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关于首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件
第二轮审核问询函之回复
保荐机构（主承销商）
二〇二一年六月
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上海证券交易所：
2021年6月8日，首药控股（北京）股份有限公司（以下简称“首药控股、“公司”或“发行人”）收到贵所《关于首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第二轮审核问询函》（上证科审（审核）〔2021〕313号）（以下简称“问询函”）。公司会同保荐机构中信建投证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”或“保荐人”）、发行人律师北京市竞天公诚律师事务所（以下简称“发行人律师”）、申报会计师天健会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”），本着勤勉尽责、诚实守信的原则，对问询函进行了认真核查、讨论，具体问题回复如下。
关于回复内容释义、格式及补充更新披露等事项的说明：
1、如无特殊说明，本回复中使用的简称或名词释义与《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书（申报稿）》一致；
2、本回复中若出现总计数尾数与所列数值总和尾数不符的情况，均为四舍五入所致；
3、招股说明书中对问询函中要求披露的回复内容，进行了补充披露。考虑到问询函中回复的完整性，不同问题存在重复内容的情况。因此招股书补充披露时，考虑招股书上下文联系及可读性，进行适当合并、节略，并按照招股说明书中编号重新进行了编排。
本回复的内容按如下字体列示：
| 问询函所列问题 | 黑体（加粗） |
| 对问题的回答 | 宋体（不加粗） |
| 对招股说明书内容的修改、补充 | 楷体（加粗） |
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目 录
一、关于CT-707有条件批准上市 ...... 4
二、关于合作研发管线 ...... 6
三、关于市场空间大 ...... 10
四、关于收入确认 ...... 21
五、关于其他 ...... 30
六、保荐机构总体意见 ...... 34
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一、关于CT-707有条件批准上市
根据招股说明书及首轮问询回复，2018年6月，发行人与CDE进行了“有条件批准上市”相关申请沟通，CDE回复：“考虑当前的临床需求，以及既往同类药物的临床研发情况，并结合本品前期临床数据，可以接受申请人以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者适应症有条件批准上市，但应同时（上市前）启动在ALK阳性初治患者中，CT-707与克唑替尼比较的优效试验，不接受非劣效设计”。在此次沟通中，CDE确认发行人应在CT-707（SY-707）二线有条件批准上市前启动CT-707（SY-707）与克唑替尼比较的优效试验。
请发行人进一步说明：发行人SY-707取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市，是否需取得单独的临床批件，其依据是否仅为发行人与CDE的线上沟通回复，是否为CDE药品审评审批的惯例。
请发行人将与CDE的相关沟通情况及CDE接受申请人以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者适应症有条件批准上市的前置条件在招股说明书披露。
回复：
一、SY-707取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市，是否需取得单独的临床批件，其依据是否仅为发行人与CDE的线上沟通回复，是否为CDE药品审评审批的惯例
（一）SY-707已取得临床批件并开展临床试验，并按照规定建立与CDE的沟通交流机制
SY-707已于2015年10月取得药物临床试验批件（批件号：2015L03333），原国家食品药品监督管理总局同意SY-707开展临床试验，并按照《新药注册特殊审批管理规定》的相关规定，在开展后续临床试验中建立与CDE等监管机构的良好沟通交流机制。
根据批件中的审批结论，公司在开展I期临床试验之前，需要与研究者等协商进一步完善I期临床试验方案；在开展II期、III期临床试验等前，需根据前期获得的研究数据，与研究者等协商制定详细的研究方案和风险控制措施，并经伦理委员会审议后，与CDE进行沟通交流；同时对非临床研究及药学研究等方面提出了一定要求。
公司取得临床试验批件后，已开展相应的临床试验，并一直与CDE保持密
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切的沟通交流。
（二）根据SY-707前期临床数据及市场情况，CDE同意SY-707在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市2018年，公司基于SY-707已有的临床I期研究结果与CDE进行了沟通交流。考虑到当前的临床需求，以及既往同类药物的临床研发情况，并结合SY-707的前期临床数据，2018年6月，CDE同意SY-707以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者适应症有条件批准上市，但应同时（上市前）启动在ALK阳性初治患者中，SY-707与克唑替尼比较的优效试验，不接受非劣效设计。
（三）SY-707可在II期临床试验达到预期后申请有条件批准上市，系公司在临床试验沟通交流机制下，与CDE正式交流后的结果，并取得CDE的正式答复，无需单独取得批件，符合CDE药品审评审批的惯例
根据2017年10月中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》：对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市。
根据 2017 年 12 月原国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布的《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》：对于有条件批准临床急需药品上市的申请，申请人可参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》申请与监管机构的沟通会议，讨论有条件上市许可的可能性及相关要求。原国家食品药品监督管理总局药品审评中心负责对有条件上市申请进行技术审评，必要时召开专家咨询会对技术问题进行讨论。
根据 2019 年 11月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《临床急需药品有条件批准上市的技术指导原则（征求意见稿）》：申请人在附条件批准上市的临床试验开展前，应与国家药品监督管理局药品审评中心进行沟通交流以明确相关问题，沟通会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评审批的重要依据。
因此，CDE同意SY-707可在II期临床试验达到预期后申请有条件批准上市，系公司在相关规定指导下，向CDE发起沟通会议交流申请后，CDE通过官方网站下发的正式反馈意见，符合药品有条件批准上市的审评流程，无需另
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行下发临床批件。
此外，根据《关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号）》：
对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。综上，公司SY-707已经取得临床试验批件，获准开展相应临床试验，无需就有条件批准上市事项单独取得批件，此举符合CDE药品审评审批的惯例。
二、请发行人将与CDE的相关沟通情况及CDE接受申请人以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者适应症有条件批准上市的前置条件在招股说明书披露
发行人已在招股说明书“第六节 业务与技术”之“一、发行人的主营业务、主要产品及其变化情况”之“（二）发行人主要产品情况”之“1、SY-707（CT-707，Conteltinib）”之“（1）基本情况”补充披露以下内容：
“根据2018年6月与CDE的沟通结果，考虑到当前临床需求和既往同类药物的临床研发情况，并结合SY-707前期临床研究数据，CDE同意SY-707以单臂试验支持针对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者适应症有条件批准上市，但应同时（上市前）启动在ALK阳性初治患者中，SY-707与克唑替尼比较的优效试验。对支持注册的单臂试验设计的要求如下：1、入组为ALK阳性（FISH、Ventana IHC或RT-PCR方法）且接受过克唑替尼治疗耐药或疾病进展的转移性NSCLC患者；2、预设ORR目标值的95%CI的下限应在40%；3、以独立影像评价的ORR为主要终点，研究者评价的ORR可为次要终点或进行敏感性分析；4、目标给药剂量下至少300例的暴露以支持安全性评价；5、最后一例受试者入组后至少3次疗效评价的随访数据以支持安全性及有效性的观察期，后续滚动提交更长期的随访数据；6、由于单臂为有条件加速批准策略，在单臂试验开展同期启动确证性的随机对照试验。”
二、关于合作研发管线
根据招股说明书及问询回复，CT-1139/TQ-B3139属于第二代ALK抑制剂，它与SY-707都是ATP竞争性的激酶抑制剂。但CT-1139的作用靶点与SY-707
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有所不同，CT-1139的作用靶点除了ALK之外，还包括c-Met和ROS1，因此其在临床研究中开展了针对c-Met阳性患者的临床试验。SY-707属于第二代ALK抑制剂，除作用于ALK靶点外，对于FAK、PYK2、IGF1R等激酶也具有很强的抑制作用，因此SY-707和CT-1139在未来临床适应症的探索上会有差异化的布局。当前SY-707与TQB3139临床试验进度相当。请发行人说明：（1）正大天晴对发行人自主研发SY-707管线是否知晓，发行人该自主研发的行为是否违反相关合作协议的内容，是否构成违约或侵权行为；（2）结合当前临床试验进展情况，进一步分析合作研发管线上市后对发行人自研管线的影响，并揭示相关风险。回复：
一、正大天晴对发行人自主研发SY-707管线是否知晓，发行人该自主研发的行为是否违反相关合作协议的内容，是否构成违约或侵权行为
SY-707系公司自主研发的ALK抑制剂，自2015年公司取得SY-707临床批件以来，公司按照相关法律法规的要求开展临床试验，相关信息已在CDE官方网站进行信息披露，正大天晴知悉公司自主研发的SY-707管线。
2010年以来，公司与正大天晴、润众制药签订了一系列《技术开发（合作）合同》，并开展了CT-1139/TQ-B3139等众多产品的研发，根据合同约定，各方应当遵守合同项下关于知识产权的归属、实施及转让约定，同时负有项目相关的技术保密义务。但《技术开发（合作）合同》并未对公司开展合作研发项目以外的其他项目进行限制。
SY-707与CT-1139/TQ-B3139等合作研发产品属于不同产品，二者母核结构差异明显，作用靶点亦有所区别，SY-707与CT-1139/TQ-B3139应用的专利与技术相互独立，SY-707未应用《技术开发（合作）合同》所形成的相关成果，与合作研发项目无关，因此SY-707不受《技术开发（合作）合同》的相关限制，公司未违反合作协议的相关内容，不构成违约或侵权行为。
二、结合当前临床试验进展情况，进一步分析合作研发管线上市后对发行人自研管线的影响，并揭示相关风险
（一）合作研发管线与主要自主研发管线的靶点重合度较低
发行人的核心在研管线目前主要专注于抗肿瘤药物领域，而合作开发项目针对的疾病领域涵盖肿瘤、糖尿病等代谢疾病、哮喘等呼吸系统疾病，二者在
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治疗领域方面存在一定差异。
在抗肿瘤药物研发领域，发行人核心在研管线重点关注的靶点包括ALK、BTK、FGFR4、WEE1和RET等，而合作开发项目的药物靶点主要包括ALK/c-Met、TRK、IDH1、IDH2、BET、JAK、CDK、BRAF、IDO等。除ALK靶点外，发行人核心在研管线与合作开发项目针对的抗肿瘤药物靶点存在差异，重合度较低。
（二）公司自主研发及合作研发的ALK抑制剂在部分临床试验中的进展相当，但在产品结构、靶向性、上市前临床期别及产品代数等方面存在区别
公司SY-707与合作研发的CT-1139/TQ-B3139均属于二代ALK抑制剂，针对ALK靶点，根据公开信息显示，目前均处于关键性II/III期临床试验阶段，临床试验进度相当，但SY-707与CT-1139/TQ-B3139在众多方面存在差异，具体如下：
1、SY-707与CT-1139/TQ-B3139分子结构的母核存在显著差异，分子设计思路及产品结构不同，使得二者的靶向性存在差异。SY-707除作用于ALK靶点外，对于FAK、PYK2、IGF1R等激酶也具有很强的抑制作用，目前开展的仅为针对ALK靶点的临床试验，后续也会针对其它靶点探索新的适应症；而CT-1139/TQ-B3139的作用靶点除了ALK之外，还包括c-Met和ROS1，因此其在临床研究中开展了针对c-Met阳性患者的临床试验。因此，未来SY-707和CT-1139/TQ-B3139的临床适应症探索路线将存在差异化。
2、SY-707已取得CDE同意，在II期临床试验结果达到预期后可申请有条件批准上市，CT-1139/TQ-B3139尚未取得有条件批准上市资格，因此需完成III期临床试验后，方可申请药品上市，二者的上市所需临床试验期别存在差异。
3、公司SY-3505系三代ALK抑制剂，与作为二代抑制剂的SY-707和CT-1139/TQ-B3139分属不同代数的ALK抑制剂，适应症人群有明显区别。SY-3505作为三代药物，目前主要的目标人群是一代和二代ALK抑制剂药物耐药的患者，这其中也包含对SY-707和CT-1139/TQ-B3139耐药的患者。因此，SY-3505与CT-1139/TQ-B3139二者在适应症人群上存在显著区别。
SY-707、SY-3505与CT-1139/TQ-B3139针对ALK靶点的临床研发进度对比情况具体如下：
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| 研究药物 | Ⅰ期 | II期 | III期 | |||||||
| 研究题目 | 状态 | 研究题目 | 状态 | 研究题目 | 目标人数 | 状态 | 研究题目 | 目标人数 | 状态 | |
| 正大天晴 TQ-B3139 | TQ-B3139胶囊耐受性和药代动力学I期临床试验。 | 进行中 招募中* | 高脂饮食对肿瘤患者口服TQ-B3139胶囊药代动力学的影响研究。 | 进行中 招募中* | 评价TQ-B3139对经克唑替尼治疗后耐药的间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性研究 | 135例* | 进行中 招募中* | 比较 TQB3139 与克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性多中心、随机、开放、阳性对照研究 | 260例* | 进行中 招募中* |
| 首药控股 SY-707 | CT-707的Ⅰ期临床人体耐受性、有效性及药代动力学研究 | 入组完成，正在进行收尾工作 | ||||||||
| 入组完成，正在进行收尾工作 | 评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究 | 222例 | 113例 |
| 414例， 224例（中期分析） | 203例 | |||||||||
| 首药控股 SY-3505 | CT-3505的Ⅰ期人体耐受性、有效性及药代动力学研究 | 已招募17例，目标50-70例 | - | - | - | - | - | - | - | - |
注：信息来自国家药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台，截至2021年6月9日。
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（三）合作研发管线上市后对发行人自研管线的影响，并揭示相关风险公司自主研发与合作研发管线在产品结构、靶向性、上市前临床期别及产品代数等存在一定区别，但由于SY-707、SY-3505及CT-1139/TQ-B3139均靶向ALK靶点，且CT-1139/TQ-B3139目前的临床表现尚未披露，因此CT-1139/TQ-B3139上市后，可能会对SY-707及SY-3505带来一定市场竞争，公司已在招股说明书“第四节 风险因素”之“三、经营风险”补充披露以下内容：
“（五）合作研发管线上市后对自主研发管线带来市场竞争公司拥有较多的自主研发管线，同时与正大天晴、石药中奇合作开展一系列产品研发，现有自主研发管线及合作研发管线在靶点方面具有一定重合，其中自主研发的SY-707、SY-3505与合作研发的CT-1139/TQ-B3139均靶向ALK阳性非小细胞肺癌；此外，公司自主研发管线的适应症及靶点未来可能进一步拓展，进而与合作研发管线产生重合。对于靶点或适应症重合的合作研发管线，其上市后可能会对自主研发管线带来一定的市场竞争，进而可能对公司的经营业绩产生不利影响。”
三、关于市场空间大
根据招股说明书及问询回复，考虑到SY-707、SY-3505有望分别作为第二个国产上市二代ALK抑制剂和首个国产三代ALK抑制剂上市，按照国产市场份额30%-40%及国产占全部市场50%的份额预计，SY-707和SY-3505合计在2024年-2030年间有可能达到12.33亿元-34.70亿元的峰值销售规模，符合“市场空间大”的要求。
请发行人进一步说明：上述相关数据测算的依据，以及结合适应症的市场空间容量、市场竞争情况，进一步论述“市场空间大”的理由，并对相关数据的来源、测算依据进行标注说明。
请保荐机构对以上事项核查并发表明确意见，并对发行人测算的逻辑是否通顺、测算结果是否合理发表明确意见。
回复：
一、发行人核心产品ALK小分子靶向抑制剂是ALK阳性非小细胞肺癌的标准疗法和首选推荐药物，生物药在此领域占比极小，相比ALK小分子靶向抑制剂不存在竞争优势，发行人核心产品测算的市场规模中不包括生物药
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（一）生物药在ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域上市及在研产品较少，临床疗效及指南推荐优先级均不及小分子靶向抑制剂，生物药在ALK阳性非小细胞肺癌药物市场占比极低
非小细胞肺癌领域已获批的生物药具体情况如下表所示：
| 生物药类别1 | 靶点 | 药物名称 | 适应症 | 是否适用于ALK阳性非小细胞肺癌治疗 | 是否与ALK小分子靶向抑制剂构成竞争 |
| 抗血管生成药物 | VEGF /VEGFR | 贝伐珠单抗 | 联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗（仅有联合化疗用药适应症） | 部分场景下与含铂双药化疗联用进行治疗 | 小分子ALK靶向抑制剂是该领域的一线及二线疗法首要推荐药物，临床疗效和指南推荐级别均高于生物药，小分子ALK抑制剂治疗失败后可选择含铂双药化疗±贝伐珠单抗疗法 |
| VEGFR等泛靶点 | 重组人血管内皮抑制素 | 联合长春瑞滨/顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者 | 不适用2 | 否 | |
| 免疫检查点抑制剂 | PD-1 /PD-L1 | 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗（其它已获批PD-1/PD-L1抑制未获批非小细胞肺癌适应症） | EGFR基因突变阴性和ALK基因阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 不适用 | 否 |
注1：当前未有已上市或临床在研的ALK靶点单克隆抗体注2：重组人血管内皮抑制素上市时间较早，获批适应症未专门提及EGFR、ALK驱动基因阴性，但中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南中明确在无驱动基因非小细胞肺癌疗法中将其作为II级推荐，未在ALK阳性非小细胞肺癌推荐疗法中提及该药物
发行人核心产品SY-707、SY-3505所在的领域为ALK阳性非小细胞肺癌领域，小分子ALK抑制剂已成为ALK阳性转移性非小细胞肺癌的标准治疗，被证实在疗效上显著优于化疗
，ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域生物药适用极少，仅有贝伐珠单抗在部分场景下可与含铂双药化疗联用进行一线或二线治疗，目前未查询到以ALK阳性非小细胞肺癌为适应症的临床阶段在研生物药。含铂双药化疗是晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案，但其在治疗ALK阳性非小细胞肺癌领域治疗效果不佳。
美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌诊疗指南（以下简称
关于克唑替尼的临床研究 PROFILE 1014 证实一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9月和7.0月(P<0.001)，ORR显著提高，分别为74%和45%(P<0.001)，二代ALK抑制剂经优效临床试验证实，疗效更优于一代ALK抑制剂克唑替尼
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“NCCN指南”）、中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南（以下简称“CSCO指南”）对ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的推荐疗法如下：
| 指南推荐疗法 | 指南制定时间 | 指南注释规定 | |||
| 2011年 | 2015年 | 2016年 | 2020年 | ||
| 美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌诊疗指南 | 未对ALK阳性非小细胞肺癌的治疗做单独分类推荐，指南中介绍克唑替尼作为潜在的ALK小分子靶向药物（克唑替尼尚未上市，未列为指南推荐疗法）。 | A. ALK重排阳性的患者在一线化疗前发现ALK阳性，应选择克唑替尼；在一线化疗期间发现ALK重排，应中断或完成计划好的化疗方案后开始应用克唑替尼； B. 疾病进展后，如无症状，应继续应用克唑替尼或改用塞瑞替尼，如有症状，应考虑局部治疗或继续应用ALK抑制剂。 | A. ALK重排阳性的患者在一线化疗前发现ALK阳性，应选择克唑替尼；在一线化疗期间发现ALK重排，应中断或完成计划好的化疗方案后开始应用克唑替尼； B. 疾病进展后，如无症状，应继续应用克唑替尼或改用塞瑞替尼或阿来替尼，如有症状，应考虑局部治疗或继续应用ALK抑制剂。 | A. ALK重排阳性的患者在一线化疗或化疗时发现ALK阳性，应首选阿来替尼，其他推荐布加替尼、塞瑞替尼，某些情况下推荐克唑替尼（以上均为1类证据）； B. 疾病进展后，如无症状，应继续应用阿来替尼或布加替尼或塞瑞替尼，如有症状，应考虑局部治疗或继续应用ALK抑制剂，如有全身多发病灶或疾病继续进展，考虑应用劳拉替尼或全身治疗选择。 | 二线治疗数据表明，对于ALK或EGFR突变的非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗效果不佳，无论PD-L1表达如何。 |
| 中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南 | - | A. 对于晚期非小细胞肺癌，含铂双药方案是标准一线化疗方案，而ALK阳性晚期非小细胞肺癌经确诊后，一线首选克唑替尼治疗； B. 如果一线治疗时没有应用ALK抑制剂治疗，推荐克唑替尼用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的二线或后续治疗。 | A. 一线治疗基本策略为克唑替尼（一类证据）或含铂双药化疗，可选策略为含铂双药化疗±贝伐珠单抗（2A类证据），并标明“基于经济原因或患者个人意愿可选”，确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗(2A类证据) ； B. 二线及二线后治疗如局部缓慢进展，继续克唑替尼±局部治疗，如快速进站，含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 | A. 一线治疗中I级推荐阿来替尼及克唑替尼，其中阿来替尼是优先推荐，II级推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗，三级推荐布加替尼； B. 后线治疗中首要推荐阿来替尼或塞瑞替尼； C. 如一代/二代抑制剂治疗均失败，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 | ALK抑制剂二代药物一线治疗或一代和二代药物治疗均失败的患者，则选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗；免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）对于驱动基因阳性（EGFR突变、ALK融合和ROS1融合等）患者的疗效欠佳，通常不进行PD-L1检测。 |
资料来源：NCCN指南、CSCO指南
近年来，非小细胞肺癌已进入精准诊断与治疗时代，在小分子ALK靶向药物上市后，ALK抑制剂靶向治疗被各大权威指南迅速列为针对ALK阳性非小细胞肺癌患者的首要推荐疗法，由上述NCCN指南和CSCO指南的推荐疗法变化可见，当前对ALK阳性非小细胞肺癌患者，小分子靶向抑制剂是标准治疗方法和首选推荐药物，生物药在ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域，临床疗效及指
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南推荐优先级均不及小分子靶向抑制剂。CSCO指南亦将ALK小分子抑制剂作为ALK阳性非小细胞肺癌治疗一二线首要推荐疗法，但2018年以前，由于ALK靶向抑制剂药物在中国价格昂贵，中国ALK阳性非小细胞肺癌病人对此类药物可及性低，为避免该类患者无药可用，基于资源可及性考虑，CSCO指南在2016年版本中将非靶向的化疗药物与贝伐珠单抗联用列入ALK阳性非小细胞肺癌治疗的“可选策略”，并写明“基于经济原因或患者个人意愿可选”。2018年克唑替尼进入中国医保目录，2019年阿来替尼及塞瑞替尼进入中国医保目录后，中国ALK阳性非小细胞肺癌病人对小分子ALK靶向抑制剂药物可及性大大增加，化疗±生物药已逐步退出ALK阳性晚期非小细胞肺癌药物市场，对小分子ALK抑制剂不存在竞争优势。因此，发行人核心产品SY-707、SY-3505所在的ALK阳性非小细胞肺癌领域生物药适用极少，仅有贝伐珠单抗在部分场景下可与含铂双药化疗联用进行一线或二线治疗。在ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域，生物药临床疗效及指南推荐优先级均不及小分子靶向抑制剂，仅作为患者无靶向药使用时的备选方案，ALK阳性非小细胞肺癌药物市场主要被小分子靶向药物占据，生物药相比对小分子ALK抑制剂尚不存在竞争优势。
（二）发行人披露的ALK抑制剂市场即为ALK小分子靶向药市场，不包含生物药产品市场当前已上市及临床在研ALK抑制剂均为小分子靶向药物，不存在生物药，发行人在招股说明书及首轮反馈回复中披露的中国ALK抑制剂市场规模即为中国ALK小分子靶向药物市场规模。根据弗若斯特沙利文分析，中国ALK抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，2020年，中国ALK抑制剂市场规模为30.34亿元，相比2019年增长60.53%。2024年中国ALK抑制剂市场规模预计将达到72.5亿元，2019年至2024年复合年增长率预计为30.9%。预计到2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元，2024年至2030年中国ALK抑制剂市场的复合年增长率预计为11.4%。上述测算不包含生物药产品市场。
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中国ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
数据来源：弗若斯特沙利文注：生物药在ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域相比小分子ALK抑制剂不存在竞争优势，市场占比极低，以上中国ALK抑制剂市场规模测算不包含生物药
二、发行人核心产品的市场空间测算及依据
1、肺癌是中国发病率第一的癌种，其中非小细胞肺癌占比85%，年轻非小细胞肺癌患者中ALK突变阳性的患者比例显著较高，ALK抑制剂治疗受益人群广阔
肺癌是全球发病率第二、中国发病率第一的癌种。根据病理类型不同，可将肺癌初步分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。根据弗若斯特沙利文统计，中国肺癌新发病例数呈稳步增长趋势。从2015年到2019年间，中国非小细胞肺癌新发病例数从66.9万增加到76.1万，复合年增长率为3.3％。由于衰老、吸烟、空气污染等风险因素的持续恶化，非小细胞肺癌新发病例数将继续扩大。预计到2024年，中国的非小细胞肺癌新发病例数将达到88.4万，系中国最主要的肺癌发病群体。
根据基因变异比例排序，非小细胞肺癌常见驱动基因突变包括EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1等，其中ALK变异为第三大突变，占总数5%-7%；从临床应用及市场规模来看，在肺癌靶向治疗领域，ALK变异系第二大市场规模的突变靶点，且ALK阳性患者往往对化疗不敏感，其抑制剂市场空间广阔。
此外，《CSCO指南（2020）》显示“年龄是 ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK 融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK 融合的发生率近20%”。年轻非小细胞肺癌患者的治疗意愿和预期生存期显著较长，因此ALK抑制剂的治疗受益人群广阔。
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2、ALK抑制剂靶向治疗临床优势明显，已成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的首选推荐药物，市场规模不断增长，预测市场规模达到百亿级别在2000年之前，非小细胞肺癌的治疗方案以化疗为主，但化疗具有副作用大、疗效不够理想等情况。研究表明，在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，ALK信号通路的异常表达导致了肿瘤的进展和较差的预后，传统化疗方案对ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效并不理想。近年来，ALK靶向抑制剂接连获批上市，极大地改变了非小细胞肺癌的临床实践，改善了治疗效果。
根据《NCCN指南（2020）》，ALK重排阳性的患者无论在一线化疗前或化疗时发现ALK阳性，均首选阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作为一级推荐药物（以上均为1类证据）。同时，NCCN指南明确规定，“二线治疗数据表明，对于ALK或EGFR突变的非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗效果不佳，无论PD-L1表达如何。”根据《CSCO指南（2020）》，中国晚期非小细胞肺癌患者诊疗同样优先推荐阿来替尼、克唑替尼等ALK靶向抑制剂。
由于ALK抑制剂新药研究和治疗理念变化、市场教育和进口ALK抑制剂阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼等的医保降价准入，患者支付意愿提高和医生观念的提升，中国ALK抑制剂市场每年使用人数迅速增长，市场规模不断扩大。
根据弗若斯特沙利文分析，中国ALK抑制剂市场具有较大的市场需求，2020年，中国ALK抑制剂市场规模为30.34亿元，相比2019年增长60.53%。2024年中国ALK抑制剂市场规模预计将达到72.5亿元，2019年至2024年复合年增长率预计为30.9%。预计到2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元，2024年至2030年中国ALK抑制剂市场的复合年增长率预计为11.4%。
中国ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
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数据来源：弗若斯特沙利文
根据弗若斯特沙利文预测，2019年，全球ALK抑制剂市场规模达到16亿美金，2015年至2019年复合年增长率为30.5%。2024年预计将达到39亿美金，2019年至2024年复合年增长率预计为19.0%。预计到2030年全球ALK抑制剂市场将达到74亿美金，2024年至2030年的复合年增长率预计为11.0%。
全球ALK抑制剂市场规模，2015-2030E
数据来源：弗若斯特沙利文
3、国产ALK抑制剂已体现出与进口药物相当的竞争力，具备经济性优势和商业化优势，类似药物已形成国产药物占据较高市场份额的竞争格局
（1）国产药物在有效性和安全性上已体现出与进口药物相当的竞争力
临床医生通常基于循证医学证据和诊疗指南为患者选择诊疗药物，通过临床数据解读、诊疗指南学习及学术研讨活动实现并加深对于新上市药品的认知，从而根据药物的有效性、安全性数据选择对具体患者的临床用药方案。根据《CSCO指南（2020）》，阿来替尼、克唑替尼已成为ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗推荐药物。从已有的临床研究数据来看，恩沙替尼、SY-707两个国内产品在治疗效果上与阿来替尼相当，从已有安全性数据来看，恩沙替尼、SY-707的部分药物相关不良反应发生率低于阿来替尼，整体耐受性与阿来替尼具有可竞争性。因此，从产品最重要的有效性和安全性角度看，国内产品至少体现出与阿来替尼相当的竞争力。
（2）国产药物具备研发成本优势、生产成本优势、商业化优势和本土政策优势，以上优势能够显著助力国产药物占据更有利的市场份额
从经济性角度而言，国产药物具备研发成本优势、生产成本优势、商业化优势和本土政策优势。国产药物的主要研发工作在中国境内进行，人力资源、
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临床试验等成本相对进口药物更低，因此整体研发成本更低；此外，国产药物本土生产成本相对低于进口药物生产成本，因此在定价上具备先天优势，相对进口药物具备经济性优势。国内药企还拥有本土商业化及政策优势，能建立 更为本土化的商业团队，实施与本土环境更为适应的商业策略，取得监管部门、商业机构及医疗终端认可，以上因素均能助力国产药物占据更有利的市场份额。
（3）ALK药物市场和EGFR药物市场具有较强相似性，EGFR市场竞争格局对ALK市场竞争格局具有可参考性
EGFR和 ALK作为非小细胞肺癌治疗领域两大最成功的治疗靶点，其抑制剂药物具有相似的研发过程，在临床诊疗中也具有相似的优异疗效，国内产品均体现出与进口产品相当的竞争力。因此， ALK抑制剂未来的商业化竞争格局发展趋势可能也与EGFR抑制剂体现出较高的相似性。中国第一代EGFR抑制剂经过近十年发展，已形成较为稳定的销售格局。2017和2018年，在第一代EGFR抑制剂市场中，国内产品约占50%的市场份额，并于2019年上升至
57.4%。以EGFR抑制剂市场竞争格局作为参照，在国产药物已体现出与进口药物相当的竞争力的背景下，预计ALK抑制剂将形成国产药物占据较高市场份额的竞争格局具有合理性。
综上，国产药物在有效性、安全性上与进口药物体现出至少相当的竞争力，且具备研发成本优势、生产成本优势、商业化优势和本土政策优势，在占据市场份额方面具有本土优势，综合预测ALK领域国产药物能够占据未来50%市场份额具有合理性；此外，EGFR抑制剂市场与ALK抑制剂市场具有高度相似性，EGFR市场已形成国产药物为主导的市场格局，参考EGFR抑制剂市场，预测ALK抑制剂市场未来能够形成国产药物占据50%份额的竞争格局具有合理性。
4、二代、三代ALK抑制剂在有效性和安全性上超越一代药物，已成为权威指南首选推荐药物和主流药物，并已在全球和中国范围内占据销售规模优势
二代ALK抑制剂在有效性和安全性上均超越了一代药物克唑替尼，根据《NCCN指南（2020）》，ALK重排阳性的患者无论在一线化疗前或化疗时发现ALK阳性，均应首选阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作为一级推荐药物（以上均为1类证据）。根据《CSCO指南（2020）》，ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者应首选阿来替尼及克唑替尼作为一线治疗推荐药物。由此可见，二代药物已成为权威指南当前首要推荐的药物品类。根据2020
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年全球ALK抑制剂销售情况统计，二代抑制剂占据全球ALK抑制剂市场份额超过59%，占据中国ALK抑制剂市场份额的51.5%，二代ALK抑制剂已在全球和中国范围内占据销售规模优势。劳拉替尼、SY-3505等三代抑制剂可覆盖一代、二代抑制剂耐药的突变位点，对ALK患者延长生存期和生存质量具有稀缺性和不可替代性，长期销售增长潜力巨大。
5、SY-707、SY-3505具备国产药物领先优势，具有良好的市场前景，符合“市场空间大”的要求
（1）中国ALK抑制剂市场规模预测
如前所述，肺癌是中国发病率最高的癌种，在肺癌靶向治疗领域，ALK变异系当前第二大市场规模突变靶点，而且ALK阳性患者往往对化疗不敏感，其抑制剂市场空间广阔。根据弗若斯特沙利文预测，2024年中国ALK抑制剂市场规模预计将达到72.5亿元， 2030年中国ALK抑制剂市场将达到138.8亿元。
（2）SY-707、SY-3505市场份额预测
药物研发领域国际顶尖综述期刊Nature Reviews Drug Discovery
分析了1998至2009年，由美国FDA 标准审查（剔除突破性疗法等疗效有明显优势的品种）获批上市的50个药品（包括29个同类第二、13个同类第三和8个同类第四）的美国市场份额峰值和市场推广费用占比的关系，同类第二平均市场份额峰值为34%。
考虑到国内尚未有充分权威的借鉴数据，参考美国市场相关情况，SY-707是当前国产二代ALK抑制剂领域除已上市的恩沙替尼外，唯一取得二期有条件批准上市资格的在研药物，SY-3505是首个进入临床阶段的国产三代ALK抑制剂，综合考虑当前临床进度格局，预测SY-707有望为国产同类第二个上市二代ALK抑制剂，SY-3505有望为国产同类第一个上市三代ALK抑制剂
，参考上述平均市场份额峰值情况，保守预测SY-707与SY-3505在国产ALK抑制剂市场中最高合并占有30%-40%的市场份额。
鉴于全球首个三代ALK抑制剂劳拉替尼上市时间较短，尚未形成稳定市场销售份额，且尚未在中国上市销售，因此公司三代ALK抑制剂在研产品SY-3505难以独立进行准确的可比市场预测。虽然SY-707与SY-3505属于不同代
该统计数据来自于诺华和杜克大学的研究人员发表在药物研发领域国际顶尖综述期刊Nature ReviewsDrug Discovery的综述结果，2019年该综述期刊影响因子达到65
该预测基于当前临床试验进度作出，不构成公司对于产品上市进度的预测，亦不构成对股东的业绩承诺
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的ALK抑制剂，但鉴于ALK抑制剂在临床应用时会兼顾序贯治疗和交替使用，较难在市场预测时根据药物代数进行清晰划分，为保守及准确起见，发行人对SY-707及SY-3505的市场规模进行合并预测。
（3）SY-707及SY-3505的峰值销售规模预测
根据美国医药研发领域专业咨询公司Pharmagellan发表在Nature ReviewsDrug Discovery的分析论文，该文章统计了61款美国上市药物在上市后达到销售峰值的时间分布情况，发现不管是首创药物、me-too类药物、化学药或生物药，药物销售额达峰时间的平均值大约是上市后的5-6年。SY-707预计于2022年提交NDA，2023年上市，SY-3505预计于2024年上市，因此假设SY-707与SY-3505于2028年-2030年间达到合并销售峰值。
根据上述分析，假设国产药物占据ALK整体市场的份额分别为40%-60%，SY-707及SY-3505合计占有国产药物的市场份额为30%-40%，相应占据ALK整体市场的份额为12%-24%，对SY-707及SY-3505以乐观情景和悲观情景进行预测，SY-707和SY-3505合计在2028年-2030年间有望达到14.22亿元-33.31亿元
的峰值销售规模（具体见下表所示），符合“市场空间大”的要求。
该测算仅为问询函回复所需的初步测算，不构成公司对于未来经营的预测，亦不构成对股东的业绩承诺
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| 预测达到峰值销售规模的年份 | 2028 | 2029 | 2030 | 预测依据 | |||||||
| 预测情景 | 悲观情景 | 中性情景 | 乐观情景 | 悲观情景 | 中性情景 | 乐观情景 | 悲观情景 | 中性情景 | 乐观情景 | 市场份额分乐观、中性、悲观情况预测区间 | |
| A | 预测中国ALK药物市场规模（亿元） | 118.5 | 128.6 | 138.8 | 弗若斯特沙利文市场分析预测数据 | ||||||
| B | 国产药物占据ALK整体市场的份额（%） | 40% | 50% | 60% | 40% | 50% | 60% | 40% | 50% | 60% | 国产药物在有效性和安全性上与进口药物具有同等竞争力，且享有本土化优势，预测国产药物占据40%-60%份额，EGFR药物已呈现国产药物近60%份额的格局 |
| C | SY-707及SY-3505合计占有国产药物的市场份额（%） | 30% | 35% | 40% | 30% | 35% | 40% | 30% | 35% | 40% | Nature Reviews Drug Discovery统计同类第二药物平均市场份额34%，SY-707有望为国产同类第二，SY-3505有望为国产同类第一，二者加和，保守预测30%-40%份额 |
| D=A*B*C | SY-707和SY-3505合计峰值销售规模（亿元） | 14.22 | 20.74 | 28.44 | 15.43 | 22.51 | 30.86 | 16,66 | 24.29 | 33.31 | Nature Reviews Drug Discovery统计药物销售额达峰时间的平均值大约是上市后的5-6年，预测SY-707与SY-3505合计于2028年-2030年间达到峰值销售 |
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三、中介机构核查意见
（一）核查程序
保荐机构履行了以下核查程序：
1、查阅了美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》及中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《非小细胞肺癌诊疗指南（2020）》两本权威诊疗指南中的ALK阳性非小细胞肺癌推荐诊疗疗法；查阅了CDE对ALK抑制剂同类产品的申请上市技术审评报告；了解生物药和化学药在非小细胞肺癌及ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗、二线治疗领域的用药地位；了解ALK阳性非小细胞肺癌的诊疗与用药方案、变化趋势情况，SY-707及SY-3505相对于竞争药品的竞争优劣势；
2、查阅了弗若斯特沙利文出具的行业分析报告，了解小分子ALK靶向抑制剂的预测市场规模情况；
3、查阅了Nature Reviews Drug Discovery等公开期刊对于已上市药品按上市顺序统计的平均市场份额峰值情况；
4、查询了CDE药物临床试验登记与信息公示平台中ALK抑制剂的临床情况及进展。
（二）核查意见
经核查，保荐机构认为，发行人进行市场空间预测的数据来源和测算依据合理，测算逻辑通顺、测算结果具有合理性。
四、关于收入确认
根据首轮问询回复，对于合作开发项目：1）在原收入准则下，根据合同条款，基于单项合约，发行人劳务交易的结果不能够可靠估计，但已经发生的劳务成本预计能得到补偿的，发行人按照已经发生的劳务成本金额确认劳务收入，并按相同金额结转劳务成本。发行人在履约完毕并将工艺交接给合作方后，依据合同约定在满足收款时点条件时确认后续各阶段款项的收入；2）在新收入准则下，发行人收入类型属于技术服务而非技术转让，签署的合同对发行人而言系不可拆分的一个单项履约义务，且属于在某一时段内履行履约义务，按履约进度确认收入。发行人无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，依据合同约定和历史经验，发行人已经发生的劳务成本能
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够得到补偿。因此，在相关服务交付前，发行人按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入；在相关服务的成果交付时，发行人根据合同约定的结算款，在扣除前期已确认的收入后，将剩余金额确认为当期收入。若发行人后续对外转让在研管线权益，如对于能否达到双方约定的里程碑付款条件存在一定不确定性，因发行人无法预期已经发生的成本能够得到补偿，对于在里程碑节点前已经发生的研发投入，发行人将作为研发费用进行核算。请发行人进一步说明：（1）已经发生的劳务成本预计能得到补偿的依据和理由，在相关服务交付前的资产负债表日，发行人按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入是否符合准则规定；（2）发行人收入类型属于技术服务而非技术转让的原因，两者的区别，会计处理方式的差异；（3）对于已完成服务并交付成果的项目，后续里程碑收款对应的收入确认方法。请申报会计师核查并发表明确意见。回复：
一、已经发生的劳务成本预计能得到补偿的依据和理由，在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入是否符合准则规定
（一）已经发生的劳务成本预计能得到补偿的依据和理由
1、公司在与合作方签订合同后预付启动款并按照项目进度取得里程碑款，基本能够覆盖公司下个里程碑之前的成本投入，因此公司在各里程碑期间发生的劳务成本通常能够得到补偿
（1）公司的合作研发模式
公司与正大天晴、石药中奇等知名药企进行合作研发，公司主要负责临床前候选药物的发现（以下简称“阶段I”）的各项任务，在完成化合物合成优化及小试合成工艺交接后，由正大天晴、石药中奇等合作方进行后续的GLP毒理实验、临床研发及商业化。
在合作研发项目中，公司的成本投入主要发生在阶段I，包括人工成本、原材料及少量其他成本支出，在各里程碑期间的成本投入可以大致进行预估；在
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阶段I完成后，公司基本不投入成本。
（2）公司合作研发项目的付款安排：项目启动款及里程碑款项通常能覆盖至下个里程碑之前的成本投入
为基本覆盖各里程碑期间的成本投入，公司会与合作方约定付款安排，并由合作方在合作研发合同签订10-15个工作日内预付一定金额的项目启动款，以覆盖公司项目启动早期的成本支出。根据合同安排，合作方后续会根据研发进度支付阶段性的里程碑款项，以覆盖公司下个里程碑之前的成本投入。
截至阶段I完成，合作方通常需要向公司支付约20%-40%的合同款项，通常可以满足公司各项前期开支，阶段I发生的劳务成本预计能得到补偿。报告期内，公司形成收入的合作研发具体项目及付款情况如下：
单位：万元
| 合作方 | 在研产品（靶点） | 项目名称 | 合同总金额 | 合同约定“阶段I”付款情况 | |||
| 签订合同 | 签订满一年 | 候选药物确定 | 完成小试工艺交接 | ||||
| 正大天晴 | CT-3417(TRK1) | 创新Trk抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,400 | 600 | - | 300 | 100 |
| CT-2755(IDH1) | 创新IDH1抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,100 | 350 | - | 250 | 100 | |
| CT-3872(TRK2) | 创新二代TRK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,200 | 注 | - | 300 | 200 | |
| CT-1139(ALK) | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 1,900 | 200 | 100 | 250 | 100 | |
| CT-4460(BET) | 创新BET抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,800 | 600 | 200 | 300 | 200 | |
| CT-4845(FXR) | 创新FXR激动剂新药的合作研发 | 2,500 | 350 | - | 350 | 100 | |
| CT-2426(IDH2) | 创新IDH2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,100 | 350 | - | 250 | 100 | |
| CT-1995(JAK) | 创新JAK2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,200 | 400 | - | 250 | 100 | |
| CT-1803(CDK) | 创新CDK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,200 | 400 | - | 250 | 100 | |
| CT-733(BRAF) | BRAF抑制剂抗肿瘤创新药CT-733合作开发 | 4,000 | 700 | - | - | - | |
| CT-3469(IDO) | 创新IDO抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 2,300 | 500 | - | 300 | 100 | |
| CT-383(DPP-4) | 创新DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 1,900 | 150 | - | 350 | - | |
| CT-1954(long-DPP-IV) | 创新长效DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 2,100 | 300 | - | 200 | 100 | |
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| 合作方 | 在研产品（靶点） | 项目名称 | 合同总金额 | 合同约定“阶段I”付款情况 | |||
| 签订合同 | 签订满一年 | 候选药物确定 | 完成小试工艺交接 | ||||
| 石药中奇 | CT-133(CRTH2) | CT-133原料及制剂项目 | 2,565 | 405 | - | 270 | - |
注：CT-3872（TRK2）与CT-3417（TRK1）项目系一个靶点两个方向，CT-3417（TRK1）项目的预付款可共用一部分，经双方协议后确定首付款在候选药物确定时支付。
（3）报告期内公司合作研发项目的实际研发投入基本得到补偿
报告期内，公司形成收入的合作研发项目中，整体以及阶段I确认的营业收入均不低于报告期内的研发成本投入金额，报告期内已经发生的劳务成本均已得到补偿，具体情况如下：
单位：万元
| 合作方 | 在研产品 （靶点） | 项目名称 | 报告期内营业收入 | 报告期内研发投入 | |
| 金额 | “阶段I”金额 | ||||
| 正大天晴 | CT-3417(TRK1) | 创新Trk抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 1,314.66 | 814.66 | 88.96 |
| CT-2755(IDH1) | 创新IDH1抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 781.89 | 331.89 | 22.88 | |
| CT-3872(TRK2) | 创新二代TRK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 700.00 | 500.00 | 200.74 | |
| CT-1139(ALK) | 创新ALK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 250.00 | - | - | |
| CT-4460(BET) | 创新BET抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 664.25 | 664.25 | 422.96 | |
| CT-4845(FXR)（注） | 创新FXR激动剂新药的合作研发 | 321.55 | 321.55 | 321.55 | |
| CT-2426(IDH2) | 创新IDH2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 450.00 | - | - | |
| CT-1995(JAK) | 创新JAK2抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 500.00 | - | - | |
| CT-1803(CDK) | 创新CDK抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 180.99 | 180.99 | - | |
| CT-733(BRAF) | BRAF抑制剂抗肿瘤创新药CT-733合作开发 | 368.72 | 368.72 | - | |
| CT-3469(IDO) | 创新IDO抑制剂类抗肿瘤新药的合作研发 | 151.17 | 151.17 | 127.14 | |
| CT-383(DPP-4) | 创新DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 100.00 | - | - | |
| CT-1954(long-DPP-IV) | 创新长效DPP-IV抑制剂类糖尿病新药的合作研发 | 400.00 | - | - | |
| 石药中奇 | CT-133(CRTH2) | CT-133原料及制剂项目 | 405.00 | - | - |
注：CT-4845(FXR)项目报告期内确认的营业收入与成本投入相等，系该项目尚未达合同约定的第一个里程碑节点，仅预收合同启动款350.00万元，因此报告期内按照实际发生成本金额确认相应收入，前期预收款已覆盖报告期内的成本投入。
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报告期内，公司履约期间的履约进度（预计到达下一里程碑时间）无法可靠估计，根据历史经验，公司判断合同约定的阶段I付款金额（包括合同签订后的预付款、候选药物确定进度款及完成小试工艺交接的进度款）已基本可覆盖公司在合作研发过程中的研发投入，已经发生的劳务成本预计能够得到补偿。
2、各方均按合同规定履行各自责任义务的前提下，因新药研发非人为可控的因素导致项目失败的，公司无需退还前期收到的里程碑款项
根据公司与正大天晴、润众制药以及石药中奇签订的《技术开发（合作）合同》，在合作各方均按合同规定履行各自责任义务的前提下，因新药研发过程中非人为可控的因素导致项目失败，包括但不限于临床前候选药物不能通过GLP安全性评价等，合作各方应各自承担前期投入的各种人力资源、物质资源和资金。因此，在项目因非人为可控因素终止的情况下，公司无需退还前期收到的里程碑款项。此外，自公司及赛林泰设立以来，对于终止的合作研发项目，合作对方均未要求公司退还前期支付款项，公司亦未主动退还相应款项。
（二）在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入符合准则规定
1、客户在公司履约过程中即可获得与研发项目相关的商业成果及技术资料，公司提供临床前候选药物发现满足新收入准则关于“在某一时段内履行履约义务”的条件，应按履约进度确认收入
新收入准则第十一条规定：“满足下列条件之一的属于在某一时段内履行履约义务；否则，属于在某一时点履行履约义务：①客户在企业履约的同时即取得并消耗企业履约所带来的经济利益。②客户能够控制企业履约过程中在建的商品。③企业履约过程中所产出的商品具有不可替代用途，且该企业在整个合同期间内有权就累计至今已完成的履约部分收取款项。”
对于公司提供的技术开发服务（临床前候选药物的发现），公司定期向客户展示研发进度和技术特征，并与客户讨论和修订研究计划。根据公司签订的技术开发合同，合作各方成立项目管理委员会，由其全面负责项目研究开发工作的组织管理和协调，项目管理委员会有权拟定研究指标、确认候选药物，并确定合同规定的各阶段研究完成时间。合作各方共同享有申请专利的权利，专利授权后各方共为专利权人；若一方不同意申请专利，在以书面形式通知其他方后，其他方可申请专利，专利授权后，申请人为专利权人。合作各方均有权按
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照合同规定使用相关知识产权，未经合作各方书面达成一致意见，合作各方都不得向外部许可、转让项目相关知识产权。客户在公司履约过程中即可获得与研发项目相关的商业成果及技术资料。因此，客户在公司履约的同时即已取得并享有研发过程中的一切知识产权，满足新收入准则第十一条中的第一个条件“客户在公司履约的同时即取得并消耗公司履约所带来的经济利益”，上述合作开发项目属于时段履约义务，应按履约进度确认收入。
2、公司无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，在相关服务交付前按照已经发生的成本金额结转劳务成本
新收入准则第十二条规定：“对于在某一时段内履行的履约义务，企业应当在该段时间内按照履约进度确认收入，但是，履约进度不能合理确定的除外。......当履约进度不能合理确定时，企业已经发生的成本预计能够得到补偿的，应当按照已经发生的成本金额确认收入，直到履约进度能够合理确定为止。”
鉴于新药研发存在不确定性，公司无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，同时依据合同约定和历史经验，公司已经发生的劳务成本预计能够得到补偿。因此，在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入。
综上所述，在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入符合会计准则规定。
二、公司收入类型属于技术服务而非技术转让的原因，两者的区别，会计处理方式的差异
（一）新药研发是一个持续的过程，公司主要向客户提供临床前候选药物发现服务，并根据研发进度获得经济利益流入，而非在签约时将已有研发成果的相关权利让与他人，因此公司收入类型属于技术开发服务
1、公司与客户的合作模式为合作开发，公司根据研发进度收取里程碑款，并享受上市后的分成收益，并非将已完成的技术成果对外一次性转让
与公司收入相关的合作研发项目，均由公司与客户签署了《技术开发（合作）合同》，而非《技术转让合同》。
根据合同约定，公司主要负责临床前候选药物的发现的各项任务，在完成小试合成工艺交接后，由正大天晴、石药中奇等合作方进行后续的GLP毒理实
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验、临床研发及商业化。合作方根据项目研发进度向公司支付里程碑款项（包括阶段I期间的里程碑款项及合作方研发期间的研发进展里程碑款项）。产品上市后，公司可根据合同约定，按销售收入的一定比例享受销售分成。此外，合作各方共同享有申请专利的权利，专利授权后各方共为专利权人。
因此，公司与客户的合作模式并非将技术成果对外一次性转让，而是在签约后仍需通过持续研发以实现研发目标，并收取里程碑款和共享研发成果收益。
2、技术服务与技术转让的区别：技术转让通常强调将既有技术对外转让，转让前仍属于对外转出方；技术服务更强调持续的研发服务与合作过程；因合同条款差异，技术服务与技术转让存在多样化区别或相似性
根据《中华人民共和国民法典》第八百六十二条：技术转让合同，是合法拥有技术的权利人，将现有特定的专利、专利申请、技术秘密的相关权利让与他人所订立的合同。
如果一项研发成果的经济利益主要通过研发成功后企业对研发成果的自主利用（例如：将自主研发专利授权他人使用、对外转让等）来实现，相应地主导专利使用从中获得的几乎全部经济利益流入由企业享有或承担，在转让完成后技术才属于受让方，相应将技术进行转让实现的技术收入属于技术转让收入。
如果一项研发成果获得经济利益主要由客户通过所签订合同支付的研发合同价款来实现，除此以外预期能够获得经济利益很少或者根本没有，相应主导该商品使用并从中获得的几乎全部经济利益并非由企业享有或承担，而是在研发过程中转移给了客户一方，则属于技术开发服务。
因此，技术转让体现了将形成的技术对外转让过程，在转让前技术及其经济利益属于转出方所有，而技术服务则体现持续的技术服务与合作过程，在研发过程中技术成果及服务费用按协议约定进行分配。因合同签署条款的差异，技术转让与技术服务存在多样化的区别或相似性。
3、公司收入类型属于技术开发服务
根据公司与客户签订的《合作开发（合作）合同》，公司向客户提供的是技术开发服务（临床前候选药物的发现），研发阶段获得经济利益主要由合作方通过支付技术开发合同价款来实现，并不是将现有特定专利、专利申请、技术秘密的相关权利让与他人，在协约签署时公司尚未完成药品全部研发工作，仍需开展持续的研发工作，因此公司的收入类型属于技术开发服务而非技术转让。
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（二）会计处理方式的差异
1、技术开发服务的会计处理方式
报告期内，公司收入类型主要系技术开发服务，新收入准则的相关规定详见本题回复之“一、已经发生的劳务成本预计能得到补偿的依据和理由，在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入是否符合准则规定”之“（二）在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入符合准则规定”。根据相关准则规定，公司收入属于在一段时间内履行的合同，应按履约进度确认收入。公司无法可靠估计全部服务交付之前的履约进度，依据合同约定和历史经验，公司已经发生的劳务成本预计能够得到补偿。因此，在相关服务交付前，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入；在相关服务的成果交付时，公司根据合同约定的结算款，在扣除前期已确认的收入后，将剩余金额确认为当期收入；在履约完毕并将工艺交接给合作方后，公司依据合同约定，在满足收款时点条件时（即依据合同的具体收款约定，在取得相关里程碑依据的时点）确认后续各阶段款项的收入。
2、技术转让的会计处理方式
公司未发生技术转让业务。
（1）新收入准则相关规定
“第三十六条 企业向客户授予知识产权许可的，应当按照本准则第九条和第十条规定评估该知识产权许可是否构成单项履约义务，构成单项履约义务的，应当进一步确定其是在某一时段内履行还是在某一时点履行。企业向客户授予知识产权许可，同时满足下列条件时，应当作为在某一时段内履行的履约义务确认相关收入；否则，应当作为在某一时点履行的履约义务确认相关收入：（一）合同要求或客户能够合理预期企业将从事对该项知识产权有重大影响的活动；
（二）该活动对客户将产生有利或不利影响；（三）该活动不会导致向客户转让某项商品。
第三十七条 企业向客户授予知识产权许可，并约定按客户实际销售或使用情况收取特许权使用费的，应当在下列两项孰晚的时点确认收入：（一）客户后
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续销售或使用行为实际发生；（二）企业履行相关履约义务。”
（2）会计处理方式
根据前述规定，对于技术转让合同，应结合合同条款的具体约定选取相应的会计处理方式。通常情况下，技术转让会作为在某一时点履行的履约义务确认相关收入。但由于各项目合同条款的约定存在差异，对于技术转让的会计处理方式可能会存在一定差异。综上，公司技术开发服务系在一段时间内履行的合同，需按履约进度及已发生成本情况确认收入；而技术转让需根据合同条款的约定判断属于时段履约或者时点履约，进而采取相应的收入确认方式，二者在会计处理方式上存在一定的差异。
三、对于已完成服务并交付成果的项目，后续里程碑收款对应的收入确认方法
依据合同约定，对于已完成服务并交付成果的项目，公司在满足后续里程碑对应的收款条件时（即根据合同约定，取得相关里程碑依据的时点），按照各里程碑应收取的价款，确认相应的收入。以公司与正大天晴、润众制药签订的《技术开发（合作）合同》为例，收入确认的具体时点和依据如下：
| 序号 | 满足收款时点的条件 | 里程碑依据 |
| 1 | GLP毒理通过 | GLP毒理研究报告 |
| 2 | 临床前候选药物的发现、GLP毒理通过之间，在既定时间内完成获得相应的奖励 | 根据临床前候选药物的发现、GLP毒理完成时间进行判断 |
| 3 | 新药临床批件申报合格获得CFDA受理后 | 临床试验通知书 |
| 4 | 完成I期临床试验 | 药品临床试验登记与信息公示平台网站公布的临床进度 |
| 5 | 完成II期临床试验 | |
| 6 | 完成并提交新药申请，获得新药证书和批准文号 | 新药证书及批准文号 |
四、中介机构核查意见
（一）核查程序
申报会计师履行了以下核查程序：
1、了解与收入确认相关的关键内部控制，评价这些控制的设计，确定其是否得到执行，并测试相关内部控制的运行有效性；
2、获取与主要客户签订的技术开发合同，了解主要合同条款及条件，了解报告期内产生收入的具体项目情况，评价收入确认方法是否适当；
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3、了解技术服务与技术转让的区别及相应会计处理方式的差异；
4、检查与收入确认相关的支持性文件，包括技术开发合同、销售发票、工艺交接单、毒理研究报告、临床试验通知书、药品临床试验登记与信息公示平台网站公布的临床进度等；
5、结合应收账款函证，向主要合作研发客户正大天晴、石药中奇等公司函证各期销售额、付款额、里程碑实现时点、付款时点及合作研发项目进展情况，判断是否存在跨期确认收入的情形；
6、了解并检查公司收入确认的具体方法是否符合准则规定。
（二）核查意见
经核查，申报会计师认为：
公司判断已经发生的劳务成本预计能得到补偿的依据和理由是充分、合理的，在相关服务交付前的资产负债表日，公司按照已经发生的成本金额结转劳务成本，并按照相同金额确认劳务收入是符合准则规定的；公司收入类型主要系技术开发服务按履约进度及满足收款时点条件时确认收入，公司报告期内未发生技术转让业务，技术转让业务需按新收入准则第三十六条及第三十七条确认收入，二者在会计处理方式上存在一定的差异；对于已完成服务并交付成果的项目，后续里程碑收款对应的收入确认方法合理。
五、关于其他
5.1根据问询回复，2019年赛林泰因专业实验室项目未在投入使用前完成环评报批及环保验收手续被行政处罚罚款35万元。请发行人说明：针对上述违规情形当前的整改情况，是否存在进一步被处罚的风险；并结合相关规则进一步论述上述情形不构成重大违法违规事项的理由和依据。
请发行人律师核查并发表明确意见。
回复：
一、针对上述违规情形当前的整改情况，是否存在进一步被处罚的风险
（一）海环境罚字[2019]139号行政处罚及其整改情况
赛林泰于2019年5月29日收到了北京市海淀区生态环境局出具的《责令改正违法行为决定书》（海环境责字[2019]139号）和《行政处罚决定书》（海环境罚字[2019]139号）。北京市海淀区生态环境局发现赛林泰位于闵庄路3号
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15号楼内的专业实验室项目属于需要编制环境影响报告表的建设项目，但未报批环评也未经环保验收。北京市海淀区生态环境局根据《建设项目环境保护管理条例》相关规定，对赛林泰作出责令60日内改正并处以罚款35万元的处罚。
就上述环保行政处罚事项，赛林泰已按时缴纳罚款并聘请中政国评（北京）科技有限公司对赛林泰实验室项目编制了《建设项目环境影响报告表》。赛林泰已向海淀区政务服务中心提交了环境影响报告审批申请（申报号08HB119070204542），海淀区政务服务中心已向赛林泰出具了《窗口材料接件通知书》（海淀区工程综接[2019]1259号）。此外，发行人已与北京经开区管委会、北京亦庄盛元投资开发有限公司签署了《入区协议》，北京经开区管委会将协调为公司提供大面积工业用地并建设实验室、厂房和配套设施用于公司建设新药研发与产业化基地项目，故公司有备用土地用于建设专业实验室。
（二）上述情形不存在进一步被处罚的风险
根据北京市海淀区生态环境局于2020年11月13日出具的《关于北京赛林泰医药技术有限公司处罚情况的回函》，北京市海淀区生态环境局认为赛林泰上述所涉违法行为未构成情节严重、未造成环境污染或生态破坏，属于较轻处罚。赛林泰已按时缴纳罚款，北京市海淀区生态环境局不会因为该事项对赛林泰再次处罚或责令停产。
因此，赛林泰已就上述违规情形按时缴纳了罚款、聘请相关单位编制了《建设项目环境影响报告表》并已向海淀区政务服务中心提交了环境影响报告审批申请，根据北京市海淀区生态环境局的回函，赛林泰不存在进一步被处罚的风险。
二、结合相关规则进一步论述上述情形不构成重大违法违规事项的理由和依据
根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》的规定，有以下情形之一且中介机构出具明确核查结论的，可以不认定为重大违法：违法行为显著轻微、罚款数额较小；相关规定或处罚决定未认定该行为属于情节严重；有权机关证明该行为不属于重大违法。但违法行为导致严重环境污染、重大人员伤亡、社会影响恶劣等并被处以罚款等处罚的，不适用上述情形。
（一）赛林泰的处罚金额处于罚则规定的较低罚款额度区间且相关规定或处罚决定未认定该行为构成情节严重
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根据北京市海淀区生态环境局出具的《行政处罚决定书》（海环境罚字[2019]139号），海淀区生态环境局依据《建设项目环境保护管理条例（2017修订）》第23条第1款的规定，对赛林泰处以35万元罚款并责令改正。
《建设项目环境保护管理条例（2017修订）》第23条第1款规定：“违反本条例规定，需要配套建设的环境保护设施未建成、未经验收或者验收不合格，建设项目即投入生产或者使用，或者在环境保护设施验收中弄虚作假的，由县级以上环境保护行政主管部门责令限期改正，处20万元以上100万元以下的罚款；逾期不改正的，处100万元以上200万元以下的罚款；对直接负责的主管人员和其他责任人员，处5万元以上20万元以下的罚款；造成重大环境污染或者生态破坏的，责令停止生产或者使用，或者报经有批准权的人民政府批准，责令关闭”。
根据上述规定，海淀区生态环境局就赛林泰上述违规行为出具的行政处罚金额处于罚则规定的较低罚款额度区间，此外，海淀区生态环境局因上述违规事项对直接负责的主管人员王大可处以5万元罚款（《行政处罚决定书》（海环境罚字[2019]138号）），亦属于上述罚则规定的最低罚款额度。且赛林泰未被责令停止生产或者使用，处罚依据及处罚决定未认定赛林泰该等行为属于情节严重情形，且该等行为未导致严重环境污染或生态破坏。
（二）有权机关出具证明文件
北京市海淀区生态环境局已出具《关于北京赛林泰医药技术有限公司处罚情况的回函》，确认赛林泰上述所涉违法行为未构成情节严重、未造成环境污染或生态破坏，属于较轻处罚。赛林泰已按时缴纳罚款，北京市海淀区生态环境局不会因为该事项对赛林泰再次处罚或责令停产。
综上，赛林泰上述违法行为的处罚金额处于罚则规定的较低罚款额度区间、对直接负责的主管人员罚款金额属于罚则规定的最低罚款额度，且相关规定或处罚决定未认定该行为属于情节严重的情形；北京市海淀区生态环境局已出具证明文件证明该违法行为未构成情节严重、未造成环境污染或生态破坏，属于较轻处罚。因此，上述情形不构成重大违法违规事项。
三、中介机构核查意见
（一）核查程序
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发行人律师主要履行了如下核查程序：
1、查阅了北京市海淀区生态环境局出具的相关行政处罚决定书及责令改正违法行为决定书，查阅了海淀区生态环境局出具的行政处罚缴款书及缴款凭证；
2、查阅了北京市海淀区生态环境局就赛林泰报告期内行政处罚事项出具的回函；
3、查阅了赛林泰委托有关单位编制的《建设项目环境影响报告表》及赛林泰就该等报告申请环评登记的相关申报材料；
4、查阅了《建设项目环境保护管理条例（2017修订）》及《上海证券交易所科创板股票发行市审核问答》等相关法律法规及规范性文件的规定。
（二）核查意见
经核查，发行人律师认为：
赛林泰已就上述违规情形按时缴纳了罚款、聘请相关单位编制了《建设项目环境影响报告表》并已向海淀区政务服务中心提交了环境影响报告审批申请，根据北京市海淀区生态环境局的回函，赛林泰不存在因上述违规事项进一步被处罚的风险；上述情形不构成重大违法违规事项。
5.2请发行人在招股说明书释义中说明SY-707（CT-707）、SY-3505（CT-3505）和SY-1530（CT-1530）等管线以“SY”和“CT”列示的关系。
回复：
公司已在招股说明书“第一节 释义”之“二、专业术语”中更新披露如下：
“发行人于2010年进军创新药研发，研发主体为赛林泰（CentaurusBiopharma），因此在研管线的命名均以Centaurus的缩写“CT”进行编号。自2016年开始，公司调整经营战略，向全流程创新药企业方向发展，并设立首药股份（后整体变更为首药控股）。为了打造首药品牌，同时与合作研发管线区分，公司内部决定使用首药（Shouyao）的缩写“SY”进行编号命名自研管线，包括SY-707、SY-1530、SY-3505、SY-4798、SY-4835、SY-5007等，但SY-707（CT-707）、SY-3505（CT-3505）和SY-1530（CT-1530）申请和开展临床试验的时间较早，在国家药品监督管理局颁发的临床试验批件/临床试验通知书中使用的名称为CT-707、CT-3505和CT-1530，因此在公开渠道查询SY-
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707等在研管线时仍需使用CT-707等编号。”
六、保荐机构总体意见
对本回复材料中的发行人回复（包括补充披露和说明的事项），保荐机构均已进行核查，确认并保证其真实、完整、准确。
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（本页无正文，为《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件第二轮审核问询函之回复》之签字盖章页）
首药控股（北京）股份有限公司
年 月 日
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发行人董事长声明
本人已认真首药控股（北京）股份有限公司本次审核问询函回复报告的全部内容，确认审核问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性承担相应法律责任。”
董事长签名：
李文军
首药控股（北京）股份有限公司
年 月 日
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（本页无正文，为《首药控股（北京）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件第二轮审核问询函之回复》之签字盖章页）
保荐代表人签名：
杨慧泽 李彦芝
中信建投证券股份有限公司
年 月 日
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关于本次审核问询函回复的声明
本人作为首药控股（北京）股份有限公司保荐机构中信建投证券股份有限公司的董事长，现就本次审核问询函回复报告郑重声明如下：
“本人已认真阅读首药控股（北京）股份有限公司本次审核问询函回复报告的全部内容，了解报告涉及问题的核查过程、本公司的内核和风险控制流程，确认本公司按照勤勉尽责原则履行核查程序，审核问询函回复报告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对上述文件的真实性、准确性、完整性承担相应法律责任。”
保荐机构董事长签名：
王常青
中信建投证券股份有限公司
年 月 日