位：百万美元 |
8-1-1-105
线治疗）和恩沙替尼（二线治疗），除恩沙替尼外，其它ALK抑制剂均为进口产品。此外，已在境外上市的二代ALK抑制剂布加替尼和三代ALK抑制剂劳拉替尼尚未在国内上市，目前处于NDA阶段。若三代ALK抑制剂劳拉替尼在国内获批上市，可使得部分二代ALK抑制剂耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者获益，进一步延长患者的平均生存期。若二代ALK抑制剂布加替尼在国内获批上市，会导致国内二代ALK抑制剂市场竞争加剧，一代ALK抑制剂克唑替尼耐药患者将面临更多的可选药物，临床疗效更优、安全性更好的二代ALK抑制剂将更具有竞争优势，加剧国内市场的竞争。若劳拉替尼和布加替尼在国内进一步获批用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，则会出现一、二、三代ALK抑制剂共同竞争未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的竞争格局。虽然更多国外产品在国内上市将加剧国内市场的竞争，但因患者耐药原因及对药物的敏感性/耐受性不同，以及不同ALK抑制剂对不同耐药方式的作用效果及产生的不良反应存在差异，使得不同二代ALK抑制剂间均存在各自的市场机会。不同ALK抑制剂针对的耐药突变和旁路激活途径不完全相同，因此对不同患者的疗效存在差异，如SY-707对于对几个重要的克唑替尼耐药突变体（L1196M、F1174L等）表现出良好的抑制活性，SY-3505可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体（如F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q等）的激酶活性，SY-707作用的激酶谱与其他ALK抑制剂存在差异，SY-707对于FAK、PYK2、IGF1R等其他激酶也具有良好的抑制效果。不同ALK抑制剂在临床试验中表现出的常见不良反应情况存在差异，对于其中一种或多种ALK抑制剂不耐受的患者需要其他的用药选择。因此，不同二代ALK抑制剂间存在一定的互补关系，临床中需要多种ALK抑制剂以满足患者用药需求。?发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（2）临床需求概述”补充披露如下：
?根据弗若斯特沙利文的统计和预测，2020年中国ALK抑制剂市场规模达到30.34亿人民币，2020年至2025年复合年增长率预计为22.9%，预计到2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元，当前ALK抑制剂仍面临持续增长的市场需求。中国ALK抑制剂市场保持高速增长的主要推动力包括：
8-1-1-106
①ALK阳性非小细胞肺癌患者群体持续扩大：由于人口老龄化、空气污染、吸烟等风险因素的恶化，中国非小细胞肺癌新发病例数持续扩大，2019年中国非小细胞肺癌的新发病例数76.1万，预测2030年将增至104.2万人。随着ALK阳性非小细胞肺癌新发病例数的不断增长、治疗方案不断完善而促进的病人生存期的不断延长，ALK阳性的非小细胞肺癌患者数量将持续增长。
②医疗检测及治疗技术进步使得ALK抑制剂药物市场渗透率持续增加：随着ALK阳性非小细胞肺癌研究样本量的不断增加，对于ALK抑制剂药物作用机制的研究不断深入，ALK抑制剂药物在临床应用中的认可度不断提升。同时，随着测序技术的发展、基因组测序手段的进步、检测成本的下降，精准治疗将逐渐在非小细胞肺癌治疗方案设计中推广应用，这将大大提高ALK抑制剂药物在目标病人中的使用率，并提高药物的缓解率，从而提升ALK抑制剂在临床使用中的总体疗效，最终提升ALK抑制剂在市场中的渗透率。
③ALK属于成药性和临床疗效极佳的治疗靶点，可通过一、二、三线ALK抑制剂的序贯治疗显著延长患者的用药时间及总生存期：虽然ALK抑制剂药物在ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗中取得了较好疗效，但作为小分子激酶抑制剂，患者使用一定时间之后难以避免地产生耐药现象，进而发生疾病进展，二线、三线ALK抑制剂对于耐药患者具有更好的治疗效果，使得患者生存期延长、市场需求进一步扩大。截止目前，国内仅有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼已上市，尚无三代ALK抑制剂上市，即使布加替尼和劳拉替尼在国内上市，国产二代、三代ALK抑制剂仍存在明显的市场需求。?
（五）请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，SY-707、SY-3505等核心产品的市场空间进行测算，说明是否满足“市场空间大”的上市条件
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（2）临床需求概述”补充披露如下：
?发行人核心在研产品满足‘市场空间大’的上市条件，主要原因如下：
①肺癌是中国发病率第一的癌种，其中非小细胞肺癌占比85%，ALK靶点是第二大敏感突变靶点，ALK抑制剂治疗受益人群广阔
肺癌是全球发病率第二、中国发病率第一的癌种。根据病理类型不同，可
8-1-1-107
将肺癌初步分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。根据弗若斯特沙利文统计，中国肺癌新发病例数呈稳步增长趋势。从2015年到2019年间，中国非小细胞肺癌新发病例数从66.9万增加到76.1万，复合年增长率为3.3％。由于衰老、吸烟、空气污染等风险因素的持续恶化，非小细胞肺癌新发病例数将继续扩大。预计到2024年，中国的非小细胞肺癌新发病例数将达到88.4万，系中国最主要的肺癌发病群体。
根据基因变异比例排序，非小细胞肺癌常见驱动基因突变包括EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1等，其中ALK变异为第三大突变，占总数的5%-7%；鉴于KRAS靶点长期以来被称为?不可成药靶点?，近年来仅在KRAS G12C突变人群中有临床在研药物探索突破，因此在肺癌靶向治疗领域，ALK变异系第二大敏感突变靶点，而且ALK阳性患者往往对化疗不敏感，其抑制剂市场空间广阔。
②ALK抑制剂靶向治疗临床优势明显，已成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的首选推荐药物，市场规模不断增长，预测市场规模达到百亿级别
在2000年之前，非小细胞肺癌的治疗方案以化疗为主，但化疗具有副作用大、疗效不够理想等情况。研究表明，在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，ALK信号通路的异常表达导致了肿瘤的进展和较差的预后，传统化疗方案对ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效并不理想。近年来，ALK靶向抑制剂接连获批上市，极大地改变了非小细胞肺癌的临床实践，改善了治疗效果。
根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，ALK重排阳性的患者无论在一线化疗前或化疗时发现ALK阳性，均首选阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作为一级推荐药物（以上均为1类证据）。同时，NCCN指南明确规定，?二线治疗数据表明，对于ALK或EGFR突变的非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗效果不佳，无论PD-L1表达如何。?根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，中国晚期非小细胞肺癌患者诊疗同样优先推荐阿来替尼、克唑替尼等ALK靶向抑制剂。
由于ALK抑制剂新药研究和治疗理念的变化、市场教育和进口ALK抑制剂阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼等的医保降价准入，患者支付意愿提高和医生观念的提升，中国ALK抑制剂市场每年使用人数迅速增长，市场规模不断扩大。
8-1-1-108
根据弗若斯特沙利文分析，中国ALK抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，2020年，中国ALK抑制剂市场规模为30.34亿元，相比2019年增长
60.53%。2024年中国ALK抑制剂市场规模预计将达到72.5亿元，2019年至2024年复合年增长率预计为30.9%。预计到2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元，2024年至2030年中国ALK抑制剂市场的复合年增长率预计为11.4%。
中国ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
数据来源：弗若斯特沙利文
根据弗若斯特沙利文预测，2019年，全球ALK抑制剂市场规模达到16亿美金，2015年至2019年复合年增长率为30.5%。2024年预计将达到39亿美金，2019年至2024年复合年增长率预计为19.0%。预计到2030年全球ALK抑制剂市场将达到74亿美金，2024年至2030年的复合年增长率预计为11.0%。
全球ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
数据来源：弗若斯特沙利文
③国产ALK抑制剂已体现出与进口药物相当的竞争力，具备经济性优势和商业化优势，类似药物已形成国产药物为主导的稳定市场竞争格局
| 期间复合年增长率2015-201930.5%2019-2024E19.0%2024E-2030E11.0%单位：十亿美金 |
8-1-1-109
临床医生通常基于循证医学证据和诊疗指南为患者选择诊疗药物，通过临床数据解读、诊疗指南学习及学术研讨活动实现并加深对于新上市药品的认知，从而根据药物的有效性、安全性数据选择对具体患者的临床用药方案。根据《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，阿来替尼、克唑替尼已成为ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗推荐药物。从已有的临床研究数据来看，恩沙替尼、SY-707两个国内产品在治疗效果上与阿来替尼相当，从已有安全性数据来看，恩沙替尼、SY-707的部分药物相关不良反应发生率低于阿来替尼，整体耐受性与阿来替尼具有可竞争性。因此，从产品最重要的有效性和安全性角度看，国内产品至少体现出与阿来替尼相当的竞争力。从经济性角度而言，国产药物具备研发成本优势、生产成本优势、商业化优势和本土政策优势。国产药物的主要研发工作在中国境内进行，人力资源、临床试验等成本相对进口药物更低，因此整体研发成本更低；此外，国产药物本土生产成本相对低于进口药物生产成本，因此在定价上具备先天优势，相对进口药物具备经济性优势。国内药企还拥有本土商业化及政策优势，以上因素均能助力国产药物占据更有利的市场份额。EGFR和 ALK作为非小细胞肺癌治疗领域两大最成功的的治疗靶点，其抑制剂药物具有相似的研发过程，在临床诊疗中也具有相似的优异疗效。因此， ALK抑制剂未来的商业化竞争格局发展趋势可能也与EGFR抑制剂体现出较高的相似性。中国第一代EGFR抑制剂经过近十年发展，已形成较为稳定的销售格局。2017和2018年，在第一代EGFR抑制剂市场中，国内产品约占50%的市场份额，并于2019年上升至57.4%，国内产品市场份额的上升趋势较为明显。国内产品埃克替尼已体现出较强的市场竞争力，市场份额和销售额与进口产品吉非替尼相当，大幅领先于进口产品厄洛替尼。因此，以EGFR抑制剂市场竞争格局作为参照，预计ALK抑制剂也将形成国产药物为主导的市场竞争格局具有合理性。
④二代、三代ALK抑制剂在有效性和安全性上超越一代药物，已成为权威指南首选推荐药物和主流药物，并已在全球和中国范围内占据销售规模优势
二代ALK抑制剂在有效性和安全性上均超越了一代药物克唑替尼，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，ALK重排阳性的患者无论在一线化疗前或化疗时发现ALK阳性，均应首选阿来替尼、
8-1-1-110
布加替尼、劳拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作为一级推荐药物（以上均为1类证据）。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者应首选阿来替尼及克唑替尼作为一线治疗推荐药物。由此可见，二代药物已成为权威指南当前首要推荐的药物品类。根据2020年全球ALK抑制剂销售情况统计，二代抑制剂占据全球ALK抑制剂市场份额超过59%，占据中国ALK抑制剂市场份额的51.5%，二代ALK抑制剂已在全球和中国范围内占据销售规模优势。劳拉替尼、SY-3505等三代抑制剂可覆盖一代、二代抑制剂耐药的突变位点，对ALK患者延长生存期和生存质量具有稀缺性和不可替代性，长期销售增长潜力巨大。
⑤SY-707、SY-3505具备国产药物领先优势，具有良好的市场前景Nature Reviews Drug Discovery分析了1998至2009年，由美国FDA 标准审查（剔除突破性疗法等疗效有明显优势的品种）获批上市的50个药品（包括29个同类第二、13个同类第三和8个同类第四）的美国市场份额峰值和市场推广费用占比的关系，同类第二平均市场份额峰值为34%。
⑥SY-707及SY-3505的峰值销售规模预测
根据美国医药研发领域专业咨询公司Pharmagellan发表在Nature ReviewsDrug Discovery的分析论文，该文章统计了61款美国上市药物在上市后达到销售峰值的时间分布情况，发现首创药物、me-too类药物、化学药或生物药的销售额达峰时间平均值均是上市后的5-6年。SY-707预计于2022年提交NDA，2023年上市，SY-3505预计于2024年上市，因此假设SY-707与SY-3505于2028年-2030年间达到合并销售峰值。
根据上述分析，假设国产药物占据ALK整体市场的份额分别为40%-60%，SY-707及SY-3505合计占有国产药物的市场份额为30%-40%，相应占据ALK整体市场的份额为12%-24%，对SY-707及SY-3505以乐观情景和悲观情景进行预测，SY-707和SY-3505合计在2028年-2030年间有望达到14.22亿元-33.31亿元
的峰值销售规模，符合?市场空间大?的要求。?
（六）请发行人结合其主要产品和竞品在安全性、有效性和经济性上的对比情况，进一步揭示其竞争优劣势，并就产品面临的市场竞争作风险揭示和重
该测算仅为初步测算，不构成公司对于未来经营的预测，亦不构成对股东的业绩承诺
8-1-1-111
大事项提示
发行人在研产品尚未获批上市，尚未确定定价等经济性数据。发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”进行产品优劣势补充及完善披露，详见招股说明书相关部分内容。此外，发行人已于招股说明书“重大事项提示”之“九、特别风险提示”之“（四）新药市场竞争风险”进行重大事项提示，并于招股说明书“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（六）新药市场竞争风险”进行补充风险披露如下：
?（六）新药市场竞争风险
公司核心产品SY-707与SY-3505是ALK抑制剂，将面临ALK抑制剂药物市场竞争。截至2021年 3月31日，中国市场共有4款ALK抑制剂药物已获批上市，其中3款为进口药物，1款为国产药物；3款进口药物均已进入医保目录，未来有进一步降价的可能。除已上市产品外，进口ALK抑制剂布加替尼与劳拉替尼已在中国申请新药上市（NDA），未来可能进一步加剧市场竞争，可能对公司核心产品的市场份额产生影响，进而影响公司的经营业绩和盈利水平。?
二、请发行人说明市场空间测算所引用参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性
发行人核心在研产品的市场空间测算的基本思路如下：核心产品年销售收入=目标适应症患者数量×核心产品在同类产品中的市场份额×同类产品在患者中的渗透率×人均使用疗程×月用药费用×临床阶段成功率调整。
发行人核心在研产品市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设整理如下：
（一）SY-707和SY-3505
| 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 所依据的假设 |
| 中国非小细胞肺癌患者人数 | 弗若斯特沙利文、国际癌症研究机构（IARC）数据、中国肿瘤登记中心（NCCR）数据 | 国际知名咨询公司、权威官方或第三方数据 | - |
| 中国非小细胞肺癌患者人数复合年增长率、非 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | - |
8-1-1-112
| 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 所依据的假设 |
| 小细胞肺癌中ALK阳性患者比例、晚期（IIIB-IV期）非小细胞肺癌患者比例 | |||
| 接受ALK抑制剂治疗患者比例 | CSCO诊疗指南、NCCN诊疗指南 | 全球主流肿瘤协会官方诊疗指南 | ALK抑制剂已成为中国CSCO指南和美国NCCN指南推荐的一线、二线疗法，渗透率将持续上升 |
| SY-707月用药费用 | 对标阿来替尼2021年医保谈判后的月用药费用 | 不适用 | - |
| SY-707人均用药疗程（一线） | 参照已上市二代ALK抑制剂的中位PFS，色 瑞替尼16.6月，阿来替尼25.7月，布加替尼24.0月，恩沙替尼31.3月 | 学术期刊或会议中报道的临床试验结果 | - |
| SY-707人均用药疗程（二线） | 阿来替尼10.9月，恩沙替尼11.2月 | 学术期刊或会议中报道的临床试验结果 | - |
| SY-707目标渗透率 | - | - | 目前国内获批上市的国产ALK抑制剂仅有恩沙替尼，SY-707凭借完成II期临床试验可申请有条件上市有望成为第二个获批上市的国产ALK抑制剂 |
| SY-3505人均用药疗程（二线后） | 劳拉替尼9.2月 | 学术期会议中报道的临床试验结果 | - |
| SY-3505目标渗透率 | - | - | SY-3505是首个进入临床阶段的国产三代ALK抑制剂，进口药物仅劳拉替尼且暂未在国内上市 |
（二）SY-1530
| 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 所依据的假设 |
| 中国MCL患者人数 | 弗若斯特沙利文、国际癌症研究机构（IARC）数据、中国肿瘤登记中心（NCCR）数据 | 国际知名咨询公司、权威官方或第三方数据 | - |
| 中国MCL患者人数复合年增长率 | 弗若斯特沙利文 | 国际知名咨询公司 | - |
8-1-1-113
| 参数 | 数据来源/依据 | 机构性质 | 所依据的假设 |
| 接受BTK抑制剂治疗患者比例 | CSCO指南、NCCN指南 | 全球主流肿瘤协会官方诊疗指南 | BTK-TKI为CSCO临床指南中MCL患者二线治疗I级专家推荐；随着国产药品上市及纳入医保、靶向药伴随诊断渗透率提升，接受BTK抑制剂治疗患者比例逐年提升 |
| SY-1530月用药费用 | 伊布替尼2021年进入医保后的月用药费用为1.18万元 | 国际知名咨询公司 | - |
| SY-1530人均用药疗程 | 根据发行人I期临床研究统计的中位PFS | - | - |
问题10、关于SY-707和SY-3505根据招股说明书披露，公司目前正大力推进SY-707针对ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的关键II期和III期临床试验。其中，II期临床试验为评价SY-707治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者有效性和安全性的单臂、多中心临床研究，III期临床试验为比较SY-707与克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者有效性和安全性的多中心、随机、开放性临床研究。考虑到我国肿瘤患者的临床需求和既往同类药物的临床研发情况，并结合SY-707前期临床研究数据，CDE同意SY-707在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市。
SY-3505为公司自主研发的第三代ALK激酶抑制剂，是国内企业研发的首个进入临床试验的三代ALK激酶抑制剂，已于2019年7月2日取得临床试验通知书，目前处于I期临床试验阶段。SY-3505作为第三代ALK抑制剂，可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体（如F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q等）的激酶活性，阻断其信号传导通路，最终实现有效抑制突变型肿瘤生长的效果。公开资料显示，和一代ALK抑制剂克唑替尼相比，二代ALK抑制剂阿来替尼具有显著的临床优势，并已于2019年11月进入医保谈判目录。
请发行人说明：（1）SY-707与阿来替尼临床实验方案与临床结果的比较情况，与阿来替尼相比，SY-707是否具有有效性、安全性等方面的优势，发行人选择克唑替尼作为临床对照药的原因；（2）SY-3505和SY-707均靶向
8-1-1-114
ALK/FAK/PYK2靶点，两者在化学结构、作用机理等方面的差异，SY-3505属于第三代ALK抑制剂的依据。请发行人披露：（1）SY-707临床方案，截至最新的临床进展情况，包括II期和III期的预计总入组人数、已入组人数，临床进度、临床试验预计完成时间；（2）SY-3505临床I期计划入组人数，目前试验进度、预计完成时间；（3）SY-707在II期临床试验结果达到预期后若批准有条件批准上市，是否需要在上市后继续推进后续的临床试验，若试验结果未达预期，是否有可能撤销上市批准。请发行人结合上述内容完善招股说明书相关内容的披露，更新药品审批、管线研发进展的最新情况，并就SY-707批准有条件上市后存在撤销上市批准的风险作风险揭示和重大事项提示。请发行人以管线图的形式在招股说明书中披露所有管线的研发进展情况。
请发行人提交与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。回复：
一、请发行人说明
（一）SY-707与阿来替尼临床实验方案与临床结果的比较情况，与阿来替尼相比，SY-707是否具有有效性、安全性等方面的优势，发行人选择克唑替尼作为临床对照药的原因
1、SY-707与阿来替尼临床实验方案与临床结果的比较情况，与阿来替尼相比，SY-707是否具有有效性、安全性等方面的优势
根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》，阿来替尼均是ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗首要推荐药物。
SY-707的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中。有效性方面，根据独立评审委员会（IRC）评估的II期临床试验有效性数据（数据截止日：2021年5月11日），SY-707针对克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）达52.00%，展现了良好的临床疗效。Ⅲ期临床试验正在进行中，目前尚未达到中期分析时间。综合SY-707与主要竞品阿来替尼的试验设计与已有的临床数据，SY-707当前作为二线治疗药物的临床有效性数据与阿来替尼具有很
8-1-1-115
高的可比性，当前在疗效上具有一定的优势，预计获批上市后在疗效上拥有不低于阿来替尼的市场竞争力。
SY-707与阿来替尼二线治疗的临床试验方案和临床结果比较
| II期（二线治疗） | ||||
| 研究药物 | 试验设计要点 | 主要入排标准 | 样本量 | 主要研究终点及 数据 |
| 阿来替尼1 | I/II期单臂、多中心研究，在既往接受克唑替尼治疗时出现疾病进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中开展 | 在组织学上或细胞学上确诊为晚期或复发性（综合治疗无法治愈的IIIB期）或转移性（IV期）且按AJCC标准检查评估为ALK-阳性的NSCLC；既往接受克唑替尼持续治疗后出现疾病进展或毒性不可耐受；未接受过克唑替尼外的其他ALK抑制剂治疗； | N=138 | 在总人群中由独立审查委员会（IRC）评估（按照RECIST 1.1）的客观缓解率（ORR）2：50.8% |
| 首药控股 SY-707 | II期单臂多中心临床研究，评价治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性 | 根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症（UICC/AJCC）TNM分期标准第8版，组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC；既往接受克唑替尼持续治疗后出现疾病进展或毒性不可耐受；既往未使用过克唑替尼以外的其他ALK抑制剂； | N=50 | 独立影像评估的最佳ORR，疗效评价标准采用RECIST 1.1版标准：52%3 |
注1：数据来源于阿来替尼中文说明书（修改日期2021年01月29日）；注2：根据IRC的判定结果，基线时16例患者不存在可测量病灶，因此没有被纳入IRC的缓解可评价人群中；注3：SY-707数据为截至2021年5月11日的IRC评估临床数据，样本量为50例，有效性数据样本量少于入组人数主要系有效性数据评价需符合CDE的相关要求（例如用药周期等），因此部分样本量不符合评价要求，未纳入评估。
SY-707与阿来替尼一线治疗的临床试验方案和临床结果比较
| III期（一线治疗） | ||||
| 研究药物 | 试验设计要点 | 主要入排标准 | 样本量 | 主要研究终点及数据 |
| 阿来替尼 | 在一项ALK阳性非小细胞肺癌初治患者中开展的全球随机、开放、III期临床试验中评估阿来替尼的安全性和有效性 | 在组织学上或细胞学上确诊为晚期或复发性（综合治疗无法治愈的IIIB期）或转移性（IV期）且Ventana IHC检查评估为ALK-阳性的NSCLC；患者既往未针对晚期或复发（综合治疗无法治愈的IIIB期）或转移性 | 303例 （阿来替尼N=152； 克唑替尼N=151） | |
8-1-1-116
| III期（一线治疗） | ||||
| 研究药物 | 试验设计要点 | 主要入排标准 | 样本量 | 主要研究终点及数据 |
| （IV期）NSCLC进行过任何全身治疗 | ||||
| 首药控股 SY-707 | ||||
| 根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症（UICC/AJCC）TNM分期标准第8版，组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期NSCLC，且ALK为阳性（入组许可接受本地进行的FISH、Ventana IHC、RT-PCR检测）；受试者既往最多接受过一线化疗方案，疾病进展或毒性不耐受，且未接受过针对抗肿瘤的其他相关治疗，包括ALK- TKI，免疫治疗、生物治疗； | 计划总例数414例，SY-707 N=207；克唑替尼 N=207； 中期分析所需PFS目标事件数224例 | 经过独立影像评价的无进展生存期（PFS）：尚未达到 |
注：阿来替尼数据来源于其最新版药物说明书；PFS = 无进展生存期，NE = 不可估计
在安全性方面，与阿来替尼相比，SY-707在常见的眼部疾病、皮肤疾病、肝胆功能异常、全身类疾病、结缔组织疾病、代谢及营养疾病、血液学异常、皮肤毒性等不良反应中的发生率均低于阿来替尼，总体胃肠道不良反应发生率高于阿来替尼，但严重胃肠道不良反应（3-4级）发生率较低；总体而言，基于已有的临床数据，SY-707表现出了具有相当竞争力的安全性。常见的所有级别不良反应在SY-707和阿来替尼治疗中的发生率
分别为：
与阿来替尼相比，SY-707在常见的眼部疾病、皮肤疾病、肝胆功能异常、全身类疾病、结缔组织疾病、代谢及营养疾病、血液学异常、皮肤毒性等不良反应中的发生率均低于阿来替尼，总体胃肠道不良反应发生率高于阿来替尼。常见的所有级别不良反应在SY-707和阿来替尼治疗中的发生率分别为：
SY-707与阿来替尼相比，在肝胆功能异常的不良反应上，丙氨酸氨基转移
SY-707不良反应收据来源：截至2021年5月11日由第三方CRO统计的临床试验数据；阿来替尼不良反应数据来源：最新版药物说明书；均为二线治疗注册性临床试验数据；因篇幅原因，仅列示与药物相关的的各级别不良反应（发生率超过10%）；同类药物对部分不良反应（如γ-谷氨酰转移酶升高、高尿酸血症、蛋白尿等）进行了合并披露，无单项数据可比，因此未在此列示
8-1-1-117
酶升高25% vs 34%、天门冬氨酸氨基转移酶升高27% vs 51%、高胆红素血症 1%vs 39%、碱性磷酸酶升高18% vs 47%；胃肠道不良反应上，便秘 3% vs 34%、腹泻52% vs 16%、恶心14% vs 18%、呕吐 21% vs 12%；皮肤疾病上，皮疹1%vs 18%；眼毒性上，视觉异常1% vs 10%；全身类疾病上，体重增加 0 vs 11%、疲乏4% vs 41%、水肿1% vs 30%；骨骼肌及结缔组织疾病上，肌酸磷酸激酶升高3% vs 43%、肌痛0% vs 29%；肾脏泌尿系统不良反应上，肌酐升高 15% vs 28%；血液学异常不良反应上，淋巴细胞减少3% vs 22%、贫血11% vs 56%；代谢及营养疾病上，低磷血症1% vs 21%、低钾血症5% vs 29%、低钙血症 1% vs 32%、低钠血症 3% vs 20%、高血糖症 3% vs 36%。
综上所述，已有临床试验结果表明，SY-707的有效性和安全性良好，且与以阿来替尼为首的同类竞品可比，预计获批上市后将拥有不低于同类产品的市场竞争力。
2、发行人选择克唑替尼作为临床对照药的原因
克唑替尼作为全球首个上市的ALK抑制剂和标准治疗方案药物，长期作为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗推荐药物，当前全球范围内所有已上市的ALK抑制剂（二代抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼及三代ALK抑制剂劳拉替尼）均选择了克唑替尼作为其III期注册临床试验对照药。
根据CDE于2012年5月发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》，建议“在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上标准治疗方案为对照”。2018年6月，发行人与CDE进行了“有条件批准上市”相关申请沟通，CDE回复：“考虑当前的临床需求，以及既往同类药物的临床研发情况，并结合本品前期临床数据，可以接受申请人以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者适应症有条件批准上市，但应同时（上市前）启动在ALK阳性初治患者中，CT-707与克唑替尼比较的优效试验，不接受非劣效设计”。在此次沟通中，CDE确认发行人应在CT-707（SY-707）二线有条件批准上市前启动CT-707（SY-707）与克唑替尼比较的优效试验。
2020年4月，发行人与CDE就III期临床试验方案进行了沟通，发行人临床试验主要研究者同时参与，CDE未对克唑替尼作为CT-707（SY-707）的III期临床试验对照药表示异议，此外，克唑替尼作为CT-707（SY-707）的III期临床试验对照药的临床试验方案设计也得到了主要研究者的认可和伦理委员会的
8-1-1-118
批准。综上，发行人选择克唑替尼作为SY-707的对照药，符合行业惯例、主管部门要求及临床方案设计原则。
（二）SY-3505和SY-707均靶向ALK/FAK/PYK2靶点，两者在化学结构、作用机理等方面的差异，SY-3505属于第三代ALK抑制剂的依据
1、SY-3505和SY-707均靶向ALK/FAK/PYK2靶点，两者在化学结构、作用机理等方面的差异
SY-3505是发行人在SY-707化合物结构基础上针对ALK耐药突变体的结构特征进一步优化得到的全新结构的化合物分子。SY-3505与SY-707化合物母核结构相同，但是SY-3505化合物分子支链官能团的体积较小，因此可以避开ALK耐药突变形成的空间位阻。这种化学结构上的差异导致了二者在作用机理上的不同，主要体现在SY-707对ALK野生型和一代药物耐药的关键突变体有很强的抑制作用，对二代药物关键的耐药突变体（如G1202R等）抑制活性很弱，而SY-3505对一代和二代药物关键的耐药突变体（如L1196M、G1202R等）均有很强的抑制作用，其中能够有效抑制二代抑制剂关键耐药突变体（如G1202R）的活性是三代ALK抑制剂药物的典型特征。
2、SY-3505属于第三代ALK抑制剂的依据
发行人通过临床前研究在酶学、细胞学和动物体内水平均验证了SY-3505对于二代ALK抑制剂耐药的关键突变体G1202R具有良好的抑制活性。同时，在正在进行的I期临床试验中，目前也初步观察到SY-3505对二代ALK抑制剂（如阿来替尼）耐药受试者具有初步的临床疗效。综合临床前研究结果和初步的临床观察，发行人判断SY-3505属于第三代ALK抑制剂。
二、请发行人披露
（一）SY-707临床方案，截至最新的临床进展情况，包括II期和III期的预计总入组人数、已入组人数，临床进度、临床试验预计完成时间
1、SY-707临床方案
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（6）临床试验情况”之“① 临床方案”补充披露如下：
8-1-1-119
A.SY-707的I期临床试验方案
| 题目 | CT-707的I期临床人体耐受性、有效性及药代动力学研究 | ||
| 试验设计 | 单臂、开放、多中心试验 | 计划入组人数 | 40 |
| 主要研究者 | 中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授 | ||
| 主要目的 | 观察CT-707口服服药在ALK阳性（易位/过表达）的晚期非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD）。 | ||
| 次要目的 | 观察分析CT-707在ALK阳性（易位/过表达）的晚期非小细胞肺癌患者中的药代动力学特征；初步观察CT-707在ALK阳性（易位/过表达）的晚期非小细胞肺癌患者的临床有效性。 | ||
| 受试者 | ALK阳性（易位/过表达）的晚期非小细胞肺癌患者 | ||
B.SY-707的II期临床试验方案
| 题目 | 评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺 癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究 | ||
| 试验设计 | 单臂、开放、多中心试验 | 计划入组人数 | 222 |
| 主要研究者 | 中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授 | ||
| 主要目的 | 评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。 | ||
| 次要目的 | 评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者的安全性；进一步评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者的体内药物暴露；探索性生物标记物研究。 | ||
| 受试者 | 克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者 | ||
C.SY-707的III期临床试验方案
题目比较CT-707与克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者有效性和安全性的多中心、随机、开放III期临床研究
| 试验设计 | 平行对照、随机、开放、多中心试验 | 计划入组人数 | 414 |
| 主要研究者 | 中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授 | ||
| 主要目的 | 比较CT-707与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的有效性。 | ||
| 次要目的 | 评价和比较CT-707与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的安全性；进一步评价CT-707在ALK阳性晚期NSCLC患者的体内药物暴露。 | ||
| 受试者 | ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，患者既往最多接受过1线化疗方案的治疗，且未接受过任何ALK-TKI的治疗。 | ||
2、SY-707截至最新的临床进展情况，包括II期和III期的预计总入组人数、已入组人数，临床进度、临床试验预计完成时间发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（6）临床试验情况”之“② 临床进展”补充披露如下：
8-1-1-120
| 临床试验 | 计划总人数 | 已入组人数 | 临床试验预计入组完成时间 | 预计NDA时间 |
| SY-707 II期 | 222例 | 115例 | 2022年Q2 | 2022年 |
| SY-707 III期 | 总例数414例， 中期分析所需PFS目标事件数224例 | 219例 | 2022年Q1 | 2023年 |
注：已入组人数截至2021年6月22日
（二）SY-3505临床I期计划入组人数，目前试验进度、预计完成时间发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“2、SY-3505”之“（6）临床试验情况”补充披露如下：
?SY-3505临床I期计划入组50-70例受试者。截止2021年6月22日，本临床研究已入组18例受试者，正在进行500 mg剂量组的剂量爬坡工作，暂未观察到与药物相关的严重不良反应。预计2021年第四季度完成I期试验（包括剂量爬坡和剂量扩展）的入组工作。?
（三）SY-707在II期临床试验结果达到预期后若批准有条件批准上市，是否需要在上市后继续推进后续的临床试验，若试验结果未达预期，是否有可能撤销上市批准
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（6）临床试验情况”之“②临床进展”补充披露如下：
?SY-707已取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市。
2020年7月国家药品监督管理局发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》中对于有条件批准上市的药物的上市后要求有明确规定：
‘(五)上市后要求。附条件批准上市的药品，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。药品上市许可持有人提交的上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。药品上市许可持有人提交的上市后研究不
8-1-1-121
能证明其获益大于风险的，药审中心作出不通过的审评结论，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。药品上市许可持有人逾期未按照要求完成研究并提交补充申请的，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。’
因此，SY-707在II期临床试验结果达到预期后若批准有条件批准上市，仍需要在上市后继续推进后续的临床试验。若后续临床试验不能证明SY-707治疗对于患者的获益大于风险，将无法通过药审中心的审评，具有被国家药品监督管理局将按程序注销药品注册证书的风险。?
三、请发行人结合上述内容完善招股说明书相关内容的披露，更新药品审批、管线研发进展的最新情况，并就SY-707批准有条件上市后存在撤销上市批准的风险作风险揭示和重大事项提示。请发行人以管线图的形式在招股说明书中披露所有管线的研发进展情况
（一）请发行人结合上述内容完善招股说明书相关内容的披露，更新药品审批、管线研发进展的最新情况
发行人已结合上述内容于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”进行相关补充披露，详见招股说明书相关部分内容。
（二）就SY-707批准有条件上市后存在撤销上市批准的风险作风险揭示和重大事项提示
发行人已于招股说明书“重大事项提示”之“九、特别风险提示”补充披露如下：
?（三）SY-707批准有条件上市后存在撤销上市批准的风险
SY-707已取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市。
2020年7月国家药品监督管理局发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》中对于有条件批准上市的药物的上市后要求有明确规定：
‘(五)上市后要求。附条件批准上市的药品，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。药品上市许可持有人提交的上市后研
8-1-1-122
究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。药品上市许可持有人提交的上市后研究不能证明其获益大于风险的，药审中心作出不通过的审评结论，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。药品上市许可持有人逾期未按照要求完成研究并提交补充申请的，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。’
因此，SY-707在II期临床试验结果达到预期后若批准有条件批准上市，仍需要在上市后继续推进后续的临床试验。若后续临床试验不能证明SY-707治疗对于患者的获益大于风险，将无法通过药审中心的审评，具有被国家药品监督管理局将按程序注销药品注册证书的风险。?发行人并于招股说明书“第四节 风险因素”之“一、技术风险”补充披露如下：
?（五）SY-707批准有条件上市后存在撤销上市批准的风险
SY-707已取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市。
2020年7月国家药品监督管理局发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》中对于有条件批准上市的药物的上市后要求有明确规定：
‘(五)上市后要求。附条件批准上市的药品，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。药品上市许可持有人提交的上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书，证书有效期从上市申请批准之日起算。药品上市许可持有人提交的上市后研究不能证明其获益大于风险的，药审中心作出不通过的审评结论，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。药品上市许可持有人逾期未按照要求完成研究并提交补充申请的，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。’
因此，SY-707在II期临床试验结果达到预期后若批准有条件批准上市，仍需要在上市后继续推进后续的临床试验。若后续临床试验不能证明SY-707治疗对于患者的获益大于风险，将无法通过药审中心的审评，具有被国家药品监督管理局将按程序注销药品注册证书的风险。?
（三）请发行人以管线图的形式在招股说明书中披露所有管线的研发进展
8-1-1-123
情况
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“二、发行人主要产品情况”中以管线图的形式补充披露所有管线的研发进展情况如下：“
注1：进入II、III期临床试验的候选药物适应症为临床试验注册适应症，其他候选药物为潜在适应症。注2：经与CDE沟通，CDE同意公司可根据SY-707 II期临床试验结果申请二线治疗适应症有条件上市，CDE同意公司开展针对一线治疗适应症SY-707与一代ALK抑制剂克唑替尼头对头比较的优效性III期临床试验，无需再就一线治疗开展I期和II期临床试验，因此SY-707一线治疗IND申请、I期临床、II期临床标注为虚线。注3：合作研发管线由公司负责化合物分子的设计与优化，并将经过验证的临床前候选化合物转交合作方继续进行临床阶段开发，双方共同享有知识产权，公司按协议约定享有里程碑付款和商业化权益。?
（四）请发行人提交与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。
发行人已于提交本问询函回复同时提交与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。
问题11、关于SY-1530
根据招股说明书披露，SY-1530为公司自主研发的具有全新结构的高选择性、不可逆的BTK激酶抑制剂，属于1类新药。SY-1530拟用于治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B细胞来源的恶性肿瘤，已于2016年8月25日获得临床批件，目前已进入II期临床试验，用于治疗非霍奇金淋巴瘤中的套细胞淋巴瘤（MCL）。BTK抑制剂的发展目前经历了两代的更新发展，伊布替尼作为首个获批
8-1-1-124
的BTK抑制剂被称为第一代BTK抑制剂，随后获批的泽布替尼和奥布替尼等被称之为第二代BTK抑制剂，主要差异是第二代药物的靶点选择性得到显著的提升，脱靶毒性明显降低。请发行人说明：（1）国内外已上市和主要在研的BTK抑制剂的情况，国外已上市BTK抑制剂是否在中国上市，是否已在中国申报临床或提交上市申请；（2）SY-1530属于哪一代BTK抑制剂，其化学结构、作用机理、作用靶点等和伊布替尼及其他已上市BTK抑制剂之间的异同；（3）临床I期试验目前是否已完成，截至目前最新的临床进展情况，结合从2019年7月取得临床试验通知书至2021年2月入组12人的情况，说明是否存在入组的困难；临床II期预计入组人数，预计进度安排；截至2021年2月5日，发行人I期临床试验尚在数据清理阶段，即开展II期临床入组的原因及合规性；（4）国内同类型创新药从临床I期到取得上市许可所需的时间，发行人产品预计研发进度和上市时间。
请发行人结合以上问题完善关于SY-1530产品的相关内容的披露，并更新药品审评审批、管线研发进展的最新情况。请发行人提交与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。回复：
一、请发行人说明
（一）国内外已上市和主要在研的BTK抑制剂的情况，国外已上市BTK抑制剂是否在中国上市，是否已在中国申报临床或提交上市申请
截至2020年12月31日，国外上市的BTK抑制剂中伊布替尼和泽布替尼已在中国上市，阿卡替尼尚未在中国上市，目前在中国处于III 期临床阶段。此外，奥布替尼仅在中国上市，尚未获得FDA批准上市。
1、美国上市的BTK抑制剂竞争格局
| 商品名 | 通用名 | 企业 | FDA获批适应症及获批时间 | 用法用量 | 美国产品价格 | |
| IMBRUVICA | 伊布替尼/ibrutinib | 杨森（强生）/Pharmacyclics（艾伯维） | MCL二线治疗 | 2013/11 | MCL和MZL：560mg，每日一次 CLL/SLL，WM和cGVHD：420mg，每日一次 | $ 483.79/140mg |
| CLL/SLL一线治疗 | 2016/03 | |||||
| WM一线治疗 | 2018/08 | |||||
| MZL二线治疗 | 2017/01 | |||||
8-1-1-125
| 商品名 | 通用名 | 企业 | FDA获批适应症及获批时间 | 用法用量 | 美国产品价格 | |
| cGVHD二线治疗 | 2017/08 | |||||
| CALQUENCE | 阿卡替尼/acalabrutinib | 阿斯利康/Innate Pharma | MCL二线治疗 | 2017/10 | 每12小时口服100mg | $244.87/100mg |
| CLL/SLL一线治疗 | 2019/11 | |||||
| BRUKINSA | 泽布替尼/zanubrutinib | 百济神州 | MCL二线治疗 | 2019/11 | 160mg，每日两次；或320mg，每日一次 | $112.61/80mg |
注1：数据截至2021年3月31日，来源于FDA，弗若斯特沙利文分析；注2：CLL/SLL=慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤， WM=华氏巨球蛋白血症，MZL=边缘区淋巴瘤，MCL=套细胞淋巴瘤，PCNSL=原发性中枢神经系统淋巴瘤，cGVHD=慢性移植物抗宿主病
2、中国上市的BTK抑制剂竞争格局
| 通用名 | 商品名 | 企业 | 获批适 应症 | 获批 日期 | 中标 价格 | 用法用量 | 国家医保目录 | 年花费 （万元） |
| 伊布替尼 | 亿珂 | 杨森（强生） | CLL/SLL二线治疗，MCL二线治疗 | 2017/08 | 140mg：189元 | MCL：560mg，每日一次 CLL/SLL：420mg，每日一次 WM：420 mg，每日一次 | 乙类 | MCL：27.5 CLL/SLL：20.6 WM：20.6 |
| CLL/SLL一线治疗 | 2018/07 | |||||||
| WM二线治疗 | 2018/11 | |||||||
| 泽布替尼 | 百悦泽 | 百济神州 | CLL/SLL二线治疗，MCL二线治疗 | 2020/06 | 80mg：99元 | 每次160mg，每日两次 | 乙类 | CLL/SLL：14.5 （医保后） MCL：14.5（医保后） |
| 奥布替尼 | 宜诺凯 | 诺诚健华 | CLL/SLL二线治疗，MCL二线治疗 | 2020/12 | 50mg：240元 | 暂未披露说明书 | 否 | 暂无 |
注1：数据来源于NMDA，弗若斯特沙利文分析，信息截至2021年3月31日；注2：中标价格为各省最新中标价格；年花费为考虑患者援助/赠药计划后的年花费，假设病人体重65kg，一年用药时间为365天；注3：CLL/SLL=慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤， WM=华氏巨球蛋白血症，MCL=套细胞淋巴瘤
（3）全球临床在研BTK抑制剂竞争格局
| 药物代号 | 企业 | 分期 | 临床开展的适应症 | 首次公示信息日期 |
| LOXO-305 | 礼来 | III | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤 | 2020/12/10 |
8-1-1-126
| 药物代号 | 企业 | 分期 | 临床开展的适应症 | 首次公示信息日期 |
| TL-895 | Telios | II | 急性髓系白血病、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 | 2016/7/07 |
| DTRMWXHS-12 | 导明医药 | II | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤或其他B细胞肿瘤 | 2020/3/12 |
| SY-15302 | 首药控股 | I/II | B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症 | 2016/12/05 |
| ARQ-531 | 默沙东 | I/II | B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Richter’s综合征、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤 | 2017/5/22 |
| CG-806 | Aptose Biosciences | I/II | 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病 | 2020/7/20 |
| SHR1459 | 恒瑞医药 | I | 复发/难治性成熟B细胞瘤 | 2018/9/10 |
| TG-1701 | TG Therapeutics | I | 非霍奇金淋巴瘤 | 2018/9/14 |
| HZ-A-018 | 和正医药 | I | B细胞淋巴瘤 | 2019/11/22 |
| JNJ-64264681 | 强生 | I | B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 2019/12/24 |
| Keynatinib | Medolution Ltd. | I | B细胞淋巴瘤 | 2021/3/19 |
注1：数据来源于clinicaltrials.gov，弗若斯特沙利文分析，信息截至2021年3月31日，仅包含适应症为肿瘤的试验。注2：全球临床格局与中国临床格局中SY-1530显示进度有差异，系clinicaltrials.gov（美）与CDE临床公示平台（中）上登记的项目进度不同所致，为保证与全球研发管线信息的一致性，上表中SY-1530的相关信息以clinicaltrials.gov（美）的信息进行列示，但根据CDE临床公示平台，SY-1530已经于2020年7月进入临床二期。
（4）中国临床在研BTK抑制剂竞争格局
| 药物名称/代号 | 企业 | 分期 | 临床开展的适应症 | 日期2 |
| 阿卡替尼/ACP-196 | 阿斯利康 | III | 套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 | 2020/3/16 |
| SY-1530 | 首药控股 | II | 套细胞淋巴瘤 | 2020/7/29 |
| LOXO-305 | 礼来 | II | 套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、其他非霍奇金淋巴瘤 | 2020/12/23 |
| SHR1459 | 恒瑞医药 | I | B细胞淋巴瘤 | 2018/2/9 |
| DTRMWXHS-12 | 导明医药 | I | B细胞淋巴瘤、复发/难治性套细胞淋巴 | 2018/10/19 |
8-1-1-127
| 药物名称/代号 | 企业 | 分期 | 临床开展的适应症 | 日期2 |
| 瘤 | ||||
| XNW 1011 | 信诺维 | I | 晚期B细胞淋巴瘤 | 2019/9/16 |
| HZ-A-018 | 禹正医药/和正医药 | I | B细胞淋巴瘤 | 2019/9/25 |
| BT-1053 | 倍特药业/海博锐 | I | 复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 2019/10/16 |
| CX1440 | 三因泰医药 | I/II | 复发/难治B淋巴细胞恶性肿瘤 | 2020/9/2 |
| ZXBT-1158 | 必贝特医药 | I | 晚期复发难治B细胞恶性肿瘤 | 2021/1/18 |
| FCN-647 | 复创医药 | I | 复发或难治的B淋巴细胞恶性肿瘤 | 2021/1/22 |
注1：数据来源于CDE，弗若斯特沙利文分析，信息截至2021年3月31日，仅包含适应症为肿瘤的试验注2：日期为首次公示信息日期，药审中心承办日期
（二）SY-1530属于哪一代BTK抑制剂，其化学结构、作用机理、作用靶点等和伊布替尼及其他已上市BTK抑制剂之间的异同伊布替尼是第一代BTK抑制剂，阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼是第二代抑制剂，SY-1530也属于第二代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂相比第一代抑制剂的区别，主要是选择性显著增强，但上述产品均属于与BTK靶点共价结合的不可逆抑制剂。SY-1530的化学结构与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等均不相同，其中化合物母核的主体结构存在显著差异，而且SY-1530与BTK蛋白中半胱氨酸残基发生共价结合的药效团也与上述抑制剂不同。
（三）临床I期试验目前是否已完成，截至目前最新的临床进展情况，结合从2019年7月取得临床试验通知书至2021年2月入组12人的情况，说明是否存在入组的困难；临床II期预计入组人数，预计进度安排；截至2021年2月5日，发行人I期临床试验尚在数据清理阶段，即开展II期临床入组的原因及合规性
1、临床I期试验目前是否已完成，截至目前最新的临床进展情况，结合从2019年7月取得临床试验通知书至2021年2月入组12人的情况，说明是否存在入组的困难
截至2021年1月，SY-1530的I期临床试验已完成患者入组，共纳入41例受试者，其中疗效可评价患者41例。由于MCL适应症患者人群规模有限，公司前期融资较少、资金实力不足，临床投入较为谨慎，开设的临床试验中心较少，
8-1-1-128
使得SY-1530临床入组进展相对缓慢。目前公司正在对SY-1530 I期临床试验的数据进行清理，即对核心数据进行描述、逻辑关系的核查以发现数据中存在的对数据分析的实施或结果有影响的错误并进行删除或纠正处理。
2、临床II期预计入组人数，预计进度安排
SY-1530临床II期计划入组102例，预计2022年完成入组。
3、截至2021年2月5日，发行人I期临床试验尚在数据清理阶段，即开展II期临床入组的原因及合规性
SY-1530 I期虽然尚在数据清理阶段，但已有I期临床数据表明，SY-1530具有显著的有效性和良好的安全性，支持进行Ⅱ期研究。在进行Ⅱ期临床试验前，发行人向国家药品审评中心（CDE）申请了“完成I期临床后（End of phase I）申请”的沟通交流，将Ⅰ期临床试验的结果汇报给药审中心，并咨询了Ⅱ期临床试验方案的相关问题，CDE未要求I期数据清理完毕才可以开展II期研究，发行人开展II期研究的过程合规。
此外，由于BTK抑制剂无进展生存期及服药周期较长，SY-1530 I期临床目前仍有受试者服药且疾病未进展，从人道主义角度，公司需持续对其供药，不能强行结束I期临床用药。
（四）国内同类型创新药从临床I期到取得上市许可所需的时间，发行人产品预计研发进度和上市时间。
1、国内同类型创新药从临床I期到取得上市许可所需的时间统计
| 伊布替尼中国临床研发耗时* | |||||
| 耗时（月） | III期至NDA1 | NDA至获批 | 自开始临床试验至获批 | ||
| 24 | 10 | 33 | |||
| 泽布替尼中国临床研发耗时* | |||||
| 耗时（月） | I期至II期 | II期至NDA2 | NDA至获批 | 自开始临床试验到获批 | |
| 7 | 21 | 22 | 49 | ||
| 奥布替尼中国临床研发耗时* | |||||
| 耗时（月） | I/II期至NDA3 | NDA至获批 | 自开始临床试验到获批 | ||
| 21 | 13 | 34 | |||
*以CDE登记各期临床试验首次公示时间及NDA药审中心承办时间计算注1：伊布替尼在中国未登记开展I期、II期临床试验注2：泽布替尼在中国进行II期试验后，即提交NDA申请，而后进行III期临床试验
8-1-1-129
注3：奥布替尼在中国进行I/II和II期试验后，即提交NDA申请（附条件上市），而后进行III期临床试验数据来源：CDE，NMPA，弗若斯特沙利文分析
2、发行人产品预计研发进度和上市时间
SY-1530预计于2022年完成II期临床试验入组，预计于2023年完成III期临床试验入组，预计于2024年申报NDA，预计于2025年上市。
二、请发行人结合以上问题完善关于SY-1530产品的相关内容的披露，并更新药品审评审批、管线研发进展的最新情况。
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“3、SY-1530（CT-1530）”进行相关补充披露，详见招股说明书相关部分内容。
三、请发行人提交与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。
发行人已于提交本问询函回复同时提交与与药监部门历次沟通的会议纪要等相关文件。
问题12、关于合作研发
根据招股说明书披露，公司尚无获批上市销售的药品，报告期内公司主营业务收入主要为与正大天晴等公司合作研发所产生的合作开发收入。2016年之前，公司主要采用合作研发模式进行药物开发，公司确定候选化合物并完成工艺交接等环节后，由正大天晴及石药中奇进行后续研发。2016年，公司逐步减少研发品种的对外合作，并自2017年12月以来，未再签订合作研发合同，相应使得合作开发收入有所减少、客户较为集中。
公司与正大天晴、石药中奇等知名药企进行合作研发，公司主要负责临床前候选药物的发现及筛选，在完成小试合成工艺交接后，与正大天晴或石药中奇合作进行后续的GLP毒理实验、临床研发及商业化。合作研发模式下，公司与对方共同拥有合同项下的专利权、著作权等知识产权；在自建生产基地投产前，如公司SY-707等在研产品已经获得上市批准，公司计划作为产品的上市许可持有人，委托第三方进行药品生产，公司合作开发的产品待上市后均由对方合作企业负责药品的生产及销售，公司享有销售收入分成。
根据保荐工作报告，公司与正大天晴、石药集团的业务合作均为合作研发，以公司与正大天晴签订的《技术开发（合作）合同》（创新ALK抑制剂类抗肿瘤
8-1-1-130
新药的合作研发）为例，合同的主要条款约定如下：项目阶段及付款安排：?10、上市之后，国内部分按照销售额1.5%对发行人进行分成，国外按照50%对发行人进行分成。?发行人完成工艺交接后，正大天晴负责后续的临床研究、申报上市、药品销售等全部工作。
请发行人分产品披露核心在研管线与其他方的合作研发情况，发行人与合作方在各项目中分别承担的角色，权利义务关系，未来商业化安排，收入或利润分享机制等，发行人是否将作为产品的上市许可持有人，是否拥有产品完整的专利权等知识产权。请发行人说明：（1）报告期内，公司履行的合作开发项目的具体情况，包括项目内容、合作范围、双方权利义务、合作里程碑约定及付款节点、履约情况，授权费收入、研发服务、研发费用分摊等的具体约定；（2）公司的核心在研管线，是否确属于公司，是否均由正大天晴或其他方完成后续的研发，临床试验是否由其他方负责推进，发行人在临床试验中承担的角色，发行人相关管线的业务模式是否属于对外授权（license-out），管线是否可以作为发行人的在研管线披露，发行人业务是否完整，是否符合相关的发行条件、上市条件；（3）ALK抑制剂由正大天晴进行临床研究、申报上市，产品上市后由正大天晴销售并向发行人支付提成，发行人是否将作为该产品的上市许可持有人，招股说明书的披露是否存在前后矛盾；（4）其他发行人在招股说明书中披露为“合作研发”的项目，包括CT-1139/TQ-B3139、CT -383/TQ-F3083等12项，发行人具体承担的角色、取得的研发成果，将其在招股说明书中披露是否审慎、客观；（5）正大天晴靶向ALK/c-Met的CT-1139/TQ-B3139属于哪一代ALK抑制剂，与发行人产品在作用机理、临床数据、临床进展等方面的异同，正大天晴拥有该管线的同时是否仍会尽力推进发行人的ALK抑制剂产品SY-707和SY-3505的临床研究和上市审批，是否存在不利影响；（6）发行人自2017年12月以来，未再签订合作研发合同的具体原因、是否由于发展战略的调整，发行人的研发能力和提供的研发服务是否得到合作方的认可，和合作研发机构的合作是否存在纠纷。请发行人律师核查并发表明确意见。回复：
一、请发行人分产品披露核心在研管线与其他方的合作研发情况，发行人
8-1-1-131
与合作方在各项目中分别承担的角色，权利义务关系，未来商业化安排，收入或利润分享机制等，发行人是否将作为产品的上市许可持有人，是否拥有产品完整的专利权等知识产权发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“七、发行人的核心技术、技术储备及研发情况”之“（六）合作研发情况”补充披露如下：
?发行人核心在研管线为SY-707、SY-1530、SY-3505、SY-4798、SY-5007和SY-4835等六项已经获得临床试验批件/临床试验通知书的自主研发产品，上述核心在研产品自药物发现、临床前研究至临床试验均由发行人独立主导完成，不涉及合作研发情况，目前未与其他方签订任何形式的合作研发协议。因此，发行人保有核心在研产品的全部知识产权及商业化权利，将作为药品上市许可持有人提交药品上市申请。按照公司目前享有的产品权益情况，在核心在研产品成功上市后，发行人将拥有核心在研产品上市后的全部收入和利润。除以上保有全部权益的自主研发产品外，发行人积极与正大天晴、石药集团等国内知名药企开展合作研发，正在进行的合作研发项目情况??”。
发行人合作研发管线与合作方分别发挥的作用见本题回复之“二、请发行人说明”之“（一）报告期内，公司履行的合作开发项目的具体情况，包括项目内容、合作范围、双方权利义务、合作里程碑约定及付款节点、履约情况，授权费收入、研发服务、研发费用分摊等的具体约定”。
按照签署的合作协议约定，发行人与合作方将共同申报药品临床及上市，但由于国家药审中心于2020年4月15日发布规定，“新修订的《药品管理法》实施（2019年12月1日）后提出的药品注册申请，不再受理两个和两个以上主体共同作为上市注册申请人的上市注册申请”，因此发行人将无法作为合作研发产品的上市许可持有人，但与合作方仍然依据合同约定共同享有知识产权，且享有一定比例的里程碑收入及上市后收入分成。
二、请发行人说明
（一）报告期内，公司履行的合作开发项目的具体情况，包括项目内容、合作范围、双方权利义务、合作里程碑约定及付款节点、履约情况，授权费收入、研发服务、研发费用分摊等的具体约定
截至本回复出具之日，公司正在履行的合作开发项目的各项情况如下：
8-1-1-132
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 1 | 发行人 | 正大天晴 | 创新DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发（CT -383/TQ-F3083） | 3.1合作双方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和 （Ⅱ）的所有费用。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作双方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2. 3.条。 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由合同双方合作申报，正大天晴独家拥有生产批件注册权、新药上市销售权，合作双方未经对方书面同意都不得将新药证书向第三方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作双方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作双方经共同努力完成项目，该DPPⅣ新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）3%的药品销售额提成（以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照双方各拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.合作双方同意共同申请国家相关基金，若获取将按照双方各拥有50%的比例支配权进行分配。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 1,900，3%的境内销售额提成（提成年限为化合物专利有效期），50%的境外效益分成 | II期临床 |
8-1-1-133
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合主要 内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额 （万元） | 项目履行情况 |
| 2 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（CT-1139/TQ-B3139） | 3.1.合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ） （Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个； | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成：（a）合作三方经共同努力完成项目，该ALK新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）1.5%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。（b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请 | 1900，1.5%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），50%的境外效益分成 | II/III期临床 |
8-1-1-134
| （Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2.3.条。 | 权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | ||||||
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 3 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新pan-HER抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（CT-1495/TQ-B3395） | 3.1.合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务： （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成：（a）合作三方经共同努力完成项目，该panHEK新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全 | 2,000，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），50%的境外效益分成 | I期临床 |
8-1-1-135
| 负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2.3.条。 | 资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。（b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | ||||||
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 4 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新CDK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT-180 | 3.1.合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 | 2,200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分 | I期临床 |
8-1-1-136
| 3/TQB3303） | 放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产 | 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该CDK新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有 | 成按照不同的阶段和条件享有不同比例 |
8-1-1-137
| 品及其知识产权的许可和转让等。 | 90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-138
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 5 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新长效DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发（ CT -1954/TQ05510） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该长效DPP-4新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国 | 2,100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | Ib期临床 |
8-1-1-139
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| （Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发（包括GLP毒理、临床申报、临床试验）及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-140
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 6 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新JAK2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT -1995/TQ05105） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该JEF2新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临 | 2,200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | I期临床 |
8-1-1-141
| 费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发（包括GLP毒理、临床申报、临床试验）及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴（和或润众制药）独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-142
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 7 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新IDH1抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT -2755/TQB3454） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分配： （a）合作三方经共同努力完成项目，该IDH1新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）与第三方就中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的合作由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床 | 2,100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | I期临床 |
8-1-1-143
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有80%，赛林泰拥有20%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的3%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-144
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 8 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新IDH2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT -2426/TQB3455） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该IDH2新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配； | 2,100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | I期临床 |
8-1-1-145
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | （2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有80%，赛林泰拥有20%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴和润众制药拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴（和或润众制药）独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的3%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-146
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 9 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新TRK抑制剂类抗肿瘤新药的研发（ CT -3417/TQB3558） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该TRK抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有52%，赛林泰拥有48%的比 | 2,400，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | I期临床 |
8-1-1-147
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-148
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 10 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新BET抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT-4460） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分配： （a）合作三方经共同努力完成项目，该BET抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有52%， | 2,800，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 临床前 |
8-1-1-149
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床Ⅲ期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-150
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 11 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新二代TRK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发（ CT-3872） | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药主要负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定； | 6.1.本项目在中国大陆(不包括港、澳、台)的成果和权益归属正大天晴和润众制药，赛林泰按6.2条的约定分享正大天晴和润众制药本项目商业化后的收益。中国大陆市场(不包括港、澳、台)的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰联名申报，但赛林泰作为临床试验注册和新药注册的申报方之一只具有名誉性的署名权而不拥有任何实质上的权利，所谓实质上的权利包括但不限于临床批件的处置、抵押、转让、实施、产品的后续开发和商业化等等。正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件，正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让(正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外)。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该第二代TRK抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰 | 2,200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 已申报Pre-IND |
8-1-1-151
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| （Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前，按照正大天晴拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2.0%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 |
8-1-1-152
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 合作研发的成果分配 | 合同金额（万元） | 项目履行情况 |
| 12 | 赛林泰 | 石药中奇 | CT-133原料及制剂项目（ CT -133/ CSPCHA115） | 合作双方在研究开发项目中，分工承担如下工作： 石药中奇： （1）负责提供中试工艺交接原材料和生产场地。 （2）负责制剂研究。 （3）负责委托第三方研究机构进行药代研究。 （4）负责委托第三方完成药效学研究工作，已于浙江大学签订药效学研究合同，并完成相对应的临床申报资料的撰写。 （5）负责委托安评中心进行动物安评试验。 （6）完成所负责研究工作相对应的申报资料。（见附件1） （7）负责进行临床注册申请。 （8）负责完成工艺验证。 （9）负责提供各期临床样品。 （10）负责进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 （11）负责进行生产注册。 赛林泰： （1）负责优选化合物的筛选，得到至少一个明确的候选药物，并最终获得新药证书和生产批件。 （2）配合甲方进行注册申请、答辩及资料补充。 （3）负责向甲方进行原料的中试工艺交接。 | 1、合同签订（合作方支付405万元）； 2、完成原料小试和中试工艺交接（合作方支付270万元）； 3、发行人负责的全部申报资料交接完成（合作方支付270万元）； 4、取得中国境内临床试验批件且专利变更完成（合作方支付270万元）； 5、取得II期临床试验批件（合作方支付135万元）； 6、取得III期临床试验批件（合作方支付405万元）； 7、项目生产注册获受理（合作方支付270万元）； 8、生产注册通过药审中心的技术审评（合作方支付405万元）； 9、取得新药证书和生产批件（合作方支付270万元）； 10、上市之后，发行人获得中国大陆市场2%的药品销售额提成。 | 2,700，2.0%的境内销售额提成（提成年限为化合物专利有效期期满） | I期临床 |
8-1-1-153
（二）公司的核心在研管线，是否确属于公司，是否均由正大天晴或其他方完成后续的研发，临床试验是否由其他方负责推进，发行人在临床试验中承担的角色，发行人相关管线的业务模式是否属于对外授权（license-out），管线是否可以作为发行人的在研管线披露，发行人业务是否完整，是否符合相关的发行条件、上市条件
1、公司SY-707、SY-1530等核心在研管线均属于公司，非由正大天晴或其他方完成后续的研发，临床试验均由发行人负责推进
SY-707（CT-707）、SY-1530（CT-1530）、SY-3505（CT-3505）、SY-4798、SY-5007、SY-4835六项临床管线为发行人的核心在研管线，上述六项核心在研管线自前期药物发现至临床及商业化全流程均由发行人自主完成，未委托正大天晴或其他方完成后续研发，不存在合作研发情况。公司已自建临床试验管理和运营团队，具备自主设计与申报临床试验的能力，并与多家国内顶尖的综合性三甲医院、肿瘤专科医院及其他具备资质的药物临床试验机构建立了稳固的合作关系，通过自有临床试验运营团队指导、监督临床试验的实施。因此，发行人SY-707（CT-707）等六个核心在研管线属于发行人自主研发管线，属于发行人独家拥有。
CT-1139/TQ-B3139等十二个合作研发管线为发行人前期发展阶段中综合资金实力、商业化能力等考虑，与合作研发方共同推进的合作研发管线。上述非核心的合作在研管线由正大天晴等合作方完成临床试验及后续研发。
2、发行人在临床试验中承担的角色：核心在研管线项目临床试验的申办方、主要负责方及主导推进者
对于SY-707等六项核心在研管线（即自主研发管线），发行人是临床试验唯一申请人，发行人作为临床试验申办方和主要负责人，在临床试验申请阶段负责按照IND申报要求准备和递交全套申报文件，并主导所有临床研究相关的活动，如与药监部门沟通、确定临床试验主要研究者（PI）、临床试验方案设计与修订、CRO公司、SMO公司及中心实验室选择与使用、临床试验中心筛选和管理、数据管理和分析等，发行人负责提供并管理临床试验用药品、提供营运资金，保护受试者权益和安全以及保证临床试验结果真实、可靠。
对于CT-1139/TQ-B3139等十二个合作研发管线，发行人是临床试验共同申请人，临床试验的具体实施主要由合作方完成。
8-1-1-154
3、发行人自主研发管线均未对外授予，合作研发管线属于对外授权（license-out），因存在权益分成，仍作为发行人在研管线披露并进行区分
对于SY-707等六项核心在研管线（即自主研发管线），发行人独立申报并开展临床试验，临床试验过程中与CRO公司、SMO公司、中心影像实验室等供应商签订的协议属于临床研究中的服务合同而非合作研发协议。发行人并未将任何核心在研管线的开发权和商业化权利对外授权，发行人拥有核心在研管线的全部知识产权和商业化权利，因此上述管线可以作为发行人的在研管线披露。
发行人CT-1139/TQ-B3139等十二个合作研发管线属于合作研发模式中的对外授权（license-out），合作研发与对外授权系当前创新药研发的常见模式，经查阅科创板已上市创新药企业公开披露的招股说明书，多家企业将合作研发管线作为在研管线披露。由于发行人享有CT-1139/TQ-B3139等十二个合作研发管线的共同知识产权及后端商业化分成权益，因此，将上述十二个合作研发管线作为发行人在研管线进行披露具有合理性。
4、发行人建立全面、完整的新药研发体系，符合相关发行条件、上市条件
发行人建立了全面、完善的新药研发体系，研发部门和团队覆盖了临床前及临床阶段的全部分工配置，已实现全链条自主研发。发行人核心在研管线的临床前及临床研究均由公司主导完成，不依赖外部合作企业。发行人具有完整的业务体系和直接面向市场独立经营的能力，符合相关发行条件、上市条件。
（三）ALK抑制剂由正大天晴进行临床研究、申报上市，产品上市后由正大天晴销售并向发行人支付提成，发行人是否将作为该产品的上市许可持有人，招股说明书的披露是否存在前后矛盾
合作研发管线中ALK抑制剂CT-1139/TQ-B3139存在收益分成合作各方共同申请新药证书，ALK抑制剂SY-707和SY-3505系自主在研产品，当前未向对进行授权，公司将作为产品上市许可持有人，招股说明书披露不存在前后矛盾。
2011年8月，发行人与正大天晴和润众制药签订了项目名称为《创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发》的合作研发协议，基于该项合作得到的候选药物仅包括CT-1139/TQ-B3139。根据合作协议，CT-1139/TQ-B3139的化合物专利和晶型专利由发行人与正大天晴和润众制药共同拥有，合作各方共同申请新药证书，同时发行人享有一定比例的药品销售提成。
8-1-1-155
除了合作研发管线中的CT-1139/TQ-B3139，发行人自主研发的核心在研管线中包括另外2款ALK抑制剂SY-707和SY-3505，发行人独立完成SY-707和SY-3505从药物发现到临床研究阶段的全部研发工作，发行人拥有SY-707和SY-3505的全部知识产权，将作为上市许可持有人提交新药上市申请并保有全部的商业化权利。
因此，招股说明书中披露的相关信息不存在前后矛盾。
（四）其他发行人在招股说明书中披露为“合作研发”的项目，包括CT-1139/TQ-B3139、CT-383/TQ-F3083等12项，发行人具体承担的角色、取得的研发成果，将其在招股说明书中披露是否审慎、客观
招股说明书中披露的12项合作研发在研管线均为发行人与合作方共同参与，相关合作研发协议中对于参与各方的分工具有明确要求，其中发行人利用自身技术优势主要负责临床前候选药物的发现及初步的临床前药效学、药代动力学检测及初步的安全性评价，并配合合作方完成中试放大生产工艺的开发与交接工作、IND和NDA申报文件及专利申请文件的撰写工作等。与正大天晴和润众制药签订的合作研发协议约定合作研发项目产生的专利等知识产权归合作各方共同拥有，中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由各方合作申报，待产品成功上市后发行人可获得一定比例的销售分成；与石药中奇签订的合作研发协议约定由双方共同进行的技术开发产生的专利归合作各方共同拥有，待产品成功上市后发行人可获得一定比例的销售分成。发行人合作研发项目的具体分工及研发成果信息汇总如下：
| 序号 | 合作研发在研管线 | 研发 进展 | 合作者 | 发行人 分工 | 合作方 分工 | 知识产权归属 | 临床申报名义 | 新药证书申请名义 |
| 1 | CT-1139/ TQ-B3139 | II/III期临床 | 正大天晴 润众制药 | 负责临床前候选药物的发现，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合 | 在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研 | 双方 | 双方 | 双方 |
| 2 | CT-383/ TQ-F3083 | II期 临床 | 正大天晴 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 3 | CT-1954/ TQ05510 | Ib期 临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 4 | CT-1495/ TQ-B3395 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 |
8-1-1-156
| 序号 | 合作研发在研管线 | 研发 进展 | 合作者 | 发行人 分工 | 合作方 分工 | 知识产权归属 | 临床申报名义 | 新药证书申请名义 |
| 5 | CT-2426/ TQB3455 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 成、初步药代药动试验、初步体内药效研究、初步安全性评价、理化性质测定；配合对方进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请 | 究、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；评估专利可行性及办理专利申请 | 双方 | 双方 | 双方 |
| 6 | CT-1995/ TQ05105 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 7 | CT-1803/ TQB3303 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 8 | CT-2755/ TQB3454 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 9 | CT-3417/ TQB3558 | I期临床 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 10 | CT-3872 | 已申请IND并获受理 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 11 | CT-4460 | 临床前研究 | 正大天晴 润众制药 | 双方 | 双方 | 双方 | ||
| 12 | CT-133/ CSPCHA115 | I期临床 | 石药中奇 | 候选药物筛选，临床前药学、药效学、初步药代、初步毒理研究，向对方提供原料药的中试生产工艺交接，配合完成注册申请、答辩及资料补充 | 制剂研究、委托第三方研究机构进行药代、安评试验，中试工艺放大及生产工艺验证，临床试验注册申请，开展I-IV期临床试验，新药注册申请等 | 双方 | 双方 | 石药中奇 |
注：根据发行人与正大天晴、润众制药签订的合作研发协议，合作研发项目的临床申报名义和新药申请名义均为双方，但鉴于国家药审中心2020年4月15日发布规定，“新修订的《药品管理法》实施（2019年12月1日）后提出的药品注册申请，不再受理两个和两个以上主体共同作为上市注册申请人的上市注册申请”，CT-1803/TQB3303、CT-2755/TQB3454、CT-3417/TQB3558项目根据协议约定由正大天晴和赛林泰共同具有知识产权，共同申报临床试验和新药上市，但临床试验通知书下达方为正大天晴。公司仍可根据
8-1-1-157
双方合同享有相关权益。
由于药物研发不同阶段需要的专业技能不同，合作研发是行业内普遍采用的研发模式；此外，合作研发项目作为研发管线的一部分进行披露亦属于行业惯例，科创板已上市创新药企业中，泽璟制药、君实生物、前沿生物、康希诺等均将合作研发项目作为研发管线的一部分进行披露，公司已在研发管线中明确标示相关管线属于“自主研发管线”或“合作研发管线”。
（五）正大天晴靶向ALK/c-Met的CT-1139/TQ-B3139属于哪一代ALK抑制剂，与发行人产品在作用机理、临床数据、临床进展等方面的异同，正大天晴拥有该管线的同时是否仍会尽力推进发行人的ALK抑制剂产品SY-707和SY-3505的临床研究和上市审批，是否存在不利影响
1、正大天晴CT-1139/TQ-B3139属于第二代ALK抑制剂，均通过竞争性结合ALK蛋白表面ATP结合位点抑制其活性，但在适应症探索存在差异
CT-1139/TQ-B3139属于第二代ALK抑制剂，它与SY-707都是ATP竞争性的激酶抑制剂。但CT-1139的作用靶点与SY-707有所不同，CT-1139的作用靶点除了ALK之外，还包括c-Met和ROS1，因此其在临床研究中开展了针对c-Met阳性患者的临床试验。SY-707属于第二代ALK抑制剂，除作用于ALK靶点外，对于FAK、PYK2、IGF1R等激酶也具有很强的抑制作用，因此SY-707和CT-1139在未来临床适应症的探索上会有差异化的布局。
2、正大天晴靶向ALK/c-Met的CT-1139/TQ-B3139与发行人产品在临床数据、临床进展等方面的异同
国家药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台显示，TQ-B3139正在进行5项临床试验，2项Ⅰ期研究，2项Ⅱ期研究，1项Ⅲ期研究。
SY-707与TQB3139针对ALK靶点的临床研究归纳如下。目前信息显示，SY-707比TQB3139临床试验进度相当：
8-1-1-158
| 研究药物 | Ⅰ期 | II期 | III期 | |||||||
| 研究题目 | 状态 | 研究题目 | 状态 | 研究题目 | 目标 人数 | 状态 | 研究题目 | 目标 人数 | 状态 | |
| 正大天晴 TQ-B3139 | TQ-B3139胶囊耐受性和药代动力学I期临床试验。 | 进行中 招募中* | 高脂饮食对肿瘤患者口服TQ-B3139胶囊药代动力学的影响研究。 | 进行中 招募中* | 评价TQ-B3139对经克唑替尼治疗后耐药的间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性研究 | 135例* | 进行中 招募中* | 比较 TQB3139 与克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性多中心、随机、开放、阳性对照研究 | 260例* | 进行中 招募中* |
| 首药控股 SY-707 | CT-707的Ⅰ期临床人体耐受性、有效性及药代动力学研究 | 入组完成，正在进行收尾工作 | ||||||||
| 入组完成，正在进行收尾工作 | 评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究 | 222例 | 115例 |
| 414例， 224例（中期分析） | 219例 |
*信息来自国家药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台
8-1-1-159
根据合作研发协议约定，CT-1139/TQ-B3139临床试验主要由正大天晴推进，目前暂未披露临床试验数据，暂无法比较SY-707与TQ-B3139的临床数据。
3、SY-707和SY-3505的临床研究和上市审批系由发行人推动，正大天晴拥有CT-1139/TQ-B3139管线不会对发行人独立推动产生不利影响
正大天晴与发行人合作推进的ALK抑制剂为CT-1139/TQ-B3139，发行人自主研发的核心产品中ALK抑制剂为SY-707及SY-3505，由发行人自主推进临床研究、上市审批及商业化，未与其他方签订任何形式的合作研发协议。因此，正大天晴推进CT-1139/TQ-B3139对发行人独立推进SY-707及SY-3505的临床研究和上市审批不存在重大不利影响。
（六）发行人自2017年12月以来，未再签订合作研发合同的具体原因、是否由于发展战略的调整，发行人的研发能力和提供的研发服务是否得到合作方的认可，和合作研发机构的合作是否存在纠纷。
1、发行人自2017年12月以来，未再签订合作研发合同的具体原因为公司发展战略和规划的调整，由合作研发向自主全流程创新药研发发展
公司于2010年进军创新药研发，发展初始以合作研发模式为主，依靠核心团队在药物发现和临床前研究阶段的经验和技术特长积极与国内外大型药企展开合作，取得里程碑收入。自2016年开始，公司调整发展战略，将主要精力放在自主研发项目上，逐步建立临床团队，自主推进自研创新药的临床试验和商业化，向全流程创新药企业方向发展。目前公司业务以创新药的自主研发和商业化为主，未再开展新的合作研发项目。
2、发行人的研发能力和提供的研发服务得到正大天晴等合作方的认可，当前与合作研发机构不存在纠纷
2010年-2017年，发行人与正大天晴、石药集团等国内一线药企开展了多项合作研发项目，其中12个项目处于临床或临床前研究阶段，CT-1139/TQ-B3139项目已进入关键II/III期临床阶段，其余项目的临床研究也在稳步推进。多年来，发行人与合作方稳定合作多个项目，发行人研发能力已得到合作方的认可。
报告期内，发行人与合作方不存在纠纷。
三、中介机构核查意见
（一）核查程序
8-1-1-160
发行人律师履行了以下核查程序：
1、查阅了发行人与合作研发方签署的合同；
2、访谈了发行人合作研发方；
3、查阅了发行人合作研发产品的临床试验批件/临床试验通知书及知识产权证书；
4、根据公开信息网络核查了发行人合作研发产品的临床公示信息；
5、查阅了同行业上市公司公开披露的招股说明书；
6、访谈了发行人研发相关人员。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、公司的核心在研管线属于公司，自前期药物发现至临床及商业化全流程均由发行人自主完成，发行人是该等核心在研管线临床试验的唯一申办方，发行人该等核心在研管线的业务模式不属于对外授权（license-out），该等管线可以作为发行人的在研管线披露，发行人业务完整，符合相关的发行条件、上市条件；
2、发行人与正大天晴合作研发的ALK抑制剂产品CT-1139/TQ-B3139由合作各方共同申请新药证书，同时发行人享有一定比例的药品销售提成；发行人自主研发的核心在研管线中包括另外2款ALK抑制剂SY-707和SY-3505，发行人独立完成SY-707和SY-3505从药物发现到临床研究阶段的全部研发工作，发行人拥有SY-707和SY-3505的全部知识产权，将作为上市许可持有人提交新药上市申请并保有全部的商业化权利。招股说明书的披露不存在前后矛盾；
3、就其他发行人在招股说明书中披露为“合作研发”的项目，包括CT-1139/TQ-B3139、CT -383/TQ-F3083等12项，发行人利用自身技术优势主要负责临床前候选药物的发现及初步的临床前药效学、药代动力学检测及初步的安全性评价，并配合合作方完成中试放大生产工艺的开发与交接工作、IND和NDA申报文件及专利申请文件的撰写工作等，将其在招股说明书中披露审慎、客观;
4、CT-1139/TQ-B3139属于第二代ALK抑制剂，发行人独立完成SY-707和SY-3505从药物发现到临床研究阶段的全部研发工作，将作为上市许可持有人提交新药上市申请并保有全部的商业化权利，正大天晴拥有CT-1139/TQ-B3139管线对发行人的ALK抑制剂产品SY-707和SY-3505的临床研究和上市审批不存在
8-1-1-161
重大不利影响；
5、发行人自2017年12月以来，未再签订合作研发合同的具体原因为公司发展战略和规划的调整，发行人的研发能力和提供的研发服务得到合作方的认可，和合作研发机构的合作不存在纠纷。
问题13、关于累计未弥补亏损
招股说明书披露，公司主要从事小分子创新药的研发，所有产品均处于研发阶段，为保证公司产品成功研发并及时推出，公司需要进行持续不断的研发投入。报告期内，公司净利润分别为-713.28万元、-2,181.53万元、-3,598.57万元以及-29,972.54万元，截至2020年9月30日，公司累计未弥补亏损为-27,103.86万元。
请保荐机构、申报会计师结合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》之问题2相关要求进行核查并发表意见。
请保荐机构核查并就发行人是否符合《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》之第十二条发表意见，说明核查方法及核查证据。
回复：
一、请保荐机构、申报会计师结合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》之问题2相关要求进行核查并发表意见
发行人已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、经营成果分析”之“（八）尚未盈利及存在累计未弥补亏损的原因、影响、趋势分析及投资者保护措施及承诺”对公司尚未盈利及存在累计未弥补亏损的原因分析、影响分析、趋势分析、投资者保护措施及承诺等情况进行了披露，并在“重大事项提示”和“第四节 风险因素”等章节对相关风险因素进行了披露。
根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》之问题2对中介机构的核查要求，保荐机构及申报会计师应充分核查上述情况，对发行人尚未盈利或最近一期存在累计未弥补亏损是否影响发行人持续经营能力明确发表结论性意见。
保荐机构及申报会计师核查程序以及核查意见如下：
（一）核查程序
8-1-1-162
保荐机构和申报会计师履行的主要核查程序包括：
1、查阅发行人的历史财务数据及申报会计师出具的审计报告，结合同行业公司情况等对公司存在累计未弥补亏损的合理性进行分析；
2、询问管理层是否存在对持续经营能力产生重大疑虑的事项或情况、假设不再合理的各种迹象，并在整个审计过程中保持关注；
3、了解发行人经营能力、战略目标及经营风险，询问管理层对未来市场的判断和预估，分析公司未来的经营情况和长期的盈利能力；
4、了解发行人对持续经营能力的分析评估，询问发行人做出持续经营能力分析评估中采用的关键假设；
5、查阅行业专家做出的行业分析及预测、已签署的合同文件、沟通记录等信息；
6、复核发行人对未来可实现盈利情况和持续经营能力的评估依据，包括未来实现盈利依据假设条件的合理性、为实现盈利公司拟采取的措施等。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和申报会计师认为：
发行人在最近一期末存在较大金额的累计未弥补亏损，符合公司作为创新药研发企业的行业特征；发行人目前主要从事创新药的研发，依靠发行人的关键核心技术及科技创新能力，发行人的生产经营具有可持续性，不存在对发行人持续经营能力产生重大疑虑的事项和情况。
二、请保荐机构核查并就发行人是否符合《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》之第十二条发表意见，说明核查方法及核查证据
（一）核查程序
保荐机构采用的主要核查方法及取得的核查证据包括：
1、核查了发行人资产权属证书、关联方情况、员工花名册、报告期内主要业务合同以及银行流水等，走访发行人办公场所、报告期内主要客户及供应商，访谈发行人控股股东、实际控制人及主要业务负责人、财务负责人等，了解发行人资产、业务、人员、财务、机构的完整性和独立性以及同业竞争和关联交易等方面的情况；
2、核查发行人的工商登记资料、股权结构，核查发行人法人股东、自然人
8-1-1-163
股东，确认股权权属情况，访谈发行人控股股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员、核心技术人员并取得其调查表，查阅报告期内的董事会、监事会、股东大会的会议材料，了解发行人最近2年内主营业务和实际控制人、董事、高级管理人员及核心技术人员变动情况；
3、核查发行人拥有的专利证书、商标注册证、域名等，获取发行人信用报告、贷款及担保协议，查询国家知识产权局中国及多国专利审查信息查询系统、国家工商行政管理总局商标局、中国裁判文书网、全国法院失信被执行人名单信息公布与查询网、全国法院被执行人信息查询网等网站的公开信息，访谈发行人财务负责人，确认发行人资产权属情况、偿债情况及是否存在重大纠纷。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为：
发行人资产完整，业务及人员、财务、机构独立，与控股股东、实际控制人及其控制的其他企业间不存在对发行人构成重大不利影响的同业竞争，不存在严重影响独立性或者显失公平的关联交易；发行人主营业务、控制权、管理团队和核心技术人员稳定，最近2年内主营业务和董事、高级管理人员及核心技术人员均没有发生重大不利变化；控股股东和受控股股东、实际控制人支配的股东所持发行人的股份权属清晰，最近2年实际控制人没有发生变更，不存在导致控制权可能变更的重大权属纠纷；发行人不存在主要资产、核心技术、商标等的重大权属纠纷，重大偿债风险，重大担保、诉讼、仲裁等或有事项，经营环境已经或者将要发生重大变化等对持续经营有重大不利影响的事项。发行人业务完整，具有直接面向市场独立持续经营的能力，符合《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》之第十二条的规定。
问题14、关于商业化安排
根据招股说明书披露，待产品获批上市销售后，公司将建设以医学推广人员为主的营销团队，采取自营与渠道相结合的模式拓展市场，持续完善销售渠道建设，并采取合理的价格策略，充分利用产品优势制定专业、差异化的学术推广及产品营销策略。针对特定产品或区域，公司也可能采取委托第三方专业的营销团队或与行业企业销售合作的方式进行市场推广。
8-1-1-164
请发行人结合与正大天晴等的合作研发项目关于商业化安排的合作条款等，说明上述披露是否准确，并进一步披露新药研发成功后的业务和经营模式，未来产品获批后商业化安排和计划，包括营销计划、销售团队规模、经验、销售策略等，并就其后续新药生产和销售准备情况进行充分的信息披露并作相应的风险揭示；明确公司核心产品商业化的成本和预计时间表。请保荐机构核查并督促发行人修改完善招股说明书披露内容。回复：
一、请发行人结合与正大天晴等的合作研发项目关于商业化安排的合作条款等，说明上述披露是否准确
根据公司与正大天晴、连云港润众制药有限公司（正大天晴全资子公司）以及石药中奇签订的《技术开发（合作）合同》，合作对方独家拥有相关合作研发项目的上市销售权，相关合作研发项目均由合作对方申请生产批件并负责商业化，公司可按照一定比例享受销售分成。而对于自研产品，公司拥有完整、独立的商业化权利，在自研产品获批上市销售后，公司将通过自主或与外部合作方合作的方式进行销售。
因此，招股说明书对于公司销售模式的相关表述主要指公司自研产品获批上市后的商业化安排，与合作研发项目的商业化安排存在区别。
二、进一步披露新药研发成功后的业务和经营模式，未来产品获批后商业化安排和计划，包括营销计划、销售团队规模、经验、销售策略等，并就其后续新药生产和销售准备情况进行充分的信息披露并作相应的风险揭示；明确公司核心产品商业化的成本和预计时间表
公司已在招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（三）发行人主营业务模式及其变化情况”之“4、销售模式”中修订披露如下：
?公司新药产品研发成功并获批上市销售后的商业化安排和计划具体如下：
（1）自主研发项目的商业化安排
①销售准备情况
公司计划自建以医学推广人员为主的营销团队，制定商业化战略和市场营销计划，对公司自主研发产品进行专业化推广。同时，为快速实现新药的市场
8-1-1-165
渗透，公司将针对特定产品或区域与相关领域中拥有成熟专业推广能力的制药企业或合同销售企业（CSO）进行合作，委托其负责或协助特定产品或区域的市场推广工作。公司的销售准备工作具体将围绕以下方面开展：
销售团队组建方面，鉴于公司拟首个上市的自主研发产品SY-707预计于2023年获得批准上市销售，公司已着手进行核心销售运营管理人员的初步遴选和接触工作。在以自建销售团队为主进行市场推广的情况下，公司拟组建的负责SY-707市场推广及销售的营销团队将在150人左右。在团队组建过程中，公司将对拟定人员的教育背景、从业领域、行业经验、既往业绩、人品口碑等把握较高要求，进行严格筛选；核心运营管理人员将具备丰富的药品商业化及推广经验。根据产品上市的时间表，公司将确保在产品上市销售前，完成销售团队的组织架构建立，所有人员到位并完成相关培训，同时推进相关团队管理系统和考核系统的搭建运行，为产品销售做好充分准备。为更好地激励团队，公司将明确目标，制定评估机制、激励方案及人员发展计划。
销售策略方面，公司将制定清晰的市场战略和战术。产品上市前，公司会做好充分的市场调研，充分了解市场上竞争对手的情况，同时根据核心产品的临床优势，制定差异化市场竞争策略。在产品定价方面，公司将会根据中国市场的特点及竞争产品的价格，结合患者可及性、支付手段、医保合作等生态领域合作，制定出具有竞争力的价格策略。围绕清晰的市场竞争策略和价格策略，公司将明确清晰的目标医院与目标科室，制定与之匹配的学术推广活动，提高推广活动的有效性。此外，在药品获批上市销售后，公司将争取尽快将产品纳入政府医保体系，以满足更多患者的临床需求并减轻患者经济负担。
②生产准备情况
公司已经完成了SY-707、SY-1530、SY-3505等自主研发产品原料药的工艺验证、制剂的工艺验证以及相关的药学研究。公司目前正在北京经济技术开发区筹划建设集研发中心、质控中心和符合国家《药品生产质量管理规范》（GMP）要求的生产厂房，本次募集资金即部分拟用于该项目。在自建生产基地投产前，如公司SY-707等在研产品已经获得上市批准，公司计划作为产品的上市许可持有人，委托第三方进行药品生产。
③核心产品商业化的成本和预计时间表
8-1-1-166
公司拟首个上市的自主研发产品SY-707预计于2023年获得批准上市销售。上市后商业化的成本主要包含自建商业运营团队的人员成本、学术推广成本、商业流通成本以及合作药企或合同销售企业（CSO）的商业推广成本等。
（2）合作研发项目的商业化安排
根据公司与正大天晴、连云港润众制药有限公司（正大天晴全资子公司）以及石药中奇签订的《技术开发（合作）合同》，合作对方独家拥有相关合作研发项目的上市销售权，相关合作研发项目均由合作对方申请生产批件并负责商业化，公司可按照一定比例享受销售分成。正大天晴和石药中奇均为国内大型医药企业，拥有丰富的药品生产和营销推广经验，具有较强的医药商业化能力。?
针对公司新药商业化进程中的相关风险，发行人已在招股说明书“第四节 风险因素”之“一、技术风险”之“（四）新药上市认可风险”、“（七）新药生产风险”和“（八）新药销售风险”中进行了充分揭示。
三、中介机构核查意见
（一）核查程序
保荐机构履行了以下核查程序：
1、访谈了发行人董事长、总经理，了解公司就商业化已经开展的前期准备工作以及面临的困难、问题、风险和对策等；
2、取得了发行人的合作研发合同，查阅其中关于商业化安排的条款内容。
（一）核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、招股说明书对于公司销售模式的相关表述主要指公司自研产品获批上市后的商业化安排，与合作研发项目的商业化安排存在区别；
2、保荐机构已督促发行人完善招股说明书相关披露内容。
问题15、关于采购
根据招股说明书披露，报告期内，公司采购的临床及临床前试验服务主要为药品研发相关的药品毒理实验服务、临床SMO、临床CRO、医院临床试验服务、临床数据分析等相关服务。报告期内，公司采购服务金额分别为597.28万元、
693.91万元、1,534.77万元以及2,399.94万元，随着公司研发管线的增加及
8-1-1-167
研发的持续推进，公司毒理实验服务、医院临床试验服务、临床SMO及临床CRO等的采购额持续增加。
请发行人披露报告期各期采购的临床及临床前试验服务的具体金额、占研发支出的比例。请发行人说明：（1）主要合作CRO、SMO等的基本情况、背景和规模，发行人与CRO、SMO的合作是否稳定；（2）合作CRO、SMO企业的选择、确定及管理机制，如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标；（3）公司对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对储备产品研发的贡献程度；（4）公司是否有部分在研候选药品的知识产权归属研发外包机构，相应安排是否符合行业惯例；（5）合作的CRO、SMO企业是否具备相应资质，相关支出具体情况，是否与行业一般规律一致；（6）公司及合作的CRO、SMO企业进行相关项目的临床试验，是否符合相关法律法规和规范要求，是否存在违反伦理道德等情况。请发行人律师核查并发表明确意见。回复：
一、请发行人披露报告期各期采购的临床及临床前试验服务的具体金额、占研发支出的比例
发行人已在招股说明书“第八节 财务会计信息与管理层分析”之“十、经营成果分析”之“（四）期间费用分析”之“2、研发费用”中补充披露如下：
“（1）研发费用的结构情况
报告期内，公司自主研发项目采购的临床及临床前试验服务金额均计入当期研发费用，研发费用的具体明细情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 临床及临床前试验服务费 | 3,598.12 | 42.31% | 1,518.52 | 34.58% | 693.83 | 21.79% |
| 其中：临床前试验服务费 | 847.61 | 9.97% | 323.87 | 7.38% | 82.04 | 2.58% |
| 临床试验服务费 | 2,646.96 | 31.13% | 1,149.22 | 26.17% | 580.72 | 18.24% |
| 其他（注） | 103.55 | 1.22% | 45.43 | 1.03% | 31.08 | 0.98% |
8-1-1-168
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 | |||
| 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | 金额 | 占比 | |
| 职工薪酬 | 2,525.63 | 29.70% | 1,755.04 | 39.97% | 1,152.81 | 36.21% |
| 材料费 | 1,594.26 | 18.75% | 465.11 | 10.59% | 777.55 | 24.42% |
| 房租及物业 | 420.84 | 4.95% | 379.95 | 8.65% | 308.85 | 9.70% |
| 折旧及摊销 | 121.17 | 1.42% | 105.33 | 2.40% | 88.54 | 2.78% |
| 能耗及修理费 | 119.76 | 1.41% | 140.48 | 3.20% | 114.44 | 3.59% |
| 其他 | 123.48 | 1.45% | 26.59 | 0.61% | 47.62 | 1.50% |
| 合计 | 8,503.27 | 100.00% | 4,391.03 | 100.00% | 3,183.65 | 100.00% |
注：?其他?主要包含检测费、零星小额合同支出等费用。”
二、主要合作CRO、SMO等的基本情况、背景和规模，发行人与CRO、SMO的合作是否稳定发行人专注于小分子创新药的研发，主要产品均处于临床及临床前研究阶段。报告期内，发行人对外采购的CRO、SMO服务主要为临床前及临床试验服务。与发行人合作的CRO、SMO服务供应商主要为上市公司等行业内知名企业，其基本情况如下：
| 机构名称 | 主要采购内容 | 企业性质 | 基本情况与规模 |
| 康龙化成（北京）新药技术股份有限公司 | 毒理实验服务 | 股份有限公司（中外合资、上市） | 上市公司（股票代码：300759.SZ），成立于2004年7月，注册资本79,438.75万元，2020年度营业收入51.34亿元 |
| 无锡药明康德新药开发股份有限公司 | 临床CRO服务 | 股份有限公司（外商投资、上市） | 上市公司（股票代码：603259.SH），成立于2000年12月，注册资本231,157.71万元，2020年度营业收入165.35亿元 |
| 北京昭衍新药研究中心股份有限公司 | 毒理实验服务 | 股份有限公司（上市、自然人投资或控股） | 上市公司（股票代码：603127.SH），成立于1998年2月，注册资本22,745.47万元，2020年度营业收入10.76亿元 |
| 普蕊斯（上海）医药科技开发股份有限公司 | 临床SMO服务 | 股份有限公司（自然人投资或控股、非上市） | 成立于2013年2月，注册资本4,500万元，2020年度营业收入为3.35亿元 |
| 浙江太美医疗科技股份有限公司 | 临床SMO服务 | 股份有限公司（非上市、自然人投资或控股） | 成立于2013年6月，注册资本53,800万元，营业收入规模无公开信息 |
8-1-1-169
报告期内，发行人主要CRO、SMO服务供应商均为行业内知名企业，考虑其业务实力与行业地位，发行人与相关企业建立合作关系。自发行人及其子公司与上述CRO、SMO服务供应商开展合作以来，双方之间的业务合作均按双方签订的合同正常履行，双方之间始终保持着稳定的合作关系。
三、合作CRO、SMO企业的选择、确定及管理机制，如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标
（一）合作CRO、SMO企业的选择、确定及管理机制
1、选择及确定机制
首先，发行人根据国家药监局公布临床试验核查结果，剔除不符合标准的供应商。在剩余供应商中，发行人根据既往合作情况、服务水平、价格水平、投入度及专业度等因素，择优确定发行人的战略合作供应商范围。
通常情况下，发行人在上述供应商范围内，通过比价、招投标等方式确定合作的CRO、SMO企业。针对特定临床试验项目，为提高与合作医院、合作机构及科室的契合度，发行人会综合考虑临床试验开展医院的推荐情况、供应商的专业程度及投入程度等因素选择相应供应商。
2、管理机制
在确定合作的CRO、SMO企业名单后，发行人将对相关供应商进行持续监督及管理。发行人通过定期及不定期检查CRO、SMO企业的现场工作成果，向合作医院、合作机构及科室了解CRO、SMO企业契合程度等方式，对选取的供应商进行持续评价，并动态管理供应商名录，以确保供应商的服务水平及质量。
（二）如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标
发行人会指派项目经理与供应商项目负责人进行持续沟通，根据项目需求和计划进行项目的日常管理及突发问题的解决，并持续把控项目进度与质量。对于研发外包机构的服务质量，发行人会通过以下方面进行评估：
1、定性指标
（1）工作能力：①研发外包机构的合规操作意识；②团队协作能力、专业能力及信用度；③数据收集的及时、准确与完整性；④汇报反馈的及时性、沟通及协调能力；⑤外包机构的配合程度及售后服务；⑥临床试验受试者入组进度的
8-1-1-170
管理能力；⑦临床试验药品管理、文件及物资管理能力。
（2）工作态度：工作的执行力与效率；②工作的主动性与积极性；③责任心及敬业程度。
2、定量指标
（1）项目完成时间
根据合同约定，发行人会定期进行项目复盘，确认项目是否按计划实施并完成。若项目出现延期，发行人会与申办方、研发外包机构共同商讨解决措施，并评价研发外包机构的后续解决情况。
（2）任务完成情况
发行人会定期对研发外包机构的工作成果及质量进行考核，并重点考量以下内容：
①数据收集、录入的及时、准确与完整性；监查、稽查等的配合度；
②与研究中心、受试者、申办方等的沟通及合作情况，是否发生严重过失；
③工作成果的合格率。
四、公司对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对储备产品研发的贡献程度
（一）公司对研发外包机构不存在重大依赖
1、公司主导研发进程及关键性工作，因GLP毒理资质要求并发挥研发外包机构辅助作用，公司开展研发外包有利于提高研发效率
报告期内，公司已建立专业的药物研发团队，拥有小分子创新药的全流程研发实力，针对非合作研发项目，公司通过自主研发方式开展研发。
自研项目中，公司在自主完成化合物合成、化合物确定、工艺制剂、小范围毒理测试等临床前核心研发环节后，作为临床试验申办方，由自身临床医学团队按照相关要求提交临床申请，深度参与并主导临床研究全过程，如与药监部门沟通、确定临床试验主要研究者（PI）、临床试验方案设计与修订、中心实验室选择与使用、临床试验中心筛选和管理、委派员工及时跟进临床入组进度及大部分患者招募等关键工作。
同时，为了提高研发效率、加快临床开展速度，同时鉴于GLP毒理的资质要求，公司与CRO、SMO等服务机构进行合作，在公司的统一领导和组织协调
8-1-1-171
下，由服务机构协助完成GLP毒理实验、临床试验现场管理、临床监察、临床数据统计、独立中心阅片等临床前及临床阶段的相关工作。因此，公司自主完成核心研发环节，并协调研发外包机构完成部分资质限制或耗费较多人力的研发环节，在研发过程中，公司始终处于主导地位，研发外包机构主要发挥辅助作用，公司对研发外包机构不存在重大依赖性。
2、自主开展核心研发环节，包括临床前靶点研究及药物发现、工艺合成及实验室药理毒理研究等核心工作，充分体现公司的研发创新能力
对于自主研发项目，化合物合成、化合物确定、工艺制剂、小范围毒理测试等核心环节所需技术水平较高并涉及核心技术专利，因此均由公司自主完成，公司同时组建了经验丰富的临床医学团队统筹管理临床试验。对于GLP毒理以及现场管理等部分临床试验环节，不直接涉及核心技术专利，公司作为主导方，主要通过协调研发外包机构进行开展。
对于临床前毒理实验，公司进行初步的毒理研究，为满足国家临床审批的有关要求，公司会委托具有GLP毒理实验相关资质的机构开展具体工作。在取得临床试验批件之后，考虑到试验中心数量较多，且从事相关工作不存在较高技术壁垒，因此公司会委托SMO机构从事各个中心的临 床试验现场管理工作，并委托临床CRO机构进行临床监察、临床数据统计分析工作，确保临床现场符合各项规范。
3、公司与多家机构开展合作，不依赖单一研发外包机构
发行人已制定《采购管理制度》，按照标准采购流程进行对外采购，原则上采取招标、询价及比价等方式对多家研发外包机构进行遴选，在综合考虑服务质量、报价、服务方案等因素后择优选定研发外包机构。
对于每项外包服务，发行人均有多家研发外包机构可供选择。报告期内，发行人不存在向单一外包机构的采购比例超过总额30%的情况，亦不存在严重依赖少数供应商的情况。
（二）研发外包机构有利于提高研发效率，对储备产品研发具有一定贡献，但核心研发工作由发行人负责推动或实施
报告期内，公司对外采购研发外包服务的金额如下：
8-1-1-172
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 研发外包服务费 | 1,950.68 | 1,042.02 | 282.36 |
| 其中：毒理实验费 | 847.61 | 323.87 | 82.04 |
| 临床试验技术服务费 | 1,103.07 | 718.15 | 200.32 |
| 当期研发投入 | 8,503.27 | 4,391.03 | 3,183.65 |
| 研发外包服务费/当期研发投入 | 22.94% | 23.73% | 8.87% |
核心研发环节均由公司自主完成，研发外包机构主要负责协助公司进行GLP毒理实验，并推进临床试验的开展，有利于加快公司在研产品的研发进度、提高公司研发效率，对公司储备产品的研发具有一定贡献，但不涉及核心技术专利。
五、公司是否有部分在研候选药品的知识产权归属研发外包机构，相应安排是否符合行业惯例
发行人采购的研发外包服务主要包括毒理实验服务、临床SMO、临床CRO、医院临床试验服务等，相关服务的采购属于付费购买劳务性质的技术服务，不存在对发行人在研产品的知识产权或所有权共享的约定及安排。
在研产品的知识产权属于发行人的核心资产，发行人在委托研发外包机构进行服务时均会签署相关服务协议，并在协议中约定保密条款及知识产权归属条款，约定研发外包机构在临床前或临床试验研究服务过程中形成的所有数据、信息、成果、资料等所有权和知识产权均归属于发行人所有。若相关机构或研究者发表无泄密内容的临床试验内容时，应当先与发行人协商，并取得发行人的书面同意。
综上，发行人不存在在研候选药品的知识产权归属于研发外包服务机构情形。
六、合作的CRO、SMO企业是否具备相应资质，相关支出具体情况，是否与行业一般规律一致
报告期内，与发行人合作的研发外包机构主要提供毒理实验服务、临床SMO及临床CRO服务。
对于从事毒理实验的CRO企业，需依据《药物非临床研究质量管理规范》取得GLP认证，并按照《实验动物许可证管理办法（试行）》的规定取得《实验动物使用许可证》。对于从事临床试验的临床SMO和CRO机构，须严格遵守《药物临床试验质量管理规范》的有关规定。
报告期内，发行人委托从事毒理实验的CRO企业均已取得GLP认证及《实
8-1-1-173
验动物使用许可证》，其余研发外包机构无需取得有关资质。报告期内，发行人对外采购研发外包服务的支出情况参见本回复之“四、公司对于研发外包机构是否存在依赖性，研发外包机构对储备产品研发的贡献程度”的相关内容。为提高研发效率，创新药研发行业普遍存在委托具有资质的研发外包机构协助开展部分研发工作的情况，发行人采购CRO及SMO服务符合行业的一般规律。
七、公司及合作的CRO、SMO企业进行相关项目的临床试验，是否符合相关法律法规和规范要求，是否存在违反伦理道德等情况
根据国家《药物临床试验质量管理规范》的要求，研究者在我国开展药物临床研究，必须取得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件/临床试验通知书并经过伦理委员会的书面同意后方能实施。伦理委员会的职责系通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件、获得和记录受试者知情同意所用的方法和材料等，确保受试者的权益、安全受到保护。
截至本回复出具之日，发行人6个自主推进的核心在研产品均已取得国家药监局颁发新药临床试验批件/通知书，已完成或正在执行的临床试验均取得了相关研究中心（医院）伦理委员会的书面同意意见；发行人与CRO、SMO企业均严格按照《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》的要求开展业务，不存在违反伦理道德的情况。
八、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师履行了以下核查程序：
1、查阅了发行人与相关CRO、SMO机构签署的合同；
2、访谈了部分发行人合作的CRO、SMO机构，查阅了发行人CRO、SMO机构提供的相关资质证书；
3、查阅了发行人临床阶段在研产品的临床试验批件/通知书、受试人员组成及研究中心伦理委员会的意见及临床试验方案，了解发行人相关产品的临床试验方案及临床试验流程；
4、根据公开信息网络核查了发行人合作CRO、SMO机构的基本情况、背景及营业收入规模及相关资质情况等；
8-1-1-174
5、取得了发行人出具的说明。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、发行人合作的研发外包机构主要为上市公司等行业内知名企业，发行人与CRO、SMO企业的合作稳定；
2、报告期内，发行人不存在严重依赖研发外包机构的情况，研发外包机构对发行人储备产品的研发具有一定贡献，但核心研发工作由发行人负责推动或实施；
3、发行人不存在在研候选药品的知识产权归属于研发外包服务机构的情形；
4、发行人合作的CRO、SMO企业具备相应资质，相关支出符合行业一般规律；
5、发行人及合作的CRO、SMO企业进行相关项目的研发工作时，均严格遵守有关规定开展业务，临床药品均已取得新药临床试验批件/通知书，已完成或正在执行的临床试验均取得了相关研究中心（医院）伦理委员会的书面同意意见，不存在违反伦理道德情况。
8-1-1-175
四、关于公司治理与独立性
问题16、关于关联交易根据招股说明书披露，报告期内，发行人存在向关联方采购商品或服务和关联方资金拆借等情形。其中关联交易主要系公司向双鹭药业、新乡双鹭采购SY-707、SY-1530及SY-3505等原料药及临床样品的加工服务，占公司同类型交易的比重为100%，由于公司尚未建立GMP生产车间，无法自主生产临床试验所需的样品。此外，公司向李文军、万根线、诚则信等关联方拆出资金。请发行人说明：（1）发行人向关联方采购原料药及临床样品的定价方式，未来相关交易是否仍将持续，发行人产品获得上市许可后的生产计划，是否仍将委托关联方进行药品生产；（2）发行人资金使用履行的决策程序，是否影响发行人的独立性和规范运作，发行人资金管理制度及有效性，防范关联方资金占用的内控制度是否健全有效。请保荐机构、发行人律师对上述问题进行核查并发表明确意见，说明核查过程、核查方式、核查结论及其依据、理由，并就关联方、关联关系、关联交易相关信息披露的完整性、关联交易的必要性、合理性和公允性，是否存在严重影响独立性或显失公平的关联交易发表明确意见。回复：
一、发行人向关联方采购原料药及临床样品的定价方式，未来相关交易是否仍将持续，发行人产品获得上市许可后的生产计划，是否仍将委托关联方进行药品生产
（一）发行人向关联方采购原料药及临床样品的定价方式，未来相关交易是否仍将持续
1、发行人向关联方采购原料药及临床样品的定价方式：系参考加工成本双方协商定价
为确保产品质量符合需求，发行人在向双鹭药业、新乡双鹭提供生产工艺、技术方案及生产加工所需关键原材料的同时，会现场派驻生产管理人员，利用双鹭药业、新乡双鹭的生产车间生产自身研发所需的原料药及临床样品。
考虑到双方的长期合作关系，双鹭药业、新乡双鹭结合具体生产事项所需人员工时及工资、原辅料耗用量及单价、生产设备折旧及损耗等因素，与发行人通
8-1-1-176
过友好协商的方式确定交易价格。2018年度至2020年度，发行人向双鹭药业、新乡双鹭的采购金额分别为
52.62万元、86.93万元和57.55万元，占发行人同期采购金额的比例分别为3.58%、
4.34%和1.05%。发行人相关采购金额较小，对自身财务状况的影响较小。
2、未来相关交易是否仍将持续：预计仍将具有一定的持续性，并将逐步减少对单一供应商的依赖目前，发行人临床试验所需样品规模较小，同时鉴于尚未建立GMP生产车间，发行人向双鹭药业、新乡双鹭采购原料药及临床样品具有必要性及合理性。
为满足后续生产经营、临床试验等需求，发行人已开始在北京经济技术开发区建设集研发、质控于一体的生产基地，在自建基地建成并投产前，发行人仍将对外采购原料药及临床样品。基于对成本效率、历史合作情况等因素的考虑，发行人预计仍将持续与双鹭药业、新乡双鹭的相关交易，但随着进入临床试验阶段的自研药品数量不断增加，为提高自身供应链的稳定性，发行人将逐步增加合作供应商的数量，降低对单个供应商的依赖。
（二）发行人产品获得上市许可后的生产计划，是否仍将委托关联方进行药品生产：在符合GMP要求的生产基地建成后将自主开展生产
发行人将根据自研产品上市时间、自有生产基地建设周期等因素，确定是否委托其他单位进行药品生产。
目前，发行人正在北京经济技术开发区筹划建设符合GMP要求的生产基地。若发行人自有基地在SY-707等在研产品上市前建成投产，发行人严格按照药品生产质量规范的要求开展自研产品的生产，制定与药品生产及质量检验相关的标准操作规程，对各生产工序进行全流程监控，并检测各关键质量指标，以保证产品的生产质量符合要求。
在自建基地建成并投产前，若发行人SY-707等在研产品已经获得上市批准，发行人计划作为产品的上市许可持有人，在综合考虑生产能力、产品质量、行业声誉、合作情况等因素的基础上确定生产厂家，并委托其进行药品生产。
二、发行人资金使用履行的决策程序，是否影响发行人的独立性和规范运作，发行人资金管理制度及有效性，防范关联方资金占用的内控制度是否健全有效
8-1-1-177
（一）发行人资金使用履行的决策程序，是否影响发行人的独立性和规范运作
1、发行人资金使用履行的决策程序
（1）董事会及独立董事审议
对于对外投资、收购出售资产、资产抵押、对外担保事项、委托理财、关联交易、对外借款等事项，发行人董事会在股东大会授权范围内进行审议。
涉及重大关联交易（指依照法律法规或公司章程的规定须提交公司股东大会审议的关联交易）的，应由独立董事认可后，提交董事会讨论；独立董事做出判断前，可以聘请中介机构出具独立财务顾问报告，作为其判断的依据。
（2）股东大会审议
对于超出董事会授权范围的资金使用事项，须提交股东大会进行审议。在资金使用涉及关联交易事项时，关联股东可以就该关联交易事项作适当陈述，但不应当参与该关联交易事项的投票表决，其所代表的有表决权的股份数不计入有效表决权股份总数。股东大会对关联交易事项作出的决议必须经出席股东大会的非关联股东所持表决权的过半数通过，方为有效；但该关联交易事项涉及公司章程规定的需要以特别决议通过的事项时，股东大会决议必须经出席股东大会的非关联股东所持表决权的三分之二以上通过，方为有效。
2、不会对发行人的独立性和规范运作产生影响
2021年1月19日，发行人召开第一届董事会第四次会议，审议通过了《关于对公司报告期内的关联交易予以确认的议案》，关联董事回避了表决。同日，发行人第一届监事会第二次会议对上述议案也进行了审议并获得通过。2021年2月4日，发行人召开2021年第二次临时股东大会，审议通过了《关于对公司报告期内的关联交易予以确认的议案》，关联股东回避了表决。发行人已履行了内部决策程序，对报告期内的关联资金拆借事项进行了确认。
发行人独立董事对上述议案发表独立意见如下：“公司2017-2019年度及2020年1-9月期间发生的关联交易属于公司的正常经营行为，符合公司的生产经营及业务发展需要，交易条件公平、合理，定价政策、定价依据及交易价格以市场价格为基础，合理、公允，不影响公司的独立性，也不存在损害公司及股东特别是非关联股东及中小股东利益的情形。我们同意对公司报告期内发生的关联交
8-1-1-178
易予以确认”发行人已在《公司章程》、《股东大会议事规则》、《董事会议事规则》、《独立董事制度》、《关联交易管理办法》中明确了关联交易的决策权限和程序等相关内容，使得发行人能够有效防范关联方资金占用风险，确保其独立性和规范运作。
综上所述，发行人已对报告期内发生的关联方资金使用情况履行了内部决策程序，不会影响发行人的独立性和规范运作。
（二）发行人资金管理制度及有效性，防范关联方资金占用的内控制度是否健全有效
发行人改制为股份有限公司后，建立并逐步完善了三会治理结构，制定了《公司章程》、《股东大会议事规则》、《董事会议事规则》、《独立董事制度》、《关联交易管理办法》、《资金管理制度》等内部控制制度，对关联交易决策权限、程序作出了严格的规定，制定了防范控股股东及关联方占用公司资金的措施和责任追究制度。
截至2020年9月末，发行人已收回向关联方的拆借资金，后续未再发生资金拆借情况，内控制度有效运行。
发行人控股股东、实际控制人及其一致行动人针对资金占用、关联交易等事项出具了《关于规范和减少关联交易的承诺函》：“尽量减少与发行人的关联交易，在进行确有必要且无法规避的关联交易时，保证按市场化原则和公允价格进行公平操作，并按相关法律、法规、规章等规范性文件和发行人《公司章程》《关联交易管理办法》等有关关联交易决策制度的规定履行关联交易决策程序及信息披露义务，保证不通过关联交易损害发行人及其他股东的合法权益”，并对违反相关承诺的责任进行了约定。
根据天健会计师出具的《关于首药控股（北京）股份有限公司内部控制的鉴证报告》（天健审[2021]7959号），首药控股按照《企业内部控制基本规范》及相关规定于2020年12月31日在所有重大方面保持了有效的内部控制。
综上所述，发行人已建立较为完善的资金管理制度并能够有效执行，防范关联方资金占用的内控制度健全有效。
三、中介机构核查情况
（一）核查程序
8-1-1-179
保荐机构和发行人律师履行了以下核查程序：
1、访谈发行人采购原料药及临床样品的关联方，了解合作背景及历史、交易定价方式、具体收付款方式等，获取并查阅发行人签署的关联采购、关联方资金拆借协议；
2、访谈发行人采购、生产工艺相关负责人，了解发行人关联采购的背景及持续性、自建生产基地规划及进度，以及未来的生产计划和安排；
3、获取并查阅了发行人第一届董事会第四次会议、第一届监事会第二次会议及2021年第二次临时股东大会，核查关联采购、关联方资金拆借是否履行了必要的程序；
4、获取并查阅发行人资金管理、防范关联方资金占用等相关内部控制制度，了解内部控制制度设计的合理性及执行情况；
5、查阅发行人《公司章程》、《股东大会议事规则》、《董事会议事规则》、《独
立董事制度》、《关联交易管理办法》、《资金管理制度》等与关联交易、资金管理相关的内部控制制度，取得发行人控股股东、实际控制人李文军及其一致行动人张静关于规范和减少关联交易的承诺；
6、访谈发行人财务负责人，了解关联资金拆借事项产生的原因及其合理性、资金流向和用途、本息偿还情况，内控制度的执行情况，了解公司是否存在转贷、开具无真实交易背景的商业票据以获得银行融资、与关联方或第三方直接进行资金拆借、通过关联方或第三方代收货款、利用个人账户对外收付款项、出借发行人账户为他人收付款项等内控不规范的情形；
7、获取并查阅报告期内发行人与关联方往来明细账及资金拆借收付款凭证，获取并查阅实际控制人、发行人及其董事、监事、高级管理人员、主要关联方的银行流水，核查资金流向、使用及清偿情况，复核与关联方的银行流水情况、资金拆借情况，并向关联方发函确认，核查发行人与关联方之间的资金往来的真实性、准确性及会计核算的合规性；
8、查阅天健会计师出具的《关于首药控股（北京）股份有限公司内部控制的鉴证报告》（天健审[2021]7959号），关注会计师对发行人内部控制的鉴证意见；
9、查阅了发行人主要股东、董事、监事及核心技术人员填写的关联方调查
8-1-1-180
表，网络核查了相关关联方的基本情况及公告文件；10、取得了发行人出具的说明。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和发行人律师认为：
1、发行人已在招股说明书等文件中披露关联方、关联关系、关联采购及关联资金拆借的情况；
2、发行人向关联方进行采购主要系自身尚不具备符合GMP标准的生产场地，具有一定必要性及合理性。在自建生产基地投产前，发行人预计仍将对外采购原料药及临床样品；
3、发行人在采购过程中会向供应商提供关键原材料、技术工艺并派驻生产管理人员，供应商在考虑自身生产成本、双方合作情况等因素的基础上通过友好协商的方式确定交易价格。报告期内，发行人关联采购占同期采购规模的比例较低，对发行人盈利能力、财务状况的影响较小；
4、报告期内，发行人存在关联方资金占用和占用关联方资金的情况，发行人已于报告期末全部收回，之后未发生资金拆借事项；
5、发行人建立了较为健全的关联交易、资金管理制度，报告期内不存在严重影响独立性或构成重大影响的显失公平的关联交易。
8-1-1-181
五、关于管理层讨论与分析
问题17、关于收入根据招股说明书披露，报告期内，公司营业收入主要为创新药研发所形成的合作开发收入，呈逐年下降趋势。
请发行人说明：（1）报告期内产生收入的具体项目情况、各期确认的收入，合作开发项目确认收入的具体依据，是否与发行人目前在研的核心管线相关；（2）合作研发项目收入在各期的确认依据，是否存在跨期确认收入的情形，新收入准则对收入确认的影响。
请申报会计师对以上事项核查并发表明确意见，并结合合作研发相关业务合同条款和同行业可比公司会计处理核查并就公司会计处理是否符合《企业会计准则》发表明确意见。
回复：
一、报告期内产生收入的具体项目情况、各期确认的收入，合作开发项目确认收入的具体依据，是否与发行人目前在研的核心管线相关
（一）报告期内产生收入的具体项目情况、各期确认的收入
报告期内，发行人营业收入构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 合作开发 | 700.00 | 1,029.00 | 1,857.35 |
| 技术服务 | 1.91 | 125.14 | 139.85 |
| 销售商品 | - | 0.62 | 0.41 |
| 合计 | 701.91 | 1,154.76 | 1,997.60 |
发行人营业收入主要系创新药研发所形成的合作开发收入，发行人与正大天晴、石药中奇等企业保持良好的业务合作关系，并签署了多份创新药合作开发合同，发行人主要负责相关药物的部分临床前研究工作。报告期内，发行人根据合作开发合同的约定，按照药品研发进度取得合作开发收入。2016年，发行人逐步减少研发品种的对外合作，并自2017年12月以来，未再签订合作研发合同，因此报告期内营业收入呈现逐步下降的趋势。
报告期内，发行人营业收入对应的具体项目情况、各期确认收入情况如下：
8-1-1-182
单位：万元
| 项目分类及合作方 | 在研产品（靶点） | 项目名称 | 适应症/潜在适应症 | 研发 进度 | 2020 年度 | 2019 年度 | 2018 年度 |
| 合作研发-正大天晴 | CT-3417(TRK1) | 创新Trk抑制剂类抗肿瘤新药的研发 | NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤如肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤等 | I期临床 | 300.00 | 200.00 | - |
| CT-2755(IDH1) | 创新IDH1抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、神经胶质瘤等 | I期临床 | 200.00 | 250.00 | - | |
| CT-3872(TRK2) | 创新二代TRK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤如肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤等 | 已申报Pre-IND | 200.00 | - | 356.05 | |
| CT-1139(ALK) | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | ALK阳性非小细胞肺癌、MET基因异常非小细胞肺癌 | II/III期临床 | - | 250.00 | - | |
| CT-4460(BET) | 创新BET抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤以及白血病、淋巴瘤等血液肿瘤 | 临床前 | - | 242.20 | 164.27 | |
| CT-4845(FXR) | 创新FXR激动剂新药的合作研发 | 非酒精性脂肪肝病 | 临床前 | - | 86.80 | 157.34 | |
| CT-2426(IDH2) | 创新IDH2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、神经胶质瘤等 | I期临床 | - | - | 200.00 | |
| CT-1995(JAK) | 创新JAK2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 红细胞增多症、骨髓纤维化、自身免疫性疾病等 | I期临床 | - | - | 200.00 | |
| CT-733(BRAF) | BRAF抑制剂抗肿瘤创新药CT-733合作开发 | 黑色素瘤 | 2018年终止 | - | - | 368.72 | |
| CT-3469(IDO) | 创新IDO抑制剂类抗肿瘤新 | 肿瘤 | 2018年终止 | - | - | 40.97 |
8-1-1-183
| 项目分类及合作方 | 在研产品（靶点） | 项目名称 | 适应症/潜在适应症 | 研发 进度 | 2020 年度 | 2019 年度 | 2018 年度 |
| 药的合作研发 | |||||||
| CT-383(DPP-4) | 创新DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 2型糖尿病 | II期临床 | - | - | 100.00 | |
| 合作研发-石药中奇 | CT-133(CRTH2) | CT-133原料及制剂项目 | 哮喘和过敏性鼻炎 | I期临床 | - | - | 270.00 |
| 技术服务 | 其他 | - | 其他 | - | 1.91 | 125.14 | 139.85 |
| 销售商品 | 其他 | - | 其他 | - | - | 0.62 | 0.41 |
| 合计 | 701.91 | 1,154.76 | 1,997.60 | ||||
（二）合作开发项目确认收入的具体依据
根据签署的合作开发合同，发行人主要负责临床前候选药物的发现，并完成临床前候选化合物的小试合成工艺交接工作。因此，发行人的成本投入主要发生在小试合成工艺交接之前。
1、合作开发项目收入确认的具体方法
鉴于创新药的研发存在一定风险，能否发现临床前候选药物存在不确定性，因此发行人提供的劳务成果不能得到可靠估计。根据发行人签署的合作开发合同，合作方通常于合同签订10-15个工作日内预付一定金额的项目启动款，后续按研发进度的开展情况支付阶段性款项，合作研发项目已经发生的劳务成本预计能够得到补偿。
因此，发行人对于报告期内合作开发项目的收入确认具体方法为：1、相关服务的成果交付前，发行人按照已经发生的成本金额确认收入；2、相关服务的成果交付时，发行人根据合作开发合同约定的结算款，在扣除前期已确认的收入后，将剩余金额确认为当期收入。
2、确认收入的具体依据
报告期内，发行人合作开发项目的收入确认具体依据如下：
| 阶段 | 节点 | 确认收入依据 | 书面依据 |
| 工艺交接之 | 临床前候选药物的发 | 小试合成工艺交接完成前，履约 | 技术开发合同、合同审 |
8-1-1-184
| 阶段 | 节点 | 确认收入依据 | 书面依据 |
| 前（含交接时） | 现 | 进度不能合理确定，但发行人已经发生的成本预计能够得到补偿，故按照已经发生的成本金额确认收入；取得工艺交接单时，依据合同约定的能收到的款项确认收入 | 批单、“候选药物发现”会议纪要、小试合成工艺交接单 |
| 工艺交接后 | GLP毒理通过 | 小试工艺交接完成后，研发工作转移至合作方，收入确认依据合同的具体约定，在取得相关书面依据的时点确认收入 | GLP毒理研究报告 |
| 临床前候选药物的发现、GLP毒理通过之间，在既定时间内完成获得相应的奖励 | 根据临床前候选药物的发现、GLP毒理完成时间进行判断 | ||
| 新药临床批件申报合格获得CFDA受理后 | 临床试验通知书 | ||
| 完成I期临床试验 | 药品临床试验登记与信息公示平台网站公布的临床进度 | ||
| 完成II期临床试验 | 网站查询临床进度 | ||
| 完成并提交新药申请，获得新药证书和批准文号 | 新药证书及批准文号 |
（三）合作开发项目是否与发行人目前在研的核心管线相关
发行人目前在研的核心管线均为独立、自主研发，管线具体情况如下：
| 在研管线（靶点） | 适应症/潜在适应症 | 研发进度 |
| SY-707(ALK) | ALK阳性非小细胞肺癌 | II期/III期临床 |
| SY-1530(BTK) | 套细胞淋巴瘤 | II期临床 |
| SY-3505(ALK) | ALK阳性非小细胞肺癌 | I期临床 |
| SY-4798(FGFR4) | 肝细胞癌、胆管癌 | I期临床 |
| SY-4835(WEE1) | 胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等 | IND获批 |
| SY-5007(RET) | RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺癌 | I期临床 |
1、合作开发项目与发行人核心在研管线针对的疾病治疗靶点存在差异发行人的核心在研管线目前主要专注于抗肿瘤药物领域，而合作开发项目针对的疾病领域涵盖多种肿瘤、糖尿病等代谢疾病、哮喘等呼吸系统疾病，二者在治疗领域方面存在一定差异。在抗肿瘤药物研发领域，发行人核心在研管线重点关注的靶点包括ALK、BTK、FGFR4、WEE1和RET等，而合作开发项目的药物靶点主要包括ALK/c-Met、
8-1-1-185
TRK、IDH1、IDH2、BET、JAK、CDK、BRAF、IDO等。除ALK靶点外，发行人核心在研管线与合作开发项目针对的抗肿瘤药物靶点存在差异。
2、合作开发项目与发行人核心在研管线中的ALK抑制剂在结构和功能等方面存在一定差异
发行人核心在研管线中的SY-707、SY-3505分别为二代ALK抑制剂、三代ALK抑制剂，二者的分子结构中存在相同的母核结构（基本骨架），而合作开发项目中的ALK抑制剂CT-1139的分子结构与SY-707、SY-3505的母核结构存在较为明显差异，表明SY-707、SY-3505与CT-1139最初选择的分子设计思路一定存在差异，不存在相似或迭代关系。
SY-3505为发行人自主研发的三代ALK抑制剂产品，对于二代ALK抑制剂耐药患者中经常携带的ALK G1202R突变具有明显的抑制效果，而合作开发项目CT-1139对于ALK G1202R突变的抑制效果较弱，属于二代ALK抑制剂。此外，虽然SY-707与CT-1139同为二代ALK抑制剂，但对于不同肿瘤细胞系的抑制效果存在一定差异，二者在动物实验与临床试验中的表现亦现存在差异。
3、合作开发项目与发行人核心在研管线所需技术平台存在差异
小分子创新药物的研发流程虽然相似，但对于不同的疾病类型和药物靶点，需要设计和建立特定的酶学实验、细胞系模型和动物模型等，因此合作开发项目和发行人核心自主研发项目所需的技术平台存在一定差异。
综上所述，合作研发项目与发行人目前在研的核心管线不具有相关性。
二、合作研发项目收入在各期的确认依据，是否存在跨期确认收入的情形，新收入准则对收入确认的影响
（一）合作研发项目收入在各期的确认依据，是否存在跨期确认收入的情形
1、2020年度收入确认情况
单位：万元
| 项目及合作方 | 在研产品（靶点） | 金额 | 确认依据 |
| 合作研发-正大天晴 | CT-3417（TRK1） | 300.00 | 临床试验通知书 |
| CT-2755（IDH1） | 200.00 | 临床试验通知书 | |
| CT-3872（TRK2） | 200.00 | 化合物核心专利完成申请且确定具有可专利性及不侵权性 |
2、2019年度收入确认情况
8-1-1-186
单位：万元
| 项目分类 | 在研产品（靶点） | 金额 | 确认依据 |
| 合作研发-正大天晴 | CT-3417（TRK1） | 200.00 | GLP毒理研究报告 |
| CT-2755（IDH1） | 250.00 | GLP毒理研究报告 | |
| CT-1139（ALK） | 250.00 | 药品临床试验登记与信息公示平台网站公布的临床进度 | |
| CT-4460（BET） | 242.20 | 小试合成工艺交接单 | |
| CT-4845（FXR） | 86.80 | 技术开发合同、合同审批单、研发投入金额 |
3、2018年度收入确认情况
单位：万元
| 项目分类 | 在研产品（靶点） | 金额 | 确认依据 |
| 合作研发-正大天晴 | CT-3872（TRK2） | 356.05 | 小试合成工艺交接单 |
| CT-4460（BET） | 164.27 | “候选药物发现”会议纪要、研发投入金额 | |
| CT-4845（FXR） | 157.34 | 技术开发合同、合同审批单、研发投入金额 | |
| CT-2426（IDH2） | 200.00 | 临床试验通知书 | |
| CT-1995（JAK） | 200.00 | 临床试验通知书 | |
| CT-733（BRAF） | 368.72 | 技术开发合同、合同审批单、研发投入金额 | |
| CT-3469（IDO） | 40.97 | 研发投入金额 | |
| CT-383（DPP-4） | 100.00 | 药品临床试验登记与信息公示平台网站公布的临床进度 | |
| CT-133（CRTH2） | 270.00 | 临床试验通知书 |
由上表可见，发行人报告期内均按照收入确认依据对合作开发项目的收入予以确认，不存在跨期确认收入的情形。
（二）新收入准则对收入确认的影响
财政部于2017年修订了《企业会计准则第14号——收入》（以下简称“原收入准则”），并颁布了《企业会计准则第14号——收入(修订)》（以下简称“新收入准则”）。报告期内，发行人在2018年度至2019年度执行原收入准则，自2020年1月1日起执行新收入准则。
1、2018年度至2019年度，原收入准则下收入确认的具体方法
对于合作开发项目，根据合同条款，基于单项合约，发行人劳务交易的结果不能够可靠估计，但已经发生的劳务成本预计能得到补偿的，发行人按照已经发
8-1-1-187
生的劳务成本金额确认劳务收入，并按相同金额结转劳务成本。发行人在履约完毕并将工艺交接给合作方后，依据合同约定在满足收款时点条件时确认后续各阶段款项的收入。
2、2020年度，新收入准则下收入确认的具体方法
新收入准则第十一条规定，满足下列条件之一的，属于在某一时段内履行履约义务；否则，属于在某一时点履行履约义务：（1）客户在企业履约的同时即取得并消耗企业履约所带来的经济利益；（2）客户能够控制企业履约过程中在建的商品；（3）企业履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且该企业在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。
发行人收入类型属于技术服务而非技术转让，签署的合同对发行人而言系不可拆分的一个单项履约义务，且属于在某一时段内履行履约义务，满足新收入准则第十一条中的第一个条件“客户在公司履约的同时即取得并消耗公司履约所带来的经济利益”，即在发行人研发的同时，合作方即已取得并享有研发过程中的知识产权，具体分析如下：
（1）对于发行人提供的客户定制服务（临床前候选药物的发现），发行人定期向客户展示研发进度和技术特征，并与客户讨论和修订研究计划。根据发行人签订的合作开发合同，合作各方共同享有申请专利的权利，专利授权后各方共为专利权人；若一方不同意申请专利，在以书面形式通知其他方后，其他方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。因此，客户在发行人履约的同时即已取得并享有研发过程中的一切知识产权，满足“客户在公司履约的同时即取得并消耗公司履约所带来的经济利益”条件。
（2）发行人合作研发项目属于时段履约义务，应按履约进度确认收入。发行人无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，依据合同约定和历史经验，发行人已经发生的劳务成本能够得到补偿。因此，在相关服务交付前，发行人按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入；在相关服务的成果交付时，发行人根据合同约定的结算款，在扣除前期已确认的收入后，将剩余金额确认为当期收入。
综上所述，在新收入准则实施前后，发行人对收入确认的具体方法及确认依据未发生本质的变化，因此新收入准则对发行人的收入确认未产生重大影响。
8-1-1-188
三、同行业可比公司的会计处理方式
（一）发行人的合作研发业务模式
报告期内，发行人致力于开展全流程创新药的研发工作；但在早期的业务发展过程中，考虑到资金实力及研发成本等因素，发行人将部分自主研发项目对外进行合作研发，并享受里程碑付款及收益分成。
发行人与正大天晴、石药中奇等知名药企进行合作研发，并主要负责临床前候选药物的发现及筛选，在完成小试合成工艺交接后，与正大天晴或石药中奇合作进行后续的GLP毒理实验、临床研发及商业化。合作研发模式下，发行人与合作方共同拥有合同项下的专利权、著作权等知识产权，未经一致同意，各方均不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权；在各方一致同意进行外部授权或转让情况下，双方需按照一定比例分配取得的收益。
（二）发行人的收入确认会计处理方式
发行人签署的合同对发行人而言系不可拆分的一个单项履约义务。根据合同约定，在发行人研发的同时合作方即已取得并享有研发过程中的一切知识产权，满足“客户在公司履约的同时即取得并消耗公司履约所带来的经济利益”条件，属于在某一时段内履行履约义务。因此，发行人按履约进度确认收入。
对于发行人提供的客户定制服务（临床前候选药物的发现，其任务包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定、化合物可专利性及不侵权性的确认等），发行人无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，依据合同约定和历史经验，此类客户定制服务已经发生的劳务成本能够得到补偿。因此，在相关服务交付前的资产负债表日，发行人按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入。相关服务的成果交付时，发行人根据合同约定的结算款，在扣除前期已确认的收入后，将剩余金额确认为当期收入。
发行人严格区分合作研发项目、自主研发项目；其中，合作研发支出包括直接用于合作研发项目的支出，以及可以计入的间接用于合作研发项目的各项费用支出。发行人按照项目进行合作研发费用的归集，并将合作研发费用支出计入营业成本，以实现与上述收入相匹配。
若发行人后续对外转让在研管线权益，如对于能否达到双方约定的里程碑付
8-1-1-189
款条件存在一定不确定性，因发行人无法预期已经发生的成本能够得到补偿，对于在里程碑节点前已经发生的研发投入，发行人将作为研发费用进行核算。
（三）同行业可比公司的收入确认会计处理方式
与同行业通常采取的对外转让研发管线方式不同，发行人除按约定享有合作研发项目的里程碑付款及收益分成安排外，仍然能够与合作方共同拥有相关知识产权。虽然业务模式存在一定差异，但同行业可比公司的会计处理方式仍具有一定可比性和参考性，具体如下：
1、博济医药
（1）资产负债表日提供劳务交易的结果能够可靠估计的临床研究服务和临床前研究服务项目服务
①采用完工百分比法（项目完工进度）确认临床研究服务与临床前研究服务收入
资产负债表日，博济医药根据已提供工作量占应提供工作量（预计总工作量）比例，乘以预计总成本，扣除以前会计期间累计确认成本后的金额确认当期成本。具体确认依据、时点和确认金额遵照下列公式：
本期确认的收入=劳务总收入×本期末止劳务的完工进度-以前期间已确认的收入。
②完工百分比的确定方法
按已经完成的合同工作量占合同预计总工作量的比例确定，也称为项目形象进度。博济医药按照业务的具体流程将药物临床研究和药物临床前研究划分为几个阶段工序并以此确认各阶段的项目形象进度，其中药物临床研究工作阶段分为临床研究方案的设计与审核、临床研究方案的实施与临床研究的总结三个阶段；药物临床前研究工作分为制备工艺研究、质量标准研究、样品稳定性考察、药理毒理学研究、项目质量控制复核五个部分。
（2）资产负债表日提供劳务交易结果不能可靠估计的临床研究和临床前研究服务项目
如果已经发生的成本预计能够得到补偿，博济医药按能够得到补偿的金额确认收入，并按相同的金额结转成本；如果已经发生的成本预计不能全部得到补偿，博济医药按能够得到补偿的临床研究服务和临床前研究服务金额确认收入，并按
8-1-1-190
已发生的成本结转成本，确认的收入金额小于已经发生的成本的差额，确认为损失；如果已发生的成本全部不能得到补偿，则不确认收入，但将已发生的成本确认为费用。
2、药明康德
药明康德在履行了合同中的履约义务，即在客户取得相关商品或服务控制权时，按照分摊至该项履约义务的交易价格确认收入。其中，履约义务指合同中药明康德向客户转让可明确区分商品或服务的承诺；交易价格指药明康德因向客户转让商品或服务而预期有权收取的对价金额，但不包含代第三方收取的款项以及药明康德预期将退还给客户的款项。满足下列条件之一的，属于在某一时间段内履行的履约义务，药明康德按照履约进度，在一段时间内确认收入：（1）客户在药明康德履约的同时即取得并消耗所带来的经济利益；（2）客户能够控制药明康德履约过程中在建的商品；（3）药明康德履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且药明康德在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。否则，药明康德在客户取得相关商品或服务控制权的时点确认收入。
药明康德采用产出法确定履约进度，即根据已转移给客户的商品或服务对于客户的价值确定履约进度或者采用投入法确定履约进度，即根据药明康德为履行履约义务的投入确定履约进度。当履约进度不能合理确定时，已经发生的成本预计能够得到补偿的，药明康德按照已经发生的成本金额确认收入，直到履约进度能够合理确定为止。
3、泰格医药
对于在某一时段内履行的履约义务，泰格医药在该段时间内按照履约进度确认收入，但履约进度不能合理确定的除外。泰格医药考虑商品或服务的性质，采用产出法或投入法确定履约进度。当履约进度不能合理确定时，已经发生的成本预计能够得到补偿的，泰格医药按照已经发生的成本金额确认收入，直到履约进度能够合理确定为止。
临床试验技术服务、临床试验相关服务及实验室服务根据FTE模式（按全职等量模式）确认若干收入。对于根据FTE模式确认的服务，泰格医药为项目指定员工，按每名FTE员工每段时间固定费率收取费用，客户同时获得并使用
8-1-1-191
泰格医药履行服务所带来的利益。因此，泰格医药按有权就迄今已完成履行服务开出发票的金额（即FTE可计费金额，按分配予有关项目的员工人数及员工工作时数计算）随时间确认收入（通常以月结单形式）。
4、成都先导
成都先导在履行了合同中的履约义务，即在客户取得相关商品或服务控制权时，按照分摊至该项履约义务的交易价格确认收入。履约义务，是指合同中成都先导向客户转让可明确区分商品或服务的承诺。交易价格，是指成都先导因向客户转让商品或服务而预期有权收取的对价金额，但不包含代第三方收取的款项以及成都先导预期将退还给客户的款项。
满足下列条件之一的，属于在某一时间段内履行的履约义务，成都先导按照履约进度，在一段时间内确认收入：（1）客户在成都先导履约的同时即取得并消耗所带来的经济利益；（2）客户能够控制成都先导履约过程中在建的商品；（3）成都先导履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且成都先导在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。否则，成都先导在客户取得相关商品或服务控制权的时点确认收入。
成都先导采用投入法确定履约进度，即根据成都先导为履行履约义务的投入确定履约进度。当履约进度不能合理确定时，已经发生的成本预计能够得到补偿的，按照已经发生的成本金额确认收入，直到履约进度能够合理确定为止。
合同中包含两项或多项履约义务的，成都先导在合同开始日，按照各单项履约义务所承诺商品或服务的单独售价的相对比例，将交易价格分摊至各单项履约义务。但在有确凿证据表明合同折扣或可变对价仅与合同中一项或多项（而非全部）履约义务相关的，成都先导将该合同折扣或可变对价分摊至相关一项或多项履约义务。单独售价，是指成都先导向客户单独销售商品或服务的价格。单独售价无法直接观察的，成都先导综合考虑能够合理取得的全部相关信息，并最大限度地采用可观察的输入值估计单独售价。
合同中存在可变对价（如项目达到某个阶段后有权向客户收取的里程碑款项等）的，成都先导按照期望值或最可能发生金额确定可变对价的最佳估计数。包含可变对价的交易价格，不超过在相关不确定性消除时累计已确认收入极可能不会发生重大转回的金额。每一资产负债表日，成都先导重新估计应计入交易价格
8-1-1-192
的可变对价金额。
5、君实生物
君实生物在履行了合同中的履约义务，即在客户取得相关商品控制权时确认收入。取得相关商品控制权，是指能够主导该商品的使用并从中获得几乎全部的经济利益。合同中包含两项或多项履约义务的，君实生物在合同开始日，按照各单项履约义务所承诺商品或服务的单独售价的相对比例，将交易价格分摊至各单项履约义务，按照分摊至各单项履约义务的交易价格计量收入。交易价格是君实生物因向客户转让商品或服务而预期有权收取的对价金额，不包括代第三方收取的款项。在确定合同交易价格时，如果存在可变对价，君实生物按照期望值或最可能发生金额确定可变对价的最佳估计数，并以不超过在相关不确定性消除时累计已确认收入极可能不会发生重大转回的金额计入交易价格。合同中如果存在重大融资成分，君实生物将根据客户在取得商品控制权时即以现金支付的应付金额确定交易价格，该交易价格与合同对价之间的差额，在合同期间内采用实际利率法摊销，对于控制权转移与客户支付价款间隔未超过一年的，君实生物不考虑其中的融资成分。
满足下列条件之一的，属于在某一时段内履行履约义务；否则，属于在某一时点履行履约义务：（1）客户在本公司履约的同时即取得并消耗本公司履约所带来的经济利益；（2）客户能够控制君实生物履约过程中在建的商品；（3）君实生物履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且君实生物在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。
对于在某一时段内履行的履约义务，君实生物在该段时间内按照履约进度确认收入，但是履约进度不能合理确定的除外。君实生物按照投入法确定提供服务的履约进度。当履约进度不能合理确定时，君实生物已经发生的成本预计能够得到补偿的，按照已经发生的成本金额确认收入，直到履约进度能够合理确定为止。
对于在某一时点履行的履约义务，君实生物在客户取得相关商品控制权时点确认收入。在判断客户是否已取得商品或服务控制权时，君实生物会考虑下列迹象：（1）君实生物就该商品或服务享有现时收款权利，即客户就该商品负有现时付款义务；（2）君实生物已将该商品的法定所有权转移给客户，即客户已拥有了该商品的法定所有权；（3）君实生物已将该商品的实物转移给客户，即客户已实
8-1-1-193
物占有该商品；（4）本公司已将该商品所有权上的主要风险和报酬转移给客户，即客户已取得该商品所有权上的主要风险和报酬；（5）客户已接受该商品。
对于基于销售的特许权使用费（包括基于销售水平里程碑付款）且该特许权使用费与知识产权许可相关的部分占有主导地位时，君实生物将于以下两个时点的较晚者确认收入：（1）有关销售行为已发生；（2）与特许权使用费的履约义务已全部或部分完成。君实生物与部分客户之间的合同存在销售返利的安排和按照协议约定的里程碑取得收款权利的安排，形成可变对价。君实生物按照期望值或最有可能发生金额确定可变对价的最佳估计数，但包含可变对价的交易价格不超过在相关不确定性消除时累计已确认收入极可能不会发生重大转回的金额。
四、中介机构核查意见
（一）核查程序
申报会计师履行了以下核查程序：
1、了解与收入确认相关的关键内部控制，评价这些控制的设计，确定其是否得到执行，并测试相关内部控制的运行有效性；
2、获取与主要客户签订的技术开发合同，了解主要合同条款及条件，了解报告期内产生收入的具体项目情况，评价收入确认方法是否适当，判断合作研发项目是否与发行人目前在研的核心管线相关；
3、抽样检查与收入确认相关的支持性文件，包括技术开发合同、销售发票、工艺交接单、毒理研究报告及临床批件等，判断各期收入确认依据是否充分，是否存在跨期确认收入的情形；
4、抽样选取主要客户进行现场访谈，以核实商业关系真实存在，并了解技术开发合同实际执行情况；
5、结合应收账款函证，向主要合作研发客户正大天晴、石药中奇等公司函证各期销售额、付款额、里程碑实现时点，付款时点及合作研发项目进展情况，判断是否存在跨期确认收入的情形；
6、对资产负债表日前后确认的营业收入实施截止测试，评价营业收入是否在恰当期间确认；
7、了解并检查发行人原收入准则下收入确认的具体方法及新收入准则下收
8-1-1-194
入确认的具体方法，比较分析新收入准则对收入确认的影响；
8、查询同行业可比公司收入确认的会计处理，核查是否与发行人的收入确认政策存在差异。
（二）核查意见
经核查，申报会计师认为：
1、发行人合作开发项目确认收入的具体依据合理、充分，与发行人目前在研的核心管线不相关；
2、发行人不存在跨期确认收入的情形，新收入准则对收入确认无影响；
3、结合发行人合作研发相关业务合同条款、同行业可比公司的会计处理，发行人的会计处理与同行业可比公司的会计处理是一致的，具有合理性，发行人收入确认方法符合《企业会计准则》相关规定。
问题18、关于研发费用
根据招股说明书披露，报告期内，公司研发费用分别为2,671.64万元、3,183.65万元、4,391.03万元和5,886.54万元，主要由临床及临床前试验服务费、职工薪酬、材料费、房租及物业等构成。其中临床及临床前试验服务费分别为584.78万元、693.83万元、1,518.52万元和2,399.94万元。
请发行人说明：（1）临床及临床前试验服务费报告期内支出金额较低的原因，发行人单个研发项目研发支出与同行业可比公司的比较情况，发行人如何有效保持技术创新和技术先进性，研发投入是否能够满足公司发展的需要，研发创新能力的持续性；（2）分项目、分阶段详细说明报告期内研发投入情况，研发投入的归集是否恰当；（3）合作研发费用支出相关的账务处理；（4）临床试验对照药克唑替尼购买、领用的会计处理；（5）研发内控制度及执行情况，如何准确地划分和核算各项研发支出，是否存在应计入其他费用项目的支出计入研发费用的情形；（6）主要研发项目预计未来年度的支出情况，与募集资金使用计划是否匹配。请发行人确保上市前后会计政策一致性。
请保荐机构、申报会计师对以上事项核查并发表明确意见，并对报告期内发行人研发投入的归集是否准确、相关数据来源及计算是否合规进行核查，发表明确意见。
8-1-1-195
回复：
一、临床及临床前试验服务费报告期内支出金额较低的原因，发行人单个研发项目研发支出与同行业可比公司的比较情况，发行人如何有效保持技术创新和技术先进性，研发投入是否能够满足公司发展的需要，研发创新能力的持续性
（一）临床及临床前试验服务费报告期内支出金额较低的原因
1、临床及临床前试验服务费具体构成
报告期内，发行人临床及临床前试验服务费主要包括委托专业机构开展毒理实验、委托医院进行临床试验、委托临床CRO和SMO等提供专业服务，以及临床样品加工等费用支出，具体构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 毒理实验费 | 847.61 | 323.87 | 82.04 |
| 临床试验费 | 1,486.35 | 344.14 | 290.28 |
| 临床试验技术服务费 | 1,103.07 | 718.15 | 200.32 |
| 临床样品加工费 | 57.55 | 86.93 | 90.12 |
| 其他 | 103.55 | 45.43 | 31.08 |
| 合计 | 3,598.12 | 1,518.52 | 693.83 |
2、临床及临床前试验服务费支出金额较低的原因
（1）发行人自研管线采取自主研发模式，对外支付的临床前实验服务费用相对较少
发行人主要从事1类创新药的研发，自研管线采取自主研发模式。发行人已组建自有研发团队，并建成了创新药物研发核心技术平台，涵盖新药研发全流程。临床前实验阶段各环节的主要工作均由发行人自主完成，但由于GLP毒理实验需由具备相应资质的机构开展，因此临床前实验阶段主要涉及毒理实验费用支出。
报告期内，发行人部分处于临床前阶段的在研管线涉及毒理实验相关支出，但由于单个管线临床前阶段所需毒理实验花费相对较少，使得发行人报告期内的毒理实验费金额整体较小。为推进SY-4798、SY-5007和SY-4835等重点在研管线的研发进度，发行人相应增加毒理实验费用支出，使得2019年度、2020年度毒理实验费金额有所增加。
8-1-1-196
（2）报告期内临床试验管线数量、临床试验入组人数相对有限，使得临床试验服务费较少；2021年以来临床进展不断深入，使得临床费用显著增加发行人临床阶段涉及的费用主要包括自研项目的临床试验费、临床试验技术服务费、临床样品加工费等。报告期内，发行人进入临床试验阶段的主要在研产品包括SY-707、SY-1530和SY-3505等，发行人需提供临床样品并委托医院对相关在研产品开展临床试验，同时需委托临床CRO和SMO等专业机构提供临床数据统计分析、临床试验资料复核整理等服务，相关费用的金额及变动情况主要与临床试验进度有关。
报告期各期末，发行人进入临床试验阶段的在研产品累计入组人数情况如下：
单位：人
| 在研管线 | 临床期数 | 2020年末 | 2019年末 | 2018年末 |
| SY-707 | I期临床 | 64 | 61 | 58 |
| II期临床 | 81 | 19 | - | |
| III期临床 | 51 | - | - | |
| SY-1530 | I期临床 | 41 | 37 | 24 |
| II期临床 | 2 | - | - | |
| SY-3505 | I期临床 | 11 | - | - |
由上表可见，自研项目中，发行人进入临床试验阶段的产品数量相对有限，使得相应在研产品的临床试验费用支出相对较少。此外，发行人主要在研药品的临床试验虽然在加快，但报告期内的入组人数仍然较为有限，使得临床试验相关费用发生金额较低。
截至2021年6月22日，发行人SY-707 II期已完成115例入组，SY-707 III期已完成219例入组，SY-1530 II期已完成7例入组，SY-3505 I期已完成18例入组，SY-4798 I期已完成2例入组，SY-5007 I期已完成1例入组，临床试验入组人数较报告期各期末大幅增加，临床试验费用支出将相应增加。此外，截至本回复出具之日，发行人SY-4835已取得临床试验批准通知书，后续进入临床试验阶段的在研产品数量将进一步增加，发行人临床试验费用支出预计将随之增加。
（3）报告期融资规模较小，更加注重临床试验资金使用效率
发行人自2019年开始对外进行融资，在资金规模相对有限的情况下，发行
8-1-1-197
人十分重视研发资金的投入及使用效率。在确保自研产品临床试验按计划正常推进的前提下，发行人尽量节约资金投入，不断提高临床试验相关的研发投入效率。综上所述，发行人报告期内的临床及临床前试验服务费主要由毒理实验费、临床试验费、临床试验技术服务费、临床样品加工费等构成，毒理实验费所需支出较少，临床阶段相关费用支出与发行人进入临床试验阶段的在研产品数量、临床试验进度等因素有关。报告期内，发行人进入临床试验阶段的在研产品数量、入组人数相对有限，在提高研发资金投入效率的情况下，报告期内临床及临床前试验服务费支出金额相对较低。随着发行人加大在研管线的研发投入力度，以及进入临床试验阶段的在研产品数量、入组人数的增加，预计发行人临床及临床前试验服务费将相应增加。
（二）发行人单个研发项目研发支出与同行业可比公司的比较情况
1、发行人单个研发项目研发支出与同行业可比公司的比较情况鉴于难以获得同行业可比公司单个项目的准确研发投入金额，因此采用报告期内累计研发支出/研发项目数量进行比较如下：
单位：万元
| 可比公司 | 报告期内累计研发支出 | 研发项目数量（2017年度至2020年度） | 报告期内累计研发支出/研发项目数量 | |||
| 已上市 | III期临床/NDA | II期临床 | I期临床 | |||
| 贝达药业 | 238,764.83 | 1 | 6 | 7 | 11 | 9,550.59 |
| 艾力斯 | 47,036.15 | - | 2 | - | - | 23,518.08 |
| 泽璟制药 | 79,966.76 | - | 4 | 13 | 5 | 3,634.85 |
| 诺诚健华 | 82,850.20 | 2 | - | 7 | 4 | 6,373.09 |
| 微芯生物 | 36,651.30 | 1 | 2 | 2 | 6 | 3,331.94 |
| 基石药业 | 386,394.60 | - | 5 | 6 | 13 | 16,099.78 |
| 平均值 | 145,277.31 | 1 | 3 | 6 | 7 | 8,986.23 |
| 平均值（剔除艾力斯、基石药业） | 109,558.27 | 1 | 2 | 6 | 4 | 5,722.62 |
| 发行人 | 18,749.58 | - | 1 | 2 | 1 | 4,687.40 |
数据来源：同行业可比公司招股说明书、定期报告、CDE药物临床试验登记与信息公示平台等公开资料。注1：同时处于多个研究阶段的产品按照最快研究进度披露，不重复计算；注2：上述统计未包含临床前阶段产品，同一产品的多个适应症分开计算；注3：发行人报告期内累计研发支出金额为处于临床阶段在研管线相关研发支出。
公司报告期内累计研发支出/研发项目数量低于同行业可比公司平均水平；
8-1-1-198
考虑到报告期末艾力斯在研产品已进入NDA，基石药业引进管线数量较多，在剔除相应可比公司后，公司报告期内累计研发支出/研发项目数量与同行业可比公司平均水平较为接近。受企业规模、融资情况、研发模式、在研产品种类、研发进度等多方面因素影响，公司与同行业可比公司研发支出存在一定差异。
2、发行人单个研发项目研发支出较低的原因
（1）公司临床试验情况与同行业可比公司存在差异，部分同行业公司产品已申报NDA或上市，或开展全球多中心临床试验，使得研发支出较高
在研产品的临床试验进度及是否开展全球多中心临床试验对研发投入规模产生较大影响。报告期内，公司SY-707同时开展II期、III期临床试验，SY-1530于2020年启动II期临床试验，SY-3505于2020年启动I期临床试验，相关试验均在国内进行。相较而言，同行业可比公司融资及上市较早，产品研发进度较为深入，诺诚健华等企业已有产品获批上市；艾力斯已有一款产品申报NDA，处于早期临床阶段的在研管线较少，同时部分可比公司开展全球多中心临床试验（如贝达药业、基石药业等），使得公司在研产品的研发投入与同行业可比公司存在一定差异。2021年以来，随着公司在研产品临床试验进度不断加快，研发投入显著增加。
（2）公司在研管线以自主开发为主，部分可比公司存在授权引进管线的情况，在研管线授权引进投入将导致研发支出显著增加
公司采取自主研发模式，现有业务已涵盖新药研发的全流程，报告期内进入临床试验阶段的SY-707、SY-1530和SY-3505等在研产品均通过自有团队进行研发，研发效率较高、成本支出较低。
同行业可比公司发展时间较长、资金实力较为雄厚，基石药业、贝达药业等行业企业通过采取授权引进的方式扩充管线数量，而相应管线的引进价格通常较高并计入当期研发支出，从而增加了可比公司当期的研发支出规模。
（3）发行人临床试验采取部分外包的方式，主要关键环节由公司自主承担，较临床整体外包相比开支较少
作为自研管线的临床试验申办方，为加强对相应管线临床试验进度及质量的把控，发行人采取由自身临床医学团队提交临床申请，深度参与并主导临床研究全过程的临床试验模式。发行人主要负责与药监部门沟通、确定临床试验主要研
8-1-1-199
究者（PI）、临床试验方案设计与修订、中心实验室选择与使用、临床试验中心筛选和管理、委派员工及时跟进临床入组进度及大部分患者招募等主要关键环节。
同时，为提高研发效率、加快临床开展速度，发行人会发挥CRO、SMO等服务机构的临床试验辅助作用，委托其开展部分临床试验工作，主要包括临床试验现场管理、临床监察、临床数据统计、独立中心阅片等。通过自主承担临床试验相关的主要关键环节，发行人相关外包费用支出通常低于整体外包项目的市场平均水平，从而进一步提高临床试验相关的资金投入效率。同时，发行人可通过此种方式更好地加强对临床试验项目质量的把控，并进一步加快临床试验进度，减少因合作方进度或配合不及预期对产品临床试验进度的影响，从而为自研项目的后续商业化奠定基础。
（4）公司注重研发效率和投入产出，核心研发团队稳定、研发经验丰富、研发效率突出
公司自2019年开始对外进行融资，同时公司报告期内尚无产品上市销售，资金实力相对有限。因此，公司注重研发效率和投入产出，通过前期充分调研及论证等方式提高药品的研发成功率，并不断提高资金投入效率。
此外，公司积极为员工争取福利政策，并对入职超过一年的研发人员均实施股权激励。通过上述方式，研发人员的积极性、研发团队的稳定性均得到提升，公司的研发效率相应明显提高。
（三）发行人如何有效保持技术创新和技术先进性，研发投入是否能够满足公司发展的需要，研发创新能力的持续性
1、建立良性有序的激励机制，实施股权激励，进一步引进优秀人才，组建经验丰富、高素质的研发团队
研发人员的职级、薪酬等均与其科研成果、在技术创新方面的贡献程度等相挂钩，建立并完善职级、薪酬、荣誉在内的激励机制体系，充分调动研发人员的创新积极性。此外，发行人对核心技术人员通过员工持股方式进行了股权激励，后续不断推进实施员工股权激励，激发核心技术人员的研发积极性。在现有研发团队基础上，公司将进一步吸引优秀研发人员，充实公司研发队伍。
2、持续加大研发投入，确保研发创新能力的持续性、领先性
发行人持续专注于小分子肿瘤创新药的研发，有利于更好地利用现有研发投
8-1-1-200
入和技术成果，在提高研发投入效率的同时实现较高的研发成功率，从而满足发行人的发展需要。短期内，发行人将集中资源优先推动现有在研产品的研发及上市进度，并根据研发计划和进度，在肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等领域合理安排研发投入。发行人将合理安排资金使用计划、多元化拓展融资渠道，持续加大研发投入，以满足未来的研发投入需要。
本次发行募集资金到位后，发行人将根据投资计划投向“首药控股创新药研发项目”，所涉管线均为发行人核心在研产品；补充流动资金将有效缓解发行人资金压力，有利于加大研发投入规模，确保研发创新能力的持续性、领先性。
3、与行业专家深度合作，紧密跟踪行业最新研究动态
发行人临床管线与业内众多临床专家开展深度合作，积极听取行业内权威专家的建议，充分发挥行业内权威专家的经验优势，探索公司产品研发方向及新适应症，更好地推进在研产品临床前及临床研究工作开展。此外，通过与行业保持深度合作，发行人可以及时了解行业内的最新研究动态并制订相应的研究方案，从而时刻保持高效的技术研发及创新，提高自身技术先进性。
4、赋予核心研发团队研发决策权，提升研发人员积极性及研发效率
发行人为研发人员创造宽松的研发环境，建立由核心研发团队组成的科学委员会，赋予核心研发团队研发决策权。同时，发行人广泛争取各项人才福利政策和科技荣誉，让科技工作者专注、专心于从事创新药研发。
良好的研发氛围和创新工作机制有助于稳定核心研发团队，调动研发人员的积极性，提升发行人的研发效率。
二、分项目、分阶段详细说明报告期内研发投入情况，研发投入的归集是否恰当
报告期内，发行人主要开展SY-707 II期及III期临床试验、SY-1530 II期临床试验、SY-3505 I期临床试验；同时SY-707 I期临床试验、SY-1530 I期临床试验尚未完成受试者出组，相关试验仍在进行过程中。
报告期内，发行人研发投入分项目、分阶段情况如下：
8-1-1-201
单位：万元
| 项目 | 研发阶段 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| SY-707 | 临床前 | 156.25 | 184.66 | 258.30 |
| I期临床 | 341.01 | 236.43 | 715.48 | |
| II期临床 | 1,949.21 | 921.51 | 118.67 | |
| III期临床 | 1,395.08 | 66.18 | - | |
| SY-1530 | 临床前 | 15.16 | 255.79 | 94.23 |
| I期临床 | 456.16 | 485.07 | 668.51 | |
| II期临床 | 58.98 | - | - | |
| SY-3505 | 临床前 | 38.43 | 248.39 | 406.34 |
| I期临床 | 203.74 | 51.25 | - | |
| SY-4798 | 临床前 | 797.05 | 351.18 | 187.54 |
| SY-5007 | 临床前 | 906.52 | 296.72 | 54.45 |
| SY-4835 | 临床前 | 611.70 | 255.87 | 203.86 |
| SHP2抑制剂 | 临床前 | 306.04 | 221.36 | - |
| KRAS G12C抑制剂 | 临床前 | 290.38 | 298.90 | 20.73 |
| USP7抑制剂 | 临床前 | 345.77 | 114.56 | - |
| LMP7抑制剂 | 临床前 | 344.68 | 33.72 | - |
| DNA-PK抑制剂 | 临床前 | 186.66 | 0.87 | - |
| SOS1抑制剂 | 临床前 | 47.95 | - | - |
| 其他 | 暂停/停止 | 52.50 | 368.56 | 455.55 |
| 合计 | 8,503.27 | 4,391.03 | 3,183.65 | |
发行人已建立健全有效的研发相关内部控制制度，设立项目台账并严格按照研发项目进行研发支出的归集与核算，研发人员、材料及资产、相关费用等划分清晰，研发投入归集恰当，能够按照研发阶段对各项目的研发投入进行据实核算。
三、合作研发费用支出相关的账务处理
报告期内，发行人主要通过自主研发的方式推进在研产品的研发进度。2017年以前，考虑到发行人自身的资金实力和研发成本投入等因素，发行人通过合作研发的方式获得里程碑付款及收益分成，以满足自主在研产品的研发资金需求。
发行人建立了研发费用相关的内控制度，确保相关费用能够及时、准确、完整地录入财务系统，保证财务报表数据的准确性。发行人按照项目进行合作研发费用的归集，将合作研发费用支出计入营业成本。发行人的合作研发支出包括直
8-1-1-202
接用于合作研发项目的支出，以及可以计入的间接用于合作研发项目的各项费用支出，具体的费用支出归集原则如下：
1、职工薪酬：按照合作研发项目的参与人员所归属的具体项目进行归集或分摊，将相关人员的工资、奖金、社保费用及住房公积金等人工成本按照具体工时情况计入相应合作研发项目台账予以核算。
2、材料费用：严格区分合作研发、自主研发的材料领用支出。项目人员根据实际需求填写领料单并注明项目名称，发行人按照领用材料所归属的合作研发项目进行归集核算。
3、房租及物业费、折旧及摊销、能耗及修理费：根据合作研发项目的发生的人工及工时情况，发行人将实际发生的相关费用分摊至相应合作研发项目。
综上所述，发行人报告期内的合作研发费用支出严格按照内控制度进行归集与核算，严格区分合作研发项目、自主研发项目，并将合作研发费用支出计入营业成本，不存在将相关支出计入研发费用的情形。2017年12月以来，发行人未再签订合作开发合同，随着存量项目的逐步推进，后续成本支出发生较少，但营业收入仍按照合同条款的约定和项目进度等陆续确认，因此使得发行人综合毛利率逐步增加，具有一定合理性。
四、临床试验对照药克唑替尼购买、领用的会计处理
（一）购买及领用的会计处理
报告期内，发行人购买和领用克唑替尼，主要是为满足自主在研产品SY-707的Ⅲ期临床试验对照药使用需求，相关会计处理如下：
1、对照药购买时
（1）预付对照药购买款
借：预付账款
贷：银行存款
（2）对照药入库并收到发票
借：原材料
应交税费——应交增值税（进项税额）
贷：预付账款
2、对照药领用时
8-1-1-203
借：研发费用——材料费贷：原材料
（二）会计处理具有合理性
报告期内，发行人根据临床试验的需要对外采购对照药，按照临床试验进度需要领用对照药。采购对照药时计入存货，领用时计入研发费用。发行人一般根据临床试验进度采购对照药，因而对照药从采购到领用的时间不长，相应库存量通常较小。SY-707于2020年开展Ⅲ期临床试验，因此发行人2020年末存货账面价值较小，报告期其他年度无存货。
发行人采购对照药供自研产品的临床试验使用，支持自身研发活动，预期相应研发成果很可能会给发行人带来直接或间接的经济利益，且对照药实际领用时会减少发行人未来的现金流出，同时外购对照药的成本能够可靠计量，因此发行人将临床试验对照药确认为存货。对照用药严格限定用途，仅用于临床试验使用，需要能够准确记录及追踪对照用药的流向，发行人针对临床用药的采购、入库、领用及管理制订了严格的管理流程，会计核算上为准确反映临床对照药的管控、耗用情况，发行人严格按权责发生制原则进行会计处理。
五、研发内控制度及执行情况，如何准确地划分和核算各项研发支出，是否存在应计入其他费用项目的支出计入研发费用的情形
（一）研发内控制度及执行情况
为规范研发流程、准确核算研发支出，发行人制定了《技术研发支出的核算管理办法》、《研发项目管理制度》等研发相关内控制度。研发部门、财务部门及其他相关部门对研发项目的支出情况进行审核，对经审核、审批通过的研发支出由财务部门按项目进行归集与核算。
（二）研发支出的归集与核算
报告期内，发行人通过自主研发的方式开展小分子创新药物的研发，与自主药品相关的研发支出均归集至研发费用。发行人的研发费用主要包括临床及临床前试验服务费、职工薪酬、材料费、房租及物业、折旧及摊销、能耗及修理费等，由研发部门、财务部门对研发费用支出的原始凭证进行逐级审核，确定其与研发项目的相关性，以及金额的合理性与准确性。对于审批通过的研发支出，发行人财务部门将其作为研发费用进行核算。
8-1-1-204
报告期内，发行人按研发项目归集相关研发支出。对于可直接归属于研发项目的费用支出，发行人在财务系统按照相应项目进行归集；对于无法直接归属于研发项目的费用支出，发行人按照费用的性质在财务系统中进行核算与分摊。主要支出项目的核算方法如下：1、临床及临床前试验服务费按照费用所归属的研发项目、服务方履约进度进行归集核算；2、职工薪酬按照研发项目的参与人员所归属的具体项目进行归集或分摊，将相关人员的工资、奖金、社保费用及住房公积金等人工成本按照具体工时情况计入相应研发项目台账予以核算；3、材料费在领用时注明项目名称与用途，按照领用材料所归属的研发项目进行归集核算；
4、房租及物业、折旧及摊销、能耗及修理费按照各研发项目的人工及工时进行分摊。
（三）不存在应计入其他费用项目的支出计入研发费用的情形
发行人已建立健全有效的研发相关内部控制制度，严格按照研发支出用途、性质列支相关费用，研发人员、资产及费用等划分清晰，并按照项目归集与核算各项研发支出。报告期内，发行人相关内控制度执行情况良好，不存在应计入其他费用项目的支出计入研发费用的情形。
六、主要研发项目预计未来年度的支出情况，与募集资金使用计划是否匹配。请发行人确保上市前后会计政策一致性
（一）募集资金拟投资项目情况
发行人本次拟向社会公众公开发行3,718.00万股股票，募集资金扣除发行费用后的净额拟投入以下项目：
单位：万元
| 序号 | 项目名称 | 计划投资总额 | 拟投入募集资金金额 |
| 1 | 首药控股创新药研发项目 | 80,000.00 | 80,000.00 |
| 2 | 首药控股新药研发与产业化基地 | 78,744.15 | 70,000.00 |
| 3 | 补充流动资金 | 50,000.00 | 50,000.00 |
| 合计 | 208,744.15 | 200,000.00 | |
其中，“首药控股创新药研发项目”计划投资总额为80,000万元，拟全部使用募集资金投入，主要投向于发行人目前在研的多款核心创新药品。
（二）主要研发项目未来支出情况与募集资金使用计划相匹配
鉴于创新药研发周期较长、资金投入较大，发行人相关研发项目的预算金额
8-1-1-205
较大，未来年度存在较大资金支出需求，具体情况如下：
单位：万元
| 序号 | 项目 | 整体预算 | 2017年度至2020年度投入规模 | 未来年度预计投入规模 | 募集资金拟投入金额 |
| 1 | SY-707 | 23,870.00 | 7,458.14 | 16,411.85 | 16,750.00 |
| 2 | SY-1530 | 18,000.00 | 2,454.36 | 15,545.63 | 15,500.00 |
| 3 | SY-3505 | 19,000.00 | 1,282.19 | 17,717.81 | 16,200.00 |
| 4 | SY-4798 | 21,300.00 | 1,335.77 | 19,964.23 | 9,250.00 |
| 5 | SY-5007 | 21,300.00 | 1,257.70 | 20,042.30 | 8,700.00 |
| 6 | SY-4835 | 24,100.00 | 1,088.96 | 23,011.04 | 9,650.00 |
| 7 | KRAS G12C抑制剂 | 17,480.00 | 610.01 | 16,869.99 | 3,950.00 |
| 合计 | 145,050.00 | 15,487.13 | 129,562.85 | 80,000.00 | |
由上表可见，发行人报告期内已就上述项目投入研发支出，但由于相关项目整体预算较高，既有投资规模相对有限，因此发行人募集资金用于项目研发具有必要性。发行人募集资金拟投入金额低于研发项目的未来年度预计投入总规模，主要研发项目预计未来年度的支出情况与募集资金使用计划相匹配。
（三）发行人上市前后会计政策将具有一致性
根据研发阶段，发行人将内部研究开发项目划分为研究阶段和开发阶段，其中开发阶段指新药开发完成III期临床研究至获取生产批件的阶段。对于研究阶段发生的相关支出，发行人计入当期研发费用；对于开发阶段发生的相关支出，发行人作为开发支出予以资本化。
发行人已建立有效的内部控制制度，上市前后将严格执行会计准则的规定，会计政策变更将按照公司章程等规定履行内部决策程序，确保会计政策保持一致性及连贯性。对于III期临床研究完成前的相关支出，发行人将予以费用化处理，上市前后的会计处理方式将具有连贯性及一致性。发行人将严格执行研发支出核算的内控制度，确保研发项目的费用核算准确、完整，按照募集资金使用计划及监管规定合理使用募集资金，切实提高募集资金使用效率。
七、中介机构核查意见
（一）核查程序
保荐机构和申报会计师履行了以下核查程序：
1、比较和分析可比公司相关数据，对发行人管理层及研发部门进行访谈；
8-1-1-206
2、获取并检查发行人报告期内的研发费用明细科目余额、明细账，抽查研发费用凭证，检查研发项目立项及研发进度相关资料；
3、获取并检查发行人报告期内的成本明细表、合作研发协议及会计凭证，检查相关支出的准确性和完整性；
4、查阅发行人研发相关内部控制制度，确认研发费用归集依据，对研发费用进行穿行测试、截止性测试，检查研发费用的核算程序和完整性；
5、检查研发相关的合同、发票及单据等，对重要供应商进行函证和访谈；
6、获取研发人员花名册，核对其所属部门及工作内容；获取研发人员工资表，对研发人员薪酬的归集和分摊进行复核；
7、对存货的期末结存实施监盘，确认账实一致性，并检查材料领用与研发项目的对应情况；访谈发行人财务负责人，了解对照药的会计处理方式，并核对相关会计凭证、入库单、领用单据等资料；
8、检查折旧、摊销计提的准确性，对管理用、研发用折旧摊销费用的分摊及归集进行检查；检查能耗及修理费分摊计算表及依据；
9、了解发行人未来项目的研发计划、资金需求，以及募集资金的具体投向。
（二）核查意见
经核查，保荐机构和申报会计师认为：
1、报告期内， 发行人临床及临床前试验服务费与在研产品的研发阶段相适应，与同行业可比公司不具有较大可比性。发行人已建立起有效的研发创新机制、全链条的自主研发能力、清晰的研发规划，持续的研发投入能够保持发行人的技术创新和技术先进性；
2、报告期内，发行人研发投入分项目、分阶段归集较为恰当；
3、报告期内，发行人严格区分合作研发项目、自主研发项目，将合作研发费用支出计入营业成本，费用归集与核算准确、合理；
4、报告期内，发行人采购对照药时计入存货，领用时计入研发费用，相应存货周转较快、库存量通常较小，符合业务实际情况；
5、发行人研发内控制度较为健全，并得到有效执行。发行人能够准确划分和核算各项研发支出，不存在应计入其他费用项目的支出计入研发费用的情形；
6、发行人主要研发项目未来年度预计支出规模较大，与募集资金使用计划
8-1-1-207
相匹配。发行人已建立有效的内部控制制度，确保上市前后会计政策的一致性；
7、报告期内，发行人研发投入的归集准确、相关数据来源及计算合规。
问题19、关于员工薪酬和股权激励费用根据招股说明书披露，报告期各期末，公司员工人数分别为88人、79人、108人和147人，支付给职工以及为职工支付的现金分别为1,944.25万元、1,824.58万元、2,331.13万元和2,377.23万元。公司向关键管理人员支付的薪酬分别为252.77万元、293.07万元、166.09万元和173.02万元。公司共设立了万根线和诚则信两个员工持股平台，分别持有公司4.48%股权，公司将实施员工持股计划产生的权益结算计入公司股份支付费用，2020年1-9月，首药控股因实施员工持股计划确认股份支付费用24,281.76万元，相应增加资本公积和未弥补亏损。请发行人说明：（1）按管理费用、研发费用等各科目中职工薪酬、员工数量计算各类别员工的平均工资，与当地及同行业可比公司比较，是否存在异常情况并分析原因；（2）对比分析同行业上市公司董事、高管、核心技术人员的薪酬情况，说明发行人相关人员的薪酬情况是否符合行业一般情况，是否存在较大差异；2019年关键管理人员薪酬大幅下降的原因；（3）支付给职工以及与职工支付的现金的金额与应付职工薪酬的勾稽关系；（4）股份支付是否存在服务期安排，一次性确认股份支付金额的依据，股份支付费用计入非经常性损益的情况。
请申报会计师核查并发表明确意见。回复：
一、按管理费用、研发费用等各科目中职工薪酬、员工数量计算各类别员工的平均工资，与当地及同行业可比公司比较，是否存在异常情况并分析原因
（一）报告期内，发行人各类别员工的职工薪酬、数量及平均工资情况
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 管理人员 | |||
| 管理费用中的薪酬（A）（万元） | 659.32 | 586.26 | 451.08 |
| 平均人数（B）（人） | 23 | 19 | 18 |
| 平均工资（C=A/B）（万元/人） | 28.67 | 30.86 | 25.06 |
8-1-1-208
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 研发人员 | |||
| 研发费用中的薪酬（A1）（万元） | 2,525.63 | 1,755.04 | 1,152.81 |
| 成本中的薪酬（A2）（万元） （注2） | 0.41 | 96.06 | 335.46 |
| 平均人数（B）（人） | 106 | 73 | 64 |
| 平均工资C=（A1+A2）/B（万元/人） | 23.83 | 25.36 | 23.25 |
注1：平均人数=Σ各类员工当月工资发放人数÷当期发放工资月数，平均人数已四舍五入并取整，下同。
注2：成本中的薪酬系发行人合作研发项目之研发人员薪酬。
为激发员工积极性，发行人提高了员工薪酬水平及福利待遇，报告期内管理人员、研发人员平均工资总体呈现增加趋势；2020年，因疫情期间社保减免政策，使得计算所得的发行人员工平均工资有所下降。
（二）与当地薪酬水平比较情况
报告期内，发行人员工平均薪酬与当地平均工资水平情况如下：
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 北京市全口径城镇单位就业人员平均工资（万元/人） | - | 10.62 | 9.43 |
| 北京市职工年平均工资（万元/人） | - | - | - |
| 发行人管理人员平均工资（万元/人） | 28.67 | 30.86 | 25.06 |
| 发行人研发人员平均工资（万元/人） | 23.83 | 25.36 | 23.25 |
资料来源：北京市人力资源和社会保障局官方网站
注：自2018年起，“北京市职工平均工资”不再发布，新发布“北京市全口径城镇单位就业人员平均工资”。
报告期内，发行人的管理人员、研发人员平均薪酬均高于北京地区平均工资，主要系发行人属于技术密集型企业，企业规模较小、员工数量较少，为提高员工积极性、推动管线研发进度，发行人不断提高员工的薪酬及福利水平。
（三）与同行业可比公司比较情况
报告期内，发行人与同行业可比公司各类别员工平均工资比较情况如下:
| 项目 | 可比公司 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 管理人员平均工资（万元/人） | 贝达药业 | 33.30 | 29.05 | 19.75 |
| 艾力斯 | 61.02 | 23.11 | 未披露 | |
| 泽璟制药 | 41.65 | 35.64 | 未披露 | |
| 微芯生物 | 27.64 | 29.84 | 25.90 |
8-1-1-209
| 项目 | 可比公司 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 同行业平均 | 40.90 | 29.41 | 22.82 | |
| 发行人 | 32.97 | 30.86 | 25.06 | |
| 研发人员平均工资（万元/人） | 贝达药业 | 19.26 | 24.03 | 26.14 |
| 艾力斯 | 34.84 | 33.97 | 未披露 | |
| 泽璟制药 | 36.54 | 34.73 | 26.09 | |
| 微芯生物 | 29.15 | 25.18 | 17.33 | |
| 同行业平均 | 29.95 | 29.48 | 23.19 | |
| 发行人 | 24.06 | 24.68 | 22.55 |
数据来源：同行业可比公司年度报告、招股说明书。注：发行人、同行业可比公司管理、研发人员平均工资=管理费用、研发费用中的职工薪酬金额÷该年度管理、研发员工年初年末平均人数；对于无法通过公开资料取得年初员工人数的可比公司，根据年末员工人数进行计算；上述计算公式中，发行人研发费用中的职工薪酬金额包括主营业务成本中职工薪酬
2018年度至2019年度，发行人管理人员平均工资略高于同行业可比公司平均水平，主要是由于发行人目前专注于新药研发业务，管理、行政及财务等人员数量相对较少，工资相对不高的一般性管理人员较为精简。2020年度，发行人管理人员平均工资低于同行业可比公司平均水平，主要系艾力斯、泽璟制药加大对高端管理、行政及财务人员的招聘力度，使得相应可比公司的管理人员平均工资及人数增长所致；剔除相应可比公司后，发行人管理人员平均工资略高于同行业可比公司平均水平。2018年度至2020年度，发行人研发人员平均工资整体上略低于同行业可比公司平均水平，主要是由于与同行业公司进行多轮上市前融资或上市融资相比，公司对外股权融资较少，尚处于投入期且未盈利，资金实力相对有限，同时公司注重为员工争取户口、公租房、子女教育机会等福利待遇及社会荣誉，营造有温度、有关怀的企业氛围，并实施股权激励，以增强研发团队的积极性和稳定性。随着发行人引入外部投资者，资金实力得到提升，并提高了研发人员的整体薪资水平，研发人员2018年度至2020年度平均工资总体呈上升趋势。
二、对比分析同行业上市公司董事、高管、核心技术人员的薪酬情况，说明发行人相关人员的薪酬情况是否符合行业一般情况，是否存在较大差异；2019年关键管理人员薪酬大幅下降的原因
（一）发行人董事、高管、核心技术人员平均薪酬水平与同行业可比上市公司比较
8-1-1-210
| 项目 | 可比公司 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 董事平均薪酬（万元/人） | 贝达药业 | 195.60 | 192.35 | 183.82 |
| 艾力斯 | 123.44 | 69.02 | 未披露 | |
| 泽璟制药 | 135.70 | 144.69 | 93.32 | |
| 微芯生物 | 122.94 | 55.76 | 61.72 | |
| 同行业平均 | 144.42 | 115.45 | 112.96 | |
| 发行人 | 51.02 | 45.70 | 39.47 | |
| 高管平均薪酬（万元/人） | 贝达药业 | 159.45 | 140.29 | 123.93 |
| 艾力斯 | 122.66 | 61.29 | 未披露 | |
| 泽璟制药 | 128.07 | 112.18 | 63.51 | |
| 微芯生物 | 141.31 | 95.50 | 91.55 | |
| 同行业平均 | 137.87 | 102.32 | 93.00 | |
| 发行人 | 68.58 | 40.77 | 56.35 | |
| 核心技术人员平均薪酬（万元/人） | 贝达药业 | 未披露 | 未披露 | 未披露 |
| 艾力斯 | 81.79 | 63.55 | 未披露 | |
| 泽璟制药 | 132.29 | 112.84 | 60.08 | |
| 微芯生物 | 189.23 | 99.31 | 92.93 | |
| 同行业平均 | 134.44 | 91.90 | 76.50 | |
| 发行人 | 60.09 | 50.55 | 44.41 |
数据来源：同行业可比公司年度报告、招股说明书。注1：平均薪酬统计已剔除独立董事及不领取薪酬的外部董事；注2：平均薪酬=各期董事薪酬÷平均人数；注3：因泽璟制药2017年度未单独披露董事薪酬，2017年数据取自招股书披露的董监高及核心技术人员平均薪酬。
2018年度至2020年度，发行人董事、高管、核心技术人员平均薪酬低于同行业平均水平，主要原因包括：1、发行人对外融资较少，目前尚未盈利且存在未弥补亏损，为节约资金开支并提高研发投入效率，发行人董事、高管、核心技术人员薪酬待遇与同行业可比公司存在一定差距；2、发行人对同时担任高管的董事、核心技术人员实施了股权激励，但相关费用未体现在相关人员2018年度至2019年度的薪酬中，相关激励措施有利于提高董事、高管、核心技术人员积极性及人员稳定性；3、除薪酬外，发行人十分注重提升员工福利，通过为员工争取公租房、户口、子女教育机会等福利政策的方式，营造以人为本、有温度、有关怀的公司氛围，从而提高人员的积极性、稳定性。
（二）2019年关键管理人员薪酬大幅下降的原因
8-1-1-211
| 姓名 | 职务 | 任期情况 | 岗位薪酬（万元） | ||
| 2019年度 | 2018年度 | 2019年度 | 2018年度 | ||
| 李文军 | 董事长、总经理 | 2019/1/1-2019/12/31 | 2018/1/1-2018/12/31 | 54.59 | 56.35 |
| 张静 | 监事会主席 | 2019/1/1-2019/12/31 | 2018/1/1-2018/12/31 | 12.64 | 3.01 |
| 朱岩 | 监事 | 2019/1/1-2019/3/7 | 2018/1/1-2018/12/31 | 8.20 | 46.45 |
| 刘希杰 | 董事 | 2019/1/1-2019/3/7 | 2018/1/1-2018/12/31 | 8.99 | 50.75 |
| 杨利民 | 监事 | 2019/1/1-2019/3/7 | 2018/1/1-2018/12/31 | 8.16 | 46.25 |
| 王亚杰 | 董事 | 2019/1/1-2019/3/7 2019/6/28-2019/12/31 | 2018/1/1-2018/12/31 | 34.33 | 41.52 |
| 财务总监 | 2019/5-2019/12 | - | - | ||
| 张英利 | 董事 | 2019/1/1-2019/3/7 2019/6/28-2019/12/31 | 2018/1/1-2018/12/31 | 24.82 | 29.63 |
| 姚金锁 | 董事 | 2019/1/1-2019/3/7 | 2018/1/1-2018/12/31 | 3.79 | 19.10 |
| 董琪 | 董事 | 2019/6/28-2019/12/31 | - | 10.57 | - |
| 龚楸 | 外部董事 | 2019/6/28-2019/12/31 | - | - | - |
| 合计 | - | - | 166.09 | 293.07 | |
2019年度，发行人关键管理人员薪酬大幅下降主要系薪酬统计范围为相应人员任期内的岗位薪酬。2019年3月，发行人变更为有限责任公司，使得部分人员不再担任相关职务；2019年3月及6月，发行人引入外部投资者，使得关键管理人员构成及数量有所变动。前述事项均使得发行人2019年度董监高人员及其任期发生变动，部分人员2019年度岗位任期较短，因此薪酬总额较2018年度有所下降。
三、支付给职工以及与职工支付的现金的金额与应付职工薪酬的勾稽关系
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 应付职工薪酬本期增加 | 3,185.35 | 2,437.36 | 1,939.36 |
| 其中：管理费用中的薪酬 | 659.32 | 586.26 | 451.08 |
| 研发费用中的薪酬 | 2,525.63 | 1,755.04 | 1,152.81 |
| 成本中的薪酬 | 0.41 | 96.06 | 335.46 |
| 加：应付职工薪酬净减少（期初-期末） | 66.51 | -98.49 | -120.45 |
| 应交个人所得税净减少（期初-期末） | -5.79 | -3.44 | 5.02 |
8-1-1-212
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 其他往来-社保公积金净减少（期初-期末） | -6.39 | -4.29 | 0.66 |
| 合计 | 3,239.68 | 2,331.13 | 1,824.58 |
| 支付给职工以及为职工支付的现金 | 3,239.68 | 2,331.13 | 1,824.58 |
| 差异 | - | - | - |
报告期内，发行人支付给职工以及为职工支付的现金金额与应付职工薪酬变动勾稽关系合理。
四、股份支付是否存在服务期安排，一次性确认股份支付金额的依据，股份支付费用计入非经常性损益的情况
根据发行人股权激励计划方案以及与激励对象签订的财产份额转让协议，在万根线和诚则信两个员工持股平台股权激励中未约定服务期安排。因此，本次股份支付不存在服务期。
根据中国证监会发行监管部发布的《首发业务若干问题解答（2020年6月修订）》中规定“确认股份支付费用时，对增资或受让的股份立即授予或转让完成且没有明确约定服务期等限制条件的，原则上应当一次性计入发生当期，并作为偶发事项计入非经常性损益。对设定服务期的股份支付，股份支付费用应采用恰当的方法在服务期内进行分摊，并计入经常性损益。”根据企业会计准则及相关规定，“非经常性损益是指与公司正常经营业务无直接关系，以及虽与正常经营业务相关，但由于其性质特殊和偶发性，影响报表使用人对公司经营业绩和盈利能力做出正常判断的各项交易和事项产生的损益，包括但不限于根据税收、会计等法律、法规的要求对当期损益进行一次性调整对当期损益的影响。”因此，发行人确认股份支付费用时，对授予的立即可行权的股票期权且没有明确约定服务期等限制条件的一次性计入发生当期，并作为偶发事项计入非经常性损益。
根据上述规定，发行人于2020年9月确认股份支付费用24,281.76万元，计入非经常性损益的股份支付费用24,281.76万元。
五、中介机构核查意见
（一）核查程序
申报会计师履行了以下核查程序：
1、获取发行人报告期内工资表以及工资发放银行回单、核实工资计提、发
8-1-1-213
放是否真实准确；
2、对财务负责人、人力资源部门主管人员进行访谈，了解发行人的薪酬制度以及公司社保、公积金的缴纳情况；
3、获取同行业薪酬数据以及当地薪酬水平，对比分析发行人各类别员工平均薪酬合理性；
4、核查董事、高级管理人员及核心技术人员的薪酬情况，分析变动的原因及合理性；
5、复核现金流量表中“支付给职工以及为职工支付的现金的金额”的计算过程，及与应付职工薪酬科目的勾稽关系，并分析职工薪酬在成本、费用等科目的分摊情况并进行勾稽；
6、复核发行人对于股份支付的会计处理是否符合《企业会计准则第11号-股份支付》《首发业务若干问题解答（2020年6月修订）》的规定；对股份支付费用进行重新计算，检查发行人在报告期内确认股份支付费用是否准确；
7、检查发行人计入非经常性损益的股份支付费用是否符合企业会计准则及相关规定；
8、查阅股权激励相关文件，包括股东会决议、财产份额转让协议等文件。
（二）核查意见
经核查，申报会计师认为：
1、发行人各类别员工的平均工资与当地平均工资及同行业可比公司薪酬水平相比，变动合理，不存在异常；
2、发行人报告期内董监高及核心技术人员薪酬与公司实际经营情况相符，2019年关键管理人员薪酬大幅下降主要系薪酬统计范围为任期内的岗位薪酬，而2019年3月发行人变更为有限责任公司、2019年3月及6月公司引入外部投资者，均使得2019年度董监高人员及其任期发生变动；
3、发行人“支付给职工以及为职工支付的现金”与应付职工薪酬科目勾稽关系正确；
4、本次股份支付不存在服务期安排，股份支付费用一次性计入当期损益并作为偶发事项计入非经常性损益符合企业会计准则及相关规定。
8-1-1-214
问题20、关于政府补助根据招股说明书披露，报告期各期公司与收益相关的政府补助金额分别为
449.71万元、379.11万元、603.93万元和20.34万元。
请发行人：（1）结合报告期内各项政府补助等资金的内容、依据和到账时间，说明政府补助确认为资产相关或是收益相关，以及计入当期损益或递延收益的划分标准、依据；（2）政府补助计入非经常性损益的情况。请申报会计师核查并发表明确意见。
一、结合报告期内各项政府补助等资金的内容、依据和到账时间，说明政府补助确认为资产相关或是收益相关，以及计入当期损益或递延收益的划分标准、依据
（一）报告期各期取得政府补助情况
报告期内，发行人取得的政府补助均为与收益相关的政府补助，主要为与在研产品相关的课题经费、北京市科技新星计划补助、专利资助金以及稳岗补贴等，主要构成情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 递延收益增加 | 360.00 | 981.27 | 100.00 |
| 直接计入当期损益的政府补助金额 | 28.34（注1） | 19.95（注2） | 20.80 |
| 合计 | 388.34 | 1,001.22 | 120.80 |
注1：不含税金额为27.88万元，其中，公司于2020年11月取得?‘北京优秀青年工程师创新工作室’种子资金资助金?8万元，并开具了增值税专用发票；注2：不含税金额为19.50万元，其中，公司于2019年9月取得?2019年‘北京优秀青年工程师创新工作室’种子资金资助金?8万元，并开具了增值税专用发票。
（二）报告期内各项政府补助等资金的内容、依据、到账时间、确认为资产相关或是收益相关，以及计入当期损益或递延收益的划分标准、依据
8-1-1-215
1、2020年度，发行人取得的各项政府补助情况如下：
| 项目内容 | 拨款金额 （万元） | 项目依据 | 到账时间 | 与收益相关/与资产相关 | 计入科目 | 划分标准 | 划分依据 | 补助核算主体 |
| 小分子靶向新药的临床研究及其伴随诊断试剂研发 | 300.00 | 《财政部科技部发展改革委关于印发<国家科技重大专项（民口)资金管理办法>的通知》(财科教〔2017〕74号) | 2020年6月 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 首药控股 |
| 博士后补助经费 | 60.00 | 《人力资源社会保障部、财政部关于调整博士后日常经费标准的通知》（人社部函〔2015〕185号） | 2020年11月 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 首药控股 |
| 精准支持临时性岗补 | 11.55 | 北京市人民政府办公厅《关于进一步支持中小微企业应对疫情影响保持平稳发展若干措施》(京政办发〔2020〕15号) | 2020年5月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 2019年度稳岗补贴 | 7.79 | 《北京市人力资源和社会保障局关于进一步做好失业保险稳岗返还工作有关问题的通知》(京人社就字〔2020〕33号) | 2020年6月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| ?北京优秀青年工程师创新工作室?种子资金资助金 | 8.00 （注） | 北京科技咨询中心《关于开展2020年?北京优秀青年工程师创新工作室种子资金?申报工作的通知》 | 2020年11月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 首药控股 |
8-1-1-216
| 2019年中关村提升创新能力优化创新环境支持资金 | 0.60 | 中关村科技园区管理委员会《关于印发<中关村国家自主创新示范区提升创新能力优化创新环境支持资金管理办法>的通知》(中科园发〔2019〕21号) | 2020年4月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 疫情补贴 | 0.31 | 北京市人力资源和社会保障局北京市财政局《关于稳定滞留湖北未返京人员劳动关系有关措施的通知》(京人社办字〔2020〕30号) | 2020年5月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 专利资助金 | 0.06 | 北京市知识产权局《关于印发<北京市知识产权资助金管理办法(试行)>的通知》(京知局〔2019〕324号) | 2020年7月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 专利资助金 | 0.03 | 北京市知识产权局《关于印发<北京市知识产权资助金管理办法(试行)>的通知》(京知局〔2019〕324号) | 2020年7月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 首药控股 |
| 小计 | 388.34 | - | - | - | - | - | - | - |
注：公司开具了增值税专用发票，不含税金额为7.55万元。
2、2019年度，发行人取得的各项政府补助情况如下：
| 项目内容 | 拨款金额（万元） | 项目依据 | 到账时间 | 与收益相关/与资产相关 | 计入科目 | 划分标准 | 划分依据 | 补助核算主体 |
| 治疗糖尿病1类新药 | 227.45 | 《财政部科技部发展改革委关 | 2019年1月 | 与收益相 | 递延 | 应在以后期间计 | 用于受益期 | 赛林泰 |
8-1-1-217
| 项目内容 | 拨款金额（万元） | 项目依据 | 到账时间 | 与收益相关/与资产相关 | 计入科目 | 划分标准 | 划分依据 | 补助核算主体 |
| DPP-4抑制剂TQ-F3083的临床研究 | 于印发<国家科技重大专项(民口)资金管理办法>的通知》(财科教〔2017〕74号) | /7月（注1） | 关 | 收益 | 入当期损益的政府补助 | 内支付研发资金 | ||
| ALK/C-MET靶向抗肿瘤1类新药TQ-B3139的临床研究 | 102.36 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 赛林泰 | ||
| 靶向抗肿瘤1类新药IDH2突变抑制剂TQB3455的临床研究 | 101.46 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 赛林泰 | ||
| 三代ALK抑制剂CT-3505治疗非小细胞肺癌的临床I期药物研究与开发 | 500.00 | 中关村科技园区管理委员会《关于印发〈关于精准支持中关村国家自主创新示范区重大前沿项目与创新平台建设的若干措施〉实施办法(试行)〉的通知》(中科园发〔2019〕25号) | 2019年3月 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 赛林泰 |
| 北京市科技新星计划 | 50.00 | 北京市科学技术委员会《关于印发<北京市科技新星计划管理办法>的通知》(京科发〔2017〕65号) | 2019年12月 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 首药控股 |
| 2019年“北京优秀青年工程师创新工作室”种子资金资助金 | 8.00 （注2） | 北京科技咨询中心《关于开展2019年“北京优秀青年工程师创新工作室种子资金”申报工作的通知》 | 2019年9月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
8-1-1-218
| 项目内容 | 拨款金额（万元） | 项目依据 | 到账时间 | 与收益相关/与资产相关 | 计入科目 | 划分标准 | 划分依据 | 补助核算主体 |
| 2018年度稳岗补贴 | 4.22 | 《北京市人力资源和社会保障局北京市财政局北京市发展和改革委员会北京市经济和信息化局关于失业保险稳定就业有关问题的通知》(京人社就发〔2019〕68号) | 2019年12月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 专利资助金 | 4.00 | 北京市知识产权局《关于印发<北京市专利资助金管理办法实施细则>的通知》(京知局〔2017〕351号) | 2019年9月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 2017年度稳岗补贴 | 3.73 | 北京市人力资源和社会保障局北京市财政局北京市发展和改革委员会北京市经济和信息化委员会《关于失业保险支持企业稳定岗位有关问题的通知》(京人社就发〔2015〕186号) | 2019年4月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 小计 | 1,001.22 | - | - | - | - | - | - | - |
注1：2019年1月拨款221.25万元，2019年7月拨款210.02万元；注2：发行人开具了增值税专用发票，不含税金额为7.55万元。
3、2018年度，发行人取得的各项政府补助情况如下：
8-1-1-219
| 项目内容 | 拨款金额（万元） | 项目依据 | 到账时间 | 与收益相关/与资产相关 | 计入科目 | 划分标准 | 划分依据 | 补助核算主体 |
| ALK/FAK/PYK2抑制剂CT-707的临床研究 | 100.00 | 财政部科技部发展改革委《关于印发<民口科技重大专项资金管理暂行办法>通知》(财教〔2009〕218号) | 2018年7月 | 与收益相关 | 递延收益 | 应在以后期间计入当期损益的政府补助 | 用于受益期内支付研发资金 | 赛林泰 |
| 海淀区重大科技项目和平台建设专项 | 20.00 | 《北京市海淀区人民政府关于印发本区提升企业核心竞争力支持办法的通知》(海行规发〔2014〕9号) | 2018年12月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 首都知识产权服务业协会专项资金 | 0.80 | 中关村科技园区管理委员会《关于印发<中关村国家自主创新示范区提升创新能力优化创新环境支持资金管理办法>的通知》(中科园发〔2017〕42号) | 2018年4月 | 与收益相关 | 其他收益 | 用于补偿企业已发生的相关成本费用且与日常经营活动相关 | 补偿已经发生的研发资金 | 赛林泰 |
| 小计 | 120.80 | - | - | - | - | - | - | - |
8-1-1-220
综上，根据报告期内各项政府补助等资金的内容、依据和到账时间，政府补助计入当期损益或递延收益的划分标准明确、依据合理、金额准确。
二、政府补助计入非经常性损益的情况
报告期内，发行人不存在“与公司正常经营业务密切相关，符合国家政策规定、按照一定标准定额或定量持续享受的政府补助”，因此发行人将所有计入当期损益的政府补助均作为非经常性损益。
报告期内，发行人作为非经常性损益列示的政府补助金额分别为379.11万元、603.93万元和27.88万元，具体情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020 年度 | 2019 年度 | 2018 年度 |
| 计入当期损益的政府补助（与公司正常经营业务密切相关，符合国家政策规定、按照一定标准定额或定量持续享受的政府补助除外） | 7.58 | 50.00 | - |
| 同一控制下企业合并产生的子公司期初至合并日的当期净损益——计入当期损益的政府补助（与公司正常经营业务密切相关，符合国家政策规定、按照一定标准定额或定量持续享受的政府补助除外） | 20.31 | 553.93 | 379.11 |
| 合计 | 27.88 | 603.93 | 379.11 |
注：同一控制下企业合并产生的子公司赛林泰期初至合并日（2020.8.31）的当期净损益计入非经常性损益。
三、中介机构核查意见
（一）核查程序
申报会计师履行了以下核查程序：
1、了解发行人关于与收益相关政府补助以及与资产相关政府补助的划分标准、会计处理方式、递延收益分摊期限和方法；
2、取得并检查发行人报告期内递延收益明细账，逐项检查报告期内政府补助相关的补贴依据或拨款文件等证明资料，确认是与资产相关的政府补助还是与收益相关的政府补助，检查其金额及会计处理是否正确；检查递延收益的减少金额与当时研发费用的支出是否相符；
3、取得并核查报告期内其他收益明细账，取得并核查与政府补助相关的政策文件、课题任务书、结项报告、银行回单等资料，检查补助内容、补助依据、到账时间和补助金额；
4、检查计入非经常性损益的政府补助并与当期发生的政府补助进行核对；
8-1-1-221
5、检查与政府补助相关的信息是否已在财务报表中作出恰当列报。
（二）核查意见
经核查，申报会计师认为：
1、报告期内，发行人各项政府补助均为与收益相关的政府补助，分类标准明确、依据合理，计入当期损益或递延收益的划分标准明确、依据合理、金额准确；
2、报告期内，发行人各项政府补助计入非经常性损益的情况符合相关规定要求。
问题21、关于货币资金和交易性金融资产
报告期各期末，公司货币资金余额分别为3,147.59万元、2,944.94万元、14,207.98万元和16,882.14万元，主要为银行存款。2019年末，公司交易性金融资产账面价值为5,021.24万元，系购买华夏银行保本浮动收益型存款产品。
请发行人说明：货币资金、交易性金融资产期初期末余额的变动与利息收入、投资收益的匹配情况。
请保荐机构、申报会计师说明针对货币性资产的真实、准确、完整所履行的核查程序、核查证据及核查结论。
回复：
一、货币资金期初期末余额的变动与利息收入的匹配情况
报告期各期末，发行人货币资金余额与各期利息收入情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年12月31日/2020年度 | 2019年12月31日/2019年度 | 2018年12月31日/2018年度 |
| 货币资金 | 14,235.05 | 14,207.98 | 2,944.94 |
| 其中：银行存款 | 14,231.52 | 14,205.55 | 2,942.11 |
| 利息收入 | 255.37 | 87.12 | 59.18 |
发行人货币资金主要为银行存款，银行存款类型主要包含活期存款、定期存款、七天通知存款。报告期内，发行人各类存款的利息收入情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 活期存款利息收入 | 32.41 | 71.42 | 8.53 |
8-1-1-222
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 定期存款利息收入 | 92.01 | - | 36.99 |
| 七天通知存款利息收入 | 124.40 | - | - |
| 关联方利息收入 | 6.54 | 15.70 | 13.66 |
| 小计 | 255.37 | 87.12 | 59.18 |
（一）活期存款与利息收入相匹配
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 活期存款月均余额（A） | 2,791.59 | 6,308.63 | 864.55 |
| 活期存款利息收入（B） | 32.41 | 71.42 | 8.53 |
| 测算活期存款利率（C=B/A） | 1.16% | 1.13% | 0.99% |
报告期内，发行人活期存款基本利率为0.30%。2017年8月与2018年11月，发行人活期存款新增协定存款协议，根据不同银行的协定存款协议，协定存款利率分别为1.30%和1.265%。
根据上述活期存款基本利率、协定存款利率水平，发行人报告期内的活期存款利率处于合理范围，发行人活期存款与利息收入相匹配。
（二）定期存款与利息收入相匹配
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 定期存款规模（A） | 5,055.56 | - | 2,274.83 |
| 定期存款利息收入（B） | 92.01 | - | 36.99 |
| 测算定期存款利率（C=B/A） | 1.82% | - | 1.63% |
注：定期存款规模=当期到期的定期存款存入金额*存入天数/360
2018年度，根据定期存款的期限不同，发行人定期存款利率为1.35%-1.75%。由上表可见，发行人2018年度定期存款利率在合理范围内。
2019年8月，发行人新增半年期定期存款1亿元，定期存款利率为1.82%，相关定期存款到期一次确认利息收入，与上表测算的定期存款利率相一致。
综上，发行人报告期内定期存款与利息收入相匹配。
（三）七天通知存款与利息收入相匹配
单位：万元
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 七天通知存款规模（A） | 6,143.06 | - | - |
8-1-1-223
| 项目 | 2020年度 | 2019年度 | 2018年度 |
| 七天通知存款利息收入（B） | 124.40 | - | - |
| 测算七天通知存款利率（C=B/A） | 2.025% | - | - |
注：七天通知存款规模=七天通知存款存入金额*存入天数/360
2020年度，发行人新增七天通知存款，通知存款利率为2.025%，与上表测算的七天通知存款利率相一致。因此，发行人七天通知存款与利息收入匹配。
二、交易性金融资产期初期末余额的变动与投资收益的匹配情况
报告期各期末，发行人交易性金融资产余额与各期收益情况如下：
单位：万元
| 项目 | 2020年12月31日/2020年度 | 2019年12月31日/2019年度 | 2018年12月31日/2018年度 |
| 交易性金融资产 | - | 5,021.24 | - |
| 投资收益 | 207.52 | - | - |
| 公允价值变动收益 | - | 21.24 | - |
报告期各期末，发行人交易性金融资产为购买的结构性存款。2019年度，发行人实行新金融工具准则，在资产负债表日，对于已到期的交易性金融资产当期产生的收益计入“投资收益”科目，对于未到期的交易性金融资产预计已产生的收益计入“公允价值变动收益”科目。
报告期内，发行人购买的结构性存款具体如下：
单位：万元
| 银行 | 认购金额 | 成立日 | 资产负债表日/到期日 | 年化收益率 | 收益 金额 | 计入损益 类别 |
| 华夏银行 | 5,000.00 | 2019-11-13 | 2019-12-31 | 3.23% | 21.24 | 公允价值变动收益 |
| 2020-3-27 | 3.23% | 38.49 | 投资收益 | |||
| 华夏银行 | 2,000.00 | 2020-3-31 | 2020-5-13 | 3.38% | 7.96 | 投资收益 |
| 华夏银行 | 1,000.00 | 2020-3-31 | 2020-6-2 | 3.53% | 6.09 | 投资收益 |
| 华夏银行 | 10,000.00 | 2020-3-5 | 2020-7-17 | 3.53% | 129.59 | 投资收益 |
| 华夏银行 | 2,000.00 | 2020-3-31 | 2020-8-13 | 3.43% | 25.37 | 投资收益 |
由上表可知，发行人报告期内购买的结构性存款产品的收益金额与同期投资收益、公允价值变动收益金额相一致，发行人交易性金融资产与收益相匹配。
三、中介机构核查意见
8-1-1-224
（一）核查程序
保荐机构、申报会计师履行了以下核查程序：
1、获取资金管理相关内部控制文件，了解与货币资金授权审批使用相关的内部控制；
2、获取发行人已开立账户清单，与账面银行账户进行核对，关注银行账户用途，询问报告期内新开账户和注销账户原因；
3、对报告期内发行人所有银行账户实施函证程序，确认期末银行存款及理财产品的真实性、准确性；
4、获取并核查报告期内公司银行流水；对报告期内大额资金的明细进行银行流水与发行人银行明细账的双向核对，检查资金流水是否均已入账；
5、获取并审查发行人与银行签订的协议书、定期存款开户证实书及结构性存款产品说明书，查看协议书、定期存款开户证实书及结构性存款产品说明书的类型、存续期、投资收益等产品要素；
6、测算报告期内银行存款和结构性存款的收益，核查货币资金、交易性金融资产与利息收入、投资收益的匹配性。
（二）核查意见
经核查，保荐机构、申报会计师认为发行人货币性资产真实、准确、完整。
8-1-1-225
六、关于重大事项提示和风险因素
问题22、关于风险因素发行人是一家拟采用第五套上市标准的研发型公司。请发行人逐项说明论证发行人符合第五套上市标准的理由和依据，并结合研发型公司的特点和信息披露、持续监管的特殊规定，更有针对性地揭示风险，并对重大事项提示内容进行完善，突出重大性，增强针对性，强化风险导向，删除冗余表述，并按重要性进行排序。
请保荐机构对上述事项进行核查，发表明确意见，并督促发行人修改并完善招股说明书披露内容。回复：
一、发行人符合第五套上市标准的理由和依据
根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第
（五）项的规定，“（五）预计市值不低于人民币 40 亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展 II 期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件”。
发行人符合以上第五套上市标准，逐条分析如下：
（一）预计市值不低于人民币 40 亿元
截至本回复出具之日，发行人已连续获得外部投资者投资，最近一次市场化融资的投后估值超过50亿元。同时，根据测算，发行人预计市值超过40亿元。
综上，发行人符合预计市值不低于人民币40亿元的条件。
（二）主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果，医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展 II 期临床试验
公司主要业务为创新药研发，主要产品为创新药，所有产品进行临床均获得了国家药监局新药审评中心（CDE）下发的临床试验批件/通知书。
公司核心在研产品为ALK抑制剂、BTK抑制剂等，根据弗若斯特沙利文分析预测，中国ALK抑制剂市场预计于2024年增长到72.5亿元，于2030年增长到138.8亿元；中国BTK抑制剂市场预计于2024年增长到78亿人民币，于2030年增长到178亿人民币，符合“市场空间大”的要求。
8-1-1-226
发行人核心在研管线SY-707已进入II/III期临床并获评“国家重大新药创制专项”，SY-1530已进入II期临床并获评“国家重大新药创制专项”，SY-3505、SY-4798、SY-5007已进入I期临床，SY-4835已取得临床试验通知书，即将进入I期临床；众多在研产品已取得阶段性成果，且已有超过一项核心产品获准开展II期临床试验。综上所述，发行人预计市值不低于40亿元；核心产品市场规模较大并已取得阶段性进展，已经过国家有关部门批准并已有多个核心产品处于II期及III期临床试验阶段。发行人符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》规定的第五套上市标准。
二、风险因素补充披露
针对公司风险因素，保荐机构已督促发行人根据研发型公司的特点，针对性的揭示相关风险，并在招股说明书相关章节中进行披露，具体详见招股说明书“第四节 风险因素”以及“重大事项提示”章节。
三、中介机构核查意见
就上述事项，保荐机构执行了以下核查程序：
1、查阅了发行人已取得的药品临床试验批件、重大新药创制专项相关材料；查阅了发行人取得的专利证书、发行人参与的重大科研项目合同、评审资料等；
2、结合发行人的业务情况，选取了收益法和市场法对发行人预计市值进行估值；
3、查阅了相关行业研究报告和统计资料，了解发行人核心产品的市场规模等行业数据；
4、补充完善了招股说明书“风险因素”及“重大事项提示”章节，与发行人管理层及核心技术人员讨论了发行人面临的主要风险。
四、核查意见
经核查，保荐机构认为：
1、发行人预计市值不低于人民币 40 亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果已有超过一项核心产品获准开展II 期临床试验，符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第（五）项的规定；
8-1-1-227
2、发行人已经结合研发型公司的特点和信息披露要求，对重大事项提示和风险因素章节相关内容进行了修订、完善。
七、关于其他事项
问题23、关于环保
请发行人披露：报告期内是否因环保问题受到相关处罚，是否构成重大违法违规（如是）及相应整改情况；环保投入和同行业相比是否存在显著差异。
请发行人律师核查并发表意见。
回复：
一、报告期内是否因环保问题受到相关处罚，是否构成重大违法违规（如是）及相应整改情况
报告期内，发行人子公司赛林泰及其相关主管人员曾受到北京市海淀区生态环境局作出的行政处罚。发行人已在招股说明书“第七节 公司治理与独立性”之“三、发行人报告期内违法违规情况”补充披露如下：
“报告期内，公司及其下属公司受到的行政处罚具体情况如下：
| 序号 | 当事人 | 实施机关 | 处罚事由 | 处罚金额 | 处罚时间 |
| 1 | 赛林泰 | 北京市海淀区生态环境局 | 专业实验室项目未在投入使用前完成环评报批及环保验收手续 | 罚款35万元 | 2019年5月29日 |
| 2 | 赛林泰 | 北京市海淀区生态环境局 | 未按法律法规安装、使用污染防治设施 | 罚款2万元 | 2019年5月28日 |
就上述第一项环保行政处罚事项，赛林泰已按时向北京市海淀区生态环境局缴纳了35万元罚款，并聘请中政国评（北京）科技有限公司对赛林泰实验室项目编制了《建设项目环境影响报告表》。赛林泰已向海淀区政务服务中心提交了环境影响报告审批申请（申报号08HB119070204542），海淀区政务服务中心已向发行人出具了《窗口材料接件通知书》（海淀区工程综接[2019]1259号）。此外，发行人已与北京经开区管委会、北京亦庄盛元投资开发有限公司签署了《入区协议》，北京经开区管委会将协调为公司提供大面积工业用地并建设实验室、厂房和配套设施用于公司建设新药研发与产业化基地项目，故公司有备用土地用于建设专业实验室。
就上述第二项环保行政处罚事项，针对赛林泰在实验室开展生产挥发性有
8-1-1-228
机物废弃的生产和服务所产生的大气污染物，公司已购买安装通风柜和带活性炭吸附功能的15m排气筒，目前上述设备运行情况良好。
根据北京市海淀区生态环境局于2020年11月13日出具的《关于北京赛林泰医药技术有限公司处罚情况的回函》，上述第一项处罚所涉违法行为未构成情节严重、未造成环境污染或生态破坏，属于较轻处罚，赛林泰已按时缴纳罚款，北京市海淀区生态环境局不会因为该事项对其再次处罚或责令停产；上述第二项处罚所涉违法行为不属于严重违法行为，且赛林泰已就该项行政处罚积极完成整改并缴纳罚款。根据国家税务总局北京经济技术开发区税务局于2020年10月30日出具的《证明》，自2017年1月1日至今，公司在上述期间内不存在重大违法违规行为，对其不存在重大行政处罚。
就上述环境保护处罚事项，公司的控股股东和实际控制人李文军已作出承诺，若公司及其控股子公司赛林泰又因上述环境保护处罚事项受到主管政府部门的行政处罚或被要求承担其他责任，李文军将承担该等损失或赔偿责任或给予公司及赛林泰同等的经济补偿，保证公司及赛林泰不会因此遭受任何损失。
综上所述，对于上述违法违规行为，公司及下属公司已积极落实整改，相关事项未构成情节严重、未造成环境污染或生态破坏，且有关主管部门已出具说明，因此报告期内公司及其下属公司受到行政处罚的行为未构成重大违法违规行为。”
北京市海淀区生态环境局在作出上述第一项环保行政处罚时，同时也对该项目的环境保护设施验收工作的主管人员和责任人员王大可作出缴纳罚款的行政处罚，发行人已在招股说明书“第十一节 其他重要事项”之“四、董事、监事、高级管理人员和核心技术人员涉及行政处罚、被司法机关立案侦查、被中国证监会立案调查情况”披露如下内容：
“2019年5月29日，北京市海淀区生态环境局出具《北京市海淀区生态环境局行政处罚决定书》（海环境罚字[2019]138号），认定赛林泰的专业实验室项目属于编制环境影响报告表的建设项目，该项目未报批环评也未经环保验收时主体工程已投入使用，上述行为违反了《建设项目环境保护管理条例》第19条第1款的规定，王大可是该项目的环境保护设施验收工作的主管人员和责任人员负有责任，依据《建设项目环境保护管理条例》第23条第1款的规定，决定给予王大可罚款5万元的行政处罚。
8-1-1-229
就上述处罚，北京市海淀生态环境局已于2020年11月13日出具《关于北京赛林泰医药技术有限公司处罚情况的回函》，认为该处罚属较轻处罚，已按时缴纳罚款。
公司副总经理王大可上述行政处罚不会影响其高级管理人员任职资格。除此之外，发行人董事、监事、高级管理人员和核心技术人员最近3年不存在其他行政处罚、被司法机关立案侦查、被中国证监会立案调查的情况。”
二、环保投入和同行业相比是否存在显著差异
发行人已在招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（五）生产经营中涉及的主要环境污染物、主要处理设施及处理能力”中补充披露如下：
?3、环保投入与同行业对比情况
发行人的主营业务为创新药的研发，发行人所处行业不属于原国家环保总局《关于对申请上市的企业和申请再融资的上市企业进行环境保护核查的规定》所列的重污染行业。报告期内，发行人并未有产品进入正式商业化阶段，主要生产临床试验药品，污染物总体较少。在污染物处置上，对于产生的危险废弃物主要委托有危废处理资质单位处理。
报告期内，发行人与同行业可比公司环保投入对比情况如下：
| 公司 | 年份 | 环保投入（万元） | 研发费用（万元） | 占比（%） |
| 发行人 | 2020年度 | 40.22 | 8,503.27 | 0.47 |
| 2019年度 | 17.52 | 4,391.03 | 0.40 | |
| 2018年度 | 10.56 | 3,183.65 | 0.33 | |
| 泽璟制药 | 2019年1-6月 | 45.81 | 7,571.06 | 0.61 |
| 2018年度 | 32.03 | 14,280.52 | 0.22 | |
| 2017年度 | 32.35 | 15,882.25 | 0.20 | |
| 2016年度 | 5.50 | 6,107.74 | 0.09 | |
| 艾力斯 | 2020年1-6月 | 29.05 | 9,522.88 | 0.31 |
| 2019年度 | 162.42 | 16,199.89 | 1.00 | |
| 2018年度 | 66.14 | 9,248.70 | 0.72 | |
| 2017年度 | 34.41 | 3,791.26 | 0.91 | |
| 微芯生物 | 2018年度 | 32.27 | 4,316.05 | 0.75 |
| 2017年度 | 59.57 | 3,758.62 | 1.58 |
8-1-1-230
| 公司 | 年份 | 环保投入（万元） | 研发费用（万元） | 占比（%） |
| 2016年度 | 8.70 | 3,238.02 | 0.27 |
注1：同行业可比公司贝达药业、诺诚健华和基石药业未披露其环保投入的相关数据，因此未列入可比公司进行对比分析。注2：根据艾力斯招股说明书披露的内容，其2019年环保投入增加主要系因环保设备/耗材购置费及其他相关费用增加。注3：根据微芯生物招股说明书披露的内容，其2017年环保支出较高，主要原因为新建成都微芯生产基地，购置了较多污水处理和废气处理设备，导致环保设备/耗材购置费用较高。如上表所示，发行人环保投入情况整体与同行业可比公司不存在显著差异。?
三、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、根据公开信息网络核查并验证了发行人报告期内环境保护相关的行政处罚情况；
2、查阅了北京市海淀区生态环境局出具的相关行政处罚决定书及责令改正违法行为决定书，查阅了海淀区生态环境局出具的行政处罚缴款书及缴款凭证；
3、查阅了北京市海淀区生态环境局就发行人报告期内行政处罚事项出具的回函；
4、查阅了发行人委托有关单位编制的《建设项目环境影响报告表》，并就该等报告申请环评登记的相关申报材料；
5、查阅了发行人购买相关环保设备所签署的合同及付款凭证，实地察看了发行人购买安装的相关环境保护设备的运行情况；
6、查阅了同行业可比上市公司的招股说明书及法律意见书等有关环保投入情况。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
1、发行人于报告期内曾因环保问题受到相关行政处罚，发行人已针对上述行政处罚事项按时缴纳罚款并积极进行整改，根据北京市海淀区生态环境局出具的证明文件，发行人该等行政处罚事项不构成重大违法违规行为；
2、发行人的环保投入情况整体上和同行业相比不存在显著差异。
8-1-1-231
问题24、关于其他事项
24.1 请发行人说明研发中使用管制型化学品及药品（如有）的合法合规情况。回复：
一、请发行人说明研发中使用管制型化学品及药品（如有）合法合规情况
发行人在药物研发过程中涉及购买及使用易制毒、易制爆等管制类化学品，但不涉及管制类药品。
（一）易制毒化学品
赛林泰在研发实验室中需要用到甲苯、盐酸、乙醚、乙酸酐、氯仿、醋酸酐、无水乙醚、硫酸、溴、液溴等第二类、第三类易制毒化学品。为购买前述第二类、第三类易制毒化学品，赛林泰已就其报告期内购买相关管制类化学品，向北京市公安局海淀区分局备案并取得该局核发的《第二类、第三类易制毒化学品购买备案证明》。
（二）易制爆化学品
赛林泰已对以下易制爆危险化学品存储和使用行为备案：水合肼、高锰酸钾、硝酸、氯酸钾、硼氢化钠、钠、硫磺、锌粉、硝酸银、过乙酸[含量≤43%,含水≥5%,含乙酸≥35%,含过氧化氢≤6%,含有稳定剂]、过乙酸[含量≤16%,含水≥39%,含乙酸≥15%,含过氧化氢≤24%,含有稳定剂]、过氧化氢溶液（含量＞8%）、镁、过氧化脲、一甲胺溶液。
经核查，发行人已根据《危险化学品安全管理条例》及《易制毒化学品管理条例》等相关规定制定了管制类化学品的管理制度并严格按照制度规定采购、保管、使用、销毁相关管制类化学品并已就报告期内购用易制爆化学品取得了所需的购用许可。
二、中介机构核查意见
（一）核查程序
发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、查阅了北京市公安局海淀区分局出具的《关于北京赛林泰医药技术有限公司处罚情况的证明》；
2、根据公开信息网络核查了发行人报告期内公安局对公司的行政处罚情况；
3、查阅了发行人就报告期内购买易制毒化学品向北京市公安局海淀区分局
8-1-1-232
申请取得的《易制毒化学品购买备案证明》；
4、登录发行人在北京市易制爆危险化学品流向管理信息系统账户查验了发行人易制爆危险化学品备案及购买和使用情况；
5、查阅了发行人就采购、保管、使用相关管制类化学品制定的管理制度和申请使用登记文件。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
报告期内，发行人研发中使用管制类化学品情况合法合规，发行人研发中不涉及管制类药品的购买及使用。
24.2 发行人部分房产存在未租赁备案、未提供权属证明的情形，请说明对发行人可能的影响及相应的整改措施，是否有相关保障措施。
请发行人律师对以上24.1-24.2核查并发表意见。
回复：
一、发行人部分房产存在未租赁备案、未提供权属证明的情形，请说明对发行人可能的影响及相应的整改措施，是否有相关保障措施
截至本回复出具之日，发行人对外承租的房屋使用权情况如下表所示：
| 序号 | 出租方 | 承租方 | 房屋座落 | 租赁面积 （平方米） | 租赁期限 | 是否提供权属证明 | 是否办理租赁备案 | 用途 |
| 1 | 北京亦庄投资控股有限公司、北京亦庄置业有限公司 | 发行人 | 北京经济技术开发区荣华中路10号1幢A座2205房间 | 12.00 | 2020.06.28-2022.06.27 | 是 | 否 | 办公 |
| 2 | 北京玉泉慧谷物业管理有限公司 | 赛林泰 | 北京市海淀区闵庄路3号玉泉慧谷15号楼 | 3,351.11 | 2020.05.01-2022.04.30 | 是 | 否 | 办公和科研 |
| 3 | 邹刚 | 发行人 | 郑州市中原区棉纺西路2号11栋 | 134.78 | 2020.09.07-2021.09.06 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 4 | 苏友仁 | 发行人 | 合肥市包河区马鞍山路130号万达广场3幢 | 89.03 | 2020.08.13-2021.08.12 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 5 | 薛红、董晓杰 | 发行人 | 杭州市江干区天城路62-21号 | 85.99 | 2020.07.10-2021.07.09 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 6 | 于朝麟 | 发行人 | 重庆市沙坪坝区大 | 83.40 | 2020.07.17- | 是 | 否 | 驻地员 |
8-1-1-233
| 序号 | 出租方 | 承租方 | 房屋座落 | 租赁面积 （平方米） | 租赁期限 | 是否提供权属证明 | 是否办理租赁备案 | 用途 |
| 杨公桥104号 | 2021.07.16 | 工住宿 | ||||||
| 7 | 姜寿红 | 发行人 | 广州市海珠区盈丰路英豪二街3号 | 81.85 | 2020.10.25-2021.10.24 | 是 | 是 | 驻地员工住宿 |
| 8 | 孟芳麟 | 发行人 | 昆明市五华区虹山东路60号向阳新村17幢 | 69.75 | 2020.08.28-2021.08.27 | 否 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 9 | 胡友家 | 发行人 | 长沙市岳麓区金星中路288号 | 59.00 | 2020.12.01-2021.12.01 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 10 | 程月 | 发行人 | 武汉市武昌区中南龙庭A单元 | 50.69 | 2020.09.06-2021.09.05 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 11 | 方怡冰 | 发行人 | 厦门市思明区厦禾路863号 | 50.17 | 2020.06.26-2021.06.25 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 12 | 王正德 | 发行人 | 成都市武侯区广福桥巷6号楼6栋 | 54.02 | 2021.04.07-2022.04.06 | 否 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 13 | 深圳金公寓运营服务有限公司 | 发行人 | 深圳市龙华区清华东路56号 | 45.00 | 2020.07.03-2021.07.02 | 否 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 14 | 董丽萍 | 发行人 | 上海市临沂路81弄4号 | 53.63 | 2021.03.29-2022.03.28 | 是 | 否 | 驻地员工住宿 |
| 15 | 李哲 | 发行人 | 沈阳市和平区兰州北街28-4 1号楼 | 47.49 | 2021.04.08-2022.04.07 | 否 | 否 | 驻地员工住宿 |
注：第11项房屋租赁正在签订续期合同。
上述表格中，第2项赛林泰承租的玉泉慧谷15号楼房产虽无法提供房屋产权证书，但北京市海淀区四季青镇人民政府已于2020年10月28日确认该处房屋产权人为北京市四季青农工商总公司，该房屋建设审批手续齐全，不在拆迁范围内，不属于违法建设。北京市四季青农工商总公司已于2020年10月27日证明同意将该处房屋以租赁的方式提供给赛林泰使用。北京市四季青农工商总公司已出具《证明》确认北京玉泉慧谷物业管理有限公司对“玉泉慧谷园”进行经营管理。因此，该处房产产权稳定，无法提供房屋产权证书对公司正常的生产经营活动影响较小。由上述表格可知，部分房屋未能提供房屋所有权证书，存在出租方权利瑕疵而影响租赁合同效力的法律风险，部分房屋未办理租赁备案程序。该等房屋系主要用于发行人临床试验驻地员工居住使用，可替代性强，在无法继续租赁的情况下可及时寻找其他替代场所。根据《中华人民共和国民法典》的相关规定，当事
8-1-1-234
人未依照法律、行政法规规定办理租赁合同登记备案手续的，不影响合同的效力。因此，发行人上述房屋租赁合同未办理房屋租赁登记备案手续不影响该等房屋租赁合同的效力。就上述房屋租赁瑕疵事项，发行人实际控制人李文军已出具《承诺函》承诺：
“如果发行人及其子公司因承租的房屋因房屋所有权权属瑕疵、出租人权利瑕疵或未办理房屋租赁备案登记等原因致使发行人及其子公司遭受任何损失的，本人将及时、足额对发行人做出补偿，确保发行人不因此遭受损失。”
二、中介机构核查意见
（一）核查程序
就上述事项，发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、查阅了发行人签署的房屋租赁合同、部分房屋的产权证书/权属证明文件、租赁备案文件及租金支付凭证；
2、查阅了发行人工商档案中相关住所证明资料；
3、根据公开信息网络核查了发行人报告期内房屋租赁事项的诉讼、仲裁情况；
4、查阅了发行人实际控制人出具的相关《承诺函》。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
发行人租赁的房屋中未能提供房屋权属证书或权属证明的房屋非用于发行人主要生产经营活动，该等租赁房屋较易找到替代场所，对发行人生产经营产生的影响较小，且未办理房屋租赁登记备案手续不必然影响发行人房屋租赁合同的效力。发行人实际控制人李文军已就房屋租赁涉及的法律及程序瑕疵出具了《承诺函》，承诺将及时、足额对发行人做出补偿，确保发行人不因此遭受损失。因此，发行人部分房产未租赁备案、未提供权属证明对发行人本次发行上市不构成实质性法律障碍。
24.3 根据释义，公司自主研发管线后续均以“SY”进行编号列示，合作研发管线均以“CT”进行编号列示。请发行人说明SY-707（CT-707，Conteltinib）、SY-3505（CT-3505）、SY-1530（CT-1530）等的具体含义，并进一步区分标注。
回复：
8-1-1-235
发行人于2010年进军创新药研发，研发主体为赛林泰（Centaurus Biopharma），因此在研管线的命名均以Centaurus的缩写“CT”进行编号。自2016年开始，公司调整经营战略，向全流程创新药企业方向发展，并设立首药股份（后整体变更为首药控股）。为了打造首药品牌，同时与合作研发管线区分，公司内部决定使用首药（Shouyao）的缩写“SY”进行编号命名自主研发并独立推进临床及商业化的在研管线，包括SY-707、SY-1530、SY-3505、SY-4798、SY-4835、SY-5007等六个自主推进的核心临床在研管线以及其他临床前阶段的在研管线；同时公司与正大天晴、石药集团等合作研发的管线仍保持“CT”编号方式，更便于区分自主研发管线与合作研发管线。由于SY-707（CT-707）、SY-3505（CT-3505）和SY-1530（CT-1530）申请和开展临床试验的时间较早，在国家药品监督管理局颁发的临床试验批件/临床试验通知书中使用的名称为CT-707、CT-3505和CT-1530，因此在国家药品监督管理局或药物临床试验登记与信息公示平台等官方网站查询SY-707等在研管线的信息时仍需使用CT-707等编号，故特在释义及小标题中以括号注明SY-707即CT-707、SY-3505即CT-3505、SY-1530即CT-1530。
此外，发行人已向世界卫生组织申请并获得国际非专有药名（InternationalNonproprietary Names，INN）Conteltinib作为SY-707（CT-707）的英文药品通用名称，因此在括号中一并注明。
发行人已于招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”进行上述产品名称释义的补充披露，详见招股说明书相关部分内容。
八、保荐机构总体意见
对本回复材料中的发行人回复（包括补充披露和说明的事项），保荐机构均已进行核查，确认并保证其真实、完整、准确。
8-1-1-236
（本页无正文，为《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复》之签字盖章页）
首药控股（北京）股份有限公司
年 月 日
8-1-1-237
发行人董事长声明
本人已认真首药控股（北京）股份有限公司本次审核问询函回复报告的全部内容，确认审核问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性承担相应法律责任。”
董事长签名：
李文军
首药控股（北京）股份有限公司
年 月 日
8-1-1-238
（本页无正文，为《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复》之签字盖章页）
保荐代表人签名：
杨慧泽 李彦芝
中信建投证券股份有限公司
年 月 日
8-1-1-239
关于本次反馈意见回复报告的声明
本人作为首药控股（北京）股份有限公司保荐机构中信建投证券股份有限公司的董事长，现就本次反馈意见回复报告郑重声明如下：
“本人已认真阅读首药控股（北京）股份有限公司本次反馈意见回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，反馈意见回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性承担相应法律责任。”
保荐机构董事长签名：
王常青
中信建投证券股份有限公司
年 月 日
8-1-1-240
附件：主要合作研发合同关键条款摘录
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 1 | 发行人 | 正大天晴 | 创新DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 3.1合作双方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作双方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2. 3条。 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向SFDA报批临床实验的条件、或向SFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作双方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由合同双方合作申报，正大天晴独家拥有生产批件注册权、新药上市销售权，合作双方未经对方书面同意都不得将新药证书向第三方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作双方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作双方经共同努力完成项目，该DPPⅣ新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）3%的药品销售额提成（以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照双方各拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.合作双方同意共同申请国家相关基金，若获取将按照双方各拥有 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此双方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）双方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止 | 1,900，3%的境内销售额提成（提成年限为化合物专利有效期），50%的境外效益分成 | 2010.12.20- 2030.12.20 | 9.1．知识产权归属 合作双方确定，因履行本合同所产生、并由合作双方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作双方共同享有申请专利的权利，专利授权后，双方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在已书面形式通知另一方后，另一方可单独申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）双方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于双方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于合作双方共同拥有，合作双方共同遵守本合同第八条的约定。 | 9.2.知识产权使用和利益：合作双方确定，因履行本合同所产生的、并由合作双方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）双方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（i）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴独家占有，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（ii）双方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按50%比例享有。 （c）双方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另一方的书面同意，合作双方共同遵守本合同第八条的约定。 9.4.知识产权的转让：合作双方确定，因履行本合同所产 |
8-1-1-241
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 50%的比例支配权进行分配。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 项目的研发开发，则正大天晴应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将所拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向第三方披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从第三人处合法获取，并且不承担保密义 | 生的、并由合作双方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让，按以下约定处理： （a）未经合作双方书面达成一致意见，合作各方都不得向第三方授权、转让项目相关的知识产权。 （b）合作双方达成书面一致意见后进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（i）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权授权或转让收益的97%归正大天晴享有，余下3%归赛林泰享有；（ii）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的授权或转让收益，合作双方按50%比例享有。 |
8-1-1-242
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 务；（d）向第三人披露过的，且第三人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | |||||||||||
| 2 | 发行人 | 正大天晴、润众制药 | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶段Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和GLP生产前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、药代药动试验、动物有效性试验、急毒、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向SFDA报批临床实验的条件、或向SFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该ALK新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）1.5%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众 | 1900，1.5%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），50%的境外效益分成 | 2011年8月至化合物专利有效期满 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（b）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （c）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发 |
8-1-1-243
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 试验及市场化的投资。具体说明见本合同2. 3条。 | 应的义务。 | 正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照正大天晴、润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将 | 制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息； | 合同第八条的约定。 | 表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。 （b）合作三方达成书面一致意见后进行授权或转让相关知识产权转让得收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98.5%归正大天晴和润众制药享有，余下1.5%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额 |
8-1-1-244
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | （b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，合作三方正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有 50%的比例享有。 | |||||||||
| 3 | 发行人 | 创新pan-HER抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺放大、临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ） | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向SFDA报批临床实验的条件、或向SFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该panHER新药在中国上市批准后（即获得SFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履 | 2000，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），50%的境外效益分成 | 2013年3月至2033年3月或至化合物专利有效期满，时间在后者为准 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（b）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天 |
8-1-1-245
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发GLP毒理、GLP生产、临床申报、临床试验及市场化的投资。具体说明见本合同2. 3条。 | 火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的效益分成，将按照正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配，效益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70% | 行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并 | （如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （c）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。 （b）合作三方达成书面一致意见后进行授权或转让相关知识产权转让得收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公 |
8-1-1-246
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，合作三方正大天晴和润众制药合计拥有50%、赛林泰拥有 50%的比例享有。 | |||||||||
| 4 | 发行人 | 创新CDK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该CDK新药在中国上市批准后 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被 | 2200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2013年12月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权 |
8-1-1-247
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | （即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批 | 拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给丙方），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己 | 合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准)，赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约 |
8-1-1-248
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金 | 服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款 |
8-1-1-249
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 5 | 发行人 | 创新长效DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰：（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该长效DPP-4新药在中国上市 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被 | 2100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2013年10月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权。 （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权 |
8-1-1-250
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发（包括GLP毒理、临床申报、临床试验）及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批 | 拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己 | 合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方各有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约 |
8-1-1-251
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金 | 服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款 |
8-1-1-252
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 6 | 发行人 | 创新JAK2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经对方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该JEF2新药在中国上市批准后 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被 | 2200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2013年12月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权 |
8-1-1-253
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发（包括GLP毒理、临床申报、临床试验）及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | （即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批 | 拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己 | 合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴（和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约 |
8-1-1-254
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴拥有75%，赛林泰拥有25%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有95%，赛林泰拥有5%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的1%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金 | 服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款 |
8-1-1-255
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 7 | 发行人 | 创新IDH1抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经对方书面同意都不得将新药证书向外部方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该IDH1新药在中国上市批准后 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被 | 2100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2014年8月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权 |
8-1-1-256
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | （即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）与第三方就中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的合作由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得 | 拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己 | 合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴（和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约 |
8-1-1-257
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴和润众制药拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（5）在国内临床工II期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有80%，赛林泰拥有20%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场（包括港、澳、台）的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的3%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项 | 服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款 |
8-1-1-258
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 8 | 发行人 | 创新IDH2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药上市后按如下方式进行效益分成： | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得 | 2100，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到3,000），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2014年8月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。 （b）三方共同撰写专 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施权为正大天晴和润众制药排他性占有， |
8-1-1-259
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过三个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | （a）合作三方经共同努力完成项目，该IDH2新药在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满，或提成累计达到人民币叁仟万元整（30，000，000元）后终止提成。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50% | 未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方的同意，不得向外部披露。但以下情况除外： | 利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发表，但发表文章及会议发表之前需得到 |
8-1-1-260
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴和润众制药拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有55%，赛林泰拥有45%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有65%，赛林泰拥有35%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有80%，赛林泰拥有20%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴和润众制药拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的3%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向 | （a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对正大天晴的全资或控股子公司的许可 |
8-1-1-261
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 9 | 发行人 | 创新Trk抑制剂类抗肿瘤新药的研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，新药 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有 | 2400，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2015年12月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施 |
8-1-1-262
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 上市后按如下方式进行效益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该TRK抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50% | 效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方 | 人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发 |
8-1-1-263
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴和润众制药拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向 | 的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对 |
8-1-1-264
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 10 | 发行人 | 创新BET抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或 | 6.1.中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、赛林泰、润众制药合作申报，正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件、正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有 | 2800，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2016年11月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施 |
8-1-1-265
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该BET抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50% | 效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方 | 人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发 |
8-1-1-266
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向 | 的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对 |
8-1-1-267
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 | ||||||||||
| 11 | 发行人 | 创新二代Trk抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 3.1合作三方同意在项目合作研究开发中，分工承担以下工作任务: （a）正大天晴和润众制药：（Ⅰ）负责按序执行本合同2. 2.规定的阶Ⅱ-Ⅴ规定的任务，即在中国大陆（不包括港、澳、台）的研究开发任务包括但不限于：GLP毒理、正式临床前研究（合成工艺优化及放大，临床前研究样品、药理药效和药代研究、制剂研究、原料和制剂质量标准等）、临床申报、临床试验及上市注册和市场化；（Ⅱ）负责评估专利可行性及办理专利申请（包括中国专利申请期间相关事宜，包括但不限于专利申请的提交、审查期间的答复；和专利授权之后相关事宜，包括但不限于专利的维持和维权；以及PCT国际申请相关事宜）；（Ⅲ）承担任务（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。其中 | 11.1. 在合作各方均按合同规定履行各自责任义务及各自任务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目研发失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价、或临床前候选药物经正式的药理、毒理研究发现明显缺陷导致不具备向CFDA报批临床实验的条件、或向CFDA申请临床未能获得临床批件，或在临床试验过程中因安全性、有效性问题需要终止开发或 | 6.1.本项目在中国大陆（不包括港、澳、台）的成果和权益归属正大天晴和润众制药双方，赛林泰按6.2条的约定分享正大天晴和润众制药本项目商业化后的收益。中国大陆市场（不包括港、澳、台）的临床试验注册和新药注册由正大天晴、润众制药、赛林泰联名申报，但赛林泰作为临床试验注册和新药注册的申报方之一只具有名誉性的署名权而不拥有任何实质上 | 8.1. 合作各方确定因履行本合同应当遵守的下述保密义务：（a）在本合同的有效期内，任何一方可以获得与本项目相关的对方的技术和商业秘密，对此三方皆应谨慎地进行披露和接受。（b）获取对方的技术和商业秘密的一方仅可将该技术和商业秘密用于履行其在本合同项下的义务，且只能由相关的技术人员使用。获取对方技术和商业秘密的一方应当采取适当有 | 2200，2.0%的境内销售额提成（只限制剂）（提成年限为化合物专利有效期期满），境外效益分成按照不同的阶段和条件享有不同比例 | 2017年11月起满20年和各方当事人权利义务穷尽为止 | 9.1． 知识产权归属 合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的阶段性技术成果及其相关知识产权权利归属，按以下约定处理： （a）合作三方共同享有申请专利的权利，专利授权后，三方共为专利权人。若一方不同意申请专利，在以书面形式通知另两方后，另两方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权 | 9.2.知识产权使用和利益：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的使用和利益，按以下约定处理： （a）合作三方各有权依照本合同规定使用相关知识产权， （b）专利权取得后的使用和有关利益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的实施 |
8-1-1-268
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 润众制药负责原料药的工艺研究，正大天晴负责其他任务。 （b）赛林泰:（Ⅰ）负责本合同2.2.1.款规定的阶段Ⅰ（临床前候选药物的发现）的各项任务的完成并达成阶段目标。赛林泰负责实施研究开发GLP毒理前和中试放大前的初步工艺研究工作，包括但不限于生物筛选手段的选择和建立、药物设计和合成、初步药代药动试验、初步体内药效（药理）研究、初步安全性评价、理化性质测定；（Ⅱ）上述研究开发项目要求动物有效性模型不超过两个；（Ⅲ）配合正大天晴进行专利可行性评估、撰写专利申请及办理专利申请；（Ⅳ）承担任务合同条款3.1（b）中（Ⅰ）和（Ⅱ）的所有费用。 （c）合作三方共同负责按本合同2.3条、第6.2条、第9条的规定进行在中国大陆之外的其它区域市场（包括港、澳、台）的研究开发，包括GLP毒理、临床申报、临床试验及市场化的投资、项目技术和产品及其知识产权的许可和转让等。 | 不能获得上市批准，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金，合作研发产生的知识产权和技术秘密按本合同规定由合作三方共有，项目研发自动终止。 11.2. 不可抗力：如果由于不可抗力，比如天灾、战争、袭击、暴乱、暴风、火灾或者其他不可控制的原因而导致任何一方不能或者延迟履行其义务，受到阻止或延迟的一方应免除与该阻止或延迟事项的程度和时间相应的义务。 | 的权利，所谓实质上的权利包括但不限于临床批件的处置、抵押、转让、实施、产品的后续开发和商业化等等。正大天晴和润众制药各自独家拥有制剂和原料的生产批件，正大天晴独家拥有新药上市销售权，合作各方未经其他两方书面同意都不得将新药证书向外部他方进行转让（正大天晴将新药证书转给其控股或全资子公司的情况除外）。 6.2.合作三方确定，按如下方式进行成果的收益分成： （a）合作三方经共同努力完成项目，该第二代TRK抑制剂新药（抗肿瘤新药）在中国上市批准后（即获得CFDA颁发的新药证书和批准文号），赛林泰将获得中国大陆市场（不包括港、澳、台）2.0%的药品销售提成（只限制剂，每年结算一次，以年净销售收入计），提成年限为化合物专利有效期期满。如果正大天晴将项目或新药证书转给其控股或全资子公司，或三方同意将项目或新药证书转让给他方，赛林泰的销售提成不变。 （b）在中国大陆之外市场(包括港、澳、台)由合 | 效的方式保护所获取的技术和商业秘密，不得未经授权使用、传播或公开。除非有对方的书面许可，或该信息已被拥有方书面认为不再是技术秘密和/或商业秘密，或已在社会上公开，否则不得对外披露。（c）合作三方同意采取相应的安全措施以遵守和履行上述条款所规定的义务。经一方的合理请求，该方可以检查对方所采取的安全措施是否符合上述规定的义务。 8.2.若正大天晴和润众制药在本合同的2.2.2.阶段Ⅱ启动后的任何阶段共同决定（不得单独决定）停止项目的研发开发，则正大天晴和润众制药应将所有相关知识产权及有关技术秘密（包括但不限于实验数据）返还给赛林泰（即将合作三方共同拥有的相关知识产权无条件、全部转让给赛林泰），并由此产生的相关知识产权维持费用由赛林泰负责。正大天晴和润众制药不得再单方面延续本合同项目的研发工作。 8.3.任何一方可以根据其经营需要对外披露本合同的存在或其性质，但本合同的具体条款属于保密范围，未经各方 | 人。 （b）三方共同撰写专利申请，专利申请和维护由正大天晴办理，润众制药、赛林泰积极配合。 （c）因履行本合同所产生的著作权属于三方共同拥有。 （d）因履行本合同所产生的包括商业标记（如商标）的知识产权属于正大天晴拥有。 （e）因履行本合同所产生的技术或商业秘密属于三方共同拥有，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 | 权为正大天晴和润众制药排他性占有，赛林泰不得再许可给其他方实施，赛林泰无权实施但有权按本合同第五条、第六条的规定获得利益。（II）除非各方一致同意进行专利使用权向外部他方进行转让或许可，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权，一旦正大天晴(和或润众制药）独立在中国大陆之外（包括港、澳、台）为注册和上市产品而进行专利权的使用和实施（以书面通知为准），赛林泰无权再独立使用专利权或与外部他方合作实施使用专利权，赛林泰将按本协议6.2 （c）规定拥有相关收益。 （c）合作三方有权就相关知识产权进行共同报奖，获奖后奖金各按正大天晴和润众制药拥有50%、赛林泰拥有50%的比例享有。 （d）合作三方各有权就相关知识产权发表文章及会议发 |
8-1-1-269
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 作三方一致同意后向外部他方进行许可或转让的收益分成，将按照以下约定进行分配，收益包括但不限于项目授权收入、转让收入、销售收入等，且收益为扣除三方各方累计的为开发中国大陆之外市场而投入的资金和其他直接成本后的净收入值，开发中国大陆的市场而发生的费用则不计算在内。（1）在获得CFDA临床试验批件前，按正大天晴和润众制药拥有50%的、赛林泰拥有50%的比例进行分配；（2）在获得CFDA临床试验批件后至国内临床Ⅰ期完成前按照正大天晴拥有52%，赛林泰拥有48%的比例进行分配；（3）在国内临床Ⅰ期完成后和临床试验Ⅱ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有60%，赛林泰拥有40%的比例进行分配；（4）在国内临床Ⅱ期完成后和Ⅲ期完成前，按照正大天晴和润众制药拥有70%，赛林泰拥有30%的比例进行分配；（5）在国内临床III期完成后和批准上市前，按照正大天晴和润众制药拥有85%，赛林泰拥有15%的比例进行分配；（6）在国内批准 | 的同意，不得向外部披露。但以下情况除外：（a）法院或政府有关部门的要求；（b）法律规定；（c）一方向为自己服务的法律顾问披露；（d）一方向为自己服务的会计、银行、其他的金融机构及其顾问（采取保密措施）披露；（e）当事人实施收购、兼并或相类似的行为（采取保密措施）。 8.5. 上述保密义务不适用以下情况：（a）获取该信息一方在对方披露之前，已经知晓该信息；（b）获取该信息一方可以通过合法渠道获取该信息；（c）获取该信息一方从他人处合法获取，并且不承担保密义务；（d）向外部他人披露过的，且此外部他人不承担保密义务；（e）独立开发或获取的信息；（f）法律强制披露；（g）经披露方书面许可。 | 表，但发表文章及会议发表之前需得到另两方的书面同意，合作三方共同遵守本合同第八条的约定。 9.3.知识产权转让或许可：合作三方确定，因履行本合同所产生、并由合作三方合作或分别独立完成的相关知识产权的转让或许可，按以下约定处理： （a）未经合作三方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部他方许可、转让项目相关的知识产权。在上述向外部他方转让或许可发生前，正大天晴（和或润众制药）优先拥有独立的在中国大陆之外（包括港、澳、台）的实施权。 （b）合作三方达成书面一致意见后向外部他方进行授权或转让相关知识产权转让的收益分配方式如下：（I）在中国大陆（不包括港、澳、台）的所有相关知识产权许可或转让收益的98%归正大天晴和润众制药享有，余下2%归赛林泰享有；不包括对 |
8-1-1-270
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 上市后，按照正大天晴拥有90%，赛林泰拥有10%的比例进行分配。 （c）如由正大天晴(和或润众制药)独立负责投资和承担中国大陆之外市场(包括港、澳、台)的开发和注册报批，则产品上市后赛林泰按照产品净销售收入的2%获得提成。 6.3.关于本项目的各项基础研究、应用研究和产业化研究课题经合作三方协商一致后，可向国家及地方申请科研基金和其他科研资助项目。合作三方约定，在北京市的申请权为赛林泰所有，申请到的资金由赛林泰使用，需要时正大天晴应给予配合；在江苏省的申请权为正大天晴所有，申请到的资金由正大天晴使用，需要时赛林泰应给予配合；合作三方共同申请国家相关基金，原则上按主要申请方拥有70%以上（临床前阶段为70%，临床阶段80%，批准上市后95%）的资金支配比例进行分配，资金用途仍应用于本项目，申请前合作三方将签订相关补充协议。 6.4.知识产权的约定见本合同第九条。 | 正大天晴的全资或控股子公司的许可或转让，但正大天晴的全资或控股子公司应按本合同条款第五条及6.2（a）支付赛林泰应得的里程碑金额及销售提成（II）在中国大陆之外（包括港、澳、台）的许可或转让收益，收益分成按6.2（b）执行。 |
8-1-1-271
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 12 | 赛林泰 | 石药中奇 | CT-133原料及制剂项目 | 第二条本协议合作双方在研究开发项目中，分工承担如下工作: 石药中奇： （1）负责提供中试工艺交接原材料和生产场地。 （2）负责制剂研究。 （3）负责委托第三方研究机构进行药代研究。 （4）负责委托第三方完成药效学研究工作，已于浙江大学签订药效学研究合同，并完成相对应的临床申报资料的撰写。 （5）负责委托安评中心进行动物安评试验。 （6）完成所负责研究工作相对应的申报资料。（见附件1） （7）负责进行临床注册申请。 （8）负责完成工艺验证。 （9）负责提供各期临床样品。 （10）负责进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 （11）负责进行生产注册。 赛林泰： （1）负责优选化合物的筛选，得到至少一个明确的候选药物，并最终获得新药证书和生产批件。 （2）配合甲方进行注册申请、答辩及资料补充。 （3）负责向甲方进行原料的中试工艺交接。 | 第十条风险责任的承担 1.按照双方分工，由于石药中奇负责的研究工作（不包括委托第三方研究机构进行的药代、安评、临床研究）导致项目开发失败或终止，风险责任由石药中奇承担，赛林泰不再退还石药中奇已支付的合同款，双方签订合同终止协议。 2.由于赛林泰所承担的临床前研究工作导致项目开发失败或终止，风险责任由赛林泰承担，赛林泰应将石药中奇已支付的合同款退还石药中奇，石药中奇承担为此项目的其它投入，双方签订合同终止协议。 3.如因临床前安全性评价问题导致项目开发失败或终止的，双方风险共担，赛林泰向石药中奇退还石药中奇已付款的50%，双方签订合同终止协议。 4.因在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究过程中试验结果不支持继续进行研究，双方风险共担，石药中奇已支付给赛林泰的合同款赛林泰不再退还，石药中奇不再向赛林泰支付后期费用，双方签订合同终止协议。 5.如本项专利在中国未获授权或授权后被国家知识产权局宣布无效的， | 第八条合作双方确定，按如下方式提供或支付本协议项目的研究开发经费及其他投资： 1.合同总额：人民币贰仟柒佰万元（￥27,000,000） 2.研究经费由石药中奇分九期支付赛林泰。 3.其它收益分配方式如下: 本项目产品上市销售后，赛林泰可享受一定比例的销售额提成，具体提成方式如下： （1）以石药中奇每年本产品在国内的净销售额(、销售收入扣除税费、保险费、运输费、销售折扣的费用)为计算基数，按净销售额的2%向赛林泰支付销售提成。 （2）销售提成的支付时间:每年3月31日前石药中奇向赛林泰一次性支付上一年销售提成。 （3）销售提成的支付年限:原则上从上市销售第一年到产品的化合物专利期满当年为止。 | 第十一条合作双方确定因履行本协议应遵守的保密义务如下： 1.保密内容（包括技术信息和经营信息）：与项目有关的所有技术资料，由于该项目合作而获知的对方的商业秘密。 2.涉密人员范围：双方涉及该项目的所有人员。 3.保密期限：自本协议签订之日起至本项目相关专利期满。 4.泄密责任：由于一方泄密，造成另一方损失的，由泄密一方承担相应的损失赔偿责任，并对其泄密人员追究法律责任。 | 2565，2.0%的境内销售额提成（提成年限为化合物专利有效期期满） | 2011年10月起生效 | 第五条 知识产权 1．本项目的专利状态： 本项目化合物专利已申请PCT，申请号为 WO2009049021，优先权日为2007.10.10，专利名称：Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists。该化合物专利在中国的同族专利，申请号：CN200880109296.3；专利名称： 作为CRTH2受体拮抗剂的杂环化合物；专利涉及通式化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物、和其作为CRTH2受体拮抗剂的应用。2011年1月5日进入实审阶段（专利申请受理通知书见附件 2）。本专利申请人为凯米科技公司，凯米科技公司已将该专利在全球范围内授权给赛林泰，赛林泰与第三方签订项目转让合同后，凯米科技将配合赛林泰将上述相关专利在全球范围内独家转让给第三方，并在赛林泰和第三方约定的时间内将申请人变更为赛林泰和赛林泰指定的第三方。（协议书见附件3） 2． 本项目PCT专利已申请进入的国家有：中 | 第十三条项目的后续改进： 1.石药中奇有权利用赛林泰让与的技术秘密进行后续改进，由此产生的新的技术成果，以及后续改进相关专利的申请权，归石药中奇所有。石药中奇应优先选择赛林泰对该项目进行后期开发。 2.赛林泰进行本项目的后续开发，其后续开发成果和相关专利在此协议标的范围内的申请权归双方共同所有,在本协议标的范围外的成果和专利优先向石药中奇转让，或经石药中奇书面同意后再向第三方转让。赛林泰发表科研论文须征求石药中奇书面同意。 3.双方约定就本项目共同完成的后续改进，改进成果以及后续改进相关专利的申请权归双方共同所有，相关成果的产业化研究课题由石药中奇主持完成。 |
8-1-1-272
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 或者由于赛林泰过错致使本项专利权终止的，赛林泰应在石药中奇发出书面通知后一个月内将石药中奇已支付给赛林泰的转让费用退还给石药中奇，石药中奇为此项目投入的其他各项研究经费由石药中奇自行承担，合同终止，项目的所有权归赛林泰所有，赛林泰如需使用石药中奇的试验数据，双方另行协商；本项专利在中国以外的其他国家未获授权或被无效，合同总额按以下比例扣减：美国20%、欧洲10%、其他国家10%。赛林泰将石药中奇已支付的部分合同款按上述比例退还石药中奇后期支付的合同款也按上述比例进行相应扣减；在项目正常开展情况下，由于石药中奇维护不当原因导致专利申请失败，石药中奇已付款项赛林泰不再退返。 | 国、欧洲、日本、韩国、印度、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、巴西、美国、新加坡、以色利、香港、澳门。签订合同后，赛林泰将该专利的专利权在全球范围内独家转让给石药中奇，并在支付第一笔款后1个月内协助石药中奇办理专利申请人著录变更手续，将申请人变更为石药中奇和赛林泰双方，有关费用由石药中奇承担。凯米科技与合作双方另行签订专利转让协议用于国家知识产权局备案，凯米科技和赛林泰要向石药中奇提供办理变更手续需要的各项证明性文件。如果石药中奇单方决定终止本合作项目时，则应将专利权人或申请人由合作双方再变更为赛林泰。 3．赛林泰应与石药中奇共同配合完成专利的审查答辩，给予石药中奇必要的技术支持。 4．如因本项目生产、销售的需要，赛林泰需配合石药中奇将本项目专利授权或转让给石药中奇集团内子公司，赛林泰的专利申请人身份仍继续保留。 5．在项目合作开发过程中，项目后续专利申 |
8-1-1-273
| 序号 | 主体 | 合作 相对方 | 合同主要内容 | 合作各方的权利和义务 | 风险责任的承担方式 | 合作研发的成果分配 | 合作研发的保密措施 | 合同金额（万元） | 合同有效期 | 关于知识产权归属的约定（含商标、专利等） | 未来对外许可和其他商业化安排的约定 |
| 请权归双方共同所有，专利使用权归石药中奇独家所有。 6．赛林泰应保证其所提供技术不侵犯任何第三方的合法权益。如发生第三方指控石药中奇因实施该项技术而侵权并被法院认定，则可采取与该第三方签订许可合同的方式解决。所支付的许可费用由赛林泰承担。否则赛林泰应当承担违约责任，将石药中奇已支付的全部协议费退还石药中奇，并赔偿给石药中奇造成的相关损失。发生专利诉讼纠纷后本合同付款暂停执行，待专利争议解决后再根据结果确定付款是否继续执行。 |
注：赛林泰已与发行人、正大天晴及/或润众制药签署了合同主体变更三方协议或四方协议，各方同意赛林泰将合作研发项目相关的全部权益转让给发行人，故转让完成后项目相关的权利义务由发行人继续履行。